CN109265413A - 一种盐酸地芬尼多的制备方法及精制方法 - Google Patents

一种盐酸地芬尼多的制备方法及精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸地芬尼多的制备及精制方法，先按照一定的质量比，控制温度不高于30℃，将纯化水、盐酸和地芬尼多加入到反应釜中，保温反应，静置养晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用纯化水洗涤至PH不低于3，滤饼干燥后得到盐酸地芬尼多粗品；再按照一定的质量比，将盐酸地芬尼多粗品、醇加入到反应釜中，搅拌升温溶解，加入活性炭，脱色，过滤，滤液降温结晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用乙醇洗涤，滤饼干燥后得到盐酸地芬尼多成品；本发明不仅操作简单，易于工业生产，而且母液易于回收套用，提高了工艺收率，按成盐反应和精制母液分别套用三次计算，平均成盐反应摩尔收率和精制重量收率分别为86.98%和84.33%，降低了生产成本。

Description

一种盐酸地芬尼多的制备方法及精制方法
技术领域
本发明属于盐酸地芬尼多生产技术领域，具体涉及一种盐酸地芬尼多的制备方法及精制方法。
背景技术
盐酸地芬尼多（difenidol hydrochloride），化学名α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐，白色结晶性粉末，无臭，为抗眩晕类非处方药，用于防治多种原因或疾病引起的眩晕、恶心、呕吐等疾病。
目前盐酸地芬尼多制备过程中主要采用在醇类溶剂中与盐酸成盐，该方法收率一般在50～60%，严重影响了产品收率，增加了生产成本，因此急需改进盐酸地芬尼多的生产技术。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，而提供一种盐酸地芬尼多的制备方法及精制方法，该方法不仅操作简单，易于工业生产，而且母液易于回收套用，提高了工艺收率，降低了生产成本。
本发明的目的是这样实现的：第一方面，本发明提供一种盐酸地芬尼多的制备方法，包括以下步骤：
步骤A：按照一定的质量比，将纯化水和盐酸加入到反应釜中，搅拌均匀，降温，加入地芬尼多，保温反应，养晶，过滤，收集滤液备用，滤饼用纯化水洗涤，得到盐酸地芬尼多湿粗品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多干粗品；
步骤B：按照一定的质量比，将步骤A中收集的滤液、纯化水和盐酸加入到反应釜中，搅拌均匀，降温，加入地芬尼多，保温反应，养晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用纯化水洗涤，得到盐酸地芬尼多湿粗品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多干粗品；
步骤C：按照一定的质量比，将步骤B中收集的滤液、纯化水和盐酸加入到反应釜中，搅拌均匀，降温，加入地芬尼多，保温反应，养晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用纯化水洗涤，得到盐酸地芬尼多湿粗品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多干粗品；
步骤D：按照一定的质量比，将步骤C中收集的滤液、纯化水和盐酸加入到反应釜中，搅拌均匀，降温，加入地芬尼多，保温反应，养晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用纯化水洗涤，得到盐酸地芬尼多湿粗品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多干粗品。
进一步的，所述步骤A中地芬尼多、折纯后盐酸的摩尔比为1:1～2，优选1:1.2～1.5；所述步骤B、C、D中地芬尼多、折纯后盐酸的摩尔比为1:1～2，优选1:1.05～1.3。
进一步的，所述步骤A中地芬尼多、纯化水的质量比为1:5～15，优选1:7～12；所述步骤B、C、D中地芬尼多、滤液与纯化水之和的质量比为1:5～15，优选1:7～12，所述步骤A、B、C、D中收集的滤液可代替下批次纯化水使用，不足量用纯化水补足。
进一步的，所述步骤A、B、C、D中地芬尼多加入方式为缓慢加入或分批加入，加入时间为0～5h，优选1～3h；所述步骤A、B、C、D中地芬尼多加入温度为0～30℃，优选0～15℃。
进一步的，所述步骤A、B、C、D中保温反应温度为0～30℃，优选10～15℃；保温反应时间为3～20h，优选5～10h。
进一步的，所述步骤A、B、C、D中养晶时间为0～15h，优选8～12h，养晶过程中可适当进行搅拌；所述步骤A、B、C、D中滤饼用纯化水洗涤至洗涤液PH=3～7，优选PH=5～7。
第二方面，本发明提供一种盐酸地芬尼多的精制方法，包括以下步骤：
步骤A：按照一定的质量比，将盐酸地芬尼多干粗品、醇水溶液加入到反应釜中，搅拌升温至溶解，加入活性炭，脱色，压滤，降温搅拌析晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用醇水溶液洗涤，得到盐酸地芬尼多湿精品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多精品；
步骤B：按照一定的质量比，将盐酸地芬尼多干粗品、步骤A收集的滤液及醇水溶液加入到反应釜中，搅拌升温至溶解，加入活性炭，脱色，压滤，降温搅拌析晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用醇水溶液洗涤，得到盐酸地芬尼多湿精品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多精品；
