BRPI0613610A2

BRPI0613610A2 - processo para preparação de nebivolol

Info

Publication number: BRPI0613610A2
Application number: BRPI0613610-9A
Authority: BR
Inventors: Christian R Noe; Muhamed Jasic; Hermann Kollmann; Bodo Lachmann
Original assignee: Pharmacon Forschung Und Beratung Gmbh
Priority date: 2005-07-19
Filing date: 2006-07-17
Publication date: 2011-01-18
Also published as: JP2009502750A; MX2008000747A; ZA200800963B; AT502220A1; WO2007009143A2; IL188777A0; CN101243062A; US20080221340A1; EP1919888A2; KR20080027368A; EA200800364A1; WO2007009143A3; CA2615832A1; NO20080823L; AU2006272420A1

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAçãO DE NEBIVOLOL. A presente invenção refere-se a um processo para preparação da substância ativa racêmica Nebivolol, com a qual diastereoisómeros de cianohidrina são preparados, separados e ligados uns aos outros. Os diastereoisómeros são separados após uma transformação, de preferência uma reação parcial ou total do grupo ciano ou uma saponificação de Pinner.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PREPARAÇÃO DE NEBIVOLOL".

A presente invenção refere-se a um processo para preparaçãodo medicamento racêmico Nebivolol como base livre ou como sal farmaceu-ticamente compatível, de preferência como xloridrato.

O medicamento Nebivolol de fórmula 1,

<formula>formula see original document page 2</formula>

que é comercializado como xloridrato, pertence ao grupo de me-dicamentos dos bloqueadores dos beta-receptores. A molécula apresenta 4centros quirais e, ao mesmo tempo, é construída centro-simetricamente. Omedicamento permitido Nebivolol é empregado como racemato. Devido àsua construção simétrica são basicamente formalmente levados em conta,ao invés de 8 diastereoisômeros (de 16 enantiômeros teóricos), apenas 6diastereoisômeros (R*R*R*R*, R*R*S*S*, R*R*R*S*, R*R*S*R*, R*S*R*S* eR*S*S*R*) com 10 isômeros. Desses o diastereômero puro com a denomi-nação R*R*R*S*, que é uma mistura 1:1 dos enantiômeros com as configu-rações absolutas RRRS e SSSR, é a própria substância ativa permitida.Uma situação muito particularmente especial existe do fato de que ambos osenantiômeros do Nebivolol com diferentes perfis contribuem sinergisticamen-te para sua eficácia farmacológica. Por isso, como o maior padrão possível,não é considerada objetivo a síntese de um enanciômero puro, mas a sínte-se de um diastereômero racêmico com a configuração relativa desejada doscentros de quiralidade.

Na literatura não se encontra nenhuma síntese imediatamenteempregável para o próprio Nebivolol racêmico. São bem descritas diversassínteses para os elementos construtivos, porém para separação nos estere-oisômeros individuais são respectivamente empregadas etapas cromatográ-ficas (por exemplo EP 145067), sua descrição é mantida tão inexplicada,que não pode ser derivada dela nenhuma utilidade técnica básica. Notada-mente encontram-se sínteses mais ou menos relativamente interessantespara o enanciômero puro do Nebivolol (por exemplo S. Chandrasekhar, V.Reddy, Tetrahedron, 56 (2000), 6339-6344; C. W. Johannes, M. S. Visser1G. S. Weatherhead1 A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc.120 (1998), 8340-8347). Uma conversão dessas sínteses para preparação da substância ativaracêmica entretanto não requer a preparação separada dos enantiômeros,que então deveriam ser misturados em uma proporção de 1:1. Com vistasao planejamento da síntese, a preparação da substância ativa racêmica é,portanto, mais dispendiosa do que aquela dos enantiômeros puros.

Nebivolol - abstraindo do elemento central - é formalmente cons-truído por duas partes moleculares idênticas em sua estereoquímica relativa.A estereoquímica relativa de seus dois centros de quiralidade é designadade R*R* e R*S*. Apesar da configuração relativa efetiva, os produtos inter-mediários diastereoisoméricos são diferenciados a seguir por AeB, relativoàs suas diferentes configurações. Sem se levar em conta uma síntese totalnão seletiva de Nebivolol, com a qual todos os possíveis estereoisômerossão formados e separados, são oferecidas estratégias, com as quais a sín-tese ocorre por ligação de dois produtos intermediários com estereoquímicaAeB relativa dos centros de quiralidade.

