CN105315231A

CN105315231A - 利奈唑胺相关物质的制备方法

Info

Publication number: CN105315231A
Application number: CN201410259636.8A
Authority: CN
Inventors: 鲍锐; 李燕军; 刘凤兮; 李保林
Original assignee: CHENGDU ZIHAO PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHENGDU ZIHAO PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-06-11
Filing date: 2014-06-11
Publication date: 2016-02-10

Abstract

本发明提供了式LN-19所示利奈唑胺相关物质的制备方法，它包括如下操作步骤：(1)取化合物LN-19-I即(R)-3-邻苯二甲酰亚胺-N-(3-氟-4-(4-吗啉基苯基)异丙醇胺，经乙酰化反应生成化合物LN-19-II；(2)化合物LN-19-II经还原反应生成化合物LN-19-III；(3)取化合物LN-19-III，制备盐酸盐，即得化合物LN-19。本发明针对现有技术中利奈唑胺降解杂质LN-19-III难以获取的情况，以(R)-3-邻苯二甲酰亚胺-N-(3-氟-4-(4-吗啉基苯基)异丙醇胺为起始原料，仅仅通过乙酰化、还原等简单反应就能够有效制备得到LN-19-III及其盐酸盐，其制备工艺简便，且目标化合物容易获取，为利奈唑胺制剂中相关物质标准品的制备提供了新的选择。

Description

利奈唑胺相关物质的制备方法

技术领域

本发明涉及利奈唑胺相关物质的制备方法，具体地，涉及(S)-N-[(3-氨基-2-羟基丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基苯基)-乙酰胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

利奈唑胺，是人工合成的恶唑烷酮类抗生素,2000年获得美国FDA批准,用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。

文献ALong-Range15N-NMRStadyoftheOxazolidinoneAntibioticandtheMajorThermalDegradationProducts(J.HeterocyclicChem.,37,1623(2000))中，提到了利奈唑胺的降解途径，其中(S)-N-[(3-氨基-2-羟基丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基苯基)-乙酰胺(下述途径中化合物4，本发明中称化合物LN-19-III)为利奈唑胺在制剂中的最大降解产物，其降解途径如下：

然而，若按照上述降解途径进行反应，最终采用柱层析的方式无法获得相关物质LN-19-III，不便于对利奈唑胺制剂中降解产物的准确测定。

本发明针对利奈唑胺降解杂质难以获取的情况，拟选择新起始原料，采用不同的路径制备利奈唑胺相关物质LN-19-III及其盐酸盐。

发明内容

研究发现，(S)-N-[(3-氨基-2-羟基丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基苯基)-乙酰胺(化合物LN-19-III)，该相关物质在利奈唑胺注射剂体系中能稳定存在，然而将其单独纯化后作为对照品时，其产品中的碱基导致其化合物不稳定，因此，需要将化合物LN-19-III制备成盐的形式。

本发明的目的在于提供一种制备(S)-N-[(3-氨基-2-羟基丙基)-N-(3-氟-4-(4-吗啉基苯基)-乙酰胺及其盐酸盐的更为便捷、有效的新方法。

本发明提供了式LN-19所示利奈唑胺相关物质的制备方法，它包括如下操作步骤：

(1)取化合物LN-19-I即(R)-3-邻苯二甲酰亚胺--N-(3-氟-4-(4-吗啉基苯基)异丙醇胺(CAS：874340-08-6)，经乙酰化反应生成化合物LN-19-II；

(2)化合物LN-19-II经还原反应生成化合物LN-19-III；

(3)取化合物LN-19-III，制备盐酸盐，即得化合物LN-19

进一步地，步骤(1)中，乙酰化反应所用乙酰化试剂为醋酸酐或乙酰氯。

进一步地，步骤(2)中，还原反应所用还原剂为水合肼、硼氢化钾、硼氢化钠、四氢锂铝、钯碳、雷尼镍或铁粉。

在一个具体实施方式中，本发明还原反应所用还原剂为水合肼、硼氢化钾或硼氢化钠。其中，试验发现，使用水合肼为还原剂时，产品收率有显著提高，因此，本发明优选使用水合肼为还原剂。

