JP5698266B2

JP5698266B2 - ネビボロールの調製方法

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Publication number: JP5698266B2
Application number: JP2012552378A
Authority: JP
Inventors: バルトリ、サンドラ; チポローネ、アマリア; ファットーリ、ダニエラ
Original assignee: メナリニインターナショナルオペレーションズルクセンブルグソシエテアノニマ
Priority date: 2010-02-11
Filing date: 2011-02-09
Publication date: 2015-04-08
Anticipated expiration: 2031-02-09
Also published as: CA2786833C; US8487122B2; MX2012009386A; RS53134B; ITRM20100053A1; IT1397962B1; CN102858759B; EA201201127A1; WO2011098474A1; BR112012020252A2; JP2013519647A; AR080149A1; EP2534142B1; KR20120129952A; AU2011214396A1; CN102858759A; IL220846A0; BR112012020252B8; CA2786833A1; PL2534142T3

Description

本発明はネビボロールの新規合成方法に関する。

ネビボロールは、２種のエナンチオマー［２Ｓ［２Ｒ［Ｒ［Ｒ］］］］α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］及び［２Ｒ［２Ｓ［Ｓ［Ｓ］］］］α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］のラセミ混合物である（スキーム２）。

特に、適切な溶媒中でアミンと処理することによる２種のジアステレオ異性体ペアＲＳ／ＳＲ及びＳＳ／ＲＲエポキシド（スキーム１、混合物１）の速度論的分割が報告されている。

ネビボロールはアドレナリンβ受容体アンタゴニスト、血圧降下剤、血小板凝集阻害剤及び血管拡張剤として知られている。

ネビボロールは塩基性であり酸処理により医薬的に許容される塩に変換し得る。塩酸塩が市販されている。

ネビボロールは４個の不斉中心を有するため理論的には１６種の立体異性体が存在し得る。しかし、分子の特異構造（対称軸の存在）のため、実際には１０種の立体異性体のみが形成され得る（スキーム３）。

事実、分子の対称性によりＲＳＳＳ＝ＳＳＳＲ、ＲＲＳＳ＝ＳＳＲＲ、ＳＲＳＳ＝ＳＳＲＳ、ＲＲＳＲ＝ＲＳＲＲ、ＳＲＳＲ＝ＲＳＲＳ、及びＲＲＲＳ＝ＳＲＲＲである。

米国特許第４，６５４，３６２号（ＥＰ０１４５０６７、Ｊａｎｓｓｅｎ）は本合成において重要な中間体であるエポキシド異性体（スキーム１、混合物１：ＲＳ、ＳＲ、ＲＲ及びＳＳ）を用いたネビボロールの調製法を開示している。前記エポキシド異性体はカラムクロマトグラフィーにより２種のエポキシドラセミ体（ＲＳ／ＳＲ）及び（ＲＲ／ＳＳ）に分離される。

ＥＰ３３４４２９（Ｊａｎｓｓｅｎ）はＥＰ０１４５０６７に報告される同様の方法をさらに詳細な実験をもって開示している。ＥＰ０３３４４４９は異性体［２Ｒ，αＳ，２’Ｓ，α’Ｓ］−α，α’−［イミノビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］の立体選択的合成を開示している。

ＷＯ２００６／０１６３７３（ＨｅｔｒｏＤｒｕｇｓ社）は塩酸塩形態であるベンジルネビボロールのジアステレオ異性体混合物の段階で適用される分別晶析法を開示しているが、エポキシドの開環又は分離方法については示していない（化合物１）。

また、ＷＯ２００６／０２５０７０（ＴｏｒｒｅｎｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）も米国特許第４，６５４，３６２号で開示されている古典的合成法の域を出ず、塩酸塩形態であるベンジルネビボロールの段階でのジアステレオ異性体ペア分離方法を紹介しているに過ぎない。続くＷＯ２００７／０８３３１８では遊離塩基であるベンジルネビボロール中間体の結晶化にジイソプロピルエーテルを用いることを請求している。ＷＯ２００７／０４１８０５（ＥｇｉｓＧｙｏｇｙｓｚｅｒｇｙａｒ）は、全く異なる化合物から出発する［２Ｓ^＊［Ｒ^＊［Ｒ^＊［Ｒ^＊］］］］及び［２Ｒ^＊［Ｓ^＊［Ｓ^＊［Ｓ^＊］］］］−（±）−α，α’−［イミノビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］及びそれぞれの純粋な［２Ｓ^＊［Ｒ^＊［Ｒ^＊［Ｒ^＊］］］］及び［２Ｒ^＊［Ｓ^＊［Ｓ^＊［Ｓ^＊］］］］エナンチオマーの調製法に関する方法を開示している。

