JP5698266B2 - ネビボロールの調製方法 - Google Patents
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Description
a)エポキシドエナンチオマーのペア(4RR/SS RS/SR)の分取HPLCによる分離を回避する。
b)多様なエナンチオマーの分離及びパラレル合成を必要としない。
a.式
(式中Rはメチル、アリル、t−ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フルオレニル、9,10−ジヒドロアントラセン−9−イル、ジベンジルから選択される保護基であり、基中の芳香環はハロゲン、ニトロ、C1〜C4アルキル鎖、CF3、CHF2、R2がハロゲン、C1〜C4アルキルであるOR2基から選択される基で一置換又は二置換されてもよく、好ましくはベンジル基である)のエポキシド混合物1(RS、SR、RR及びSS)を、アミンR−NH2と、立体障害アルコールで表される適切な溶媒単独又は無極性溶媒との混合物中で反応させて、4種の化合物2、3、4及び5の混合物を得て、そこから2/3ペアと4/5ペアを分離する工程、
b.アミン2及び3混合物をエポキシドペア4及び5混合物と反応させて、4種の化合物(6、7、8及び9)混合物を得る工程、
c.6及び8(RSSS+SRRR)混合物を、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、2−メチル−2−ブタノール(好ましくは2−メチル−2−ブタノール)から選択される第1の溶媒で、次いで酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトンから選択される極性非プロトン溶媒とペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン(好ましくは酢酸エチル/シクロヘキサン混合物)から選ばれる無極性溶媒との混合物での分別晶析により7及び9から分離する工程、
d.保護基Rの除去して、それとともに又は引き続いて塩酸塩を形成する工程。
e.エポキシド混合物1をアンモニア又はアジドと反応させて、アジドの場合はさらに還元する工程(スキーム7)、
f.適切な溶媒での抽出又はクロマトグラフィーによってエポキシド4/5から第一級アミンを分離する工程、
g.アミン10/11を、式中R1がH、ビニル、フェニル、及びハロゲン、ニトロ、C1〜C4アルキル鎖、CF3、CHF2、式中R2が水素、C1〜C4アルキルであるOR2から選択される基で一置換又は二置換されたフェニル、好ましくはフェニルであるアルデヒドR1CHOで還元的アミノ化を実施して、アミン2/3の混合物を得る工程。
又は、ポイントeに記載の反応の別法として:
h.エポキシド混合物1をヒドロキシルアミンと反応させて、続いてN−O結合を水素化してアミン10/11を生成する工程。
k.過剰な未反応アミンRNH2を除去する、
i.メタノール又はエタノールから選択されるアルコール性溶媒を添加して、ポイントbで予定されるように化合物を反応したままにする。
(2−メチル−2−ブタノール中でのベンジルアミンによるエポキシドの開環)
(RR/SS)−及び(RS/SR)−6−フルオロ−2−(オキシラン−2−イル)クロマンのジアステレオ異性体混合物(混合物1)(50g、88%、226.8mmol、エポキシド比≒1:1)を反応器に入れ2−メチル−2−ブタノール(420mL)に溶解する。ベンジルアミン(42.5mL、352.9mmol)を溶液に撹拌下一度に添加する。該溶液を12時間撹拌する。反応終了時、形成されたアミン2a/3aを真空ろ過し乾燥する(純度96.2%、18.2g、57.9mmol)。ろ液をpH=5〜6となるまで1M NaHSO4及びH2O(200mL×3)で洗浄後減圧下1/4(110mL)の体積となるまで濃縮する。このようにして得られた混合物に勢いよく撹拌しながらシクロヘキサン(420mL、反応開始時の体積と同等量)を添加する。次いで溶液をろ過し、乾燥し(Na2SO4)及び濃縮して、18.4g(純度80%、74.2mmol、65%)の混合物4/5を得る。
混合物2a/3a:1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.31 (5H, m); 6.88 (2H, m); 6.68 (1H, m); 4.99 (brs, 1H), 3.88 (1H, m); 3.73 (2H, m); 3.66 (1H, m); 2.73 (2H, m); 2.73 (1H, m); 2.58 (1H, m); 2.10 (1H, br); 2.03 (1H, m); 1.68 (1H, m). MS: C18H20FNO2計算値301.1, 実測値302.1。
