AT502220A1

AT502220A1 - Verfahren zur herstellung von nebivolol

Info

Publication number: AT502220A1
Application number: AT0121405A
Authority: AT
Original assignee: Pharmacon Forschung & Beratung
Priority date: 2005-07-19
Filing date: 2005-07-19
Publication date: 2007-02-15
Also published as: EA200800364A1; KR20080027368A; WO2007009143A3; AU2006272420A1; CN101243062A; IL188777A0; JP2009502750A; WO2007009143A2; MX2008000747A; BRPI0613610A2; ZA200800963B; CA2615832A1; US20080221340A1; EP1919888A2; NO20080823L

Description


  Vorfahren zur Herstellung von Nebivolol
Beschreibung
Der Arzneistoff Nebivolol der Formel 1 ,
 <EMI ID=1.1> 
welcher als Hydrochlorid vermarktet wird, gehört zur Arzneistoffgruppe der betaRezeptorenblocker. Das Molekül weist 4 Chiralitätszentren auf und ist zugleich zentrosymmetrisch gebaut. Der zugelassene Arzneistoff Nebivolol wird als Razemat eingesetzt. Wegen seines symmetrischen Aufbaus sind formal statt 8 Diastereomeren (aus theoretisch 16 Enantiomeren) nur 6 Diasteromere (R*R*R*R*, R*R<*>S*S*, R*R*R*S*, R*R*S*R*. R*S*R*S* und R*S*S*R*) mit 10 Isomeren grundsätzlich in Betracht zu ziehen. Von diesen ist das reine Diastereomer mit der Bezeichnung R*R*R*S*, welches ein 1:1 -Gemisch der Enantiomere mit den Absolutkonfigurationen RRRS und SSSR ist, der eigentliche zugelassene Wirkstoff.

   Eine ganz besonders spezielle Situation ergibt sich aus der Tatsache, dass beide Enantiomere des Nebivolols mit unterschiedlichem Profil synergistisch zu seiner pharmakologischen Wirkung beitragen. Daher ist als höchstmöglicher Standard nicht die gezielte Synthese eines reinen Enantiomers, sondern die Synthese des reazemischen Diastereomers mit der gewünschten relativen Konfiguration der Chiralitätszentren anzusehen. In der Literatur findet sich keine unmittelbar brauchbare Synthese für das razemische Nebivolol selbst. Wohl sind mehrere Synthesen für die Bausteine beschrieben, aber zur Trennung in die einzelnen Stereoisomere werden jeweils chromatographische Schritte eingesetzt (z. B. EP 145067), deren Beschreibung so unklar gehalten ist, dass eine grundsätzliche technische Brauchbarkeit daraus nicht abgeleitet werden kann.

   Bemerkenswerterweise finden sich relativ viele mehr oder weniger interessante Synthesen für das reine Enantiomer des Nebivolol (z. B. S. Chandrasekhar, V. Reddy, Tetrahedron, 56 (2000), 6339-6344; C. W. Johannes, M. S. Visser, G. S. Weatherhead, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc.120 (1998), 83408347). Eine Übertragung dieser Synthesen zur Herstellung des razemischen Wirkstoffes würde jedoch die separierte Herstellung der Enantiomere bedingen, welche dann 1:1 gemischt werden müssten. Aus Sicht der Syntheseplanung ist daher die Herstellung des razemischen Wirkstoffes aufwendiger, als jene des reinen Enantiomers.
Nebivolol ist - abgesehen vom Zentralelement - formal aus zwei bis auf ihre relative Stereochemie identischen Molekülteilen aufgebaut. Die relative Stereochemie ihrer beiden Chiralitätszentren wird mit R<*>R* und R*S<*>bezeichnet.

   Ungeachtet der tatsächlichen Relativkonfiguration werden im Folgenden die diastereomeren Zwischenprodukte bezüglich ihrer unterschiedlichen Konfiguration mit A und B differenziert. Abgesehen von einer total unselektiven Synthese von Nebivolol, bei welche alle möglichen Stereoisomere gebildet und getrennt werden, bieten sich Strategien an, bei welchen die Synthese durch Verknüpfung von zwei Zwischenprodukten mit relativer Stereochemie A und B der Chiralitätszentren erfolgt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Nebivolol, bei welchem als Zwischenprodukte razemische diastereomere (A und B) Cyanhydrine der allgemeinen Formel 2 eingesetzt werden, in welcher X die Bedeutung von X = H, oder eine für Cyanhydrine typische Schutzgruppe, zum Beispiel eine benzylische (z.B. Benzyl oder 4-Methoxybenzyl) oder acetalische Schutzgruppe (z.B.