ＷＯ２００８／０１００２２（ＣｉｍｅｘＰｈａｒｍａ）及びＷＯ２００８／０６４８２６（ＺａｃｈＳｙｓｔｅｍ）では他の合成方法に踏み込んでいるが、多少なりとも異性体分離のために複雑な手法を必要とする。

ＷＯ２００８／０６４８２７はｄ−及びｌ−ネビボロールの分離及びエナンチオ選択的合成を開示している。

現在入手できる文献を根拠に、ネビボロール合成はなおまだ膨大な合成の問題点を伴う。エポキシド（スキーム１、混合物１）を経由するオリジナルのＪａｎｓｓｅｎ合成は確かにより短縮された合成方法であるが、２種のジアステレオ異性体エポキシドペアを分取ＨＰＬＣで分離する必要がある。別の方法は一般的により多くの合成工程を経ることが予見される。

それゆえ、合成工程数を制限ながら工業的利用に適切で分取ＨＰＬＣの使用を回避できる新規合成方法の開発の必要性を痛感する。

驚くべきことにネビボロールの合成のためのより効果的な方法が判明してきており、この方法はスキーム１に要約される。この方法は公知の合成経路で指摘されている欠点をなくすことにあり、すなわち以下である：
ａ）エポキシドエナンチオマーのペア（４ＲＲ／ＳＳＲＳ／ＳＲ）の分取ＨＰＬＣによる分離を回避する。
ｂ）多様なエナンチオマーの分離及びパラレル合成を必要としない。

メタノール、エタノール、プロパノールなどの第一級アルコール中での混合物１のアミンとの反応は迅速に完璧にしかしほとんどジアステレオ選択性なしに進行する、すなわち、１に含まれる２種のエポキシドペア（ＳＲ＋ＲＳ）及び（ＲＲ＋ＳＳ）は非常に似通った反応速度を示す。文献［Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９６７）、４５、１５９７〜１６００］で報告されている研究からアミンによるエポキシドの開環におけるアルコールの役割は溶媒としての役割ばかりでなく酸触媒を提供することにあると思われる。

配座解析の研究から、２種のエポキシドが異なる配座優位性を有することを本発明者らは証明できた。したがって、アルコールとの固有な相互作用はアルコー自体の立体障害（ｓｔｅｒｉｃｈｉｎｄｒａｎｃｅ）の影響であり得る。驚くべきことに、立体障害アルコールを用いることによってアミンによるエポキシド１の開環反応の速度論は２種のエポキシドのうち一方と選択的に反応するように変わることを本発明者らは証明した。

この種の速度論的分割はアンモニア、アジドイオン（Ｎ_３ ⁻）、ヒドロキシルアミンのような他の窒素求核剤とでも得られる。

残存するエポキシド及び開環した生成物は非常に異なる物理化学特性を示し、抽出、クロマトグラフィー又は結晶化により容易に分離できる。

したがって、本発明の目的はネビボロールの調製方法であり、方法は以下の工程を含む：
ａ．式

（式中Ｒはメチル、アリル、ｔ−ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フルオレニル、９，１０−ジヒドロアントラセン−９−イル、ジベンジルから選択される保護基であり、基中の芳香環はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｒ_２がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるＯＲ_２基から選択される基で一置換又は二置換されてもよく、好ましくはベンジル基である）のエポキシド混合物１（ＲＳ、ＳＲ、ＲＲ及びＳＳ）を、アミンＲ−ＮＨ_２と、立体障害アルコールで表される適切な溶媒単独又は無極性溶媒との混合物中で反応させて、４種の化合物２、３、４及び５の混合物を得て、そこから２／３ペアと４／５ペアを分離する工程、

ｂ．アミン２及び３混合物をエポキシドペア４及び５混合物と反応させて、４種の化合物（６、７、８及び９）混合物を得る工程、

ｃ．６及び８（ＲＳＳＳ＋ＳＲＲＲ）混合物を、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール（好ましくは２−メチル−２−ブタノール）から選択される第１の溶媒で、次いで酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトンから選択される極性非プロトン溶媒とペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン（好ましくは酢酸エチル／シクロヘキサン混合物）から選ばれる無極性溶媒との混合物での分別晶析により７及び９から分離する工程、
ｄ．保護基Ｒの除去して、それとともに又は引き続いて塩酸塩を形成する工程。

