CN109851615A - 纯化戊乙奎醚的方法 - Google Patents
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Abstract
一种纯化戊乙奎醚的方法,以苯基环戊基环氧乙烷和3‑奎宁醇合成戊乙奎醚,加水稀释戊乙奎醚反应液后加入甲基叔丁基醚搅拌,静置分液,取有机相,并加入0.2mol/L的盐酸,搅拌后静置分液,取水相后加入甲基叔丁基醚,搅拌,并调节pH至7~8,静置分液,取水相,即得纯化后的戊乙奎醚。与现有技术相比,本发明提供的方法,不仅能检出更多的杂质,还对各种杂质有良好的灵敏度。具体应用时,根据各批次样品的检测结果,制定关键杂质的限度,极大的提高了实际生产过程中的经济适用性。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的纯化方法,尤其涉及一种去除戊乙奎醚合成中相关物质的方法。
背景技术
盐酸戊乙奎醚,化学名为3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐,分子量:351.92,结构式:
其为先合成戊乙奎醚再成盐制备而得,系新型选择性抗胆碱药,用于有机磷毒物(农药)中毒急救治疗和中毒后期或胆碱老化后维持阿托品化,亦用于麻醉前给药以抑制唾液腺和气道腺体分泌。
在戊乙奎醚合成的过程中,会产生相关物质3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷(简称:杂质A),其影响活性成分的纯度。为将杂质A去除,已知的方案是在猝灭反应的阶段,通过先调酸去除不成盐的有机杂质,再调碱后萃取戊乙奎醚产品,其中戊乙奎醚纯度为93.75%,杂质A为6.25%(中国人民解放军军事医学科学院院刊[J],1985,40,613)。
该方法仍不能满足对戊乙奎醚纯度的要求,因此,仍需要存在另寻他途以除去杂质3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纯化戊乙奎醚的方法,除去3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷,提高药品的安全性和有效性。
本发明提供的一种纯化戊乙奎醚的方法,包括:
以苯基环戊基环氧乙烷和3-奎宁醇合成戊乙奎醚,加水稀释含有戊乙奎醚的反应液后加入甲基叔丁基醚搅拌,静置分液,取有机相,并加入盐酸,搅拌后静置分液,取水相后加入甲基叔丁基醚,搅拌,并调节pH至7~8,静置分液,取水相,即得纯化后的戊乙奎醚。
本发明提供的另一种纯化戊乙奎醚的方法,包括:
以苯基环戊基环氧乙烷和3-奎宁醇合成戊乙奎醚,先在含有戊乙奎醚的反应液中先加水稀释,再加入甲基叔丁基醚,搅拌后,静置分液,取有机相,水相作废液处理;
然后,向有机相中加入0.2mol/L的盐酸,搅拌后,静置分液,取水相;
最后,向水相中再加入甲基叔丁基醚,搅拌,并加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7~8,静置分液,取水相即得纯化后的戊乙奎醚。
本发明提供的纯化方法制得的戊乙奎醚,3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷含量低于0.1w/w%。
本发明提供的方法,加水稀释的用量为苯基环戊基环氧乙烷的5倍体积比。
本发明提供的方法,甲基叔丁基醚用量为苯基环戊基环氧乙烷的40倍体积比。
本发明技术方案实现的有益效果:
本发明提供的纯化方法,使得戊乙奎醚合成中存在杂质3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷显著降低,低于0.1w/w%。经HPLC分析,部分批次的样品无法检测出3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷。
与现有技术相比,本发明提供的纯化方法对杂质3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷实现了有效分离,提高了戊乙奎醚产品的纯度,保障了产品的安全性和有效性。
附图说明
图1为戊乙奎醚反应液经HPLC分析一实施例的色谱图;
图2为经本发明方法纯化戊乙奎醚反应液所得的戊乙奎醚产品经HPLC分析一实施例的色谱图。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的精神和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
