CN107382995A

CN107382995A - 一锅法合成泰地唑胺

Info

Publication number: CN107382995A
Application number: CN201710777839.XA
Authority: CN
Inventors: 王振宇; 诸惠; 刘艳华
Original assignee: Hangzhou Xin Bosi Biological Medicine Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Xin Bosi Biological Medicine Co Ltd
Priority date: 2017-09-01
Filing date: 2017-09-01
Publication date: 2017-11-24

Abstract

本发明涉及一种式（I）所示的泰地唑胺的制备方法，该方法包括以下步骤：以式（II）所示的5‑溴‑2‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)吡啶为原料，在钯催化剂的作用下，与式（III）所示的联硼酸频哪醇酯反应，得到式（IV）所示的2‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3‑二氧硼烷‑2‑基)吡啶；该化合物不经分离，直接与式（V）所示的(5R)‑3‑(4‑溴‑3‑氟苯基)‑5‑羟甲基噁唑烷‑2‑酮在钯催化剂的作用下发生Suzuki偶联反应，得到式（I）所示的泰地唑胺。本发明提供了一锅法制备泰地唑胺的方法，该方法原料易得，生产工艺简单，生产周期短，三废排放少，且一锅法收率高，具有较大实用价值。

Description

一锅法合成泰地唑胺

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种泰地唑胺的制备方法。

背景技术

泰地唑胺（化合物I），是泰地唑胺磷酸酯的活性形式，也是其合成过程中的重要中间体，化学名为(5R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，结构式如下：

泰地唑胺磷酸酯（Tedizolid Phosphate）是由Cubist制药公司开发的新一代噁唑烷酮类抗生素，用于治疗金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株）和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI），美国FDA于2014年6月20日批准其上市，商品名为Sivextro。Sivextro是第一个获得FDA批准的二代恶唑烷酮类抗生素。和一代产品利奈唑胺相比，Sivextro对一些细菌的体外抑制活性要高2-8倍，安全性在一定程度上也有所提高。泰地唑胺磷酸酯结构式如下：

。

目前已报道的泰地唑胺合成路线主要有以下两种：

1）文献Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 1027-1039.和中国专利CN1894242B报道的合成路线：以(5R)-3-(4-碘-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮为原料，在双(三苯基膦)二氯化钯的催化作用下和六正丁基二锡反应，生成(5R)-3-(4-三丁基锡基-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮；(5R)-3-(4-三丁基锡基-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮与5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶在无水氯化锂和双(三苯基膦)二氯化钯的催化作用下偶联生成泰地唑胺，两步收率16%。具体路线如下：

，

该方法中使用的有机锡试剂毒性大，并且后处理过程需要柱层析进行纯化，收率低，不适合放大生产。

2）中国专利CN102177156B报道了另外一种合成泰地唑胺的方法：4-(苄氧羰基氨基)-2-氟苯硼酸与5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶在双(二亚苄基丙酮)钯和三环己基膦的催化作用下，偶联生成苄基-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)氨基甲酸酯；苄基-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)氨基甲酸酯再与R-(-)-缩水甘油丁酸酯在六甲基二硅基氨基锂作用下环合生成泰地唑胺，两步收率72%。具体路线如下：

，

该方法所用催化剂成本高，第二步所用双(三甲基硅基)氨基锂需要无水条件，反应条件比较苛刻，且后处理比较繁琐，不利于放大生产。

因此，泰地唑胺现有常用制备技术具有工艺条件苛刻、操作过程繁琐、原料成本相对较高、收率相对较低等缺陷，无法满足工业化生产的需求。本发明人针对存在的问题，对泰地唑胺制备方法进行了详细研究，提供了一种工艺条件温和，操作过程简单，收率高，三废少的泰地唑胺制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺条件温和，操作过程简单，收率高，三废少，适用于工业化生产的泰地唑胺制备方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种一锅法制备泰地唑胺的方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

（a）式（II）所示的5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶在钯催化剂的作用下，在醚类溶剂或醚和水的混合溶剂中，在无机碱存在下，与式（III）所示的联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，得到2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶（化合物IV）；

（b）直接向上步反应液加入化合物V所示的(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，以及无机碱和钯催化剂，与化合物IV发生偶联反应，得到式（I）所示的泰地唑胺反应液；

（c）将反应液冷却至室温，过滤；滤饼用水打浆，过滤，干燥，最后得到式（I）所示的泰地唑胺成品；

。

其中，上述制备方法的反应步骤（a）中，所述醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚；所述溶剂与化合物II的重量体积比为1:0.05-0.2；化合物II，化合物III与无机碱的摩尔比为1:1.0-1.5:2.0-4.0。

反应步骤（a）和（b）中，所用无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钾或磷酸钾；所述偶联反应的钯催化剂为氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯或[1,1' -双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。

上述制备方法中，化合物V与化合物II的摩尔比为1:0.8-1.2。钯催化剂与化合物II的摩尔比为1:45-145。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