   Tetrahydropyranly, oder MEM), vorzugsweise eine Silylschutzgruppe, ganz besonders bevorzugt eine tert.Butyldimethylsilylschutzgruppe, bedeutet.

 <EMI ID=3.1> 

Die Cyanhydrine können aus dem Aldehyd 3

 <EMI ID=3.2> 

durch eine Cyanhydrinreaktion hergestellt werden.
Der Aldehyd 3 kann unter anderem auch auf dem Wege des Esters 4 durch Reduktion des Pyranringes, anschliessende direkte oder indirekte (d.i. auf dem Wege des Alkohols) Reduktion der Estergruppe zum Aldehyd erhalten werden.
 <EMI ID=3.3> 
 Die Cyanhydrinreaktion kann stereoselektiv oder nicht stereoselektiv durchgeführt werden, wobei in der bevorzugten Variante eine nicht stereoselektive Synthese mit O-Derivatisierung erfolgt. Diastereomere der Verbindung der Formel 2, welche Silylschutzgruppen tragen, lassen sich auch in einem Schritt mit Hilfe eines entsprechenden Silylcyanids (bevorzugt ist tert.

   Butyldimethylsilylcyanid) aus dem Aldehyd 3 herstellen. Die weitere Synthese der Komponenten vor der Kopplung wird mit der Trennung der diastereomeren Cyanhydrine 2 mit Konfiguration A und B, welche beide für die weitere Synthese benötigt werden, eingeleitet. Besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung sind derivatisierte Diastereomere A und B, welche deutlich unterschiedliche Kristallisationseigenschaften haben, vorzugsweise solche, bei welchen 1 Diasteromer in kristalliner Form voriiegt und das andere ölig ist. Auf diese Weise wird eine technologisch ganz besonders einfache und effiziente Trennung der Diastereomere durch Digerieren in einem organischen Lösungsmittel ermöglicht. Ganz besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung ist die tert. Butyldimethylsilylschutzgruppe.

   Eines der beiden Diastereomere (A) kristallisiert besonders gut, während das andere Diastereomer (B) als Öl erhalten wird, aus welchem bei Verwendung eines apolaren Lösungsmittels, vorzugsweise einem niederen Alkan, insbesondere Hexan, sich auch kleine Anteile von A leicht unter Kühlung durch Kristallisation abtrennen lassen. Das kristalline Diastereomer kann durch Umkristallisation aus einem apolaren Lösungsmittels, vorzugsweise einem niederen Alkan, insbesondere Hexan, zu hoher Reinheit gebracht werden.
Zur Vorbereitung der Verknüpfung werden die beiden Molekülteile mit Konfiguration A bzw. B unterschiedlich weiter umgesetzt.

   Die Verwendung von Cyanhydrinen als Zwischenprodukte erweist sich zu diesem Zweck als besonders vorteilhaft, weil sich *<» die Cyanhydringruppe in verschiedener Weise weiter umsetzen lässt, um optimale Bedingungen für die Verknüpfung der beiden Molekülteile (A und B) zu erhalten. Bevorzugte Reaktionen zur weiteren Umsetzung sind: die Reduktion zum Ogeschützten Aldehyd der allgemeinen Formel 5, worin X die für die Formel 2 angegebene Bedeutung hat, sowie die Reduktion zum O-geschützten bzw.

   Oungeschützten Aminoalkohol der allgemeine Formel 6, worin X die für die Formel 2 angegebene Bedeutung hat, und die Pinner-Verseifung zum O-ungeschützten Hydroxyester der allgemeinen Formel 7, worin R verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl, oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeutet.
 <EMI ID=5.1> 

 <EMI ID=5.2> 

 <EMI ID=5.3> 

Sowohl das kristalline Cyanhydrin A der Formel 2, als auch das ölige Cyanhydrin B der Formel 2 können einmal zum Aldehyd 5, bzw. zum Hydroxyester 7 und das andere Mal zum Amin 6 reduziert werden.