別法として、ポイントａに記載の反応を以下によって実施してもよい：

ｅ．エポキシド混合物１をアンモニア又はアジドと反応させて、アジドの場合はさらに還元する工程（スキーム７）、
ｆ．適切な溶媒での抽出又はクロマトグラフィーによってエポキシド４／５から第一級アミンを分離する工程、
ｇ．アミン１０／１１を、式中Ｒ_１がＨ、ビニル、フェニル、及びハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、式中Ｒ_２が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるＯＲ_２から選択される基で一置換又は二置換されたフェニル、好ましくはフェニルであるアルデヒドＲ_１ＣＨＯで還元的アミノ化を実施して、アミン２／３の混合物を得る工程。
又は、ポイントｅに記載の反応の別法として：
ｈ．エポキシド混合物１をヒドロキシルアミンと反応させて、続いてＮ−Ｏ結合を水素化してアミン１０／１１を生成する工程。

本発明の具体的解決法は前記記載に類似した方法であり、ポイントａの部分的別法として、アミンＲＮＨ_２とエポキシド混合物１の反応後に化合物ペア２／３が化合物４／５から分離されない、しかし：
ｋ．過剰な未反応アミンＲＮＨ_２を除去する、
ｉ．メタノール又はエタノールから選択されるアルコール性溶媒を添加して、ポイントｂで予定されるように化合物を反応したままにする。

別の本発明具体的解決法は前記記載に類似した方法であり、やはりポイントａの別法として：
ｍ．反応がＲＲ_３ＮＨタイプの第二級アミン（式中Ｒは前出の意味を有し、Ｒ_３はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、式中Ｒ_２がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるＯＲ_２基から選択される基で一置換あるいは二置換されていてもよいベンジル基、好ましくはベンジル基である）と起こり、４種の化合物１２、１３、４及び５の混合物を得て、そこからペア１２／１３とペア４／５を分離する、

ｎ．基Ｒ_３から脱保護して、化合物２／３の混合物を得ること。

本発明にしたがって、ネビボロール化合物は式（１）のエポキシドの４種の異性体ＳＲ、ＲＳ、ＲＲ及びＳＳの混合物から出発してスキーム１に記載される方法で得られる。

エポキシド混合物１を立体障害アルコールで溶解し、立体障害アルコールはｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）、ｓｅｃ−ＢｕＯＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ、イソアミル、２−メチル−２−ブタノール、２−メチル−２−ペンタノールから選択され、好ましくはアルコールは２−メチル−２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ及び２−メチル−２−ペンタノールから選択され、それは単独で又は様々な量の無極性溶媒を含んで使用され、無極性溶媒は石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンの群から選択され、好ましくはシクロヘキサンで、アルコール：無極性溶媒の比は１：１から１０：１である。

溶液を−２０°から６０℃の範囲、好ましくは０℃から４０℃の範囲、より好ましくは２５℃の温度に保持して、アミンＲ−ＮＨ_２（式中Ｒはメチル、アリルｔ−ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フルオレニル、９，１０−ジヒッドロアントラセン−９−イル、ジベンジルから選択される保護基であり、式中の芳香環はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、式中のＲ_２がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるＯＲ_２基、好ましくはベンジルから選択される置換基で一置換あるいは二置換されていてもよい）を、式１のＲＳ／ＳＲエポキシド混合物に対して１から１０当量、好ましくは２から３当量の量で添加する。

こうして得られた混合物を１０から４０時間、好ましくは１２時間撹拌する。生成した沈殿物（化合物２及び３の混合物）をろ過する。残留溶液を石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンの群から選択される無極性溶媒、好ましくはシクロヘキサンで１から４０体積の範囲の量で希釈し、酸水溶液（好ましくはＮａＨＳＯ_４又はＮａＨ_２ＰＯ_４）で洗浄する。エポキシド４及び５を含む有機層を濃縮する。

芳香族炭化水素のような不活性有機溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールのような低分子量アルコール、ケトン、エーテル、又は極性非プロトン溶媒、好ましくはエタノール中で、化合物２／３及び４／５混合物を０．７：１から１：０．７範囲の比率、好ましくは等モル量で反応させる（ＵＳ４，６５４，３６２で開示されているように）。４０℃から１２０℃、好ましくは５０℃から９０℃の範囲の温度に保持した混合物を反応が完了するまで混合して、次いで溶媒を留去する。

