CN117466786A - 盐酸戊乙奎醚杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸戊乙奎醚杂质及其制备方法，该方法包括将1‑环戊基‑1‑苯基环氧乙烷和DMSO加入容器中，在搅拌条件下加入碱，反应后得到反应液；向反应液中加入水，再用有机溶剂进行萃取，去除溶剂后得到残留物；所得残留物经柱层析分离，得到1‑环戊基‑3‑（甲基亚磺酰基）‑1‑苯基‑1‑丙醇。本发明的合成方法最终可得到高纯度的盐酸戊乙奎醚杂质，所得产物可直接作为监控盐酸戊乙奎醚中间体或者盐酸戊乙奎醚中杂质含量的检测，对于产品的杂质谱研究具有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别地，涉及一种盐酸戊乙奎醚杂质及其制备方法。
背景技术
盐酸戊乙奎醚是我国首创的新型抗胆碱药，于1999年获国家药品监督管理局颁发的化学药品一类新药证书。其选择性的作用于M1、M3受体并作用于N1、N2受体，在中枢和外周均有很强的抗胆碱作用，同时对M2受体无明显作用，避免了传统抗胆碱药因无受体选择性引起的心动过速和阻断受体突触前膜M2受体调节功能，药物作用强、作用持久、副作用少。
盐酸戊乙奎醚虽然已上市多年，文献报道的杂质也较多，但由于合成反应的复杂性，依旧存在许多未知杂质，对杂质研究制备并鉴定，在杂质研究的过程中显得尤为重要。在盐酸戊乙奎醚的制备过程中，申请人发现，1-环戊基-1-苯基环氧乙烷在碱性条件下的DMSO反应溶剂中制备戊乙奎醚，同时还会产生杂质1-环戊基-3-（甲基亚磺酰基）-1-苯基-1-丙醇。合成这一杂质能有效地为盐酸戊乙奎醚的检测提供定性及定量分析的对照品，从而提高盐酸戊乙奎醚的质量标准，为盐酸戊乙奎醚的安全用药提供保证。
发明内容
本发明提供了一种盐酸戊乙奎醚中杂质及其制备方法，以解决如何合成盐酸戊乙奎醚制备过程中产生的杂质的技术问题。
根据本发明的一方面提供一种盐酸戊乙奎醚杂质，所述杂质的结构式如式I所示：
。
根据本发明的另一方面，提供一种上述盐酸戊乙奎醚杂质的制备方法，包括如下步骤：
S1、将1-环戊基-1-苯基环氧乙烷和DMSO加入容器中，在搅拌条件下加入碱，反应后得到反应液；
S2、向反应液中加入水，再用有机溶剂进行萃取，去除溶剂后得到残留物；
S3、所得残留物经柱层析分离，得到1-环戊基-3-（甲基亚磺酰基）-1-苯基-1-丙醇。
进一步地，S1中，所述碱包括氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、叔丁醇钠或氢氧化钠。
进一步地，S1中，所述反应温度为10~50℃，反应时间为0.5~4h。
进一步地，S1中，1-环戊基-1-苯基环氧乙烷在DMSO中的浓度为0.1~0.3g/ml。
进一步地，S1中，所述1-环戊基-1-苯基环氧乙烷与碱的摩尔比例为1:1~5。
进一步地，S2中用有机溶剂进行萃取，去除溶剂后得到残留物，具体包括：用有机溶剂进行多次萃取，合并有机层，减压浓缩去除溶剂，得到残留物。
进一步地，S2中，所述有机溶剂包括甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或二氯甲烷。
进一步地，S3中，所述柱层析分离包括：
S301、将第一部分柱层析硅胶与所得残留物进行拌样，其中，第一部分柱层析硅胶与S2中所得残留物的质量比为1～3:1；
S302、取第二部分柱层析硅胶进行装柱，其中，第二部分柱层析硅胶与S2中所得残留物的质量比为10～30:1；
S303、以正己烷和乙酸乙酯的混合溶液作为流动相进行洗脱，收集白色固体。
进一步地，所述第二部分柱层析硅胶的目数为200~300目。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的盐酸戊乙奎醚杂质及其制备方法，杂质结构及其制备方法未见文献报道，合成方法的反应选择性高，操作简单，最终所得的产物纯度高。即本发明的合成方法最终可得到高纯度的盐酸戊乙奎醚杂质，所得产物可直接作为监控盐酸戊乙奎醚中间体或者盐酸戊乙奎醚中杂质含量的检测，对于产品的杂质谱研究具有较高的应用价值。
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照图，对本发明作进一步详细的说明。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是本发明实施例中的反应方程式；
