CN109851615B - 纯化戊乙奎醚的方法 - Google Patents
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Abstract
一种纯化戊乙奎醚的方法，以苯基环戊基环氧乙烷和3‑奎宁醇合成戊乙奎醚，加水稀释戊乙奎醚反应液后加入甲基叔丁基醚搅拌，静置分液，取有机相，并加入0.2mol/L的盐酸，搅拌后静置分液，取水相后加入甲基叔丁基醚，搅拌，并调节pH至7～8，静置分液，取水相，即得纯化后的戊乙奎醚。与现有技术相比，本发明提供的方法，不仅能检出更多的杂质，还对各种杂质有良好的灵敏度。具体应用时，根据各批次样品的检测结果，制定关键杂质的限度，极大的提高了实际生产过程中的经济适用性。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的纯化方法，尤其涉及一种去除戊乙奎醚合成中相关物质的方法。
背景技术
盐酸戊乙奎醚，化学名为3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，分子量：351.92，结构式：
其为先合成戊乙奎醚再成盐制备而得，系新型选择性抗胆碱药，用于有机磷毒物(农药)中毒急救治疗和中毒后期或胆碱老化后维持阿托品化，亦用于麻醉前给药以抑制唾液腺和气道腺体分泌。
在戊乙奎醚合成的过程中，会产生相关物质3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷(简称：杂质A)，其影响活性成分的纯度。为将杂质A去除，已知的方案是在猝灭反应的阶段，通过先调酸去除不成盐的有机杂质，再调碱后萃取戊乙奎醚产品，其中戊乙奎醚纯度为93.75％，杂质A为6.25％(中国人民解放军军事医学科学院院刊[J]，1985，40，613)。
该方法仍不能满足对戊乙奎醚纯度的要求，因此，仍需要存在另寻他途以除去杂质3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纯化戊乙奎醚的方法，除去3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷，提高药品的安全性和有效性。
本发明提供的一种纯化戊乙奎醚的方法，包括：
以苯基环戊基环氧乙烷和3-奎宁醇合成戊乙奎醚，加水稀释含有戊乙奎醚的反应液后加入甲基叔丁基醚搅拌，静置分液，取有机相，并加入盐酸，搅拌后静置分液，取水相后加入甲基叔丁基醚，搅拌，并调节pH至7～8，静置分液，取水相，即得纯化后的戊乙奎醚。
本发明提供的另一种纯化戊乙奎醚的方法，包括：
以苯基环戊基环氧乙烷和3-奎宁醇合成戊乙奎醚，先在含有戊乙奎醚的反应液中先加水稀释，再加入甲基叔丁基醚，搅拌后，静置分液，取有机相，水相作废液处理；
然后，向有机相中加入0.2mol/L的盐酸，搅拌后，静置分液，取水相；
最后，向水相中再加入甲基叔丁基醚，搅拌，并加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，静置分液，取水相即得纯化后的戊乙奎醚。
本发明提供的纯化方法制得的戊乙奎醚，3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷含量低于0.1w/w％。
本发明提供的方法，加水稀释的用量为苯基环戊基环氧乙烷的5倍体积比。
本发明提供的方法，甲基叔丁基醚用量为苯基环戊基环氧乙烷的40倍体积比。
本发明技术方案实现的有益效果：
本发明提供的纯化方法，使得戊乙奎醚合成中存在杂质3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷显著降低，低于0.1w/w％。经HPLC分析，部分批次的样品无法检测出3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷。
与现有技术相比，本发明提供的纯化方法对杂质3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷实现了有效分离，提高了戊乙奎醚产品的纯度，保障了产品的安全性和有效性。
附图说明
图1为戊乙奎醚反应液经HPLC分析一实施例的色谱图；
图2为经本发明方法纯化戊乙奎醚反应液所得的戊乙奎醚产品经HPLC分析一实施例的色谱图。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
实施例1