其中，步骤(1)的具体操作为：

取化合物LN-19-I、乙酸乙酯或二氯甲烷、缚酸剂，0～25℃下搅拌反应，再在0～25℃下滴加乙酰化试剂并搅拌发生乙酰化反应；待反应完全后，反应体系用水洗涤，收集有机相并除去溶剂后，过硅胶柱，以乙酸乙酯：石油醚＝2:1洗脱，TLC跟踪收集目标物洗脱液，除去溶剂即得化合物LN-19-II。

此反应中，反应温度可根据使用的乙酰化试剂而定，例如，本领域公知地，乙酰氯为乙酰化试剂时，由于乙酰氯的活泼性强，反应速率快，因此，需要控制在较低的反应温度(如控制在0～5℃)；而醋酸酐的活泼性相对较弱，反应速率相对较慢，因此，反应温度可以稍高(如控制在20～25℃)。

在一个具体实施方中，步骤(1)中，取化合物LN-19-I与缚酸剂、乙酰化试剂的摩尔比为1：1.1～1.2：1.8～2.0。

进一步地，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶或碳酸钾。

其中，步骤(2)的具体操作为：

取化合物LN-19-II、四氢呋喃或二甲亚砜、还原剂，加热至50～60℃反应(如50℃、55℃、60℃)，待反应完全，过滤，合并滤液并除去溶剂后，过硅胶柱，以二氯甲烷：甲醇＝5:1洗脱，TLC跟踪收集目标物洗脱液，除去溶剂即得化合物LN-19-III。

在一个具体实施方中，化合物LN-19-II与还原剂的摩尔比为1：8～9。

其中，步骤(3)的具体操作为：

取化合物LN-19-III，在有机溶剂中溶解，降温至0～5℃，控制温度0～5℃下用盐酸溶液调节pH值至4～5，除去溶剂即得化合物LN-19。

进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷。

进一步地，步骤(3)的反应过程中，采用氮气保护。

本发明针对现有技术中利奈唑胺降解杂质LN-19-III难以获取的情况，以(R)-3-邻苯二甲酰亚胺-N-(3-氟-4-(4-吗啉基苯基)异丙醇胺为起始原料，仅仅通过乙酰化、还原等简单反应就能够有效制备得到LN-19-III及其盐酸盐，其制备工艺简便，且目标化合物容易获取，为利奈唑胺制剂中相关物质标准品的制备提供了新的选择。

具体实施方式

实施例1：LN-19-II的制备

在500ml单口瓶中，加入LN-19-I20g(50mmol)、乙酸乙酯100ml、三乙胺5.6g(55.2mmol)，室温下搅拌反应5min，室温滴加乙酸酐6g(58.8mmol)，滴毕，体系在室温下搅拌反应12h，TLC点板至LN-19-I反应完全。体系用水150ml*2洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干。过硅胶柱。

流动相：乙酸乙酯：石油醚＝2:1

收集LN-19-II，旋干，得到LN-19-II6g，收率为27.3％。

本发明中室温约为25℃。

实施例2：LN-19-II的制备

在500ml单口瓶中，加入LN-19-I20g(50mmol)、四氢呋喃100ml、三乙胺5.6g(55.2mmol)，室温下搅拌5min，降温，0℃时缓慢滴加乙酰氯4.4g(56.1mmol)，低温搅拌反应12h，TLC点板至LN-19-I反应完全。体系用水150ml*2洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干。过硅胶柱。

流动相：乙酸乙酯：石油醚＝2:1

收集LN-19-II，旋干，得到LN-19-II5g。收率为22.8％。

实施例3：LN-19-III的制备

在100ml单口瓶中，加入LN-19-II6g(13.6mmol)、四氢呋喃60ml、水合肼5.6g(114.2mmol)，体系加热到55℃搅拌反应3h，TLC检测LN-19-II反应完全。抽滤，滤饼用二氯甲烷50ml搅拌洗涤2次，抽滤合并母液，浓缩至干。过硅胶柱。