Objeto da presente invenção é um processo para preparação deNebivolol, no qual como produto intermediário racêmico são empregadascianohidrinas diastereoméricas - a seguir diastereoisômeros A e B - da fór-mula geral 2,

<formula>formula see original document page 3</formula>

na qual X tem o significado de X = H, ou representa um grupo deproteção típico para cianohidrinas, por exemplo um grupo benzílico (por e-xemplo ou 4-metoxibenzílico) ou um grupo de proteção acetálico (por exem-plo tetrahidropiranila, ou MEM), de preferência um grupo de proteção silila,muito particularmente preferido um grupo de proteção terc-butildimetil.

Outras formas vantajosas do processo de acordo com a inven-ção são descritas de acordo com as reivindicações abaixo.

A invenção refere-se além disso a □-[(terc.butildimetilsilil)óxi]-6-flúor-3,4-dihidro-2H-2- [1]benzopiranacetonitrila como diastereômero A ra-cêmico cristalino.

A invenção refere-se, além disso, também a . □-[(terc.butildimetilsilil)óxi]-6-flúor-3,4-dihidro-2H-2- [1]benzopiranacetonitrilacomo diastereômero B racêmico oleoso.

As cianidrinas podem ser preparadas a partir do aldeído 3por uma reação de cianidrina.

O aldeído 3 também pode, entre outros, ser obtido através doéster 4, por redução do anel pirano,e em seguida redução direta ou indiretado grupo éster (isto é através do álcool) em aldeído.

A reação de cianidrina pode ser realizada estereosseletivamenteou não estereosseletivamente, sendo que na variante preferida ocorre umasíntese não estereosseletiva com derivatização O. Diastereoisômeros docomposto da fórmula 2, que portam grupos de proteção silil, também sãopreparados em uma etapa com o auxílio de uma respectiva sililcianida (épreferido butildimetilsililcianida) do aldeído 3. A outra síntese dos componen-tes antes da ligação é introduzida com a separação do diastereômero ciani-drina 2 com a configuração AeB, que são necessárias para as outras sínte-ses. Particularmente preferidos no sentido da invenção são diastereoisôme-ros A e B derivados que visivelmente possuem diferentes propriedades decristalização, de preferência aquelas, nas quais o diastereômero 1 se apre-senta na forma cristalina e a outra é oleosa. Deste modo uma separaçãotecnológica muito particularmente simples e eficiente dos diastereoisômerosé possibilitada por digestão em um solvente orgânico. Muito particularmentepreferido no sentido da invenção é o grupo de proteção terc-butildimetilsilila.

Um dos dois diastereoisômeros (A) cristaliza particularmente bem, enquantoo outro diastereômero (B) é obtido como óleo, a partir dos quais com o em-prego de um solvente polar, de preferência um alcano baixo, particularmentehexano, também são facilmente separadas por cristalização pequenas fra-ções de A sob refrigeração. O diastereômero cristalino pode vir a ter umamaior pureza através de uma recristalização a partir de um solvente apoiar,de preferência um alcano baixo, particularmente hexano.

Para preparação da ligação, ambas as frações moleculares coma configuração A ou B são posteriormente diferentemente reagidas. O em-prego de cianohidrinas como produtos intermediários com este propósitoapresenta-se como particularmente vantajoso, porque o grupo cianohidrinapode ser reagido posteriormente diversas vezes, para se obter condiçõesótimas para a ligação de ambas as frações moleculares (A e B). Reaçõespreferidas para posterior reação são: a redução de aldeído protegido em Ode fórmula geral 5, na qual X tem o significado indicado para a fórmula 2,assim como a redução de amino álcool protegido em O ou não- protegidoem O de fórmula geral 6, na qual X tem o significado indicado para a fórmula2, e a saponificação de pinner em hidroxiéter protegido em O de fórmula ge-ral 7, na qual R representa alquila baixa ramificada ou não ramificada, oubenzila substituída ou não substituída.

