CN108794476A - 一种无水氨茶碱的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种无水氨茶碱新的制备工艺的研究，属于药物合成技术领域；本发明提供了一种无水氨茶碱的制备工艺：将茶碱加入到有机溶剂中，然后升温，再加快速冷却析晶，保温析晶后，抽滤，真空干燥得到氨茶碱；本发明的目的是提供一种无水氨茶碱的制备工艺，提高无水氨茶碱质量及收率；本发明得到的无水氨茶碱质量好，收率高；反应操作比较简单，没有废水，回收溶剂可以回收套用；本发明所用溶剂为常用溶剂，不会污染环境。
Description
技术领域
本发明为一种无水氨茶碱新的制备工艺的研究，属于药物合成技术领域。
背景技术
氨茶碱是茶碱与乙二胺的复合盐，属于黄嘌呤类药物，产生主要药理作用成分为茶碱， 乙二胺增强水溶性，茶碱是黄嘌呤类生物碱中松弛支气管平滑肌最强的一种药物，在临床上 其舒张支气管平滑肌，解除支气管痉挛得到了认可，从发现至今己持续应用有60余年，在这 过程中有不断有新的平喘药物的出现。但近期研究发现茶碱还具有抗炎、免疫调节等作用， 而在小剂量、个体化用药原则、夜间应用、合理的联合用药，可以提高药物疗效，减少不良 反应。
目前，氨茶碱常见的合成方法有4种，其中3种是一水合氨茶碱的制备方法：
1.US919161公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，该方法是将乙二胺水溶液与茶碱混合 反应，反应后的母液浓缩水后，析出氨茶碱，可见得到的是含水的氨茶碱。由于反应溶剂是 水，所以浓缩时比较麻烦，高温浓缩会对产物质量造成影响，同时由于氨茶碱在水中的溶解 度比较大，所以导致收率比较低。
2.CN107537428A公开了一种氨茶碱的制备方法，该方法是用喷淋乙二胺到茶碱表面，然 后搅拌均匀制得氨茶碱。该工艺的缺陷在于乙二胺不可能与茶碱完全络合，部分乙二胺是游 离在产物中，这样会导致产物在储存过程中有乙二胺溢出，会对产物稳定性造成明显影响。
3.US2629717公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，将含有乙二胺的水溶液变为蒸汽， 然后与固体茶碱进行反应，并且需要在50-68℃反应过夜，可见反应时间比较长，并不适合大 工业生产。
4.US2481715公开了一种一水合氨茶碱的制备方法，先将茶碱溶解在弱碱中，弱碱包括吡啶，喹啉，甲基吡啶等，然后加入乙二胺水溶液，反应完毕后冷却析晶，过滤， 滤饼用含有乙二胺的乙醇溶液洗涤，然后再用乙醚洗涤去除残留的弱碱，收率88.3％。 该方法用了毒性较大的弱碱作为溶剂反应，虽然进行了后处理，但是肯定会存在残留问 题，这对产品本身存在安全隐患；在后处理时用的时加了乙二胺的乙醇溶液，再用乙醚 洗涤，可见成本较高，同样也会存在乙醚的残留问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种无水氨茶碱的制备工艺，提高无水氨茶碱质量及收率。
本发明是通过以下技术方案来实现上述目的：
将茶碱加入到有机溶剂中，然后升温，再加入乙二胺，后升温至回流，保温反应后，冰 浴快速冷却析晶，保温析晶后，抽滤，真空干燥得到氨茶碱。
所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯，乙腈中的一种；有机溶剂与茶碱的体积质量比 为5～15：1；茶碱：乙二胺摩尔比＝1:0.5～1.5。
所述的有机溶剂为乙酸乙酯；乙酸乙酯与茶碱的体积质量比为10：1；茶碱：乙二胺摩 尔比＝1:1。
所述的加入乙二胺的温度为20～60℃；回流反应时间1～3h；冰浴冷却析晶温度为5～15℃； 保温冷却析晶1～3h；干燥温度为40～60℃；干燥时间为1～3h。
所述的加入乙二胺的温度40℃；回流反应时间2h；冰浴冷却析晶温度为10℃；保温冷 却析晶2h；干燥温度为50℃；干燥时间为2h。
本发明得到的无水氨茶碱质量好，收率高；反应操作比较简单，没有废水，回收溶剂可 以回收套用。本发明所用溶剂为常用溶剂，不会污染环境。