步骤C：按照一定的质量比，将盐酸地芬尼多干粗品、步骤B收集的滤液及醇水溶液加入到反应釜中，搅拌升温至溶解，加入活性炭，脱色，压滤，降温搅拌析晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用醇水溶液洗涤，得到盐酸地芬尼多湿精品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多精品；
步骤D：按照一定的质量比，将盐酸地芬尼多干粗品、步骤C收集的滤液及醇水溶液加入到反应釜中，搅拌升温至溶解，加入活性炭，脱色，压滤，降温搅拌析晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用醇水溶液洗涤，得到盐酸地芬尼多湿精品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多精品。
进一步的，所述步骤A中盐酸地芬尼多干粗品、醇水溶液的质量比为1:5～15，优选1:6～10；所述步骤B、C、D中盐酸地芬尼多干粗品、滤液与醇水溶液之和的质量比为1:5～15，优选1:6～10，所述步骤A、B、C、D中收集滤液可代替下批次醇水溶液使用，不足量用醇水溶液补足；收集滤液套用次数为0～10次，优选0～4次。
进一步的，所述步骤A、B、C、D中搅拌溶解温度为50～80℃，优选75～80℃；所述步骤A、B、C、D中搅拌析晶温度为-10～20℃，优选0～10℃，搅拌析晶时间1～10h，优选3～6h。
进一步的，所述步骤A、B、C、D中醇水溶液中醇为甲醇、乙醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种组合醇，醇水溶液中醇的质量分数为60%以上。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明采用在纯化水中地芬尼多与盐酸成盐制备盐酸地芬尼多，再通过醇类溶剂进行精制，母液可分别用于盐酸地芬尼多的成盐反应和精制过程，大大提高了工艺收率，极大地降低了生产成本，且操作简单，易于工业生产。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步具体的说明。
实施例一
将160kg纯化水及9.6kg工业盐酸加入到反应釜中，混合均匀后，控制温度10～15℃，缓慢加入20kg地芬尼多，保温反应7h，静置10h，过滤，得到滤液152kg，滤饼用纯化水洗涤至洗涤液PH约5，干燥后得到17kg盐酸地芬尼多粗品，摩尔收率76.03%。
实施例二
将实施例一所得152kg滤液、7.5kg工业盐酸以及8kg纯化水加入到反应釜中，混合均匀后，控制温度10～15℃，缓慢加入20kg地芬尼多，保温反应7h，静置10h，过滤，得到滤液155kg，滤饼用纯化水洗涤至洗涤液PH约5，干燥后得到20kg盐酸地芬尼多粗品，摩尔收率89.45%。
实施例三
将实施例二所得155kg滤液、7.5kg工业盐酸以及5kg纯化水加入到反应釜中，混合均匀后，控制温度10～15℃，缓慢加入20kg地芬尼多，保温反应7h，静置10h，过滤，得到滤液156kg，滤饼用纯化水洗涤至洗涤液PH约5，干燥后得到20.5kg盐酸地芬尼多粗品，摩尔收率91.68%。
实施例四
将实施例三所得156kg滤液、7.5kg工业盐酸以及4kg纯化水加入到反应釜中，混合均匀后，控制温度10～15℃，缓慢加入20kg地芬尼多，保温反应7h，精制10h，过滤，得到滤液155kg，滤饼用纯化水洗涤至洗涤液PH约5，干燥后得到20.3kg盐酸地芬尼多粗品，摩尔收率90.78%。
上述四个实施例为盐酸地芬尼多制备方法的实施例，滤液套用三次。
实施例五
将15kg盐酸地芬尼多粗品、105kg乙醇溶液加入到反应釜中，搅拌升温至回流，溶解后，加入0.4kg活性炭，脱色10min，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌析晶4h，过滤，得到滤液103kg，滤饼用乙醇溶液洗涤，干燥后得到盐酸地芬尼多成品6.8kg，重量收率45.33%。
实施例六
将15kg盐酸地芬尼多粗品、实施例五所得103kg滤液、2kg乙醇溶液加入到反应釜中，搅拌升温至回流，溶解后，加入0.4kg活性炭，脱色10min，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌析晶4h，过滤，得到滤液101kg，滤饼用乙醇溶液洗涤，干燥后得到盐酸地芬尼多成品14.5kg，重量收率96.67%。
实施例七
将15kg盐酸地芬尼多粗品、实施例六所得101kg滤液、4kg乙醇溶液加入到反应釜中，搅拌升温至回流，溶解后，加入0.4kg活性炭，脱色10min，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌析晶4h，过滤，得到滤液100kg，滤饼用乙醇溶液洗涤，干燥后得到盐酸地芬尼多成品14.7kg，重量收率98.0%。
实施例八
将15kg盐酸地芬尼多粗品、实施例七所得100kg滤液、5kg乙醇溶液加入到反应釜中，搅拌升温至回流，溶解后，加入0.4kg活性炭，脱色10min，过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌析晶4h，过滤，得到滤液100kg，滤饼用乙醇溶液洗涤，干燥后得到盐酸地芬尼多成品14.6kg，重量收率97.33%。
上述四个实施例为盐酸地芬尼多精制方法的实施例，滤液套用三次。
由此可见，本发明采用在纯化水中地芬尼多与盐酸成盐制备盐酸地芬尼多，再通过醇类溶剂进行精制，母液可分别用于盐酸地芬尼多的成盐反应和精制过程，大大提高了工艺收率，按成盐反应和精制母液分别套用三次计算，平均成盐反应摩尔收率和精制重量收率分别为86.98%和84.33%，极大地降低了生产成本，且操作简单，易于工业生产。
