CN104693110A

CN104693110A - 一种含拉西地平的组合物制备方法

Info

Publication number: CN104693110A
Application number: CN201310651645.7A
Authority: CN
Inventors: 范宁; 秦雅英; 张晓霞; 王敬伟
Original assignee: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP SANJING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP SANJING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-12-04
Filing date: 2013-12-04
Publication date: 2015-06-10

Abstract

本发明提供了一种含拉西地平的组合物制备方法，包括一锅法两步反应合成拉西地平，以及以拉西地平为有效成分的组合物制备方法。其合成工艺步骤缩短、操作简单，且绿色安全；组合物的溶出度显著提高，光照下稳定性更佳，从而更利于产业化与临床应用。

Description

一种含拉西地平的组合物制备方法

技术领域

本发明涉及降血压药一种含拉西地平的组合物制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

拉西地平（Lacidipine）是新型二氢吡啶类钙拮抗剂，首先由意大利葛兰素公司生产，1991年投放市场。临床将其列为治疗轻、中度原发性高血压的首选药物之一。

传统的拉西地平合成工艺是邻苯二甲醛和三苯亚膦基乙酸叔丁酯先进行Wittig反应得到3-(2-甲酰基苯基)丙烯酸叔丁酯，再与2-氨基-2-丁烯酸乙酯环合得到产物。具有反应路线长、操作繁琐、污染大的缺点。同时，拉西地平在光照下不稳定，易分解，难溶于水，因此提高溶出度和稳定性一直是制剂工艺的难题。

发明内容

本发明提供的一锅法两步合成拉西地平，是以邻苯二甲醛为原料，先与叶立德三苯亚膦基乙酸叔丁酯进行缩合反应，不需分离，继续加入氨基巴豆酸乙酯在有机酸的催化下进行环合，拉西地平粗品在大量水中析出，重结晶得到纯品。反应路线如式一。

一锅法两步合成拉西地平，其实现方式包括下列步骤：

（1）备料

将三苯亚膦基乙酸叔丁酯按1:1-3（m/v）溶于无水乙醇，备用；将有机酸按1:0.5-1.5（m/v）溶于无水乙醇，备用；将氨基巴豆酸乙酯按1:2-4（m/v）溶于无水乙醇，备用。

其中，有机酸为三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种。

（2）制备

将邻苯二甲醛按1:1-3（m/v）溶于无水乙醇，在0-30℃搅拌下，滴加三苯亚膦基乙酸叔丁酯/无水乙醇溶液，滴加时间控制在15-45分钟，保持温度继续反应0.5-3小时。中间产物不需分离，降低反应温度至-10-10℃。向反应体系加入已备好的氨基巴豆酸乙酯/无水乙醇溶液，搅拌均匀后，滴加有机酸/无水乙醇溶液，控制滴加时间在30-120分钟，保持温度继续搅拌反应1-4小时。