こうして得られた残渣を、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、好ましくは２−メチル−２−ブタノールから選択されるアルコール、次いで酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトンから選択される極性非プロトン溶媒とヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンから選択される無極性溶媒との混合物、好ましくは酢酸エチル／シクロヘキサン混合物から、ペア６／８の純度が９９％超に達するまで晶析する。

こうして得られた式６／８の化合物を、Ｒがベンジル基の場合、当業者に公知の方法であるＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃから選択される触媒を用いた水素化分解によりネビボロール遊離塩基に変換する。生成物の最終純度、反応速度に有利に働くように、これらの中でＰｄ（ＯＨ）_２を用いることが好ましい。Ｒが予定される他の基のひとつである場合、脱保護は従来技術で公知の手法で実施される；例えばＲ＝メチルの場合脱保護はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ（１９８９）３９７７で開示されるように光化学的に実施され、Ｒ＝アリルの場合触媒水素化がＰｄベース触媒で実施され、Ｒ＝ｔ．ブチルの場合Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２），８９２８〜８９３７で開示されるようにメタノール及び塩酸で処理される。

ネビボロール遊離塩基は当業者に公知の手法（ＷＯ９５／２２３２５）に従えばエタノールに溶解後塩酸塩に変換する。

本発明の代替実施形態では、中間体２及び３が工程（ｅ）及び（ｇ）を経て生成される。ＳＲ、ＲＳ、ＲＲ及びＳＳエポキシド混合物１を、前記からわかるように、立体障害アルコール中、−２０°から６０℃、好ましくは０℃から４０℃、より好ましくは２５℃の温度でアンモニア又はアジド、好ましくはアジドナトリウムと反応する。アジドを用いる場合、反応は従来技術で公知の手法に従う中間体反応、好ましくはＰｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃタイプの触媒を用いる触媒水素化を経て次スキーム（７）に従う類似の第一級アミンを得る：

次いで第一級アミンを適切な溶媒での抽出又はクロマトグラフィーによりエポキシド４／５から分離する。最終的に、アミン１０／１１の還元的アミノ化は、アルデヒドＲ_１ＣＨＯ（式中Ｒ_１はＨ、ビニル、フェニル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、式中のＲ_２がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるＯＲ_２から選択される基の一置換又は二置換されているフェニルである）で実施され、公知の手法によれば典型的には水素化ホウ素で実施される。前記のようにしてアミン２／３の混合物が得られる。

本発明の代替実施形態では、ＳＲ、ＲＳ、ＲＲ及びＳＳエポキシド混合物１は、ヒドロキシルアミンと反応し、次いで当技術分野で公知手法によるＮ−Ｏ結合の水素化、典型的にはＰｄベース触媒を用いた触媒水素化を実施し、アミン１０及び１１を得、その後、前記のようにアルデヒドＲ_１ＣＨＯ及び水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素で還元的アミノ化に付される。

本発明の別の異なる実施形態において、化合物ペア２及び３は化合物４及び５から分離されていないが、過剰な未反応アミンＲＮＨ_２の除去及び適切な溶媒の添加後、化合物２及び３はすでに前記記載のように化合物４及び５と反応させたまま、直接化合物６、７、８及び９の混合物を得る。混合物に添加される溶媒は例えばメタノール及びエタノールから選択されるアルコール性溶媒である。

本発明の方法はまた、エポキシド１のＳＲ、ＲＳ、ＲＲ及びＳＳ混合物をやはり合成工程ａに記載されるものと類似の立体障害アルコール中で、第二級アミンＲＲ_３ＮＨ（式中Ｒは前出の意味を有し、Ｒ_３はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、式中Ｒ_２がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるＯＲ_２基から選択される基で一置換又は二置換されていてもよいベンジル基である）と反応させるさらなる変形形態により実施され、４種の化合物１２、１３、４及び５の混合物を得て、そこからペア１２／１３とペア４／５を分離する。

最終的に、基Ｒ_３の脱保護が実施され化合物２／３混合物を得る。基Ｒ_３の脱保護は、例えばＰｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃのような公知の触媒との触媒水素化による公知の手法で実施してもよい。