Tanto cianohidrina A cristalina de fórmula 2, como também acianohidrina B oleosa de fórmula 2 podem ser reduzidas uma vez em aldeí-do 5, ou em hidroxiéster 7, e outra vez em amina 6. Surgem assim diferen-ças nos rendimentos da preparação e execução das seqüências de reaçãosubseqüentes.

A ligação e reação para formar Nebivolol ocorre de preferênciapor reação de um aldeído com uma amina em uma aminação redutora, sobformação de base de Schiff e subseqüente redução, de preferência em umareação em batelada sob emprego de um limitador da força de redução, comocianoborohidreto de sódio ou triacetóxiborohidreto de sódio, para formar umcomposto de fórmula geral 8,

<formula>formula see original document page 6</formula>

na qual X tem o significado indicado para a fórmula 2,ou ela ocorre por reação de um éster de fórmula geral 7 comuma amina de fórmula geral 6 para formar uma amida de fórmula geral 9, naqual X tem o significado indicado para o composto 2

e subseqüente redução da amida 9 - através da amina de fór-mula geral 10, na qual X tem o significado indicado para o composto 2.

<formula>formula see original document page 6</formula>

Dos compostos de fórmulas 8 e 10 purifica-se, opcionalmenteapós uma purificação prévia, obtém-se Nebivolol por dissociação de gruposde proteção e opcionalmente por recristalização do xloridrato, e/ou da baselivre, para formar uma base de Nebivolol ou um seu sal farmacêuticamenteapropriado com qualidade farmacêutica.

O emprego à escolha de derivados com O protegido ou O não -protegido na ligação, particularmente a ligação de um aldeído com O prote-gido com uma amina com O não protegido, abre a possibilidade de, apósligação com êxito por purificação do Nebivolol, monoprotegido, da fórmula10, opcionalmente separar particularmente eficientemente subprodutos dediastereoisômeros existentes em pequenas quantidades. Essa variante desíntese é apresentada para o caso de X = terc- butildimetilsilila no fluxogra-ma seguinte:Deve ser observado que na ligação de uma molécula com a con-figuração A com uma com a configuração B, não se origina nenhum diaste-reômero único, mas uma mistura de dois diastereoisômeros. Na ligação deum composto de configuração R*R* com uma das configurações R*S* origi-nam-se a saber os diastereoisômeros R*R*R*S* (Nebivolol, consistindo emenantiômeros RRRS e SSSR) e R*R*S*R* (consistindo em enantiômerosRRSR e SSRS). De fato Nebivolol racêmico é um composto muito bem cris-talizado tanto como base livre como também como xloridrato. Particularmen-te vantajoso é o fato de que os diastereoisômeros formados na ligação naproporção de 1:1, que com a configuração R*R*S*R* é enriquecido particu-larmente fácilmente na recristalização da base livre e do xloridrato. Devidoàs propriedades de solubilidade essencialmente melhor do diastereômeroindesejado pode-se obter assim facilmente, Nebivolol puro, por recristaliza-ção da mistura diastereomérica.

A invenção é a seguir minuciosamente esclarecida por meio deexemplos de execução possíveis para execução da invenção.

Exemplo 1: mistura racêmica diastereomérica de (R*,R7R*,S*)6-Flúor-3,4-dihidro-a-hidróxi-2H- 2-[1]benzopirano-acetonitrila.

Uma solução de 33 g de (R*S*) 6-flúor-3,4-dihidro-2H-[1 ]benzopirano-2-carbaldeído em 150 ml de MTBE e 150 ml do ácido acético80% é reagida com 23,8 g de cianeto de potássio e agitada por 1 h à tempe-ratura ambiente sob atmosfera de argônio. Em seguida a mistura de reaçãoé lentamente gotejada em 600 ml de solução de carbonato de sódio aquosasaturada resfriada e, em seguida, adiciona-se tanto carbonato de sódio sóli-do, até que a solução de reação reage neutramente. Depois extrai-se diver-sas vezes com MTBE, e a fase orgânica e lavada com água, a qual é adicio-nada de Na2SO4 anidro, reagindo com uma gota de ácido fosfórico e assimremove-se o solvente à vácuo. Rendimento: 36,1 g (95%), óleo amarelo. 1H-de RMN: (CDCI3): ô(ppm) = 6,82-6,74 (m, 3H), 4,20-4,14 (dd, 1H), 4,20-4,14(m, 1H) 2,84-2,79 (m, 2H), 2,21 -2,02 (m, 1H), 2,00-1,88 (m, 1H,).

