KR102529680B1 - 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간체 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 네비볼롤 합성 방법, 그의 중간체 화합물, 및 상기 중간체 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물

본 발명은 의약의 합성방법 및 그의 중간 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 네비볼롤(Nebivolol)의 합성방법, 그의 중간 화합물, 및 이 중간 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

네비볼롤 염산염의 화학명은, (+/-)-디[2-(6-플루오로-디히드로벤조피란-2-일)-2-히드록시에틸]아민 (식 I) 염산염이며, Johnson & Johnson이 개발한 고선택성 제3세대 β-수용체 차단제로서, 혈간확장 효과를 갖기도 한다. 기본적으로 가벼운 정도에서 보통 수준의 고혈압, 협심증 및 울혈성 심부전의 치료에 사용된다. 임상적으로 이용되는 네비볼롤 염산염은 등량의 덱스트로아이소머 (식 Ia) 및 레보아이소머 (식 Ib), 즉, 그의 라세미체 (식 I)의 혼합물이다. β-수용체에 대한 차단제로서의 네비볼롤 염산염의 효과는 주로 덱스트로아이소머에서 유래되나, 다른 효과들은 덱스트로아이소머와 레보아이소머 모두의 존재에 의존한다.

네비볼롤의 구성은 다음과 같다:

여기서 식(I)(S*R*R*R*)은 라세미체를 나타내며, 이는 아래에 도시한 바와 같이 등몰량의 D-네비볼롤 Ia (SRRR) 및 그의 에난시오머(거울상 이성질체) L-네비볼롤 Ib (RSSS)로 이루어진 라세미 혼합물이다.

레비볼롤의 레보이소머와 덱스트로이소머는 모두 중요한 생물학적 활성을 가지며, 레보이소머는 내피세포-의존성 혈관확장 효과를 갖고, 덱스트로이소머는 강력한 β1-수용체 차단효과를 갖는다. 레보이소머와 덱스트로스이소머의 혼합물은 현재 임상적으로 사용하고 있으며, 이들 양측 이성질체의 활성이 상승적 효과를 발휘하도록 하므로써, 네비볼롤이 상술한 β-수용체 차단 효과와 더불어 고유의 장점을 가진 수 있다: NO 방출을 개선함으로써 β1-수용체가 선택적으로 길항작용하며, 혈관확장의 결과를 가져온다. 이는 β2 수용체에 영향을 미치지 않으며, 기관지 연근육과 혈관 연근육의 수축을 일으키지 않는다. 따라서, 네비볼롤의 중요한 약리학적 가치 측면에서, 고효율, 저비용 및 산업화의 요구조건에 부합하는 네비볼롤 및 그의 광학 이성질체 제조방법을 개발하는 것이 경제적 및 사회적으로 크게 유익하다.

네비볼롤의 분자구조는 하기에 표시한 바와 같은 4가지 키랄 탄소원자를 함유하며, 여기서 이성질체 S*R*R*R*는 임상적으로 사용하는 네비볼롤이고 이는SRRR의 절대구성으로 된 등몰량의 D-이소머와 그의 에난시오머인RSSS의 절대구성으로 된 L-이소머를 함유하는 라세미 혼합물로 표현된다.

네비볼롤은 구조적으로 대칭성을 갖는 것을 특징으로 한다. 분자의 좌측부와 우측부는 각각 상이한 구성의 (6-플루오로-벤조피라닐)에탄-2-올의 구조 단위를 갖는다. 좌측부 (A부)에서, 피란 고리내 히드록실기와 산소는 시스형이고, 우측부 (B부)에서 이들은 트랜스형이며, 이들 양측 부의 단위들은 질소원자에 의해 연결된다.

종래기술의 문헌에서, 네비볼롤의 합성은 주로 그 분자의 대칭성에 기초하며, A부와 B부가 각각 합성된 다음에, 벤질아민에 의해 서로 결합된다. 분리, 정제 및 탈보호후에 네비볼롤을 수득한다.

