CN104045639B - 一种缬阿昔洛韦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学领域，尤其涉及缬阿昔洛韦的制备方法，步骤为：A、在N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入阿昔洛韦和CBZ-L-缬氨酸，控制温度20-30℃，加入反应添加剂，反应时间10-15小时，得到X2和X3反应液；B、在反应液中加入碳粉，降温至0±2℃过滤除去X3物质，含X2的滤液浓缩、结晶纯化得到X2；C、将步骤B所得的X2烘干后，将X2溶入有机溶剂中，加入钯碳催化剂、通入氢气，在20-25℃下反应5-10小时，反应结束过滤，滤液浓缩后，结晶纯化得到X1目标产物。该方法操作简单、清洁环保、收率高、设备投入少。

Description

一种缬阿昔洛韦的制备方法
技术领域
本发明涉及化学领域，尤其涉及一种缬阿昔洛韦的制备方法。
背景技术
缬阿昔洛韦是新一代抗疱疹病毒药，为阿昔洛韦的Ｌ-缬氨酰酯盐酸盐，是阿昔洛韦的前药。经过代谢后生成的阿昔洛韦比直接口服阿昔洛韦的生物利用度要高3～5倍。它还能提高病人的顺从性，减轻带状疱疹患病期间伴发疼痛(ZAP)更明显等优点，现已成功地取代阿昔洛韦作为治疗带状疱疹、生殖器疱疹的一线药。已经ＦＤＡ批准用于治疗带状疱疹和原发、复发性生殖器疱疹。现很少有缬阿昔洛韦有效的合成提纯方法。
发明内容
针对上述技术缺陷，本发明要解决的技术问题是提供一种产率高、反应操作容易、经济环保的缬阿昔洛韦的制备方法。
本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的：一种缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于以下步骤：
A、在N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入阿昔洛韦和CBZ-L-缬氨酸，控制温度20-30℃，加入反应添加剂，反应时间10-15小时，得到X2和X3反应液；
B、在反应液中加入碳粉，降温至0±2℃过滤除去X3物质，含X2的滤液浓缩、结晶纯化得到X2；
C、将步骤B所得的X2烘干后，将X2溶入有机溶剂中，加入钯碳催化剂、通入氢气，在20-25℃下反应5-10小时，反应结束过滤，滤液浓缩后，结晶纯化得到X1目标产物；
式中：
CBZ-L-缬氨酸是N-苄氧羰酰基-L-缬氨酸；
X1是缬阿昔洛韦，结构式为
X2是2-[(2-氨基-1,6一二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-苄氧羰基-L-缬氨酸，结构是为：
X3是二环己基脲结构式如下：
进一步：在上述缬阿昔洛韦的制备方法中，步骤A中，所述的N，N-二甲基甲酰胺的量为阿昔洛韦重量的10-15倍，CBZ-L-缬氨酸的量为阿昔洛韦摩尔量的1-3倍。步骤A的添加剂是N,N'-二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶，其中N,N'-二环己基碳酰亚胺加入量是阿昔洛韦重量的1-3倍，4-二甲氨基吡啶加入量是阿昔洛韦重量的0.01-0.1倍。步骤B中，加入碳粉的重量为阿昔洛韦重量的0.01-0.1倍。步骤B中结晶纯化是指将X2的滤液浓缩至固态后加入有机溶剂，回流结晶得到纯化X2，所述有机溶剂的加入量是阿昔洛韦重量的10-20倍的。即结晶纯化时，X2溶液浓缩至固体后加入甲醇溶液。加热回流溶清后降温，50-55℃搅拌1h，搅拌速度300-400日r/min。自然降温，30℃冷却降温，搅拌速度50-100r/min，降温时间1-3小时。0℃抽滤，洗涤冷甲醇，用量为阿昔洛韦的1-3倍。80℃烘干。
步骤C中，所述的钯碳是5％-10％的钯碳规格，钯碳是一种催化剂，是把金属钯粉负载到活性碳上制成的，外面购买的有含钯5％、6％、7％、8％、9％、10％等钯碳规格。其重量为X2重量0.01-0.1倍，有机溶剂的量为X2重量的10-15倍。温度控制在20-25℃搅拌进行氢化反应，反应时间5-10小时.反应压力为0.01-0.1Mpa.
所述步骤C中结晶纯化是有X1析出后控制温度55-60℃，搅拌1-2小时，使晶体生长均匀后，自然降温至30℃，然后1-2小时降温至0℃，搅拌速度50-100r/min。0±2℃抽滤，洗涤后80±5℃烘干，得到目标产物X1。采用梯度降温结晶，产品易于抽滤，纯度高。即所述步骤C中结晶纯化是有X1析出后控制温度55-60℃，搅拌1-2小时，使晶体生长均匀后，自然降温至30℃，然后1-2小时降温至0℃，搅拌速度50-100r/min。采用梯度降温结晶，产品易于抽滤，纯度高。
上述的有机溶剂是甲醇和乙醇的混合液溶液，其中甲醇和乙醇体积比是8：2—9.5：0.5。
本发明的优点：
以阿昔洛韦和CBZ-L-缬氨酸为原料，原料方便易得，且反应条件温和易于控制。反应中间体X2和X3易于分离。
X2溶液用浓缩方法取代了繁杂的上柱过程，有利于收率提高。
浓缩液用甲醇乙醇混合液进行溶解结晶，产品粒度好，质量高。
在氢化过程中，温度低，压力小，安全系数高利于工业化生产。
该方法制备的缬阿昔洛韦总收率达到88.3％，产品纯度达到99.5％。
具体实施方式
实施例1：
在1000mL三口瓶中依次加入阿昔洛韦30g，N，N-二甲基甲酰胺300-450g，CBZ-L-缬氨酸30-100g，N,N'-二环己基碳酰亚胺30-90g，4-二甲氨基吡啶0.3-3g。20-30℃搅拌反应10-15小时。
在反应完液中加入碳粉0.3-3g搅拌30min常温抽滤，得到X2滤液。
得到的X2滤液减压浓缩，浓缩液中加入甲醇溶液300-600g，回流溶解至溶清，然后梯度降温结晶，50-55℃搅拌1小时，搅拌速度300-400r/min。自然降温至30℃,冷却降温，1-2小时将至0℃，搅拌速度50-100r/min。0℃抽滤洗涤甲醇30-60g。80℃烘干产品X2.重57.2g。产品收率为93.4％，液相色谱纯度≧99.5％
将57.2g和500-800g甲醇，0.5-5g10％钯碳，通入氢气至压力为0.01-0.1Mpa，20-25℃搅拌5-10小时反应。
反应结束，过滤，将滤液浓缩，然后加入甲醇回流溶解，梯度降温结晶。0℃抽滤，产品80℃烘干，41.83g。单一收率为92.8％，纯度﹥99％。
实施例2
在实施例1的基础上，所述的有机溶剂是甲醇和乙醇的混合溶剂，甲醇和乙醇的体积比是8：2—9.5：0.5，单一收率大于92.8％，纯度﹥99％。
实施例3
1.在1000mL三口瓶中依次加入阿昔洛韦30g，N，N-二甲基甲酰胺300-450g，CBZ-L-缬氨酸30-100g，N,N'-二环己基碳酰亚胺30-90g，4-二甲氨基吡啶0.3-3g。20-30℃搅拌反应10-15小时。
2.在反应完液中加入碳粉0.3-3g搅拌30min常温抽滤，得到X2滤液。
3.得到的X2滤液减压浓缩，浓缩液中加入甲醇溶液300-600g，回流溶解至溶清，然后梯度降温结晶，50-55℃搅拌1小时，搅拌速度300-400r/min。自然降温至30℃,冷却降温，1-2小时将至0℃，搅拌速度50-100r/min。0℃抽滤洗涤甲醇30-60g。80℃烘干产品X2.重56.7g。产品收率为92.6％，液相色谱纯度≧99.7％.
4.将56.7g和500-800g甲醇，0.5-5g10％钯碳，通入氢气至压力为0.01-0.1Mpa，20-25℃搅拌5-10小时反应
5.反应结束，过滤，将滤液浓缩，然后加入甲醇回流溶解，梯度降温结晶。0℃抽滤，产品80℃烘干，40.66g。单一收率为91％，纯度﹥99％。
在上述实施例中：
烘干设备：电热恒温鼓风干燥箱DHG-9101-2SA
纯度检测设备：
高效液相色谱仪色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶柱，流动相为0.01mol/L磷酸二氢钾-甲醇(80：20)溶液。波长251nm，柱温35℃.进样速度0.5mL/min.
样品处理：精确称取干产品0.03mg与25ml容量瓶中，加入乙醇至容量瓶刻度线。然后样品溶液超声10min后检测。