   Es ergeben sich dabei Unterschiede in den Ausbeuten bei der Herstellung und Durchführung der anschliessenden Reaktionssequenzen. 
Die Verknüpfung und Reaktion zu Nebivolol erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung eines Aldehyds mit einem Amin in einer reduktiven Aminierung, über Schiff<'>sehe Basenbildung mit anschliessender Reduktion, vorzugsweise in einer Eintopfreaktion unter Verwendung ein komplexen Hydrids mit eingeschränkter Reduktionskraft, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 8,

 <EMI ID=6.1> 

8
worin X die für Formel 2 gegebene Bedeutung hat,
oder sie erfolgt durch Reaktion eines Esters der allgemeinen Formel 7 mit einem Amin der allgemeinen Formel 6 zum Amid der allgemeinen Formel 9, worin X die für die Verbindung 2 angegebene Bedeutung hat
 <EMI ID=6.2> 

9 " .. ..<>*.. *..

   und anschliessender Reduktion des Amids 9 - über das Amin der allgemeinen Formel 10, worin X die für die Verbindung 2 angegebene Bedeutung hat.

 <EMI ID=7.1> 

10
Aus den Verbindungen der Formeln 8 und 10 wird, gegebenenfalls nach vorheriger Aufreinigung, durch Schutzgruppenabspaltung Nebivolol erhalten wird und gegebenenfalls durch Umkristallisation des Hydrochlorids und/oder der freien Base zu Nebivololbase oder einem pharmazeutisch geeigneten Salz davon in pharmazeutischer Qualität aufgereinigt.
Der wahlweise Einsatz von O-geschützten bzw.

   O-ungeschützten Derivaten in die Kopplung, insbesondere die Kopplung eines O-geschützten Aldehyds mit einem Oungeschützten Amin, öffnet die Möglichkeit, nach erfolgter Kopplung durch Reinigung des monogeschützten Nebivolols der Formel 10 gegebenenfalls in geringen Mengen vorhandene Nebenprodukt-Diastereomere besonders effizient abzutrennen. Diese Synthesevariante ist für den Fall X = tert. Butyldimethylsilyl im folgenden Formelschema dargestellt. 

 <EMI ID=8.1> 

 <EMI ID=8.2> 

OH HCI OH Es ist zu beachten, dass bei der Kopplung eines Moleküls mit Konfiguration A mit einem der Konfiguration B kein einheitliches Diastereomer, sondern ein Gemisch aus zwei Diastereomeren entsteht.

   Bei der Kopplung einer Verbindung der R*R* Konfiguration mit einem der R*S* Konfiguration entstehen nämlich die Diastereomere R*R*R*S* (Nebivolol, bestehend aus den Enantiomeren RRRS und SSSR) und R*R*S*R* (bestehend aus den Enantiomeren RRSR und SSRS). Tatsächlich ist razemisches Nebivolol eine sowohl als freie Base als auch als Hydrochlorid sehr gut kristallisierende Verbindung. Besonders vorteilhaft ist die Tatsache, dass sich das bei der Kopplung im 1:1 Verhältnis bildende Diastereomer mit der R*R*S*R*Konfiguration besonders leicht bei der Umkristallisation der freien Base und des Hydrochlorids abreichern lässt.

   Aufgrund der wesentlich besseren Löslichkeitseigenschaften des unerwünschten Diastereomers kann somit reines Nebivolol leicht durch Umkristallisation des Diastereomerengemisches erhalten werden. 
Beispiele
Beispiel 1: (R*,R*/R*,S*) 6-Fluor-3,4-dihydro-[alpha]-hydoxy-2H- 2-[1]benzopyran-
acetonitril - razemisches Diastereo er[beta]ngemisch
Eine Lösung von 33 g (R*S*) 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-[1]benzopyran-2-carbaldehyd in 150 ml MTBE und 150 ml 80%-iger Essigsäure wird mit 23,8 g Kaliumcyanid versetzt und 1 h bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam in 600 ml gekühlte gesättigte wässrige Natriumcabinatiösung zugetropft und anschliessend solange festes Natriumcarbonat zugegeben, bis die Reaktionslösung neutral reagiert.

   Dann wird mehrmals mit MTBE extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4getrocknet, mit einem Tropfen Phosphorsäure versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt. Ausbeute: 36,1 g (95%), gelbliches öl.<1>H-NMR: (CDCI3): [delta](ppm) = 6,826,74 (m, 3H), 4,20-4,14 (dd, 1H), 4,20-4,14 (m, 1H) 2,84-2,79 (m, 2H), 2,21-2,02 (m, 1H), 2,00-1,88 (m, 1H,).
Beispiel 2: (R*,R*/R*,S*) - -[alpha]-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2-
2H-[1]benzopyranacetonitril - razemisches Diastereomerengemisch
Variante 1: Zu einer Lösung von 25 g Imidazol in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei 0[deg.]C 31,5 g t-Butyldimethylsilylchlorid zugegeben und die Mischung 15 Minuten bei 0[deg.]C gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 36 g Cyanhydrin (Beispiel 1) in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugetropft.