구체적으로, 기존의 네비볼롤 제조방법은 주로 다음의 과정을 포함한다:

(1) 라세미 중간체를 원료로 사용하여, 네비볼롤 분자의 상대적인 구성을 지닌 좌측부와 우측부의 절편을 각각 구성한 다음에, 가교 결합 반응(cross-coupling reaction)시켜 원하는 산물을 제조하고;

이 방법의 요점은 원하는 구성에서 디아스테레오머 순도가 높은 두 절편 A와 B를 제조하는 방법으로서, 상술한 10종의 이성질체를 함유한 혼합물이 결합 반응 후에 얻어질 것이다.

원하는 구성을 지닌 A와B 절편을 결합시켜 얻은 중간 화합물은 2쌍의 디아스테레오이소머를 함유하며, 원하는 구성을 지닌 중간체를 제조하기 위해서는 이를 재결정화시켜 분리할 필요가 있다.

잰슨 특허 EP 145067에서는 다음과 같은 합성방법을 개시하며, 이는 크로만 알데히드와 요오드화 트리메틸술폭소늄을 수소화나트륨의 존재하에 반응시켜 1쌍의 비등량 디아스테레오이소머, 즉, 에폭시드 중간체 M_A (S*R*) 및 M_B (R*R*)를 제공한다. 에폭시드 중간체 M_A (S*R*)와 M_B (R*R*)는 크로마토그래피로 분리할 수 있으며, 다음에 네비볼롤 합성의 핵심적인 중간체가 되어 벤질아민과의 가교 결합 반응에 의해 다음과 같은 SRRR/RSSS과 SRSS/RSRR의 혼합물을 제공한다:

계속해서, 이 혼합물은 반복적인 분별결정을 통해 분리 및 수소첨가 분해 반응에 따라 탈보호되어 다음과 같은 S*R*R*R*-네비볼롤을 수득한다:

상술한 제조방법이 현재 산업적으로 널리 이용되고 있으나, 이 방법의 주요 문제점은 핵심 중간체를 컬럼 크로마토그래피로 분리해야 하는 것이며, 이는 대규모 생산에 이용시 고비용을 초래한다. 또한, 불안정한 크로만 알데히드로부터 에폭시드를 제조하는 반응 조건들이 매우 까다롭고 수율이 낮으며, 사용되는 시약도 고가이다.

(2) 특허 WO 2007/009143 (CN 101243062)의 시아니드 유도체 제조방법

이 방법은 라세미 크로만 알데히드를 중아황산나트륨 및 시안산나트륨과 반응시켜 수행하며, 니트릴 알코올 중간체를 제공하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1쌍의 시스- 및 트랜스-니트릴 알코올 디아스테레오머를 수득한다.

시스-니트릴 알코올 중간체는 아세틸화한 다음, 촉매성 수소첨가 반응을 거쳐 상응하는 알데히드로 변환되며, 이는 다시 가수분해되어 상응하는 알돌 중간체를 제공한다.

다음에, 트랜스-니트릴 알코올 중간체가 촉매적으로 수소첨가 반응하여 상응하는 알코올 아민이 되고, 이것이 염화벤조일과 반응하여 아미드를 제공하고, 이어서 환원반응함으로써 벤질아민 중간체를 제공한다. 마지막으로 알돌 중간체와 함께 축합반응하여 1쌍의 디아스테레오이소머 (4개의 이성질체)가 조(crude) 네비볼롤을 제공한다. 조 네비볼롤은 다시 염화수소산 (즉, 염산)과 함께 염으로 변환된다. 또 다른 이성질체쌍을 제거하기 위해 에탄올로부터 반복적인 재결정후, 라세미 네비볼롤을 수득한다.

이 방법의 문제점은 이전의 방법과 유사한 것으로, 즉, 반응 조건이 까다롭고, 핵심 중간체 분리시 컬럼 크로마토그래피를 필요로 하므로, 대규모 산업적인 생산에 적용하기가 어려운 점이다.