300g苯基环戊基环氧乙烷、3-奎宁醇(苯基环戊基环氧乙烷与3-奎宁醇摩尔比1∶1～1.2)、6L二甲亚砜及强碱试剂合成盐酸戊乙奎醚。中控检测反应完全后，反应液降至25℃以下，HPLC分析反应液，参见图1。
反应液中加入水6kg，反应釜中加入12L甲基叔丁基醚，搅拌15分钟～30分钟后停止搅拌，静置15分钟以上。分液，去上层有机相，下层水相作废液处理。
有机相中加入0.2mol/L的盐酸溶液9.75L，搅拌15分钟～30分钟后停止搅拌，静置15分钟以上。分液。下层水相转移至反应釜中，上层有机相作废液处理。
加12L(8.88kg)甲基叔丁基醚至100L玻璃夹套反应釜中，并用饱和碳酸氢钠溶液(1.4L)调节pH＝7，搅拌15分钟～30分钟后停止搅拌，静置15分钟以上。分液，下层水相转移至25L干净塑料桶中，上层有机相放至废液桶中，作废液处理。采用HPLC对水相进行分析，3[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷(即杂质A)未检出)，参见图2。
采用HPLC对水相进行分析的方法如下：
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters，
C18，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；检测波长为215nm，流速为每分钟0.8ml，柱温为35℃；流动相A为0.1％三氟醋酸乙腈溶液，流动相B为0.1％的三氟醋酸水溶液；按下表1进行梯度洗脱。
表1
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 15 | 85 |
| 5 | 90 | 10 |
| 25 | 90 | 10 |
| 26 | 15 | 85 |
| 35 | 15 | 85 |
稀释液：乙腈/水＝9/1
测定法：取本品100μl置于10ml容量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液。
取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。物质的相对保留时间见下表2。根据峰高，样品浓度可进行适当调节，或改变进样量进行调节。
表2
实施例2
150g苯基环戊基环氧乙烷、3-奎宁醇(苯基环戊基环氧乙烷与3-奎宁醇摩尔比1∶1～1.2)、3L二甲亚砜及强碱试剂合成盐酸戊乙奎醚。中控检测反应完全后，反应液降至25℃以下。
反应液中加入水3kg，反应釜中加入6L甲基叔丁基醚，搅拌15分钟～30分钟后停止搅拌，静置15分钟以上。分液，去上层有机相，下层水相作废液处理。
有机相中加入0.2mol/L的盐酸溶液4.8L，搅拌15分钟～30分钟后停止搅拌，静置15分钟以上。分液，下层水相转移至反应釜中，上层有机相作废液处理。
加6L甲基叔丁基醚至反应釜中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，搅拌15分钟～30分钟后停止搅拌，静置15分钟以上。分液，下层水相转移至25L干净塑料桶中，上层有机相放至废液桶中，作废液处理。采用HPLC对水相进行分析，3[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷(即杂质A)未检出。
Claims (5)
1.一种纯化戊乙奎醚的方法，其特征在于包括：
以苯基环戊基环氧乙烷和3-奎宁醇合成戊乙奎醚，加水稀释含有戊乙奎醚的反应液后加入甲基叔丁基醚搅拌，静置分液，取有机相，并加入盐酸，搅拌后静置分液，取水相后加入甲基叔丁基醚，搅拌，并调节pH至7～8，静置分液，取水相，即得纯化后的戊乙奎醚；
所述的纯化后的戊乙奎醚所含3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷低于0.1w/w％。
2.根据权利要求1所述的纯化戊乙奎醚的方法，其特征在于采用饱和碳酸氢钠溶液调节所述的pH。
3.根据权利要求1所述的纯化戊乙奎醚的方法，其特征在于所述的盐酸为0.2mol/L。
4.根据权利要求1所述的纯化戊乙奎醚的方法，其特征在于所述的加水稀释的用量为苯基环戊基环氧乙烷的5倍体积比。
5.根据权利要求1所述的纯化戊乙奎醚的方法，其特征在于所述的甲基叔丁基醚用量为苯基环戊基环氧乙烷的40倍体积比。
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