Exemplo 2: Mistura racêmica de diastereoisômeros de(R*,R*/R*,S*) - -a-[(terc.butildimetilsilil)óxi]-6-flúor-3,4-dihidro-2-2H-[1 ]benzopiranacetonitrila

Variante 1: A uma solução de 25 g de Imidazol em 150 ml dime-tilformamida anidra a 0°C são adicionados 31,5 g de cloreto de t-butildimetilsilila e a mistura é agitada por 15 minutos a 0°C. Em seguida, go-teja-se uma solução de 36 g de cianohidrina (exemplo 1) em 150 ml de di-metilformamida anidra. Depois da adição completa agita-se ainda por 15 mi-nutos a 0°C, depois leva-se à temperatura ambiente e agita-se por 2 horas.Em seguida a mistura de reação é distribuída entre a solução saturada deNaHCO3 e MTBE, a fase aquosa é extraída com MTBE, as fases orgânicasreunidas são lavadas com água, secadas sobre Na2SO4 e vaporizadas emvácuo. O DMF é mais de uma vez removido com tolueno e o produto é se-cado em alto vácuo. Rendimento: 53,1g (95%), óleo amarelo; 1H-RMN (CD-Cl3): ô(ppm) = 6,84-6,79 (m, 3H), 4,75/4,62 (dd, 1H), 4,25-4,07 (m, 1H) 2,89-2,85 (m, 2H), 2,37-2,17 (m, 1H), 2,03-1,85 (m, 1H), 0,97 (d, 9H), 0,23 (t, 6H).

Variante 2: Com o auxílio de cianeto de terc-butildimetilsilila

A uma solução de 2 g de (R*S*) 6-flúor-3,4-dihidro-2H-[1 ]benzopirano-2-carbaldeído em 20 ml de DCM anidro introduziu-se 1,77 gde iodeto de zinco. Adiciona-se a -10°C 1,88 g de terc. butildimetilsililcianetoe agita-se a mistura por 2 horas a esta temperatura. Em seguida a misturade reação é distribuída entre solução de NaHC03-5% e MTBE, a fase aquo-sa é extraída duas vezes com MTBE, as fases orgânicas purificadas sãolavadas com água, secadas em Na2SO4 e evaporadas a vácuo. O produto ésecado em alto vácuo. Rendimento: 3,1 g (87%), óleo amarelo. 1H-RMN:(CDCI3): ô(ppm) = 6,83-6,79 (m, 3H), 4,73/4,61 (dd, 1H), 4,23-4,07 (m, 1H)2,90-2,85 (m, 2H), 2,37-2,15 (m, 1H), 2,01-1,83 (m, 1H), 0,96 (d, 9H), 0,21 (t,6H).

Exemplo 3: Diastereômero A racêmico . a-[(terc.butildimetilsilil)óxi]-6-flúor-3,4-dihidro-2H-2- [1 ]benzopiranacetonitrila -cristalino

Dissolve-se 16 g da mistura diastereomérica racêmica do Exem-plo 2 em 20 vezes a quantidade de éter de petróleo, leva-se a - 45°C e ino-cula-se com um germe dos componentes diastereoisoméricos cristalinos.Após 4 horas a lixívia mãe é decantada, os cristais com pouco éter de petró-leo resfriados são digeridos, esse é decantado e as lixívias mães purificadassão concentradas em um terço do volume da solução original, novamenteinoculadas e o procedimento descrito é repetido, sendo obtida uma segundasafra do produto. Obtém-se uma fração cristalina dos diastereôemros R*, S*(teor residual de diastereômero R*, R* 8%), que é novamente dissolvido eméter de petróleo sob aquecimento e recristalizado a uma baixa temperatura.Rendimento: fração de cristalização: 6,5 g = 40%, cristais brancos; Pf = 66°C, 1H-RMN: (CDCI3): ô(ppm) 6,83-6,73 (m, 3H), 4,71 (d, 1H), 4,09-4,05 (m,1H) 2,91-2,79 (m, 2H), 2,30-2,25 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1H), 0,94 (s, 9H),0,23 (s, 3H), 0,19 (s, 3H).