(3) D-네비볼롤과 L-네비볼롤을 각각 합성하고, D-이성질체와 L-이성질체를 등량으로 혼합하여 라세미 네비볼롤을 제공한다. 네비볼롤의 광학적 이성질체 합성방법은 주로 다음과 같은 단계를 포함한다:

특허 EP0334429 및 US6545040에서는 크로만 카복실산을 상응하는 S-크로만 카복실산과R-크로만 카복실산으로 해리하고, 다음의 절차를 이용하여 L-네비볼롤을 합성하는 방법을 개시한다,

상술한 방법은 잰슨 특허 EP145067로부터 유래하는 방법이다. 키랄 분리로 수득한 광학적 순수 크로만 카복실산을 사용하더라도, 수소화나트륨의 존재하에 요오드화 트리메틸술폭소늄을 사용하여 에폭시드 중간체를 형성하는 후속 단계에서는 2종의 디아스테레오이소머를 비등량으로 제조하며, 따라서 2종의 광학 순수 에폭시드 중간체를 수득하기 위해서는 마찬가지로 크로마토그래피 분리법이 필요하다.

문헌 (Tetrahedron, 56, 6339-6344, 2000 and Chinese Journal of Organic Chemistry 28, 511-514, 2008)에는 1-(6-플루오로-벤조피라닐)에탄-1,2-디올을 핵심 중간체로 사용하는 합성법이 보고되었으며, 여기서 샤플리스(Sharpless) 비대칭 에폭시화 반응이 활용된다. 합성 경로는 다음과 같다.

그러나, 이들 방법은 합성 경로가 길고 중간체가 오일이며, 분리 및 정제에 컬럼 크로마토그래피가 필요하고, 또한 시약이 고가인 점 등으로 인해, 산업적인 생산에 응용하기가 어렵다.

또한, 원하는 구성의SRRR-네비볼롤을 수득하기 위해 중간체 1-[6-플루오로-(2S)-3,4-디히드로-2H 벤조피란-2-일]-(1R)-1,2-디올을1-[6-플루오로-(2R)-3,4-디히드로-2H-벤조피란-2-일]-(1R)-1,2-디올로 변환하는데 다음과 같은 다단계 반응도 필요하다:

특허 CN1834093A 및 CN1978442에서는 원료로서 글리세랄데히드 아세토나이드를 이용한 합성법을 개시한다: 카베(Kabbe) 축합을 경유한 D-글리세랄데히드 아세토나이드와 5-플루오로-2-히드록시 아세토페논의 반응 및 후속의 컬럼 크로마토그래피 분리를 통해 2개의 크로만 디올 이성질체 (S, R) 및 (R, R)을 제공한다.

광학 활성 덱스트로-회전형 SRRR-네비볼롤은, 상기 2개의 크로만 디올(S, R)과 (R, R) 이성질체를 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 각각 선택적으로 술포닐화 반응시키고, 이어서 아민화 반응함으로써 수득할 수 있다

요약하면, 현재까지의 종래기술의 문헌에 따르면, 네비볼롤 합성에 여전히 많은 기술적 결점이 수반되는 것을 확인할 수 있다. 예를 들어, 잰슨법은 합성경로가 단축되나 조제용 HPLC에 의한 2종의 디아스테레오머 에폭시드 중간체 분리가 필요하며, 다른 방법들은 종종 추가적인 합성단계 및 이성질체 분리라는 과제에 직면한다. 그러므로, 고효율, 저비용의 신규한 네비볼롤 및 그의 광학 이성질체 제조방법을 개발하는 것이 필요하며, 이는 산업화의 요구조건과도 부합한다.

본 발명의 전반에 걸쳐 사용되는 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.

단독 또는 다른 작용기들과 조합하여 사용하는 "알킬"이란 용어는 탄소원자와 수소원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 탄화수소기를 나타낸다. "C_1-6 알킬"은 1-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄나 분지쇄 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 n-헥실 등을 나타낸다.

단독 또는 다른 작용기들과 조합하여 사용하는 "알킬렌"이란 용어는 탄소원자와 수소원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 2가 포화 탄화수소기를 나타낸다. "C_1-6 "알킬렌"은 1-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄나 분지쇄 알킬렌, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌 등을 나타낸다.