最后应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的技术人员应当理解，依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者等同替换，而未脱离本发明精神和范围的任何修改或者等同替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：按照一定的质量比，将纯化水和盐酸加入到反应釜中，搅拌均匀，降温，加入地芬尼多，保温反应，养晶，过滤，收集滤液备用，滤饼用纯化水洗涤，得到盐酸地芬尼多湿粗品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多干粗品；
步骤B：按照一定的质量比，将步骤A中收集的滤液、纯化水和盐酸加入到反应釜中，搅拌均匀，降温，加入地芬尼多，保温反应，养晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用纯化水洗涤，得到盐酸地芬尼多湿粗品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多干粗品；
步骤C：按照一定的质量比，将步骤B中收集的滤液、纯化水和盐酸加入到反应釜中，搅拌均匀，降温，加入地芬尼多，保温反应，养晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用纯化水洗涤，得到盐酸地芬尼多湿粗品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多干粗品；
步骤D：按照一定的质量比，将步骤C中收集的滤液、纯化水和盐酸加入到反应釜中，搅拌均匀，降温，加入地芬尼多，保温反应，养晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用纯化水洗涤，得到盐酸地芬尼多湿粗品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多干粗品。
2.根据权利要求1所述的盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于：所述步骤A、B、C、D中地芬尼多、折纯后盐酸的摩尔比为1:1～2。
3.根据权利要求1所述的盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于：所述步骤A中地芬尼多、纯化水的质量比为1:5～15，所述步骤B、C、D中地芬尼多、滤液与纯化水之和的质量比为1:5～15，所述步骤A、B、C、D中收集的滤液可代替下批次纯化水使用，不足量用纯化水补足。
4.根据权利要求1所述的盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于：所述步骤A、B、C、D中地芬尼多加入方式为缓慢加入或分批加入，加入时间为0～5h，所述步骤A、B、C、D中地芬尼多加入温度为0～30℃。
5.根据权利要求1所述的盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于：所述步骤A、B、C、D中保温反应温度为0～30℃，保温反应时间为3～20h。
6.根据权利要求1所述的盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于：所述步骤A、B、C、D中养晶时间为0～15h，养晶过程中可适当进行搅拌，所述步骤A、B、C、D中滤饼用纯化水洗涤至洗涤液PH=3～7。
7.一种盐酸地芬尼多的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：按照一定的质量比，将盐酸地芬尼多干粗品、醇水溶液加入到反应釜中，搅拌升温至溶解，加入活性炭，脱色，压滤，降温搅拌析晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用醇水溶液洗涤，得到盐酸地芬尼多湿精品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多精品；
步骤B：按照一定的质量比，将盐酸地芬尼多干粗品、步骤A收集的滤液及醇水溶液加入到反应釜中，搅拌升温至溶解，加入活性炭，脱色，压滤，降温搅拌析晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用醇水溶液洗涤，得到盐酸地芬尼多湿精品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多精品；
步骤C：按照一定的质量比，将盐酸地芬尼多干粗品、步骤B收集的滤液及醇水溶液加入到反应釜中，搅拌升温至溶解，加入活性炭，脱色，压滤，降温搅拌析晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用醇水溶液洗涤，得到盐酸地芬尼多湿精品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多精品；
步骤D：按照一定的质量比，将盐酸地芬尼多干粗品、步骤C收集的滤液及醇水溶液加入到反应釜中，搅拌升温至溶解，加入活性炭，脱色，压滤，降温搅拌析晶，过滤，滤液收集备用，滤饼用醇水溶液洗涤，得到盐酸地芬尼多湿精品，鼓风干燥至恒重，得到盐酸地芬尼多精品。
8.根据权利要求7所述的盐酸地芬尼多的精制方法，其特征在于：所述步骤A中盐酸地芬尼多干粗品、醇水溶液的质量比为1:5～15，所述步骤B、C、D中盐酸地芬尼多干粗品、滤液与醇水溶液之和的质量比为1:5～15，所述步骤A、B、C、D中收集滤液可代替下批次醇水溶液使用，不足量用醇水溶液补足，收集滤液套用次数为0～10次。
9.根据权利要求7所述的盐酸地芬尼多的精制方法，其特征在于：所述步骤A、B、C、D中搅拌溶解温度为50～80℃，所述步骤A、B、C、D中搅拌析晶温度为-10～20℃，搅拌析晶时间1～10h。
10.根据权利要求7所述的盐酸地芬尼多的精制方法，其特征在于：所述步骤A、B、C、D中醇水溶液中醇为甲醇、乙醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种组合醇，醇水溶液中醇的质量分数为60%以上。
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