Exemplo 4: Diastereômero B racêmico oleoso a-[(terc.butildimetilsilil)óxi]-6-flúor-3,4-dihidro-2H-2- [1]benzopiranacetonitrila

Após a evaporação da segunda lixívia mãe enriquecida, prove-niente da cristalização do diastereômero A, obtém-se o diastereômero B (te-or residual de diastereômero = 10%); rendimento: 9,0 g = 55%, óleo amare-lo; 1H-RMN: (CDCI3): ô(ppm) 6,83-6,72 (m, 3H), 4,58 (d, 1H), 4,18-4,14 (m,1H) 2,90-2,77 (m, 2H), 2,22-2,17 (m, 1H), 1,93-1,85 (m, 1H), 0,92 (d, 9H),0,24 (s, 3H), 0,16 (s, 3H).

Exemplo 5: Diastereômero B a-[(terc.Butildimetilsilil)óxi]-6-flúor-3,4-dihidro-2H-2- [1]benzopiranoacetaldeído racêmico

Uma solução de 8 g da cianohidrina B diastereomérica oleosa doexemplo 4 em 80 ml de tolueno é levada a 5°C, reagida com 18,25 ml deuma solução 1,5M de hidreto de diisobutilalumínio e reagida em tolueno. Amistura de reação é agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida,a mistura de reação é introduzida em 600 ml de ácido clorídrico 1N e diluídacom 100 ml de MTBE. As fases são separadas, a fase aquosa é extraídanovamente por três vezes cada qual com 200 ml de MTBE. As fases orgâni-cas unificadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, seca-das sobre Na2SO4 e o solvente é extraído a vácuo. Rendimento: 7,1g (88%), óleo amarelo. 1H-RMN: (CDCI3): ô(ppm) = 9,79 (s, 1H), 6,84-6,77 (m,3H), 4,32-4,25 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,00-1,91 (m,2Η) 0,98 (d, 9H), 0,25 (t, 6H).

Exemplo 6a: Diastereômero A racêmico de 6-Flúor-3,4-dihidro-oc-hidróxi-2H- 2-[1 ]benzopiranoetanamina

A uma solução de 5 g do diastereômero A racêmico cristalino dea-[(terc.butildimetilsilil)óxi]-6-flúor-3,4-dihidro-2H-2-[1]benzopiranoacetonitrilaem 50 ml de tolueno são gotejados a -20°C, 20,7 ml de uma solução de Dl-BAL 1,5M em tolueno. Aqueceu-se à temperatura ambiente e agitou-se por15 minutos. Depois disso a mistura de reação é resfriada a 0°C e reagidacom 1,18 g de hidreto de lítio alumínio. Em seguida, a mistura de reação éagitada por 14 h à temperatura ambiente. Depois outros 20,7 ml de uma so-lução de DIBAL 1,5M são introduzidos em tolueno, agita-se por 1 h à tempe-ratura ambiente e por 1 h a 35 °C. A mistura de reação é introduzida em umasolução resfriada de 400 ml de acetato de etila e 20 ml de MeOH. A estaintroduz-se 300 ml de solução de tartarato de potássio e 30 ml de NaOH 2Ne agita-se por 1 hora. Esta mistura de reação é filtrada em Celite, o resíduo ea celite são lavados posteriormente três vezes cada com 150 ml de acetatode etila. As fases são separadas, as fases orgânicas são lavadas com água,secadas e o solvente é removido a vácuo. Obtém-se 3,49 g do produto cris-talino bruto. Esse é recristalizado a partir de MTBE. Rendimento: 2,15g(65,5%), sólido branco; Pf = 124 °C, 1H-RMN: (CDCI3): Ô(ppm) = 6,81-6,77(m, 3H), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,04-1,85(m, 5H).