次に本発明を、図を用い限定的な目的でなく純粋に例示で、下記スキーム９を参照しながら、次例により詳細に記載する。

［例１］
（２−メチル−２−ブタノール中でのベンジルアミンによるエポキシドの開環）
（ＲＲ／ＳＳ）−及び（ＲＳ／ＳＲ）−６−フルオロ−２−（オキシラン−２−イル）クロマンのジアステレオ異性体混合物（混合物１）（５０ｇ、８８％、２２６．８ｍｍｏｌ、エポキシド比≒１：１）を反応器に入れ２−メチル−２−ブタノール（４２０ｍＬ）に溶解する。ベンジルアミン（４２．５ｍＬ、３５２．９ｍｍｏｌ）を溶液に撹拌下一度に添加する。該溶液を１２時間撹拌する。反応終了時、形成されたアミン２ａ／３ａを真空ろ過し乾燥する（純度９６．２％、１８．２ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）。ろ液をｐＨ＝５〜６となるまで１ＭＮａＨＳＯ_４及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ×３）で洗浄後減圧下１／４（１１０ｍＬ）の体積となるまで濃縮する。このようにして得られた混合物に勢いよく撹拌しながらシクロヘキサン（４２０ｍＬ、反応開始時の体積と同等量）を添加する。次いで溶液をろ過し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）及び濃縮して、１８．４ｇ（純度８０％、７４．２ｍｍｏｌ、６５％）の混合物４／５を得る。

ベンジルアミンによるエポキシド４／５の開環から誘導されるアミンが極低パーセンテージで形成されるが有機溶液の酸洗浄で除去される。

得られた化合物の同定と純度はＭｅｒｃｋＳｙｍｍｅｔｒｙＣ−８キラルカラム、５δｍ、２５０×４．６ｍｍ、及び適切な２元勾配を使用してＨＰＬＣで参照標準と比較することで決定される。
混合物２ａ／３ａ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 7.31 (5H, m); 6.88 (2H, m); 6.68 (1H, m); 4.99 (brs, 1H), 3.88 (1H, m); 3.73 (2H, m); 3.66 (1H, m); 2.73 (2H, m); 2.73 (1H, m); 2.58 (1H, m); 2.10 (1H, br); 2.03 (1H, m); 1.68 (1H, m). MS: C₁₈H₂₀FNO₂計算値301.1, 実測値302.1。
混合物４／５：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 1.80 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.65-2.85 (4H, m), 3.15 (1H), 3.75 (2H, m), 6.80 (1H, m), 6.90 (2H, m MS (m/z):C₁₁H₁₁FO₂計算値194.1; 実測値236.5 [M + H⁺ + MeCN]⁺; 194.5 [M]⁺。

［例２］
（２−メチル−２−ブタノール／シクロヘキサン混合物中でのベンジルアミンによるエポキシド１の開環）
エポキシド１の混合物（１０ｇ、純度８９．５％、４６．１ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン及び２−メチル−２−ブタノール（５０ｍＬ）の４：１混合物に溶解し、ベンジルアミン（８．５ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を室温で混合する。約１０時間後白色沈殿物が形成する。３８時間後ＨＰＬＣの対照はＲＳ／ＳＲエポキシドペアが完全に消費されたことを示す。沈殿物をろ過し、４．８０ｇのアミン２ａ／３ａ（純度９９％、収量７０％）を得、一方ろ液にシクロヘキサン（４０ｍＬ）を添加する。

前記有機溶液を１ＭＮａＨＳＯ_４（３×１００ｍＬ）で洗浄する。１回目の洗浄中、黄色油状物が溶液から分離され（前記油状物は存在し得るジアルキル化生成物及びエポキシド４／５のアミンを含む）、除去される。次いでこれを中性ｐＨとなるまで水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、及び溶媒を減圧下で除去し３．７０ｇの混合物４／５（純度：７６％、収量：８３％）を得る。

得られた化合物の同定及び純度はＭｅｒｃｋｓｙｍｍｅｔｒｙＣ−８キラルカラム、５μｍ、２５０×４．６ｍｍと適切な２元勾配を使用してＨＰＬＣで参照標準と比較することで決定される。

［比較例３］
（エポキシドペア４／５から誘導されるアミンの合成）
混合物１のクロマトグラフィー精製によって得られる混合物４／５のサンプル（０．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（０．８４ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加する。

出発物質のエポキシドが完全に消失するまで混合物を加熱還流する。

４℃で静置した反応混合物から生成物を沈殿分離する。
¹H-NMR (DMSO-6d): 7.31 (5H, m); 6.88 (2H, m); 6.68 (1H, m); 4.85 (brs, 1H), 3.95 (1H, m); 3.73 (2H, s); 3.66 (1H, m); 2.75-2.60 (4H, m); 2.10 (1H, br); 1.90 (1H, m; 1.72 (1H, m)。