图2是本发明实施例1制得的盐酸戊乙奎醚杂质的高效液相色谱图（HPLC）；
图3是1-环戊基-3-（甲基亚磺酰基）-1-苯基-1-丙醇(yswykm-3-D)在戊乙奎醚(yswykm-3)中的高效液相色谱图(实施例6)；
图4本发明实施例1制得的盐酸戊乙奎醚杂质的质谱图(MS)；
图5本发明实施例1制得的盐酸戊乙奎醚杂质的核磁图谱(1H-NMR)。
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明。
为了简便，本文仅明确地公开了一些数值范围。然而，任意下限可以与任何上限组合形成未明确记载的范围；以及任意下限可以与其它下限组合形成未明确记载的范围，同样任意上限可以与任意其它上限组合形成未明确记载的范围。此外，尽管未明确记载，但是范围端点间的每个点或单个数值都包含在该范围内。因而，每个点或单个数值可以作为自身的下限或上限与任意其它点或单个数值组合或与其它下限或上限组合形成未明确记载的范围。
在本文的描述中，需要说明的是，除非另有说明，“以上”、“以下”为包含本数，“一种或多种”中的“多种”的含义是两种及以上，“一个或多个”中的“多个”的含义是两个及以上。
本申请第一方面的实施例提供一种盐酸戊乙奎醚杂质，所述杂质的结构式如式I所示：
。
在盐酸戊乙奎醚的制备过程中，1-环戊基-1-苯基环氧乙烷(yswykm-1)在碱性条件下的DMSO反应溶剂中与3-奎宁醇(yswykm-2)反应制备戊乙奎醚(yswykm-3)，由于DMSO的甲基能被不同强度的碱拔去氢后作为亲核试剂进攻1-环戊基-1-苯基环氧乙烷，从而产生1-环戊基-3-（甲基亚磺酰基）-1-苯基-1-丙醇杂质(yswykm-3-D，如式I所示)，由于该步反应一般使用DMSO作为溶剂，同时需要使用碱，因此该杂质的产生无可避免，具体反应过程如图1所示。
在实际操作过程中，该杂质的合成，能有效地为盐酸戊乙奎醚的检测提供定性及定量分析的对照品，从而提高盐酸戊乙奎醚的质量标准，为盐酸戊乙奎醚的安全用药提供保证。
本申请第二方面的实施例提供一种上述盐酸戊乙奎醚杂质的制备方法，包括如下步骤：
S1、将1-环戊基-1-苯基环氧乙烷和DMSO加入容器中，在搅拌条件下加入碱，反应后得到反应液；
S2、向反应液中加入水，再用有机溶剂进行萃取，去除溶剂后得到残留物；
S3、所得残留物经柱层析分离，得到所述盐酸戊乙奎醚杂质。
在一些实施例中，所述盐酸戊乙奎醚杂质的合成路线如下：
具体地，本发明所述杂质的制备方法，包括以下步骤：
S1、将1-环戊基-1-苯基环氧乙烷和DMSO加入容器中，在搅拌条件下加入碱，反应后得到反应液；
S2、向反应液中加入水，再用有机溶剂萃取，洗涤、干燥、浓缩得残留物；
S3、所得残留物经柱层析分离得1-环戊基-3-（甲基亚磺酰基）-1-苯基-1-丙醇。
其中，S2中加入水为萃取溶剂，一般与反应溶剂DMSO等量。将多余的DMSO及部分水溶性杂质去除。
进一步的，所述S1中所用碱为氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、叔丁醇钠、氢氧化钠中的一种，优选氢化钠。
进一步的，所述S1中反应温度为10~50℃，优选20~30℃。
进一步的，所述S1中所用1-环戊基-1-苯基环氧乙烷与碱的摩尔比例为1:1~5，优选1:1~2。
S1中，1-环戊基-1-苯基环氧乙烷在DMSO中的浓度为0.1~0.3g/ml。
上述反应条件易于控制，能使反应完全且1-环戊基-3-（甲基亚磺酰基）-1-苯基-1-丙醇的收率高。
进一步的，所述S2中所用有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种，优选乙酸乙酯。
进一步的，所述S3中柱层析分离步骤为：
S301、拌样：将S2中所得残留物溶于乙酸乙酯中，加入适量柱层析硅胶，蒸干拌样，其中柱层析硅胶与残留物的质量比为1～3:1，优选1~2:1；
S302、装柱：取柱层析硅胶200~300目，加入正己烷匀浆，沉降，其中固定相柱层析硅胶与S2中所得残留物质量比为10～30:1，优选10~20:1；
S303、洗脱：加入正己烷和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，收集产品，其中正己烷和乙酸乙酯的体积比为1:1~10，优选1:1~3。
实施例