단독 또는 다른 작용기들과 조합하여 사용하는 "알콕시"란 용어는 R^A-O-기를 나타내며, 여기서 R^A는 상기 정의한 바와 같은 알킬이다. "C_1-6 알콕시"는 R^A-O-기를 나타내며, 여기서 R^A는 상기 정의한 바와 같은 C_1-6 알킬이다.

"할로"나 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 이오도를 나타낸다.

"할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 알킬로서 하나 이상의 할로겐으로 치환되며, 예컨대, 트리플루오로메틸이다.

"니트로"는 -NO₂를 나타낸다.

"아릴"은 탄소원자를 함유한 단일고리 또는 융합 이중고리 방향족 고리를 나타낸다. "C_5-10 아릴"은 5-10개의 탄소원자를 갖는 아릴이다. 예를 들어, C_5-10 아릴은 페닐이나 나프틸일 수 있다.

"치환 아릴"은 상기 정의한 바와 같이 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 또는 니트로로 치환되는 아릴이다.

"아랄킬"은 상기 정의한 바와 같이 아릴로 치환되는 상기 정의한 바와 같은 알킬을 나타낸다.

"치환된 아랄킬"은 상기 정의한 바와 같이 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 또는 니트로로 치환되는 아랄킬을 나타낸다.

"아랄콕시"는 상기 정의한 바와 같이 아릴로 치환되는 상기 정의한 바와 같은 알콕시를 나타낸다.

"치환된 아랄콕시"는 상기 정의한 바와 같이 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 또는 니트로로 치환되는 아랄콕시를 나타낸다.

일 측면에서, 본 발명은 식(III)의 제조방법을 제공한다.

여기서 R은 알킬, 할로알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 알릴, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar중에서 선택되고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이고,

상기 방법은 다음의 단계를 포함하고:

단계 a): 식(XIV)의 화합물을 3-(트리-치환 실릴)-프로프-2-인-1-리튬과 반응시켜 식(XV)의 화합물을 제공하고, 여기서 R은 상술한 바와 같은 히드록시-보호기이고 X는 할로겐이며, 또한 R₁, R₂ 및 R₃은 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴, 예컨대, 메틸, ter-부틸 또는 페닐 중에서 선택되고;

단계 b): 식(XV)의 화합물내 알키닐의 말단에서 실릴 보호기를 제거하여 식(XVI)의 화합물을 제공하고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같고;

단계 c): 염기나 유기금속 시약의 존재하에 식(XVI)의 화합물을 파라포름알데히드와 반응시켜 식(III)의 화합물을 제공하고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같고; 또한

선택적으로 단계 d): 단계 c)에서 수득한 식(III)의 화합물에 비극성 유기 용매, 예컨대, n-헥산, n-헵탄, 석유 에테르, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 또는 tert-부틸 메틸에테르, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 첨가하고, 0℃ 내지 -20℃의 저온에서 교반한 다음, 결정화 및 여과하여 식(III)의 화합물을 고체 형태로 수득한다.

바람직한 일 구현예에서, 상기 단계 a)의 반응은 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, tert-부틸 메틸에테르 또는 톨루엔 내에서 수행되며, 반응 온도는 -100℃ 내지 60℃이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 단계 b)는 염기 또는 불소 함유 염의 존재하에, 바람직하게는 염의 존재하에 수행하고, 상기 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물이나 탄산염, 예컨대, NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃ 중에서 선택되고, 반응에 사용되는 용매는 양자성 용매, 예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물 중에서 선택되고, 또한 반응 온도는 -100℃ 내지 80℃이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 단계 c)의 염기는 금속 수소화물 또는 유기 염기, 예컨대, NaNH₂ 또는 KNH₂, 중에서 선택되고, 유기금속 시약은 BuLi, t-BuLi, s-BuLi, LDA 또는 그리그나르드 시약 예컨대 MeMgX, EtMgX, BuMgX, i-PrMgX 중에서 선택되며, 여기서 X는 Br, I 또는 Cl이고, 반응에 사용하는 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, tert-부틸 메틸에테르, 톨루엔, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고, 또한 반응 온도는 -100℃ 내지 100℃이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 단계 d)의 유기 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, n-헵탄, n-헥산, 석유 에테르, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, tert-부틸 메틸에테르, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이다.