   Nachdem die Zugabe vollständig ist wird noch 15 Minuten bei 0[deg.]C gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht und 2 h gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zwischen ges. NaHCO3-Lösung und MTBE verteilt, die wässrige Phase mit MTBE extrahiert, die vereinigten organische Phasen mit Wasser gewaschen, über Na2SO4getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das DMF wird mehrmals mit Toluol abgeschleppt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 53,1g (95%), gelbes Öl;<1>H-NMR: (CDCI3): [delta](ppm) = 6,84-6,79 (m, 3H), 4,75/4,62 (dd, 1H), 4,25-4,07 (m, 1H) 2,89-2,85 (m, 2H), 2,37-2,17 (m, 1H), 2,03-1,85 (m, 1H), 0,97 (d, 9H), 0,23 (t, 6H).
Variante 2: Mit Hilfe von tert. Butyldimethylsilylcyanid
Zu einer Lösung von (R*S*) 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-[1Jbenzopyran-2-carbaldehyd 2 g in 20 ml wasserfreiem DCM wird 1,77 g Zinkiodid zugegeben.

   Bei -10[deg.]C werden 1,88 g tert. Butyldimethylsilylcyanid zugegeben und die Mischung 2 Stunden bei dieser Remperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zwischen 5%-ige NaHCO3-Lösung und MTBE verteilt, die wässrige Phase zwei mal mit MTBE extrahiert, die vereinigten organische Phasen mit Wasser gewaschen, über Na2SO getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Das Produkt im Hochvakuum getrocknet Ausbeute: 3,1 g (87%), gelbes öl.<1>H-NMR: (CDCI3): [delta](ppm) = 6,83-6,79 (m, 3H), 4,73/4,61 (dd, 1H), 4,23-4,07 (m, 1H) 2.90-2,85 (m, 2H), 2,37-2,15 (m, 1H), 2,01-1,83 (m, 1H). 0,96 (d, 9H), 0,21 (t, 6H). <

Beispiel 3: [alpha]-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2-
[1]benzopyranacetonitril - kristallines razemisches Diastereomer A
16 g des razemischen Diastereomerengemisches aus Beispiel 2 werden in der 20fachen Menge Petrolether gelöst, auf -45[deg.]C gebracht und mit einem Impfkristall der kristallinen Diastereomerenkomponente angeimpft.

   Nach 4 Stunden wird die Mutterlauge abdekantiert, die Kristalle mit wenig tiefgekühltem Petrolether digeriert, dieser abdekantiert und die vereinigten Mutterlaugen auf ein Drittel des Volumens der ursprünglichen Lösung eingeengt, erneut angeimpft und die beschriebene Prozedur wiederholt, wodurch eine zweite Ernte an Produkt erhalten wird. Man erhält eine kristalline Fraktion des R*,S*-Diastereomeren (Restgehalt an R<*>,R*Diastereomer 8%), welche zur weiteren Aufreinigung nochmals in Petrolether unter Erwärmen gelöst und bei tiefer Temperatur auskristallisiert werden.

   Ausbeute: Kristallfraktion: 6,5 g = 40%, weisse Kristalle; Fp = 66 [deg.]C,<1>H-
NMR: (CDCI3): [delta](ppm) 6,83-6,73 (m, 3H), 4,71 (d, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H) 2,91-2,79
(m, 2H), 2,30-2,25 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1H), 0,94 (s, 9H), 0,23 (s, 3H), 0,19 (s, 3H).
Beispiel 4: [alpha]-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2-
[1]benzopyranacetonitril - öliges razemisches Diastereomer B
Nach dem Eindampfen der zweimal abgereicherten Mutterlauge aus der Kristallisation des Diastereomers A erhält man das Diastereomer B (Restgehalt an Diastereomer = 10%); Ausbeute: 9.0 g = 55%, gelbes öl;<1>H-
NMR: (CDCI3): [delta](ppm) 6,83-6,72 (m, 3H), 4,58 (d, 1H), 4,18-4,14 (m, 1H) 2,90-2,77
(m, 2H), 2,22-2,17 (m, 1H), 1,93-1,85 (m, 1H), 0,92 (d, 9H), 0,24 (s, 3H), 0,16 (s, 3H).