Claims (9)

1.一种缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于以下步骤：
A、在N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入阿昔洛韦和CBZ-L-缬氨酸，控制温度20-30℃，加入反应添加剂，反应时间10-15小时，得到X2和X3反应液；
B、在反应液中加入碳粉，降温至0±2℃过滤除去X3物质，将滤液浓缩、结晶纯化得到X2；
C、将步骤B所得的X2烘干后，将X2溶入有机溶剂中，加入钯碳催化剂、通入氢气，在20-25℃下反应5-10小时，反应结束过滤，滤液浓缩后，结晶纯化得到X1目标产物；
式中：
CBZ-L-缬氨酸是N-苄氧羰酰基-L-缬氨酸；
X1是缬阿昔洛韦，结构式为
X2是2-[(2-氨基-1,6一二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-苄氧羰基-L-缬氨酸，结构式为：
X3是二环己基脲结构式如下：
2.根据权利要求1所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述的N，N-二甲基甲酰胺的量为阿昔洛韦重量的10-15倍，CBZ-L-缬氨酸的量为阿昔洛韦摩尔量的1-3倍。
3.根据权利要求1所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：步骤A的添加剂是N,N'-二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶，其中N,N'-二环己基碳酰亚胺加入量是阿昔洛韦重量的1-3倍，4-二甲氨基吡啶加入量是阿昔洛韦重量的0.01-0.1倍。
4.根据权利要求1所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：步骤B中，加入碳粉的重量为阿昔洛韦重量的0.01-0.1倍。
5.根据权利要求1所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：步骤B中结晶纯化是指将滤液浓缩至固态后加入有机溶剂，加热回流溶清，再降温结晶得到纯化X2，所述有机溶剂的加入量是阿昔洛韦重量的10-20倍。
6.根据权利要求1所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：步骤C中，所述的钯碳规格为钯含量5％-10％，其重量为X2重量0.01-0.1倍，有机溶剂的量为X2重量的10-15倍，反应压力为0.01-0.1Mpa。
7.根据权利要求1所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：所述步骤C中结晶纯化是搅拌降温结晶，搅拌速度50-100r/min，降温时间3-6小时，0±2℃抽滤，洗涤后80±5℃烘干，得到目标产物X1。
8.根据权利要求1、5、6任一项所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂是甲醇、乙醇中的至少一种溶剂。
9.根据权利要求8所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂是甲醇和乙醇的混合溶剂，甲醇和乙醇的体积比是8：2—9.5：0.5。
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