（1）本方法通过一锅法反应，减少了物料的转移，缩短了生产周期；

（2）连续操作，降低了溶剂用量，减少了环境污染，降低了三废的处理成本；

（3）所用原料、试剂、溶剂和催化剂价廉易得，生产成本低；

（4）本发明工艺路线两步的总收率在80%左右，总收率相对于现有技术均有提高。

附图说明

图1为本发明实施例1的泰地唑胺核磁谱图。

具体实施方式

下面结合实施例来详细说明本发明的技术内容，这些实施例只是进一步详细说明本发明的特征，而不受本发明范围或本发明权利要求范围的限制。

实施例1

搅拌下，向反应釜中依次加入1,4-二氧六环（300 ml）、5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶（20.0 g，83.3 mmol，1.0当量）、联硼酸频哪醇酯（21.2 g，83.3 mmol，1.0当量）、醋酸钾（24.5 g，250 mmol，3.0当量）和四(三苯基膦)钯（2.0 g，1.7 mmol，0.02当量）。氮气保护下升温至回流，TLC跟踪5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶反应完全。

反应完毕，冷却至10℃以下，向反应釜中依次加入(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（24.1 g，83.3 mmol，1.0当量），碳酸钾（34.5 g，250 mmol，3.0当量）和四(三苯基膦)钯（0.96 g，0.83 mmol，0.01当量），氮气保护。升温至回流，TLC跟踪2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶反应完全。

反应完毕，冷却至室温，搅拌24小时。减压过滤，滤饼用200 ml水、400 ml甲醇依次淋洗。收集滤饼，80℃鼓风干燥，得灰白色粉末25.0g（化合物I），收率81%。¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆): δ 8.94(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.62-7.84 (m, 2H), 7.43-7.61(m,1H), 5.30 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.48 (s, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.91 (s, 1H),3.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H)。

实施例2

搅拌下，向反应釜中依次加入1,4-二氧六环（400 ml）、5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶（20.0 g，83.3 mmol，1.0当量）、联硼酸频哪醇酯（25.3 g，100 mmol，1.2当量）、醋酸钾（20.4 g，208 mmol，2.5当量）和双(三苯基膦)二氯化钯（1.17 g，1.4 mmol，0.015当量）。氮气保护下升温至回流，TLC跟踪5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶反应完全。

反应完毕，冷却至20 ℃以下，向反应釜中依次加入 (5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（21.7 g，75.0 mmol，0.9当量），碳酸钾（34.5 g，250 mmol，3.0当量）、醋酸钯（0.14 g，0.62 mmol，0.0075当量）和三苯基膦（0.65 g，2.5 mmol，0.03当量），氮气保护。升温至回流，TLC跟踪2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶反应完全。

反应完毕，冷却至室温，搅拌16小时。减压过滤，滤饼用水（200 ml）、甲醇（200 ml）淋洗。收集滤饼，80 ℃鼓风干燥，得灰白色粉末25.8 g（化合物I），收率84%。

实施例3

搅拌下，向反应釜中依次加入1,4-二氧六环（400 ml）、5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶（20.0 g，83.3 mmol，1.0当量）、联硼酸频哪醇酯（23.3 g，91.6 mmol，1.1当量）、磷酸钾（35.3 g，167 mmol，2.0当量）和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（0.61 g，0.83 mmol，0.01当量）。氮气保护下升温至回流，TLC跟踪5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶反应完全。

反应完毕，冷却至25 ℃以下，向反应釜中依次加入水（60 ml）、(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（26.5 g，91.4 mmol，1.1当量），碳酸铯（54.3 g，167 mmol，2.0当量）、氯化钯（0.14 g，0.62 mmol，0.01当量）和三苯基膦（0.65 g，2.5 mmol，0.04当量），氮气保护。升温至回流，TLC跟踪2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶反应完全。

反应完毕，冷却至室温，搅拌17小时。减压过滤，滤饼用水（200 ml）、甲醇（200 ml）依次淋洗。收集滤饼，80℃鼓风干燥，得灰白色粉末24.6 g（化合物I），收率80%。

Claims

1.一种一锅法制备泰地唑胺的方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

（a）式（II）所示的5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶在钯催化剂的作用下，在醚或醚和水的混合溶剂中，在无机碱存在下，与式（III）所示的联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，得到2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶（化合物IV）；

。

2.根据权利要求1所述的一种泰地唑胺的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，所述醚为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚。

3.根据权利要求1所述的一种泰地唑胺的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，所述溶剂与化合物II的重量体积比为1:0.05-0.2。

4.根据权利要求1所述的一种泰地唑胺的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）和（b）中，所用无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钾或磷酸钾。

5.根据权利要求1所述的一种泰地唑胺的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）和（b）中，所述偶联反应的钯催化剂为氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯或[1,1' -双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。

6.根据权利要求1所述的一种泰地唑胺的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，化合物II、化合物III与无机碱的摩尔比为1:1.0-1.5:2.0-4.0。

7.根据权利要求1所述的一种泰地唑胺的制备方法，其特征在于，化合物V与化合物II的摩尔比为1:0.8-1.2。

8.根据权利要求1所述的一种泰地唑胺的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂与化合物II的摩尔比为1:45-145。