CN106749101A - 一种盐酸地芬尼多的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，公开了一种盐酸地芬尼多的制备方法，包括以下步骤：S1. 1‑（3‑氯丙基）六氢吡啶的制备；S2. α,α‑二苯基‑1‑哌啶丁醇的制备；S3. α,α‑二苯基‑1‑哌啶丁醇盐酸盐的制备；其中，步骤S3包含以下制备步骤：将步骤S2制得的α,α‑二苯基‑1‑哌啶丁醇溶于有机溶剂中，加入缓冲盐溶液，加热至55±5℃，加入活性炭，保温1小时，过滤；向所得滤液中加入盐酸，调节pH为5~6，控制温度50~60℃搅拌25~35min，过滤，干燥，得到α,α‑二苯基‑1‑哌啶丁醇盐酸盐。本发明的制备方法制得的盐酸地芬尼多中有关杂质含量相比现有技术大幅减少，尤其是烯化物的含量的降低幅度多达85%，总杂的含量降低幅度多达90%，有效的确保了盐酸地芬尼多在临床应用上的安全性和有效性。

Description

一种盐酸地芬尼多的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，更具体的，涉及一种盐酸地芬尼多的制备方法，即α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐的制备方法。
背景技术
盐酸地芬尼多，又名戴芬逸多盐酸盐，化学名为α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐，其结构如式Ⅰ，能增加椎基底动脉血流量，调节前庭系统，可用于各种原因引起的眩晕症，如椎基底动脉供血不全，美尼尔氏病，植物神经功能紊乱，晕车晕船等，是一种抗晕镇吐药。
唐保清，李罗钊在《戴芬逸多盐酸盐的合成》(《江苏化工》，1991.3)中，报道了盐酸地芬尼多的制备方法。采用该方法制备盐酸地芬尼多的总收率较高，但是存在着有关杂质含量高，尤其是烯化合物的含量较高。《中国药典》2010版规定，盐酸地芬尼多中烯化合物的含量不得高于0.5％，然而按现有的地芬尼多合成技术制备的地芬尼多中烯化合物的含量往往超标，影响了临床应用上的安全性和有效性。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术问题，提供一种盐酸地芬尼多的制备方法，有效地降低了产物中烯化合物的含量，确保了临床应用上的安全性和有效性。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种盐酸地芬尼多的制备方法，包括以下步骤：
S1.1-(3-氯丙基)六氢吡啶的制备；
S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制备；
S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐的制备；
其中，步骤S3包含以下制备步骤：
将步骤S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇溶于有机溶剂中，加入缓冲盐溶液，使体系维持在pH为5～6之间，加热至55±5℃，加入活性炭，保温0.5～1小时，过滤；
向所得滤液中加入盐酸，调节pH为5～6，控制温度50～60℃搅拌25～35min，过滤，滤渣干燥，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐。
本发明在α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(即碱粗品)加入酒精中，通过加入缓冲盐溶液，使体系维持在pH为5～6之间，有效的抑制了烯化合物等相关杂质的产生。酸度强，烯化物高，酸度低，则α,α-二苯基-1-哌啶丁醇不能完全溶解。
再者，通过调节加入盐酸后的滤液的pH在5～6的范围内，在有效去除杂质的同时，也避免了干燥过程中有关杂质含量的增加。滤液的pH越小，烯化物增多，滤液的pH越高，杂质一并析出。S3中保温时长的范围0.5～1h，脱色需要一定时间，但时间越长，烯化物越高。
S3中加入盐酸后控制温度50～60℃搅拌25～35min，此时的温度过高，时间过久，烯化物偏高；温度过低，时间不够，析晶不彻底。
优选地，步骤S1中1-(3-氯丙基)六氢吡啶的制备包含以下步骤：取1-溴-3-氯丙烷，在20±5℃下搅拌，2～3小时内滴加完六氢吡啶，反应0.5～1.5后，加入氢氧化钠溶液，继续反应完全后，分液，加无水硫酸钠干燥，得1-(3-氯丙基)六氢吡啶。
优选地，步骤S2中α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制备包含以下步骤：将镁屑与四氢呋喃混合，加碘和溴乙烷，在50～65℃下加入步骤S1制备的1-(3-氯丙基)六氢吡啶，反应0.5～1.5小时后，加入四氢呋喃和二苯甲酮，继续反应完全后，回收四氢呋喃，加入氯化铵水溶液，水解，得α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(碱粗品)。
优选地，步骤S3中的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种。
优选地，步骤S3中的有机溶剂中溶质浓度为75％以上。
优选地，步骤S3中的缓冲盐溶液为磷酸氢二钠–磷酸二氢钠溶液，磷酸氢二钠–磷酸二氢钾溶液或磷酸二氢钾–氢氧化钠溶液。此三种缓冲溶液的pH为5.8～6.98，加入的量无要求，加入后体系pH维持在弱酸性5～6，以增加α,α-二苯基-1-哌啶丁醇在有机溶剂里的溶解度，加速溶解。其他缓冲溶液pH要么偏低，要么偏高，偏低，酸度强，烯化物高，偏高，不能完全溶解。
优选地，步骤S3中向所得滤液中加入盐酸，调节pH为5.5，控制温度55℃搅拌30min。
优选地，步骤S3中的干燥温度为50～60℃。温度越高，烯化物越高，温度低，干燥时间延长，不适合生产。
优选地，步骤S3中活性炭的用量为α,α-二苯基-1-哌啶丁醇质量的0.05％～0.1％。采用活性炭进行脱色。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
由本发明的制备方法制得的盐酸地芬尼多中有关杂质含量相比现有技术大幅减少，尤其是烯化物的含量的降低幅度多达85％，总杂的含量降低幅度多达90％，有效的确保了盐酸地芬尼多在临床应用上的安全性和有效性。
本发明的制备方法适用于工业化大生产，一方面降低了纯化难度，节省大生产时间，提高生产效率和质量；另一方面降低设备投入，经核算，每吨可以节省成本2.5万元。
附图说明
图1所示为样品A的液相色谱图；