混合物4/5:1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.80 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.65-2.85 (4H, m), 3.15 (1H), 3.75 (2H, m), 6.80 (1H, m), 6.90 (2H, m MS (m/z):C11H11FO2計算値194.1; 実測値236.5 [M + H+ + MeCN]+; 194.5 [M]+。
(2−メチル−2−ブタノール/シクロヘキサン混合物中でのベンジルアミンによるエポキシド1の開環)
エポキシド1の混合物(10g、純度89.5%、46.1mmol)をシクロヘキサン及び2−メチル−2−ブタノール(50mL)の4:1混合物に溶解し、ベンジルアミン(8.5mL、7.65mmol)を添加後、混合物を室温で混合する。約10時間後白色沈殿物が形成する。38時間後HPLCの対照はRS/SRエポキシドペアが完全に消費されたことを示す。沈殿物をろ過し、4.80gのアミン2a/3a(純度99%、収量70%)を得、一方ろ液にシクロヘキサン(40mL)を添加する。
(エポキシドペア4/5から誘導されるアミンの合成)
混合物1のクロマトグラフィー精製によって得られる混合物4/5のサンプル(0.5g、2.57mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、ベンジルアミン(0.84mL、7.72mmol)を添加する。
1H-NMR (DMSO-6d): 7.31 (5H, m); 6.88 (2H, m); 6.68 (1H, m); 4.85 (brs, 1H), 3.95 (1H, m); 3.73 (2H, s); 3.66 (1H, m); 2.75-2.60 (4H, m); 2.10 (1H, br); 1.90 (1H, m; 1.72 (1H, m)。
(エポキシド4/5とのアミン2/3の反応)
化合物(±)−(RS/SR)−2−(ベンジルアミノ)−1−(6−フルオロクロマン−2−イル)エタノール2a/3a(18.26g)及び(±)−(RR/SS)−6−フルオロ−2−(オキシラン−2−イル)クロマン4/5(18.4g)を無水エタノール(60mL)に溶解し、出発試薬が完全に消失まで還流する。反応終了後、混合物を室温になるまで放置し減圧下で溶媒を除去する。残渣を2−メチル−2−ブタノール(150mL、4vol)で取り出し、加熱して溶解し(80℃)穏やかに撹拌しながら24時間室温で放置する。得られた固体を2−メチル−2−ブタノール(20mL)で取り出しながらろ過し、フィルター上で乾燥する。得られた固体(10.5g)をシクロヘキサン/酢酸エチル9/1(100mL、10vol)に懸濁させ溶解するまで加熱還流する。次いで室温になるまで放置し、得られた個体をろ過し、シクロヘキサン(20mL)で取り出す。これをフィルター上で乾燥し、9.80gの純度99%超の混合物6a/8aを得る。化合物7a/9aは結晶化水中に残留する。
1H-NMR (DMSO-6d): 7.33-7.19 (m, 5H), 6.90-6.72 (4H, m), 6.68-6.51 (m, 2H), 4.82 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.74 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.53 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 2.83-2.40 (m, 8H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H)。
MS (m/z): C29H31F2NO4計算値495.2; 実測値496.7 [M + H]+ 。
(保護基の除去)
混合物6a/8a(4.00g)を1/4のEtOAc/無水エタノール(450mL)に溶解し、次いで20%Pd(OH)2/C(50%wet、200mg)を不活性雰囲気(N2)下で前記溶液に添加する。混合物を水素雰囲気下に置く。最初の化合物が消失したら、混合物をセライト又は本目的に適切な物質でろ過し、反応混合物(50mL)でそれを洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、次の工程でそのまま利用される白色固体残渣(3.30g)を得る。
1H-NMR (DMSO-6d): 6.92-6.82 (4H, m), 6.75-6.65 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.85 (1H, d), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 8H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H)。
MS (m/z): C22H25F2NO4計算値405.2; 実測値406.6 [M + H]+。
(ネビボロールの塩化)