下述实施例更具体地描述了本申请公开的内容，这些实施例仅仅用于阐述性说明，因为在本申请公开内容的范围内进行各种修改和变化对本领域技术人员来说是明显的。除非另有声明，以下实施例中所报道的所有份、百分比、和比值都是基于重量计，而且实施例中使用的所有试剂都可商购获得或是按照常规方法进行合成获得，并且可直接使用而无需进一步处理，以及实施例中使用的仪器均可商购获得。
实施例1
本实施例提供一种如式I所示的盐酸戊乙奎醚中杂质的合成方法，包括如下步骤：
将1-环戊基-1-苯基环氧乙烷2g，DMSO10ml加入100ml三口瓶中，在20~30℃搅拌下加入0.47gNaH(60%)，加毕保持20~30℃下反应2h。向反应液中加入20ml水淬灭反应，用20ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯20ml×2次萃取，合并有机层，减压浓缩除去溶剂，残余物用200~300目柱层析硅胶2g拌样，20g柱层析硅胶装柱，进行柱层析分离(流动相正己烷：乙酸乙酯=1：1)，得的白色固体为1-环戊基-3-（甲基亚磺酰基）-1-苯基-1-丙醇，共1.78g，收率为62.90%，纯度为98.94%，其高效液相色谱图见附图2（图中，由于产品yswykm-3-D含有一个手性碳和一个手性硫，具有两个手性中心，因此含有两个非对映异构体，因此在液相检测下能出现两个峰，为了区分两个峰的位置，用1和2来标明）；质谱图见附图4；核磁图谱见附图5。
质谱：[M+H]+=267.2，[M+Na]+=289.2。
氢谱：1H NMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.40~7.47(2H, m), 7.34~7.39(2H,m), 7.22~7.30(1H, m), 2.69~2.81 (1H, m), 2.59(1H, br), 2.51(3H, s), 2.30~2.49(4H, m), 1.80~1.95(1H, m), 1.40~1.75(5H, m), 1.20~1.30(2H, m)。
实施例2
本实施例提供一种如式I所示的盐酸戊乙奎醚中杂质的合成方法，包括如下步骤：
将1-环戊基-1-苯基环氧乙烷2g，DMSO10ml加入100ml三口瓶中，在20~30℃搅拌下加入2.35gNaH(60%)，加毕保持20~30℃下反应0.5h。向反应液中加入20ml水淬灭反应，用20ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯20ml×2次萃取，合并有机层，减压浓缩除去溶剂，残余物用200~300目柱层析硅胶2g拌样，20g柱层析硅胶装柱，进行柱层析分离(流动相正己烷：乙酸乙酯=1：1)，得白色固体为1-环戊基-3-（甲基亚磺酰基）-1-苯基-1-丙醇，共1.74g，收率为61.48%，纯度为98.62%。
实施例3
本实施例提供一种如式I所示的盐酸戊乙奎醚中杂质的合成方法，包括如下步骤：
将1-环戊基-1-苯基环氧乙烷2g，DMSO10ml加入100ml三口瓶中，在30~40℃搅拌下加入2.38g叔丁醇钾，加毕保持30~40℃下反应3h。向反应液中加入20ml水淬灭反应，用20ml甲基叔丁基醚萃取，水层再用甲基叔丁基醚20ml×2次萃取，合并有机层，减压浓缩除去溶剂，残余物用200~300目柱层析硅胶4g拌样，40g柱层析硅胶装柱，进行柱层析分离(流动相正己烷：乙酸乙酯=1：2)，得白色固体为1-环戊基-3-（甲基亚磺酰基）-1-苯基-1-丙醇，共1.58g，收率为55.83%，纯度为98.45%。
实施例4
本实施例提供一种如式I所示的盐酸戊乙奎醚中杂质的合成方法，包括如下步骤：
将1-环戊基-1-苯基环氧乙烷2g，DMSO10ml加入100ml三口瓶中，在40~50℃搅拌下加入1.78g氢氧化钾，加毕保持40~50℃下反应4h。向反应液中加入20ml水淬灭反应，用20ml二氯甲烷萃取，水层再用二氯甲烷20ml×2次萃取，合并有机层，减压浓缩除去溶剂，残余物用200~300目柱层析硅胶6g拌样，60g柱层析硅胶装柱，进行柱层析分离(流动相正己烷：乙酸乙酯=1：3)，得白色固体为1-环戊基-3-（甲基亚磺酰基）-1-苯基-1-丙醇，共1.63g，收率57.60%，纯度98.52%。
实施例5
本实施例提供一种如式I所示的盐酸戊乙奎醚中杂质的合成方法，包括如下步骤：