图2所示为样品B的液相色谱图；
图3所示为样品C的液相色谱图；
图4所示为样品D的液相色谱图；
图5所示为样品E的液相色谱图；
图6所示为样品F的液相色谱图。
具体实施方式
本发明可以结合以下具体实施例进一步解释和阐明，但具体实施例并不对本发明有任何形式的限定。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1
一种盐酸地芬尼多的制备方法，包括以下步骤：
S1.1-(3-氯丙基)六氢吡啶的制备
取160g(1.016mol)1-溴-3-氯丙烷，在20±5℃下搅拌，2～3小时内滴加完86.1g(1.011mol)六氢吡啶，反应1小时后，加入30％的氢氧化钠溶液100mL，继续反应4小时，分液，加无水硫酸钠干燥，得1-(3-氯丙基)六氢吡啶127g，收率为78.56％。
S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制备
将镁屑8.80g(0.367mol)与四氢呋喃100mL混合，加碘和溴乙烷，在50～65℃下加入1-(3-氯丙基)六氢吡啶68g(0.42mol)，反应1小时后，加入四氢呋喃150mL和二苯甲酮49g(0.269mol)，继续反应3小时后，回收四氢呋喃，加入氯化铵水溶液，水解，得α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(碱粗品)67.0g。
S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐的制备
将步骤S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(碱粗品)溶于75％的甲醇中，加入pH为5.8～6.98的磷酸氢二钠–磷酸二氢钠溶液，使体系维持在pH为5～6之间，加热至55℃，加入质量为α,α-二苯基-1-哌啶丁醇质量0.05％的活性炭，保温1小时，过滤；
向所得滤液中加入盐酸，调节pH至5，控制温度50～60℃搅拌30min，过滤，60℃干燥滤渣，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐。
实施例2
本实施例的S1.1-(3-氯丙基)六氢吡啶的制备和S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制备与实施例1相同，不同之处在于，S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐的制备包含以下制备步骤：
将步骤S2制得的将α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(碱粗品)溶于75％乙醇中，加入pH为5.8～6.98的磷酸氢二钠–磷酸二氢钾溶液，使体系维持在pH为5～6之间，加热至50℃，加入质量为α,α-二苯基-1-哌啶丁醇质量0.1％活性炭，保温1小时，过滤；
向所得滤液中加入盐酸，调节pH至6，控制温度50～60℃搅拌25min，过滤，50℃干燥滤渣，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐。
实施例3
本实施例的S1.1-(3-氯丙基)六氢吡啶的制备和S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制备与实施例1相同，不同之处在于，S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐的制备包含以下制备步骤：
将步骤S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(碱粗品)溶于80％正丙醇中，加入pH为5.8～6.98的磷酸二氢钾–氢氧化钠溶液，使体系维持在pH为5～6之间，加热至60℃，加入质量为α,α-二苯基-1-哌啶丁醇质量0.08％活性炭，保温1小时，过滤；
向所得滤液中加入盐酸，调节pH至5.5，控制温度55℃搅拌30min，过滤，60℃干燥滤渣，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐。
实施例4
本实施例的S1.1-(3-氯丙基)六氢吡啶的制备和S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制备与实施例1相同，不同之处在于，S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐的制备包含以下制备步骤：
将步骤S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(碱粗品)溶于90％异丙醇中，加入磷酸氢二钠–磷酸二氢钠溶液，加热至55℃，加入质量为α,α-二苯基-1-哌啶丁醇质量0.06％活性炭，保温1小时，过滤；
向所得滤液中加入盐酸，调节pH至5.5，控制温度50～60℃搅拌35min，过滤，55℃干燥滤渣，即得α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐。
对比例1
本对比例的S1.1-(3-氯丙基)六氢吡啶的制备和S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制备与实施例1相同，不同之处在于，S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐的制备包含以下制备步骤：
将步骤S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(碱粗品)溶于75％的甲醇中，加入pH为5.8～6.98的磷酸氢二钠–磷酸二氢钠溶液，使体系维持在pH为5～6之间，加热至55℃，加入质量为α,α-二苯基-1-哌啶丁醇质量0.05％的活性炭，保温1小时，过滤；
向所得滤液中加入盐酸，调节pH至3，控制温度50～60℃搅拌30min，过滤，60℃干燥滤渣，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐。
对比例2
本对比例的S1.1-(3-氯丙基)六氢吡啶的制备和S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制备与实施例1相同，不同之处在于，S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐的制备包含以下制备步骤：