流动相：二氯甲烷：甲醇＝5：1

收集LN-19-III，浓缩至干，得到LN-19-III，得到LN-19-III1.92g。收率为45.7％。

实施例4：LN-19-III的制备

在500ml单口瓶中，加入LN-19-II6g(13.6mmol)、四氢呋喃60ml、加入硼氢化钠5.2g(137.3mmol)，体系加热到55℃搅拌反应3h，TLC检测LN-19-II反应完全。抽滤，滤饼用二氯甲烷50ml搅拌洗涤2次，抽滤合并母液，浓缩至干。过硅胶柱。

流动相：二氯甲烷：甲醇＝5：1

收集LN-19-III，浓缩至干，得到LN-19-III，LN-19-III1.52g。收率为36.2％。

实施例5：LN-19-III的制备

在500ml单口瓶中，加入LN-19-II6g(13.6mmol)、无水四氢呋喃60ml、加入硼氢化钾7.3g(135.3mmol)，体系加热到55℃搅拌反应3h，TLC检测LN-19-II反应完全。抽滤，滤饼用二氯甲烷50ml搅拌洗涤2次，抽滤合并母液，浓缩至干。过硅胶柱。

流动相：二氯甲烷：甲醇＝5：1

收集LN-19-III，浓缩至干，得到LN-19-III，1.63g。收率为38.8％。

实施例6：LN-19的制备

在250ml单口瓶中，加入LN-19-III1.92g，加入40ml二氯甲烷溶解，氮气保护下搅拌降温至0～5℃，于0～5℃用3M盐酸溶液调节pH值到4～5，浓缩至干，得到产品LN-192.2g，氮气保护下冷冻保存。总收率为12.7％。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz)：δ1.8783(3H),δ2.0041～1.9486(1H)，δ2.7585～2.7172(2H)，δ3.1278～3.1050(5H)，δ3.4053(2H)，δ3.6284～3.5958(1H)，δ3.7216(1H)，δ3.7914～3.7588(1H)，δ3.8898～3.8670(4H)，δ7.0130～6.9438(3H)。

Claims

1.式LN-19所示利奈唑胺相关物质的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

(1)取化合物LN-19-I即(R)-3-邻苯二甲酰亚胺--N-(3-氟-4-(4-吗啉基苯基)异丙醇胺，经乙酰化反应生成化合物LN-19-II；

(2)化合物LN-19-II经还原反应生成化合物LN-19-III；

(3)取化合物LN-19-III，制备盐酸盐，即得化合物LN-19

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，乙酰化反应所用乙酰化试剂为醋酸酐或乙酰氯。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，还原反应所用还原剂为水合肼、硼氢化钾、硼氢化钠、四氢锂铝、钯碳、雷尼镍或铁粉；优选地，还原剂为水合肼、硼氢化钾或硼氢化钠；更优选为水合肼。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作为：

取化合物LN-19-I、乙酸乙酯或二氯甲烷、缚酸剂，0～25℃下搅拌混匀，再在0～25℃下滴加乙酰化试剂并搅拌发生乙酰化反应；待反应完全后，反应体系用水洗涤，收集有机相并除去溶剂后，过硅胶柱，以乙酸乙酯：石油醚＝2:1洗脱，TLC跟踪收集目标物洗脱液，除去溶剂即得化合物LN-19-II。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，取化合物LN-19-I与缚酸剂、乙酰化试剂的摩尔比为1：1.1～1.2：1.8～2.0；优选地，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶或碳酸钾。

6.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作为：

取化合物LN-19-II、四氢呋喃或二甲亚砜、还原剂，加热至50～60℃，待反应完全，过滤，合并滤液并除去溶剂后，过硅胶柱，以二氯甲烷：甲醇＝5:1洗脱，TLC跟踪收集目标物洗脱液，除去溶剂即得化合物LN-19-III。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物LN-19-II与还原剂的摩尔比为1：8～9。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)的具体操作为：

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷。

10.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)的反应过程中，采用氮气保护。