将1-环戊基-1-苯基环氧乙烷2g，DMSO10ml加入100ml三口瓶中，在10~20℃搅拌下加入0.47gNaH(60%)，加毕保持10~20℃下反应3h。向反应液中加入20ml水淬灭反应，用20ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯20ml×2次萃取，合并有机层，减压浓缩除去溶剂，残余物用200~300目柱层析硅胶2g拌样，20g柱层析硅胶装柱，进行柱层析分离(流动相正己烷：乙酸乙酯=1：1)，得的白色固体为1-环戊基-3-（甲基亚磺酰基）-1-苯基-1-丙醇，共1.61g，收率为56.89%，纯度为98.71%。
实施例6
本实施例提供一种戊乙奎醚 (yswykm-3)的合成方法，包括如下步骤：
100ml二甲基亚砜中加入3-奎宁醇(yswykm-2，16.2g，0.13mol)、1-环戊基-1-苯基环氧乙烷(yswykm-1，20.0g，0.11mol)、氢化钠(60%，5.1g，0.13mol)，室温下反应，反应完毕后，向反应液中缓慢加入300ml水，反应液用4mol/L盐酸调节pH1~2，甲基叔丁基醚萃取杂质，水层用20%氢氧化钠调节pH11~12，甲基叔丁基醚萃取产物，浓缩得26.1g戊乙奎醚(yswykm-3)，收率78.00%。杂质1-环戊基-3-（甲基亚磺酰基）-1-苯基-1-丙醇在戊乙奎醚(yswykm-3) 中的高效液相色谱图见附图3（图中，盐酸戊乙奎醚yswykm-3由于含有两个手性碳，具有两个手性中心，因此含有两个非对映异构体，因此在液相检测下能出现两个峰，为了区分两个峰的位置，用“yswykm-3消旋体1”和“yswykm-3消旋体2”来标明）。
图3中，yswykm-3-A是盐酸戊乙奎醚工艺生产中的工艺杂质(二聚杂质)，其结构式如下：
虽然已经参考优选实施例对本申请进行了描述，但在不脱离本申请的范围的情况下，可以对其进行各种改进并且可以用等效物替换其中的部件，尤其是，只要不存在结构冲突，各个实施例中所提到的各项技术特征均可以任意方式组合起来。本申请并不局限于文中公开的特定实施例，而是包括落入权利要求的范围内的所有技术方案。
Claims (8)
1.一种盐酸戊乙奎醚杂质，其特征在于，所述杂质的结构式如式I所示：
。
2.一种如权利要求1所述的盐酸戊乙奎醚杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将1-环戊基-1-苯基环氧乙烷和DMSO加入容器中，在搅拌条件下加入碱，反应后得到反应液，其中，反应温度为10~50℃；碱包括氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、叔丁醇钠或氢氧化钠；
S2、向反应液中加入水，再用有机溶剂进行萃取，去除溶剂后得到残留物；
S3、所得残留物经柱层析分离，得到所述盐酸戊乙奎醚杂质，所述柱层析分离包括：
S301、将第一部分柱层析硅胶与S2中所得残留物进行拌样，其中，第一部分柱层析硅胶与S2中所得残留物的质量比为1～3:1；
S302、取第二部分柱层析硅胶进行装柱，其中，第二部分柱层析硅胶与S2中所得残留物的质量比为10～30:1；
S303、以正己烷和乙酸乙酯的混合溶液作为流动相进行洗脱，收集白色固体，其中，正己烷和乙酸乙酯的体积比为1:1~3。
3.根据权利要求2所述的盐酸戊乙奎醚杂质的制备方法，其特征在于，S1中，反应时间为0.5~4h。
4.根据权利要求2所述的盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，其特征在于，S1中，1-环戊基-1-苯基环氧乙烷在DMSO中的浓度为0.1~0.3g/ml。
5.根据权利要求2所述的盐酸戊乙奎醚杂质的制备方法，其特征在于，S1中，所述1-环戊基-1-苯基环氧乙烷与碱的摩尔比例为1:1~5。
6.根据权利要求2所述的盐酸戊乙奎醚杂质的制备方法，其特征在于，S2中用有机溶剂进行萃取，去除溶剂后得到残留物，具体包括：用有机溶剂进行多次萃取，合并有机层，减压浓缩去除溶剂，得到残留物。
7.根据权利要求2所述的盐酸戊乙奎醚杂质的制备方法，其特征在于，S2中，所述有机溶剂包括甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或二氯甲烷。
8.根据权利要求2所述的盐酸戊乙奎醚杂质的制备方法，其特征在于，S302中，所述第二部分柱层析硅胶的目数为200~300目。
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