其中，投料量邻苯二甲醛：三苯亚膦基乙酸叔丁酯：氨基巴豆酸乙酯与三氯乙酸的摩尔比为1:1-2:1-3:0.5-2。

（3）纯化

反应完毕，将反应液倾入5%碳酸氢钠水溶液中，搅拌析出黄色固体，过滤，依次用水、异丙醚充分洗涤滤饼，干燥得拉西地平粗品。用乙酸乙酯重结晶、脱色得拉西地平纯品。

本发明的另一个目的是提供了一种以拉西地平为有效成分的组合物制备方法，是将拉西地平与药用辅料稀释剂溶于无水乙醇，经真空干燥得到一种固体组合物。

以拉西地平为有效成分的组合物制备方法，其实现方式包括下列步骤：

（1）将拉西地平与稀释剂加入无水乙醇中，加热搅拌使完全溶解。

其中，稀释剂为甘露醇、甘氨酸、葡糖糖中的一种，优选甘露醇；投料量拉西地平：甘露醇：无水乙醇为1:6-10:2-10（m/m/v）。

（2）将热溶液过滤后趁热倒入托盘，20-40℃真空干燥12小时，得到白色疏松粉末状含拉西地平的组合物。

本发明具有以下优点：

1、合成反应操作步骤缩短，节省了产业化生产中对中间体进行分离、纯化等处理操作，使产品的生产周期缩短，大幅度地降低了生产成本。

2、本发明方法中使用的溶剂为常规试剂，环境友好污染小，且可回收循环利用。

3、拉西地平形成组合物后，溶出度显著增高，大大提高了拉西地平的生物利用度。在1%吐温20的水溶液中，溶出度由78%提高到90%。

4、含拉西地平的组合物较单一拉西地平晶体稳定性高。在照度为4500lx的条件下照射48小时，杂质仍小于0.2%。

5、拉西地平形成组合物后，原料重量增加，混合均匀性增加，可直接混合制粒，避免了等量递增的混合步骤，制剂工艺得到简化。

具体实施方式

实施例一：将28g三苯亚膦基乙酸叔丁酯溶于60mL无水乙醇，备用。向装有磁力搅拌、盐水浴、温度计、滴液漏斗的三颈烧瓶中加入邻苯二甲醛10g和无水乙醇20mL，搅拌溶解，控制温度在10℃，搅拌下缓慢滴加三苯亚膦基乙酸叔丁酯/无水乙醇溶液，40分钟滴加完毕，继续保温反应30分钟。降低反应温度至5℃，向烧瓶中加入28g氨基巴豆酸乙酯/76mL无水乙醇溶液，搅拌均匀后，缓慢滴加20g三氯乙酸/20mL无水乙醇溶液，控制滴加时间在60分钟，滴加完毕保持温度继续反应1.5小时。反应完毕，将反应液倾入400mL5%碳酸氢钠水溶液中，搅拌析出黄色固体，过滤，依次用水、异丙醚充分洗涤滤饼，干燥得拉西地平粗品。用乙酸乙酯重结晶、脱色得拉西地平纯品。

实施例二：将10g拉西地平纯品与90g甘露醇加入400mL无水乙醇，50℃搅拌使完全溶解，将热溶液过滤后倒入托盘，30℃真空干燥12小时，得白色疏松粉末状含拉西地平的组合物。

Claims

1.一种含拉西地平的组合物制备方法，其特征在于包括一锅法两步反应合成拉西地平及以拉西地平为有效成分的组合物的制备。

2.根据权利要求1所述的一锅法两步反应合成拉西地平，其特征在于以下步骤：

（1）备料：三苯亚膦基乙酸叔丁酯/无水乙醇，有机酸/无水乙醇，氨基巴豆酸乙酯/无水乙醇。

（2）制备：将邻苯二甲醛溶于无水乙醇，控制温度搅拌下，滴加三苯亚膦基乙酸叔丁酯/无水乙醇溶液，保持温度继续反应。中间产物不需分离，降低反应温度，向反应体系加入已备好的氨基巴豆酸乙酯/无水乙醇溶液，搅拌均匀后，滴加有机酸/无水乙醇溶液，保持温度继续搅拌反应。

（3）纯化：反应完毕，将反应液倾入5%碳酸氢钠水溶液中，搅拌，过滤，充分洗涤滤饼，干燥得拉西地平粗品。经重结晶、脱色得拉西地平纯品。

3.根据权利要求1或2所述的一锅法两步反应合成拉西地平，其特征在于合成反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，其中优选无水乙醇。

4.根据权利要求1或2所述的一锅法两步反应合成拉西地平，其特征在于三苯亚膦基乙酸叔丁酯溶于无水乙醇的比例为1:1-3（m/v）；有机酸溶于无水乙醇的比例为1:0.5-1.5（m/v）；氨基巴豆酸乙酯溶于无水乙醇的比例为1:2-4（m/v）。

5.根据权利要求1、2或4所述的一锅法两步反应合成拉西地平，其特征在于有机酸为三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种，其中优选三氯乙酸。

6.根据权利要求1、2或4所述的一锅法两步反应合成拉西地平，其特征在于投料量邻苯二甲醛：三苯亚膦基乙酸叔丁酯：氨基巴豆酸乙酯与三氯乙酸的摩尔比为1:1-2:1-3:0.5-2。

7.根据权利要求1或2所述的一锅法两步反应合成拉西地平，其特征在于邻苯二甲醛与三苯亚膦基乙酸叔丁酯的反应条件为0-30℃，滴加时间控制在15-45分钟，保持温度继续反应0.5-3小时。

8.根据权利要求1或2所述的一锅法两步反应合成拉西地平，其特征在于体系继续与氨基巴豆酸乙酯反应的条件为有机酸/无水乙醇溶液的滴加时间在30-120分钟，保持温度继续搅拌反应1-4小时。

9.根据权利要求1所述的以拉西地平为有效成分的组合物的制备，其特征在于以下步骤：

（2）将热溶液过滤后趁热倒入托盘，真空干燥，，得到白色疏松粉末状含拉西地平的组合物。

10.根据权利要求1或9所述的以拉西地平为有效成分的组合物的制备，其特征在于稀释剂为甘露醇、甘氨酸、葡糖糖中的一种，优选甘露醇。

11.根据权利要求1、9或10所述的以拉西地平为有效成分的组合物的制备，其特征在于投料量拉西地平：甘露醇：无水乙醇为1:6-10:2-10（m/m/v）。

12.根据权利要求1或9所述的以拉西地平为有效成分的组合物的制备，其特征在于真空干燥条件为20-40℃，12小时。