추가의 바람직한 구현예에서, 단계 a)의 반응은 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, tert-부틸 메틸에테르 또는 톨루엔 내에서 수행되고;

상기 단계 b)의 반응은 염기, 산 또는 불소 함유 염의 존재하에, 바람직하게는 염기의 존재하에 수행하고, 상기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물이나 탄산염, 예컨대, NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃ 중에서 선택되고, 반응에 사용하는 용매는 양자성 용매, 예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물 중에서 선택되며; 또한

단계 c)의 염기는 금속 수소화물 또는 유기 염기, 예컨대, NaNH₂ 또는 KNH₂ 중에서 선택되고, 유기금속 시약은 BuLi, t-BuLi, s-BuLi, LDA 또는 그리그나르드 시약 예컨대 MeMgX, EtMgX, BuMgX, i-PrMgX 중에서 선택되고, 여기서 X는 Br, I 또는 Cl이고, 반응에 사용하는 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, tert-부틸 메틸에테르, 톨루엔, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이다.

당해 분야의 숙련자라면 상기 식(III)의 화합물 제조방법에서, 단계 a) 내지 단계 c) 또는 d) 중 어느 하나의 반응 산물을 출발물질로 사용해서 상술한 후속 단계를 수행하여 식(III)의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 식(XV)의 화합물을 출발물질로 사용해서 상술한 단계 b) 내지 c) 또는 d)를 수행하여 식(III)의 화합물을 제조할 수 있거나, 또는 식(XVI)의 화합물을 출발물질로 사용해서 상술한 단계 c) 또는 d)를 수행하여 식(III)의 화합물을 제조할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 식(III)의 화합물을 제공하고,

여기서 R은 알킬, 할로알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 알릴, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar중에서 선택되고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 식(I)의 라세미 네비볼롤의 제조방법을 제공하고,

여기서 식(I)(S*R*R*R*)은 라세미체를 나타내고, 이는 다음의 구성을 갖는 등몰량의 D-네비볼롤(Ia)(SRRR)과 그의 에난시오머인 L-네비볼롤(Ib)(RSSS)로 이루어진 라세미 혼합물이고;

상기 방법은 다음의 단계를 포함하고, 즉:

1) 식(III)의 화합물을 금속 복합 수소화물과 반응시켜 트랜스 구성의 식(IV1)의 화합물을 제공하고;

또한 선택적으로 다음의 단계를 포함하고: 즉, 결과로 나온 식(IV1)의 화합물에 비극성 유기 용매, 예컨대, n-헥산, n-헵탄, 석유 에테르, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 또는 tert-부틸 메틸에테르, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 첨가하고, 0℃ 내지 -20℃의 저온에서 교반한 다음, 결정화 및 여과하여 식(IV1)의 화합물을 고체 형태로 수득하고,

여기서 R은 알킬, 할로알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar이고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이고,

2) 식(III)의 화합물을 선택적 촉매성 수소첨가 반응을 통해 환원시켜 시스 구성의 식(IV2)의 화합물을 제공하고,

또한 선택적으로 다음의 단계를 포함하고: 즉, 결과로 나온 식(IV2)의 화합물에 비극성 유기 용매, 예컨대, n-헥산, n-헵탄, 석유 에테르, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 또는 tert-부틸 메틸에테르, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 첨가하고, 0℃ 내지 -20℃의 저온에서 교반한 다음, 결정화 및 여과하여 식(IV2)의 화합물을 고체 형태로 수득하고,

여기서 R은 상기 1)에서 정의한 바와 같고,

3) 에폭시화 시약의 존재하에 트랜스 구성의 식(IV1)의 화합물과 시스 구성의 식(IV2)의 화합물을 에폭시화하여 에폭시드 중간체(V) 및 (VI)를 각각 제공하고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같고,

여기서 화합물 (V)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(Va)의 화합물과 에난시오머(Vb)로 이루어진 라세미 혼합물이고, 그의 상대적 구성은 (V)(2R*,3R*)로 표현되고,