ネビボロール遊離塩基(3.30g、8.70mmol)を無水エタノール(100mL)に懸濁させ完全に溶解するまで加熱する。前記溶液に1.25Mエタノール性HCL(7.5mL)を添加する。得られた溶液を生成物の濃度が15%となるまで減圧下で濃縮する。溶媒の留去中に白色沈殿物の形成がすすんでいくのが観測される。該固体を冷無水エタノールで洗浄ろ過し、3.10gのネビボロール塩酸塩を得る。
1H-NMR (DMSO-6d): 8.66 (brs, 2H), 6.96-6.85 (m, 4H), 6.80-6.70 (2H, m), 5.96 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.12-4.06 (1H, m), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.27-3.10(m, 2H), 3.00 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 2.90-2.68 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H)。
MS (m/z): C22H25F2NO4計算値405.2; 実測値406.6 [M + H]+。
(アジドナトリウムでのエポキシド1の開環)
ターアミルアルコール(2mL)中のエポキシド1(200mg、1.03mmol)及びアジドナトリウム(100mg、1.5mmol)混合物に、完全に溶解するまでDMFを滴下する。このようにして得られた溶液をRS/SRエポキシドペアが完全に消失するまで室温で混合する。次いで混合物を水(5×)で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し;ろ過し、溶媒を減圧下で留去し残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してRS/SRエポキシド(スキーム7、X=N3)から誘導される90mgのアジドペア(73%)及び80mgの4/5ペアを得る。
MS (m/z): C11H12FN3O2計算値237.0; 実測値238.1 [M + H]+。
(アジド還元と還元的アミノ化)
RS/SRエポキシド(90mg、0.38mmol)の開環から誘導されるアジド溶液をEtOH中5%Pd/C存在下で触媒水素化に付す。こうして得られた溶液をろ過した後ベンズアルデヒド(40mg、0.38mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(90mg、0.41mmol)を添加する。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し残渣をジクロロメタンで取り出しさらに5%Na2CO3で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで無水物化する。こうして得られた残渣をクロマトグラフィー精製して68mg(60%)のアミン2a/3a混合物を得る。
(ベンジルヒドロキシルアミンでのエポキシド1の開環)
ターアミルアルコール(3mL)中のエポキシド1(200mg、1.03mmol)及びO−ベンジルヒドロキシルアミン(184mg、1.5mmol、市販の塩酸塩由来)混合物に完全に溶解するまでDMFを滴下する。こうして得られた溶液をRS/SRエポキシドが消失するまで室温で混合する。次いで混合物を水(5×)で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥する。これをろ過し減圧下で溶媒を留去、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してRS/SRエポキシドから誘導されると103mg(65%)のヒドロキシルアミンペア及び75mgの4/5ペアを得る。
MS (m/z): C18H20F2NO3計算値317.1; 実測値318.2 [M + H]+。
(t−ブチルアミンでのRS/SRエポキシドの開環及び本来のエポキシド4/5との反応)
ターアミルアルコール(5mL)中のエポキシド1の混合物(500mg、85%、2.2mmol)にターブチルアミン(0.34mL、3.28mmol)を添加し、RS/SRエポキシド混合物が消失するまで混合する。溶液を0.01N NaHSO4(4×)で洗浄し過剰のターブチルアミンを除去し、エタノール(2mL)を添加後エポキシドペア3/4が消失するまで加熱還流する。該溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して式中R=t−ブチルである化合物6〜9の混合物(363mg、72%)を得る。
(ジベンジルアミンでのエポキシドの開環及びベンジルの選択的脱保護)
ターアミルアルコール(1mL)中のエポキシド1(100mg、0.51mmol)、ジベンジルアミン(150μL、0.70mmol)の溶液を、RS/SRエポキシドが消失するまで室温で混合する。次いで反応の粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジベンジルアミンでのRS/SRエポキシドの開環から誘導される63mg(63%)のアミン混合物及び51mg(65%)のエポキシド4/5ペアを得る。