   Beispiel 5: [alpha]-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2-
[1]benzopyranacetaldehyd - razemisches Diastereomer B
Eine Lösung von 8 g des öligen razemischen diastereomeren Cyanhydrins B aus Beispiel 4 in 80 ml Toluol wird bei 5[deg.]C gebracht mit 18,25 ml einer 1,5M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 600 ml 1N Salzsäure gegeben und mit 100 ml MTBE verdünnt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase noch dreimal mit je 200 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Na2SO4getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

   Ausbeute: 7,1g (88
%), gelbes Öl.<1>H-NMR: (CDCI3): [delta](ppm) = 9,79 (s, 1H), 6,84-6,77 (m, 3H), 4,32-4,25
(m, 1H), 3,73-3,65 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H) 0,98 (d, 9H), 0,25 (t, 6H).
Beispiel 6a: 6-Fluor-3,4-dihydro-[alpha]-hydoxy-2H- 2-[1]benzopyranethanamin -
razemisches Diastereomer A
Zu einer Lösung von 5 g des kristallinen razemischen Diastereomers A von [alpha]-
[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2-[1]benzopyranacetonitril in 50 ml Toluol werden bei -20[deg.]C 20,7 ml einer 1.5M DIBAL-Lösung in Toluol zugetropft. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 15 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 0[deg.]C abgekühlt und mit 1,18 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 14 h bei Raumtemperatur gerührt.

   Danach werden weitere 20,7 ml einer 1,5M DIBAL-Lösung in Toluol zugegeben, 1h bei Raumtemperatur und 1 h bei 35 [deg.]C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gekühlte Lösung von 400 ml Ethylacetat und 20 ml MeOH gegeben. Dazu werden 300 ml Kaliumtartratlösung und 30 ml 2N NaOH gegeben und für 1 h gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, der Rückstand und die Celite werden dreimal mit je 150 ml Ethylacetat nachgewaschen. Die Phasen werden getrennt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 3,49 g kristallines Rohprodukt erhalten. Dieses wird aus MTBE umkristallisert.

   Ausbeute: 2,15g
(65,5%), weisser Feststoff; Fp = 124 [deg.]C,<1>H-NMR: (CDCI3): [delta](ppm) = 6,81-6,77 (m,
3H), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,04-1,85 (m, 5H).
Beispiel 6b: 6-Fluor-3,4-dihydro-[alpha]-hydoxy-2H- 2-[1]benzopyranethanamin -
razemisches Diastereomer B
Zu einer Lösung von 4 g des razemischen Diastereomers B von [alpha]-
[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2W-2-[1 Jbenzopyranacetonitril in 40 ml Toluol werden bei -40[deg.]C 16,6 ml einer 1.5M DIBAL-Lösung in Toluol zugetropft. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 15 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 0[deg.]C abgekühlt und mit 1,18 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 14 h bei Raumtemperatur gerührt.

   Danach werden weitere 16,6 ml einer 1.5M DIBAL-Lösung in Toluol zugegeben, 1h bei Raumtemperatur und 1 h bei 35 [deg.]C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gekühlte Lösung von 300 ml Ethylacetat und 20 ml MeOH gegeben. Dazu werden 250 ml Kaliumtartratlösung und 25 ml 2N NaOH gegeben und für 1 h gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, der Rückstand und die Celite werden dreimal mit je 120 ml Ethylacetat nachgewaschen. Die Phasen werden getrennt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 2,4 g kristallines Rohprodukt erhalten. Dieses wird aus MTBE umkristallisert.

   Ausbeute: 1 ,7g (64,6%),
weisser Feststoff;<1>H-NMR: (CDCI3): [delta](ppm) = 6,78-6,65 (m, 3H), 3,87-3,84 (m, 1H),
3,67-3,63 (m, 1H), 3,00-2,71 (m, 4H,), 2,51 (bs, 1H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H).
Beispiel 7: N-{2-f(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-2-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-2-
[1]benzopyranyl)ethyl}-6-fluor-3,4-dihydro-[alpha]-hydoxy-2H- 2-[1]benzopyran-
ethanamin - razemisches A/B Diastereomer
Zu einer Lösung von 2,28 g des razemischen Diastereomers A von 6-Fluor-3,4-
dihydro-[alpha]-hydoxy-2/-/-2-[1]benzopyranethanamin und 7 g des razemischen
Diastereomers B von [alpha]-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2-
[1]benzopyranacetaldehyd in 250 ml THF und 50 ml Methanol werden 0,81g Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Es wird 1 ml Eisessig zugegeben und für 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden weitere 0,81g Natriumcyanoborhydrid zugesetzt.