具体实施方式
以下的实施例仅用于进一步描述本发明，而非限制本发明。
实施例1
在250ml四口烧瓶中加入7.2g(0.04mol)茶碱，然后加入36ml四氢呋喃，20℃下搅拌 均匀。
在20℃下，滴加1.2g(0.02mol)乙二胺，滴完后升温至回流。保温回流1h。
然后快速冰浴冷却析晶，冷却至5℃。保温析晶1h。抽滤，滤液浓缩回收四氢呋喃套用， 滤饼在40℃下，0.08MPa下真空干燥1h。
得到无水氨茶碱7.96g，含量99.987％，收率为94.76％。
实施例2
在250ml四口烧瓶中加入9g(0.05mol)茶碱，然后加入90ml乙酸乙酯，20℃下搅拌均 匀。
升温至40℃，滴加3g(0.05mol)乙二胺，滴完后升温至回流。保温回流2h。
然后快速冰浴冷却析晶，冷却至10℃。保温析晶2h。抽滤，滤液浓缩回收乙酸乙酯套用， 滤饼在50℃下，0.08MPa下真空干燥2h。
得到无水氨茶碱10.35g，含量99.996％，收率为98.57％。
实施例3
在250ml四口烧瓶中加入10.8g(0.06mol)茶碱，然后加入162ml乙腈，20℃下搅拌均 匀。
升温至60℃，滴加5.4g(0.09mol)乙二胺，滴完后升温至回流。保温回流3h。
然后快速冰浴冷却析晶，冷却至15℃。保温析晶3h。抽滤，滤液浓缩回收乙腈套用，滤 饼在60℃下，0.08MPa下真空干燥3h。
得到无水氨茶碱11.86g，含量99.922％，收率为94.13％。
Claims (5)
1.一种无水氨茶碱的制备工艺，其特征是：将茶碱加入到有机溶剂中，然后升温，再加入乙二胺，然后升温至回流，保温反应后，冰浴快速冷却析晶，保温析晶后，抽滤，真空干燥得到氨茶碱。
2.根据权利要求1所述的一种无水氨茶碱的制备工艺，其特征是：有机溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯，乙腈中的一种；有机溶剂与茶碱的体积质量比为5～15：1；茶碱：乙二胺摩尔比＝1:0.5～1.5。
3.根据权利要求1所述的一种无水氨茶碱的制备工艺，其特征是：有机溶剂为乙酸乙酯；乙酸乙酯与茶碱的体积质量比为10：1；茶碱：乙二胺摩尔比＝1:1。
4.根据权利要求1所述的一种无水氨茶碱的制备工艺，其特征是：
加入乙二胺的温度为20～60℃；回流反应时间1～3h；冰浴冷却析晶温度为5～15℃；保温冷却析晶1～3h；干燥温度为40～60℃；干燥时间为1～3h。
5.根据权利要求1所述的一种无水氨茶碱的制备工艺，其特征是：
加入乙二胺的温度40℃；回流反应时间2h；冰浴冷却析晶温度为10℃；保温冷却析晶2h；干燥温度为50℃；干燥时间为2h。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110615791A (zh) * | 2019-10-18 | 2019-12-27 | 海南顿斯医药科技有限公司 | 一种11/2水氨茶碱化合物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107537428A (zh) * | 2017-10-10 | 2018-01-05 | 石药集团新诺威制药股份有限公司 | 一种氨茶碱粒型原料药的生产方法 |
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2018
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| 刘胜高: "雨季生产氨茶碱的工艺条件改进", 《山东化工》 * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN110615791A (zh) * | 2019-10-18 | 2019-12-27 | 海南顿斯医药科技有限公司 | 一种11/2水氨茶碱化合物 |
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