Claims (13)
- 次式を有する2種のエナンチオマー[2S[2R[R[R]]]]α,α’−[イミノ−ビス(メチレン)]ビス[6−フルオロ−クロマン−2−メタノール]及び[2R[2S[S[S]]]]α,α’−[イミノ−ビス(メチレン)]ビス[6−フルオロ−クロマン−2−メタノール]のラセミ混合物形態であるネビボロール化合物又はネビボロール塩酸塩の調製方法であって、
下記工程:
a.式(1)のエポキシドの4種の異性体SR、RS、RR及びSSの混合物を
アミンR−NH2(式中Rはメチル、アリル、t−ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フルオレニル、9,10−ジヒドロアントラセン−9−イル、ジベンジルから選択される保護基であり、式中芳香環はハロゲン、ニトロ、C1〜C4アルキル鎖、CF3、CHF2、R2がハロゲン、C1〜C4アルキルであるOR2基から選択される置換基で一置換又は二置換されてもよい)と、単独又は石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンの群から選択される無極性溶媒と混合して使用される、iPrOH、sec−BuOH、tert−BuOH、イソアミル、2−メチル−2−ブタノール、2−メチル−2−ペンタノールから選択される立体障害アルコールで表される溶媒中で反応させて、化合物2、3、4及び5を得て、そこからペア2/3とペア4/5を分離する工程、
b.前記ペア2/3を前記ペア4/5と反応させて、4種の化合物(6、7、8及び9)を得る工程、
c.エタノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、2−メチル−2−ブタノールから選択される第1の溶媒で、次に酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、イソプロピルエーテルから選択される極性非プロトン溶媒とペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンから選択される無極性溶媒との混合物での分別晶析により、化合物7及び9から化合物6及び8(RSSS+SRRR)混合物を分離する工程、
d.保護基Rを除去して、任意選択で次に塩酸塩を形成して、最終生成物ネビボロール又はネビボロール塩酸塩を得る工程
を含む方法。 - Rがベンジル基である、請求項1に記載の方法。
- アミン2及び3が沈殿及びろ過によりエポキシド4及び5から分離される、請求項1に記載の方法。
- ポイント(a)で規定される立体障害アルコールが2−メチル−2−ブタノール、tert−BuOH、及び2−メチル−2−ペンタノールから選択される、請求項1に記載の方法。
- ポイント(a)で規定される無極性溶媒がシクロヘキサンである、請求項1に記載の方法。
- ポイント(c)で規定される分別晶析の溶媒が2−メチル−2−ブタノール次いで酢酸エチル/シクロヘキサン混合物である、請求項1に記載の方法。
- ポイント(a)に記載の合成工程の別法として、下記工程:
e.エポキシド1のSR、RS、RR及びSS混合物をアンモニアと又はアジドと反応させて、アジドの場合は次いで対応する第一級アミンへ還元して、第一級アミン10、11及びエポキシド4、5を得る工程、
f.適切な溶媒での抽出により又はクロマトグラフィーによりペア4/5及び第一級アミン10、11を分離する工程、
g.アルデヒドR1CHO(式中R1がH、ビニル、フェニル、並びにハロゲン、ニトロ、C1〜C4アルキル鎖、CF3、CHF2、及びR2が水素、C1〜C4アルキルであるOR2から選択される基で一置換又は二置換されているフェニルから選択される)でアミン10/11の還元的アミノ化を実施して、アミン2/3の混合物を得る工程
を含む請求項1に記載の方法。 - R1がフェニル基である、請求項7に記載の方法。
- ポイントeに記載された合成工程の別法として下記工程:
h.エポキシド1のSR、RS、RR及びSS混合物をヒドロキシルアミンと反応させて、次いでN−O結合水素化後アミン10/11を得る工程
を含む請求項7に記載の方法。 - ポイントa及びbの別法として、下記工程:
a’.アミンRNH 2 をエポキシド1のSR、RS、RR及びSS混合物と反応させる工程、
k.過剰の未反応アミンRNH2を除去する工程、
i.メタノール又はエタノールから選択されるアルコール溶媒を添加して、そしてポイントbで予定されるように、ペア2/3をペア4/5と直接反応させておく工程
を含む請求項1に記載の方法。 - R3がベンジル基である、請求項11に記載の方法。
- ポイントdで予定される脱保護がPd(OH)2を用いた触媒水素化により実施される、請求項1に記載の方法。
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