   Es wird für weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 400 ml 5%-iger NaHCO3-Lösung versetzt und nach 5 Minuten Rühren mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt (10,1g) wird flash-chromatographisch (LM.

   DCM/MeOH 50+1) gereinigt.
Es werden 4,2 g gelbes Öl erhalten.<1>H-NMR: (CDCI3): [delta](ppm) = 6,81-6,75 (m, 6H), 4,09-3,95 (m, 4H), 2,92-2,65 (m, 8H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,18 (s, 3H), 0,13 (s, 3H).
Beispiel 8: (R*,R*,R*,S*)-[alpha],[alpha]'-[lminobis(methylen)bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1 -
benzopyran-2-methanol]] hydrochlorid - Nebivolol
Eine Lösung von 4,2 g des razemischen A B Diastereomer N-{2-[(tert.Butyldimethyl-
silyl)oxy]-2-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-2-[1]benzopyranyl)ethyl}-6-fluor-3,4-dihydro-[alpha]-
hydoxy-2H- 2-[1]benzopyran-ethanamin in 75 ml THF und 75 ml MeOH wird mit 25 ml 6N Salzsäure versetzt und 1 h bei 70 [deg.]C gerührt. Anschliessend wird auf die Hälfte eingeengt, mit 350 ml Wasser verdünnt und mit Petrolettier extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2N NaOH basisch gestellt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert.

   Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 3,2 g (97%), gelbes öl. Das öl wird in 30 ml Methanoi aufgenommen, mit 6 ml 2N HCI in Diethylether versetzt und bei -20 [deg.]C zur Kristallisation stehengelassen. Spuren von diastereomeren Verunreinigungen können durch Umkristallisieren aus Methanol abgetrennt werden.
Ausbeute: 1.15 g (32,1%);<1>H-NMR: (MeOD): [delta](ppm) = 6,84-6,75 (m, 6H), 4,14-4,11
(m, 1H), 4,04-4,01 (m, 2H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,26 (dd, 1H), 2,96-2,78 (m, 4H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 1H).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Nebivolol Patentansprüche

1

NACHGEREICHT eine Silylschutzgruppe, ganz besonders bevorzugt eine tert. Butyldimethylsilylschutzgruppe hat, verläuft.

1. Ein Verfahren zur Herstellung des razemischen Arzneistoffes Nebivolol, als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches Salz, vorzugsweise als Hydrochlorid

(Formel 1), <EMI ID=24.1>

dadurch gekennzeichnet, dass die Synthese über razemische diastereomere (A und

B) Cyanhydrine der allgemeinen Formel 2, <EMI ID=24.2>

in welcher X die Bedeutung von X = H, oder eine für Cyanhydrine typische Schutzgruppe, zum Beispiel eine benzylische (z.B. Benzyl oder 4-Methoxybenzyl) oder acetalische Schutzgruppe (z.B. Tetrahydropyranyl, oder MEM), vorzugsweise

1

1. Ein Verfahren zur Herstellung des razemischen Arzneistoffes Nebivolol, als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches Salz, vorzugsweise als Hydrochlorid (Formel 1), <EMI ID=17.1>

dadurch gekennzeichnet, dass die Synthese über razemische diastereomere (A und B) Cyanhydrine der allgemeinen Formel 2, <EMI ID=17.2>

in welcher X die Bedeutung von X = H, oder eine für Cyanhydrine typische Schutzgruppe, zum Beispiel eine benzylische (z.B. Benzyl oder 4-Methoxybenzyl) oder acetalische Schutzgruppe (z.B. Tetrahydropyranyl, oder MEM), vorzugsweise eine Silylschutzgruppe, ganz besonders bevorzugt eine tert. Butyldimethylsilylschutzgruppe hat, verläuft.

2. Ein Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Diastereomere A und B durch Kristallisation voneinander getrennt werden.

2. Ein Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Diastereomere

A und B durch Kristallisation voneinander getrennt werden.