［例４］
（エポキシド４／５とのアミン２／３の反応）
化合物（±）−（ＲＳ／ＳＲ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（６−フルオロクロマン−２−イル）エタノール２ａ／３ａ（１８．２６ｇ）及び（±）−（ＲＲ／ＳＳ）−６−フルオロ−２−（オキシラン−２−イル）クロマン４／５（１８．４ｇ）を無水エタノール（６０ｍＬ）に溶解し、出発試薬が完全に消失まで還流する。反応終了後、混合物を室温になるまで放置し減圧下で溶媒を除去する。残渣を２−メチル−２−ブタノール（１５０ｍＬ、４ｖｏｌ）で取り出し、加熱して溶解し（８０℃）穏やかに撹拌しながら２４時間室温で放置する。得られた固体を２−メチル−２−ブタノール（２０ｍＬ）で取り出しながらろ過し、フィルター上で乾燥する。得られた固体（１０．５ｇ）をシクロヘキサン／酢酸エチル９／１（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）に懸濁させ溶解するまで加熱還流する。次いで室温になるまで放置し、得られた個体をろ過し、シクロヘキサン（２０ｍＬ）で取り出す。これをフィルター上で乾燥し、９．８０ｇの純度９９％超の混合物６ａ／８ａを得る。化合物７ａ／９ａは結晶化水中に残留する。

得られた化合物の同定及び純度はＭｅｒｃｋＳｙｍｍｅｔｒｙＣ−８キラルカラム、５μｍ、２５０×４．６ｍｍと適切な２元勾配を使用してＨＰＬＣで参照標準と比較することで決定される。
¹H-NMR (DMSO-6d): 7.33-7.19 (m, 5H), 6.90-6.72 (4H, m), 6.68-6.51 (m, 2H), 4.82 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.74 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.53 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 2.83-2.40 (m, 8H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H)。
MS (m/z): C₂₉H₃₁F₂NO₄計算値495.2; 実測値496.7 [M + H]⁺ 。

［例５］
（保護基の除去）
混合物６ａ／８ａ（４．００ｇ）を１／４のＥｔＯＡｃ／無水エタノール（４５０ｍＬ）に溶解し、次いで２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％ｗｅｔ、２００ｍｇ）を不活性雰囲気（Ｎ_２）下で前記溶液に添加する。混合物を水素雰囲気下に置く。最初の化合物が消失したら、混合物をセライト又は本目的に適切な物質でろ過し、反応混合物（５０ｍＬ）でそれを洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、次の工程でそのまま利用される白色固体残渣（３．３０ｇ）を得る。

化合物の同定及び純度はＭｅｒｃｋｓｙｍｍｅｔｒｙＣ−８キラルカラム、５μｍ、２５０×４．６ｍｍと適切な２元勾配を使用してＨＰＬＣで参照標準と比較することで決定される。
¹H-NMR (DMSO-6d): 6.92-6.82 (4H, m), 6.75-6.65 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.85 (1H, d), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 8H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H)。
MS (m/z): C₂₂H₂₅F₂NO₄計算値405.2; 実測値406.6 [M + H]⁺。

［例６］
（ネビボロールの塩化）
ネビボロール遊離塩基（３．３０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に懸濁させ完全に溶解するまで加熱する。前記溶液に１．２５Ｍエタノール性ＨＣＬ（７．５ｍＬ）を添加する。得られた溶液を生成物の濃度が１５％となるまで減圧下で濃縮する。溶媒の留去中に白色沈殿物の形成がすすんでいくのが観測される。該固体を冷無水エタノールで洗浄ろ過し、３．１０ｇのネビボロール塩酸塩を得る。

生成物のキラル純度及び２種のエナンチオマー比率はＡＫＺＯＮＯＢＥＬカラム、Ｋｒｏｍａｓｉｌ５−ＡｍｙＣｏａｔ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６及び適切な２元勾配でのＨＰＬＣによって参照標準との比較で決定される。
¹H-NMR (DMSO-6d): 8.66 (brs, 2H), 6.96-6.85 (m, 4H), 6.80-6.70 (2H, m), 5.96 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.12-4.06 (1H, m), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.27-3.10(m, 2H), 3.00 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 2.90-2.68 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H)。
MS (m/z): C₂₂H₂₅F₂NO₄計算値405.2; 実測値406.6 [M + H]⁺。