Exemplo 6b: Diastereômero B racêmico de 6-Flúor-3,4-dihidro-oc-hidróxi-2H- 2-[1]benzopiranetanamina

A uma solução de 4 g do diastereômero B racêmico de a-[(terc.butildimetilsilil)óxi]-6-flúor-3,4-dihidro-2H-2-[1]benzopiranacetonitrila em40 ml de tolueno são gotejados a -40°C 16,6 ml de uma solução 1,5M deDIBAL em tolueno. Aquece-se à temperatura ambiente e agita-se por 15 mi-nutos. Depois disso, a mistura de reação é resfriada a O0C e reagida com1,18 g de hidreto de lítio alumínio. Em seguida, a mistura de reação é agita-da por 14 horas à temperatura ambiente. Depois disso são introduzidos emtolueno outros 16,6 ml de uma solução de DIBAL 1,5M, por 1h à temperaturaambiente e agita-se por 1 h a 35 °C. A mistura de reação é introduzida auma solução resfriada de 300 ml de acetato de etila e 20 ml de MeOH. Aesta introduz-se 250 ml de solução de tartarato de potássio e 25 ml de Na-OH 2N e agita-se por 1 h. Essa mistura de reação é filtrada em Celite1 o re-síduo e celite são posteriormente lavados três vezes cada com 120 ml deacetato de etila. As fases são separadas, as fases orgânicas são lavadascom água, secadas e o solvente é removido a vácuo. São obtidos 2,4 g deproduto cristalino bruto. Este é recristalizado a partir de MTBE. Rendimento:1,7g (64,6%), sólido branco; 1H-RMN:(CDCI3): ô(ppm) = 6,78-6,65 (m, 3H),3,87-3,84 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,00-2,71 (m, 4H,), 2,51 (bs, 1H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H).

Exemplo 7: Diastereômero A/B racêmico de N-{2-[(terc.Butildimetilsilil)óxi]-2-(6-flúor-3,4-dihidro-2H-2- [1]benzopiranil)etil}-6-flúor-3,4-dihidro-a-hidróxi-2H- 2-[1]benzopirano-etanamina

A uma solução de 2,28 g do diastereômero A racêmico de 6-flúor-3,4-dihidro-a-hidróxi-2H-2-[1]benzopiranoetanamina e 7 g do diastere-ômero racêmico B de a-[(terc.butildimetilsilil)óxi]-6-flúor-3,4-dihidro-2H-2-[1 ]benzopiranacetaldeído em 250 ml de THF e 50 ml de metanol são intro-duzidos 0,81 g de cianoborohidreto de sódio. Introduz-se 1 ml de ácido acéti-co glacial e agita-se por 14 h à temperatura ambiente. Depois disso são adi-cionados outros 0,81 g de ciano borohidreto de sódio. Agita-se por outras 18h à temperatura ambiente. A mistura de reação é reagida com 400 ml desolução de NaHCO3 5% e, após 5 minutos de agitação, extraída diversasvezes com acetato de etila. As fases orgânicas são secadas, e o solvente éremovido a vácuo. O produto bruto assim obtido (10,1 g) é purificado porcromatografia instantânea (IOlIg) (LM. DCM/MeOH 50+1). Obtem-se 4,2 gde um óleo amarelo. 1H-RMN: (CDCI3): ô(ppm) = 6,81-6,75 (m, 6H), 4,09-3,95 (m, 4H), 2,92-2,65 (m, 8H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 2H), 0,94(s, 9H), 0,18 (s,3H), 0,13 (s,3H).