实施例1
300g苯基环戊基环氧乙烷、3-奎宁醇(苯基环戊基环氧乙烷与3-奎宁醇摩尔比1∶1~1.2)、6L二甲亚砜及强碱试剂合成盐酸戊乙奎醚。中控检测反应完全后,反应液降至25℃以下,HPLC分析反应液,参见图1。
反应液中加入水6kg,反应釜中加入12L甲基叔丁基醚,搅拌15分钟~30分钟后停止搅拌,静置15分钟以上。分液,去上层有机相,下层水相作废液处理。
有机相中加入0.2mol/L的盐酸溶液9.75L,搅拌15分钟~30分钟后停止搅拌,静置15分钟以上。分液。下层水相转移至反应釜中,上层有机相作废液处理。
加12L(8.88kg)甲基叔丁基醚至100L玻璃夹套反应釜中,并用饱和碳酸氢钠溶液(1.4L)调节pH=7,搅拌15分钟~30分钟后停止搅拌,静置15分钟以上。分液,下层水相转移至25L干净塑料桶中,上层有机相放至废液桶中,作废液处理。采用HPLC对水相进行分析,3[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷(即杂质A)未检出),参见图2。
采用HPLC对水相进行分析的方法如下:
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters, C18,4.6mm×250mm,5μm或效能相当的色谱柱);检测波长为215nm,流速为每分钟0.8ml,柱温为35℃;流动相A为0.1%三氟醋酸乙腈溶液,流动相B为0.1%的三氟醋酸水溶液;按下表1进行梯度洗脱。
表1
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 15 | 85 |
5 | 90 | 10 |
25 | 90 | 10 |
26 | 15 | 85 |
35 | 15 | 85 |
稀释液:乙腈/水=9/1
测定法:取本品100μl置于10ml容量瓶中,用稀释液溶解并稀释至刻度,作为供试品溶液。
取供试品溶液10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。物质的相对保留时间见下表2。根据峰高,样品浓度可进行适当调节,或改变进样量进行调节。
表2
实施例2
150g苯基环戊基环氧乙烷、3-奎宁醇(苯基环戊基环氧乙烷与3-奎宁醇摩尔比1∶1~1.2)、3L二甲亚砜及强碱试剂合成盐酸戊乙奎醚。中控检测反应完全后,反应液降至25℃以下。
反应液中加入水3kg,反应釜中加入6L甲基叔丁基醚,搅拌15分钟~30分钟后停止搅拌,静置15分钟以上。分液,去上层有机相,下层水相作废液处理。
有机相中加入0.2mol/L的盐酸溶液4.8L,搅拌15分钟~30分钟后停止搅拌,静置15分钟以上。分液,下层水相转移至反应釜中,上层有机相作废液处理。
加6L甲基叔丁基醚至反应釜中,并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=8,搅拌15分钟~30分钟后停止搅拌,静置15分钟以上。分液,下层水相转移至25L干净塑料桶中,上层有机相放至废液桶中,作废液处理。采用HPLC对水相进行分析,3[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷(即杂质A)未检出。
Claims (6)
1.一种纯化戊乙奎醚的方法,其特征在于包括:
以苯基环戊基环氧乙烷和3-奎宁醇合成戊乙奎醚,加水稀释含有戊乙奎醚的反应液后加入甲基叔丁基醚搅拌,静置分液,取有机相,并加入盐酸,搅拌后静置分液,取水相后加入甲基叔丁基醚,搅拌,并调节pH至7~8,静置分液,取水相,即得纯化后的戊乙奎醚。
2.根据权利要求1所述的纯化戊乙奎醚的方法,其特征在于采用饱和碳酸氢钠溶液调节所述的pH。
3.根据权利要求1所述的纯化戊乙奎醚的方法,其特征在于所述的盐酸为0.2mol/L。
4.根据权利要求1所述的纯化戊乙奎醚的方法,其特征在于所述的纯化后的戊乙奎醚所含3-[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷低于0.1w/w%。
5.根据权利要求1所述的纯化戊乙奎醚的方法,其特征在于所述的加水稀释的用量为苯基环戊基环氧乙烷的5倍体积比。
6.根据权利要求1所述的纯化戊乙奎醚的方法,其特征在于所述的甲基叔丁基醚用量为苯基环戊基环氧乙烷的40倍体积比。
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