［例７］
（アジドナトリウムでのエポキシド１の開環）
ターアミルアルコール（２ｍＬ）中のエポキシド１（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びアジドナトリウム（１００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）混合物に、完全に溶解するまでＤＭＦを滴下する。このようにして得られた溶液をＲＳ／ＳＲエポキシドペアが完全に消失するまで室温で混合する。次いで混合物を水（５×）で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し；ろ過し、溶媒を減圧下で留去し残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してＲＳ／ＳＲエポキシド（スキーム７、Ｘ＝Ｎ_３）から誘導される９０ｍｇのアジドペア（７３％）及び８０ｍｇの４／５ペアを得る。
MS (m/z): C₁₁H₁₂FN₃O₂計算値237.0; 実測値238.1 [M + H]⁺。

［例８］
（アジド還元と還元的アミノ化）
ＲＳ／ＳＲエポキシド（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の開環から誘導されるアジド溶液をＥｔＯＨ中５％Ｐｄ／Ｃ存在下で触媒水素化に付す。こうして得られた溶液をろ過した後ベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加する。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し残渣をジクロロメタンで取り出しさらに５％Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで無水物化する。こうして得られた残渣をクロマトグラフィー精製して６８ｍｇ（６０％）のアミン２ａ／３ａ混合物を得る。

［例９］
（ベンジルヒドロキシルアミンでのエポキシド１の開環）
ターアミルアルコール（３ｍＬ）中のエポキシド１（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（１８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、市販の塩酸塩由来）混合物に完全に溶解するまでＤＭＦを滴下する。こうして得られた溶液をＲＳ／ＳＲエポキシドが消失するまで室温で混合する。次いで混合物を水（５×）で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥する。これをろ過し減圧下で溶媒を留去、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してＲＳ／ＳＲエポキシドから誘導されると１０３ｍｇ（６５％）のヒドロキシルアミンペア及び７５ｍｇの４／５ペアを得る。
MS (m/z): C₁₈H₂₀F₂NO₃計算値317.1; 実測値318.2 [M + H]⁺。

例８に記載したものと類似の処理により得られたヒドロキシルアミンペアをアミン２ａ／３ａに変換する。

［例１０］
（ｔ−ブチルアミンでのＲＳ／ＳＲエポキシドの開環及び本来のエポキシド４／５との反応）
ターアミルアルコール（５ｍＬ）中のエポキシド１の混合物（５００ｍｇ、８５％、２．２ｍｍｏｌ）にターブチルアミン（０．３４ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＳ／ＳＲエポキシド混合物が消失するまで混合する。溶液を０．０１ＮＮａＨＳＯ_４（４×）で洗浄し過剰のターブチルアミンを除去し、エタノール（２ｍＬ）を添加後エポキシドペア３／４が消失するまで加熱還流する。該溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して式中Ｒ＝ｔ−ブチルである化合物６〜９の混合物（３６３ｍｇ、７２％）を得る。

［例１１］
（ジベンジルアミンでのエポキシドの開環及びベンジルの選択的脱保護）
ターアミルアルコール（１ｍＬ）中のエポキシド１（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジベンジルアミン（１５０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＳ／ＳＲエポキシドが消失するまで室温で混合する。次いで反応の粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジベンジルアミンでのＲＳ／ＳＲエポキシドの開環から誘導される６３ｍｇ（６３％）のアミン混合物及び５１ｍｇ（６５％）のエポキシド４／５ペアを得る。

ジベンジルアミン混合物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し５％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化し主生成物としてベンジルアミン２ａ／３ａ（２９ｍｇ、７４％）を得る。

Claims

次式を有する２種のエナンチオマー［２Ｓ［２Ｒ［Ｒ［Ｒ］］］］α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］及び［２Ｒ［２Ｓ［Ｓ［Ｓ］］］］α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］のラセミ混合物形態であるネビボロール化合物又はネビボロール塩酸塩の調製方法であって、