3. Ein Verfahren nach Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass ein kristallines Diastereomer A durch Digerieren von einem nicht kristallinen Diastereomer getrennt wird

3 wird, worin X = die für Formel 2 gegebene Bedeutung hat, und die beiden Komponenten durch eine reduktive Aminierung miteinander zum geschützten Nebivolol der allgemeinen Formel 8 <EMI ID=20.1>

4. Ein Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel 2 X = tert.Butyldimethylsilyl bedeutet.

5. Ein Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass zur Vorbereitung der Verknüpfung die beiden Diastereomere der allgemeinen Formel 2 mit den Konfigurationen A und B unterschiedlich weiter umgesetzt werden, wobei als Reaktionen die Reduktion zum Aldehyd der allgemeinen Formel 5, <EMI ID=25.1>

worin X die für die Formel 2 angegebene Bedeutung hat, sowie die Reduktion zum Aminoalkohol der allgemeinen Formel 6, <EMI ID=25.2>

5. Ein Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass zur Vorbereitung der Verknüpfung die beiden Diastereomere der allgemeinen Formel 2 mit den Konfigurationen A und B unterschiedlich weiter umgesetzt werden, wobei als Reaktionen die Reduktion zum Aldehyd der allgemeinen Formel 5, <EMI ID=18.1>

worin X die für die Formel 2 angegebene Bedeutung hat, sowie die Reduktion zum Aminoalkohol der allgemeinen Formel 6, <EMI ID=18.2>

worin X die für die Formel 2 angegebene Bedeutung hat, und die Pinner-Verseifung zum Hydroxyester der allgemeinen Formel 7, <EMI ID=19.1>

6. Ein Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion zum Aldehyd der allgemeinen Formel 5 mit einem komplexen Hydrid, zum Beispiel mit Diisobutylaluminiumhydrid erfolgt.

6 OX

NACHGEREICH worin X die für die Formel 2 angegebene Bedeutung hat, und die Pinner-Verseifung zum Hydroxyester der allgemeinen Formel 7, <EMI ID=26.1>

7. Ein Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion zum Amin der Formel 6 mit einem komplexen Hydrid, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid vorzugsweise in Kombination mit Diisobutylaluminiumhydrid erfolgt.

7 OH worin R verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl, oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeutet, bevorzugt sind.

8 umgesetzt werden und daraus, gegebenenfalls nach vorheriger Aufreinigung, durch Schutzgruppenabspaltung Nebivolol erhalten wird und gegebenenfalls durch Umkristallisation des Hydrochlorids oder eines anderen gut kristallisierenden Salzes und/oder der freien Base zu pharmazeutischer Qualität aufgereinigt wird.

8. Ein Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die PinnerVerseifung zum Hydroxyester der Formel 7 unter Kühlung bei Temperaturen unter 10 Grad C in trockenem Ether, vorzugsweise Diethylether, THF oder MTBE, in Gegenwart eines Überschusses an Alkohol ROH erfolgt und als Säure Salzsäure als Gas eingeleitet oder als Lösung in Ether zugegeben wird.

NACHGEREICHT

9. Ein Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der Synthesefolge das Diastereomer B der allgemeinen Formel 2 zum Aldehyd der Formel 5 reduziert wird, worin X die für Formel 2 gegebene Bedeutung hat, und das Diastereomer A der allgemeinen Formel 2 zum Aminoalkohol der Formel 6 reduziert wird, worin X = die für Formel 2 gegebene Bedeutung hat, und die beiden Komponenten durch eine reduktive Aminierung miteinander zum geschützten Nebivolol der allgemeinen Formel 8 <EMI ID=27.1>

9. November 2006 A1214/2005 P176-2000pAT

PharmaCon Forschung & Beratung GmbH in Wien. AT

(neue) Patentansprüche:

9

worin X die für die Verbindung 2 angegebene Bedeutung hat, erfolgt, gefolgt von einer Reduktion zum Amin der allgemeinen Formel 10, <EMI ID=22.1>

9. Ein Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der Synthesefolge das Diastereomer B der allgemeinen Formel 2 zum Aldehyd der Formel 5 reduziert wird, worin X die für Formel 2 gegebene Bedeutung hat, und das

Diastereomer A der allgemeinen Formel 2 zum Aminoalkohol der Formel 6 reduziert

10 worin X die für die Verbindung 2 angegebene Bedeutung hat, woraus, gegebenenfalls nach vorheriger Aufreinigung, durch Schutzgruppenabspaltung Nebivolol erhalten wird und gegebenenfalls durch Umkristallisation des Hydrochlorids oder eines anderen gut kristallisierenden Salzes und/oder der freien Base zu pharmazeutischer Qualität aufgereinigt wird.

10

umgesetzt werden.