Exemplo 8: Xloridrato de (R*,R*,R*,S*)-a,a'-[lminobis(metileno)bis[6-flúor-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol]] Ne-bivololUma solução de 4,2 g do diastereômero A/B racêmico N-{2-[(terc.butildimetil-silil)óxi]-2-(6-flúor-3,4-dihidro-2H-2-[1]benzopiranil)etil}-6-flúor-3,4-dihidro-a-hidróxi-2H- 2-[1]benzopirano-etanamina em 75 ml de THFe 75 ml de MeOH é reagida com 25 ml de ácido clorídrico 6N e agitada por 1h a 70 °C. Em seguida concentra-se à metade, dilui-se com 350 ml de água,e extrai-se com éter de petróleo. A fase aquosa é basicamente ajustada comNaOH 2N e extraiu-se diversas vezes com acetato de etila. As fases orgâni-cas reunidas são lavadas com água, secadas e o solvente é extraído a vá-cuo. Rendimento: 3,2 g (97%), óleo amarelo. O óleo é absorvido em 30 mlde metanol, reagido com 6 ml de HCI 2N reagido em dietiléter e mantido emrepouso a -20 0C para cristalização. Traços de impurezas diasteroméricaspodem ser separados por recristalização a partir de metanol. Rendimento:1,15 g (32,1%); 1H-RMN: (MeOD): ô(ppm)= 6,84-6,75 (m, 6H), 4,14-4,11 (m,1H), 4,04-4,01 (m, 2H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,44-3,34 (m, 2H),3,26 (dd, 1H), 2,96-2,78 (m, 4H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1,84-1,74 (m,1H).

Resumidamente pode ser dito que, através do processo de a-cordo com a invenção, são obtidos os diastereoisômeros racêmicos de Ne-bivolol com a configuração relativa desejada dos centros de quiralidade comelevados rendimentos e satisfação e graus de pureza satisfatórios. Isto temêxito de acordo com a invenção desde que, com as respectivas cianohidri-nas diastereoméricas preparadas, separadas e os diastereoisômeros sepa-rados após uma transformação, de preferência uma redução total ou parcialdo grupo ciano ou uma saponificação de Pinner, elas são ligadas umas comas outras.

Claims

1. Processo para preparação de um medicamento racêmico deNebivolol como base livre ou como sal farmaceuticamente compatível, decaracterizado pelo fato de que a síntese ocorre através de dias-tereoisômeros de cianohidrina racêmicos- a seguir diastereoisômeros AeB- de fórmula geral 2<formula>formula see original document page 14</formula>na qual X representa hidrogênio ou um grupo de proteção típicopara cianohidrina.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o grupo de proteção X típico para cianohidrina é um grupo deproteção benzílico, por exemplo benzila, ou 4-metoxibenzila, ou um modo deexemplo acetálico, tetrahidropiranílico ou MEM.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o grupo de proteção X típico para cianohidrina é um grupo deproteção silila, de preferência um grupo de proteção terc-butildimetilsilila.

4. Processo de acordo com uma das reivindicações de 1 até 3,caracterizado pelo fato de que os diastereoisômeros AeB são separadosum do outro por cristalização.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que um diastereômero A cristalino é separado, por digestão, de umdiastereômero não cristalino.

6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 até 5, ca-racterizado pelo fato de que, para preparação da ligação para a preparaçãode Nebivolol, ambos os diastereoisômeros da fórmula geral 2 com as confi-gurações AeB diferentes são reagidos ainda, sendo que como reações sãona qual X representa tem o significado indicado na fórmula 2,assim como a redução em aminoálcool da fórmula geral 6,<formula>formula see original document page 15</formula>na qual X tem o significado indicado para a fórmula 2, e a sapo-nificação Pinner para o hidroxiéster da fórmula geral 7,<formula>formula see original document page 15</formula>na qual R representa alquila baixa ramificada ou não ramificada,ou benzila substituída ou não substituída.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que a redução para aldeído da fórmula geral 5 ocorre com um hidretocomplexo, por exemplo com hidreto de diisobutilalumínio.

8. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que a redução em amina de fórmula 6 ocorre com um hidreto com-plexo, por exemplo com hidreto de lítioalumínio, de preferência em combina-ção com hidreto de diisobutilalumínio.

9. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que a saponificação de Pinner para formar hidroxiéster de fórmula 7ocorre sob refrigeração aà temperaturas abaixo de 10 graus C em éter seco,de preferência dietiléter, THF ou MTBE, na presença de um excesso de ál-cool ROH e é introduzida como ácido clorídrico como gás ou como soluçãoem éter.

10. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 até 9,caracterizado pelo fato de que na seqüencia da síntese o diastereômero Bde fórmula geral 2 é reduzido em aldeído da fórmula 5, na qual X tem o sig-nificado indicado para a fórmula 2, e que o diastereômero A da fórmula geral- 2 é reduzido em aminoálcool da fórmula 6, na qual X = o significado indicadopara a fórmula 2, e ambos os componentes são reagidos por uma aminaçãoredutora um com o outro para formar os grupos de proteção X Nebivolol pro-tegido da fórmula geral 8<formula>formula see original document page 16</formula>sendo que, opcionalmente após purificação prévia, é obtido pordissociação dos grupos de proteção X e opcionalmente por recristalizaçãodo xloridrato ou um outro sal com boa cristalização e/ou as bases livres emqualidade farmacêutica.

11. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 até 9,caracterizado pelo fato de que na seqüencia de síntese o diastereômero Bda fórmula geral 2 é reduzido a aldeído protegido por oxigênio de fórmula 5,na qual X tem o significado indicado para a fórmula 2 com excessão de hi-drogênio, e o diastereômero A da fórmula geral 2 é reduzido no amino álcoolda fórmula 6, na qual X representa hidrogênio e ambos os componentes sãoreagidos por uma aminação redutora um com o outro para formar com umgrupo de proteção X Nebivolol protegido de fórmula geral 10.<formula>formula see original document page 16</formula>

12. Processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracteri-zado pelo fato de que na reação posterior dos diastereoisômeros cianohidri-na A e B de acordo com a fórmula 2 em Nebivolol, o diastereômero A dafórmula geral 2 é reduzido em aldeído da fórmula 5 e o diastereômero B dafórmula geral 2 é reduzido em amino álcool da fórmula 6.

13. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 até 12,caracterizado pelo fato de que a reação posterior dos diastereoisômeros cia-nohidrina A e B da fórmula 2 em Nebivolol ocorre por reação de um éster dafórmula geral 7 com uma amina de fórmula geral 6 em amida de fórmula geral 9,<formula>formula see original document page 17</formula>na qual X tem o significado indicado para o composto 2, seguidode uma redução em amina de fórmula geral 10,<formula>formula see original document page 17</formula>na qual X tem o significado indicado para o composto 2, com oque, opcionalmente após uma purificação prévia, é obtido em qualidade far-macêutica, por dissociação dos grupos de proteção, e opcionalmente porrecristalização do xloridrato, ou um outro sal bem cristalizado, e/ou a baselivre.

14. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 até 13,caracterizado pelo fato de que, para posterior reação dos diastereoisômeroscianohidrina A e B de fórmula 2 em Nebivolol, o diastereômero B da fórmulageral 2 é reduzido por saponificação de Pinner em hidroxiéster da fórmula 7e o diastereômero A da fórmula geral 2 é reduzido a aminoálcool protegidopor oxigênio de fórmula geral 6.

15. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 até 14,caracterizado pelo fato de que para posterior reação dos diastereômero cia-nohidrina A e B de fórmula 2 em Nebivolol o diastereômero A da fórmula ge-ral 2 é reduzido por saponificação de Pinner em hidroxiéster de fórmula 7 e odiastereômero B de fórmula geral 2 é reduzido a aminoálcool protegido poroxigênio de fórmula geral 6.

16. Processo para preparação de cianohidrinas com a fórmulageral 2, caracterizado pelo fato de que um aldeído de fórmula 3<formula>formula see original document page 18</formula>é reagido para formar a respectiva cianohidrina, e como grupode proteção X de preferência é introduzido a um grupo terc-butildimetilsilila.

17. a-[(terc.butildimetilsilil)óxi]-6-flúor-3,4-dihidro-2H-2-[1]benzopiranacetonitrila como diastereômero A racêmico cristalino.

18. a-[(terc.butildimetilsilil)óxi]-6-flúor-3,4-dihidro-2H-2-[1]benzopiranacetonitrila como diastereômero B racêmico oleoso.