将步骤S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(碱粗品)溶于75％的甲醇中，加热至55℃，加入质量为α,α-二苯基-1-哌啶丁醇质量0.05％的活性炭，保温1小时，过滤；
向所得滤液中加入盐酸，调节pH至5，控制温度50～60℃搅拌30min，过滤，60℃干燥滤渣，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐。
对比例3
本对比例的S1.1-(3-氯丙基)六氢吡啶的制备和S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制备与实施例1相同，不同之处在于，S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐的制备包含以下制备步骤：
将步骤S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(碱粗品)溶于75％乙醇中，加入pH为5.8～6.98的磷酸氢二钠–磷酸二氢钾溶液，使体系维持在pH为5～6之间，加热至70℃，加入质量为α,α-二苯基-1-哌啶丁醇质量0.1％活性炭，保温1小时，过滤；
向所得滤液中加入盐酸，调节pH至5，控制温度70℃搅拌30min，过滤，60℃干燥，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐。
有关物质检测
参照《中国药典》2010年版二部盐酸地芬尼多项下有关物质检测方法。
1、实验样品：
取实施例1～3和对比例1～3所得α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐作为实验样品，分别编号为样品A、样品B、样品C、样品D、样品E、样品F。
2、色谱条件：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
流动相：0.5％三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至4.0)-甲醇(44：56)；
检测波长：210nm；
理论板数按盐酸地芬尼多峰计算不低于1500。
3、实验样品：
取样品A、样品B、样品C、样品D、样品E、样品F各25mg，精密稳定，置50ml量瓶中，加流动相适量，振摇使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
取烯化合物对照品12.5mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为烯化合物对照品溶液。
4、实验方法：
取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使烯化合物色谱峰的峰高约为满量程的10％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录。
5、实验结果：
实验图谱见附图1、2、3、4、5，实验结果见表1。
表1有关物质检测
样品A 样品B 样品C 样品D 样品E 样品F
烯化合物(％) 0.01 0.03 0.02 1.43 1.90 3.35
总杂(％) 0.19 0.1 0.08 2.05 2.51 4.13
由表1的实验结果可知，与样品D(对比例1)相比，本发明在α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(即碱粗品)加入酒精中进行加热回流，通过加入缓冲盐溶液，有效的抑制了烯化合物等相关杂质的产生。再者，通过调节加入盐酸后的滤液的pH在5～6的范围内，在有效去除杂质的同时，也避免了干燥过程中有关杂质含量的增加，烯化物的含量的降低幅度多达85％，总杂的含量降低幅度多达90％。与样品E(对比例2)相比可知，不在缓冲体系中进行处理保温处理，除杂效果大幅降低。与样品F(对比例3)相比可知，本发明在α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(即碱粗品)加入酒精中进行50～60℃保温，通过加入缓冲盐溶液，并控制温度50～60℃搅拌30min，有效的抑制了烯化合物等相关杂质的产生。

Claims (7)

1.一种盐酸地芬尼多的制备方法，包括以下步骤：
S1. 1-（3-氯丙基）六氢吡啶的制备；
S2. α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制备；
S3. α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐的制备；
其特征在于，步骤S3包含以下制备步骤：
将步骤S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇溶于有机溶剂中，加入缓冲盐溶液，使体系维持在pH为5~6之间，加热至55±5℃，加入活性炭，保温0.5~1小时，过滤；
向所得滤液中加入盐酸，调节pH为5~6，控制温度50~60℃搅拌25~35min，过滤，滤渣干燥，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐。
2.根据权利要求1所述盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，步骤S3中的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，步骤S3中的有机溶剂中溶质浓度为75%以上。
4.根据权利要求1所述的盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，步骤S3中的缓冲盐溶液为磷酸氢二钠–磷酸二氢钠溶液，磷酸氢二钠–磷酸二氢钾溶液或磷酸二氢钾–氢氧化钠溶液。
5.根据权利要求1所述的盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，步骤S3中向所得滤液中加入盐酸，调节pH为5.5，控制温度55℃搅拌30min。
6.根据权利要求1所述的盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，步骤S3中的干燥温度为50~60℃。
7.根据权利要求1所述的盐酸地芬尼多的制备方法，其特征在于，步骤S3中活性炭的用量为α,α-二苯基-1-哌啶丁醇质量的0.05%~0.1%。
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