10. Ein Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass in der Synthesefolge das Diastereomer B der allgemeinen Formel 2 zum O-geschützten Aldehyd der Formel 5 reduziert wird, worin X die für Formel 2 gegebene Bedeutung mit Ausnahme von H hat, und das Diastereomer A der allgemeinen Formel 2 zum Aminoalkohol der Formel 6 reduziert wird, worin X = H bedeutet und die beiden Komponenten durch eine reduktive Aminierung miteinander zum geschützten Nebivolol der allgemeinen Formel 10

NACHGEREICHT <EMI ID=28.1>

10 umgesetzt werden.

10. Ein Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass in der Synthesefolge das Diastereomer B der allgemeinen Formel 2 zum O-geschützten Aldehyd der Formel 5 reduziert wird, worin X die für Formel 2 gegebene Bedeutung mit Ausnahme von H hat, und das Diastereomer A der allgemeinen Formel 2 zum Aminoalkohol der Formel 6 reduziert wird, worin X = H bedeutet und die beiden Komponenten durch eine reduktive Aminierung miteinander zum geschützten Nebivolol der allgemeinen Formel 10 <EMI ID=20.2>

11. Ein Verfahren nach Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass bei der weiteren Umsetzung der diastereomeren (A und B) Cyanhydrine der Formel 2 zu Nebivolol das Diastereomer A der allgemeinen Formel 2 zum Aldehyd der Formel 5 reduziert wird und das Diastereomer B der allgemeinen Formel 2 zum Aminoalkohol der Formel 6 reduziert wird.

12. Ein Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die weitere Umsetzung der diastereomeren (A und B) Cyanhydrine der Formel 2 zu Nebivolol durch Reaktion eines Esters der allgemeinen Formel 7 mit einem Amin der allgemeinen Formel 6 zum Amid der allgemeinen Formel 9, <EMI ID=28.2>

worin X die für die Verbindung 2 angegebene Bedeutung hat, erfolgt, gefolgt von einer Reduktion zum Amin der allgemeinen Formel 10,

NACHGEREICHT <EMI ID=29.1>

12. Ein Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die weitere Umsetzung der diastereomeren (A und B) Cyanhydrine der Formel 2 zu Nebivolol durch Reaktion eines Esters der allgemeinen Formel 7 mit einem Amin der allgemeinen Formel 6 zum Amid der allgemeinen Formel 9, <EMI ID=21.1>

13. Ein Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass zur weiteren Umsetzung der diastereomeren (A und B) Cyanhydrine der Formel 2 zu Nebivolol das Diastereomer B der allgemeinen Formel 2 durch Pinner-Verseifung zum Hydroxyester der Formel 7 reduziert wird und das Diastereomer A der allgemeinen Formel 2 zum O-geschützten Aminoalkohol der allgemeinen Formel 6 reduziert wird.

14. Ein Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass zur weiteren Umsetzung der diastereomeren (A und B) Cyanhydrine der Formel 2 zu Nebivolol das Diastereomer A der allgemeinen Formel 2 durch Pinner-Verseifung zum Hydroxyester der Formel 7 reduziert wird und das Diastereomer B der allgemeinen Formel 2 zum O-geschützten Aminoalkohol der allgemeinen Formel 6 reduziert wird.

NACHGEREICHT

15. Ein Verfahren zur Herstellung der Cyanhydrine der allgemeinen Formel 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aldehyd der Formel 3 <EMI ID=30.1>

zum Cyanhydrin umgesetzt wird.

15. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Cyanhydrine der allgemeinen Formel 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aldehyd der Formel 3 <EMI ID=23.1>

zum Cyanhydrin umgesetzt wird.

16. Ein Verfahren nach Ansprüchen 1 und 15 zur Herstellung der Cyanhydrine der allgemeinen Formel 2, in welcher X = tert.Butyldimethylsilyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aldehyd der allgemeinen Formel 3 mit tert. Butyldimerthylsilylcyanid umgesetzt wird.

17. [alpha]-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2- [1]benzopyranacetonitril kristallines razemisches Diastereomer A

18. [alpha]-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2- [1]benzopyranacetonitril öliges razemisches Diastereomer B

16. Ein Verfahren nach Ansprüchen 1 und 15 zur Herstellung der Cyanhydrine der allgemeinen Formel 2, in welcher X = tert.Butyldimethylsilyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aldehyd der allgemeinen Formel 3 mit tert. Butyldimerthylsilylcyanid umgesetzt wird. <EMI ID=30.2>