下記工程：
ａ．式（１）のエポキシドの４種の異性体ＳＲ、ＲＳ、ＲＲ及びＳＳの混合物を

アミンＲ−ＮＨ_２（式中Ｒはメチル、アリル、ｔ−ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フルオレニル、９，１０−ジヒドロアントラセン−９−イル、ジベンジルから選択される保護基であり、式中芳香環はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｒ_２がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるＯＲ_２基から選択される置換基で一置換又は二置換されてもよい）と、単独又は石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンの群から選択される無極性溶媒と混合して使用される、ｉＰｒＯＨ、ｓｅｃ−ＢｕＯＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ、イソアミル、２−メチル−２−ブタノール、２−メチル−２−ペンタノールから選択される立体障害アルコールで表される溶媒中で反応させて、化合物２、３、４及び５を得て、そこからペア２／３とペア４／５を分離する工程、

ｂ．前記ペア２／３を前記ペア４／５と反応させて、４種の化合物（６、７、８及び９）を得る工程、

ｃ．エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノールから選択される第１の溶媒で、次に酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、イソプロピルエーテルから選択される極性非プロトン溶媒とペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンから選択される無極性溶媒との混合物での分別晶析により、化合物７及び９から化合物６及び８（ＲＳＳＳ＋ＳＲＲＲ）混合物を分離する工程、
ｄ．保護基Ｒを除去して、任意選択で次に塩酸塩を形成して、最終生成物ネビボロール又はネビボロール塩酸塩を得る工程
を含む方法。
Ｒがベンジル基である、請求項１に記載の方法。
アミン２及び３が沈殿及びろ過によりエポキシド４及び５から分離される、請求項１に記載の方法。
ポイント（ａ）で規定される立体障害アルコールが２−メチル−２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ、及び２−メチル−２−ペンタノールから選択される、請求項１に記載の方法。
ポイント（ａ）で規定される無極性溶媒がシクロヘキサンである、請求項１に記載の方法。
ポイント（ｃ）で規定される分別晶析の溶媒が２−メチル−２−ブタノール次いで酢酸エチル／シクロヘキサン混合物である、請求項１に記載の方法。
ポイント（ａ）に記載の合成工程の別法として、下記工程：
ｅ．エポキシド１のＳＲ、ＲＳ、ＲＲ及びＳＳ混合物をアンモニアと又はアジドと反応させて、アジドの場合は次いで対応する第一級アミンへ還元して、第一級アミン１０、１１及びエポキシド４、５を得る工程、

ｆ．適切な溶媒での抽出により又はクロマトグラフィーによりペア４／５及び第一級アミン１０、１１を分離する工程、
ｇ．アルデヒドＲ_１ＣＨＯ（式中Ｒ_１がＨ、ビニル、フェニル、並びにハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、及びＲ_２が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるＯＲ_２から選択される基で一置換又は二置換されているフェニルから選択される）でアミン１０／１１の還元的アミノ化を実施して、アミン２／３の混合物を得る工程
を含む請求項１に記載の方法。
Ｒ１がフェニル基である、請求項７に記載の方法。
ポイントｅに記載された合成工程の別法として下記工程：
ｈ．エポキシド１のＳＲ、ＲＳ、ＲＲ及びＳＳ混合物をヒドロキシルアミンと反応させて、次いでＮ−Ｏ結合水素化後アミン１０／１１を得る工程
を含む請求項７に記載の方法。
ポイントａ及びｂの別法として、下記工程：
ａ’．アミンＲＮＨ _２をエポキシド１のＳＲ、ＲＳ、ＲＲ及びＳＳ混合物と反応させる工程、
ｋ．過剰の未反応アミンＲＮＨ_２を除去する工程、
ｉ．メタノール又はエタノールから選択されるアルコール溶媒を添加して、そしてポイントｂで予定されるように、ペア２／３をペア４／５と直接反応させておく工程
を含む請求項１に記載の方法。
ポイントａの別法として下記工程：
ｍ．エポキシド１のＳＲ、ＲＳ、ＲＲ及びＳＳ混合物をＲＲ_３ＮＨタイプの第二級アミン（式中Ｒは前出の意味を有し、及びＲ_３はベンジル基、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、及びＲ_２が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるＯＲ_２基から選択される基で一置換又は二置換されたベンジル基であってよく）と反応させて、４種の化合物１２、１３、４及び５の混合物を得て、そこからペア１２／１３とペア４／５を分離する工程、

ｎ．基Ｒ_３を除去して、化合物２／３の混合物を得る工程
を含む請求項１に記載の方法。
Ｒ_３がベンジル基である、請求項１１に記載の方法。
ポイントｄで予定される脱保護がＰｄ（ＯＨ）_２を用いた触媒水素化により実施される、請求項１に記載の方法。