여기서 식(VI)의 화합물은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(VIa)의 화합물과 에난시오머(VIb)로 이루어진 라세미 혼합물이고, 그의 상대적 구성은 식(VI)(2R*,3S*)으로 표현되고,

4) 식(V)의 화합물과 식(VI)의 화합물을 탈보호한 다음, 고리화 반응시켜 각각 식(VII)(S*/R*) 및 식(VII)(R*/R*)의 중간체 화합물을 제공하고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같고,

여기서 식(VII)(S*/R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(VIIa)(S/R)의 화합물과 에난시오머(VIIb)(R/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

여기서 식(VIII)(R*/R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(VIIIa)(R/R)의 화합물과 에난시오머(VIIIb)(S/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

5) 촉매와 염기의 존재하에 식(VII) 및 식(VIII)의 화합물을 식(M-SO₂X)의 할로겐화 술포닐로 술포닐화하여 (여기서 M은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, X는 할로겐이다), 각각 식(IX)(S*/R*) 및 식(X)(R*/R*)의 화합물을 제공하고,

여기서 식(IX)(S*/R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(IXa)(S/R)의 화합물과 에난시오머(IXb)(R/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

여기서 식(X)(R*/R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(Xa)(R/R)의 화합물과 에난시오머(Xb)(S/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

6) 식(IX) 또는 식(X)의 화합물을 벤질아민과 반응시켜 아민의 알킬화를 실행하여, 상응하는 화합물(XI) 또는 (XII)을 제공하고;

여기서 식(XI)(S*/R*)는 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(XIa)(S/R)의 화합물과 에난시오머(XIb)(R/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

여기서 식(XII)(R*/R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(XIIa)(R/R)의 화합물과 에난시오머(XIIb)(S/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

7) 중간체 화합물 (IX)(S*/R*) 및 (XII)(R*/R*) 또는 중간체 화합물 (X)(R*/R*) 및 (XI)(S*/R*)을 염기성 조건하에 가교 결합 반응시켜 화합물 (XIII)(S*R*R*R*) 및 (XIII')(S*R*S*S*)을 제공하고, 여기서 R"의 정의는 상기 M의 정의와 같고,

여기서 식(XIII)(S*R*R*R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(XIIIa)(SRRR)의 화합물과 에난시오머(XIIIb)(RSSS)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

식(XIII')(S*R*S*S*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(XIII'a)(SRSS)의 화합물과 에난시오머(XIII'b)(RSRR)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

8) 식(XIII) 및 식(XIII')의 화합물로 된 혼합물의 염을 형성하고, 재결정화하여 이성질체(XIII')(S*R*S*S*)를 제거함으로써 정제하여, 중간체 화합물(XIII)(S*R*R*R*)을 제공하고,

9) 중간체 화합물(XIII)(S*R*R*R*)을 탈보호하여 식(I)의 라세미 네비볼롤을 수득하고,

여기서 식(I)(S*R*R*R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(Ia)(SRRR)의 화합물과 에난시오머(Ib)(RSSS)로 이루어진 라세미 혼합물이다.

일 구현예에서, 상기 단계 1)에서 환원제로 사용하는 금속 복합 수소화물은 LiAlH₄ 또는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드이고, 반응에 사용하는 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, tert-부틸 메틸에테르, 톨루엔, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고, 또한 반응온도는 -100^oC 내지 60^oC이다.

일 구현예에서, 상기 단계 2)에서, 선택적 촉매성 수소첨가 반응에 사용하는 촉매는 린들러(Lindlar) 촉매 또는 P-2 붕소화니켈/에틸렌디아민 촉매 중에서 선택된다.

일 구현예에서, 상기 단계 3)에서, 트랜스 구성의 식(IV1)의 화합물 또는 시스 구성의 식(IV2)의 화합물의 에폭시화는, 당분야에서 통상적으로 사용하는 에폭시화 방법에 의해 수행할 수 있고, 예를 들어, 반응에 사용할 수 있는 에폭시화 시약은 유기 퍼옥시산, 예컨대, MCPBA, 트리플루오로퍼아세트산, 디메틸디옥시란 (DMDO), 과산화수소와 아세트산의 혼합물 및 VO(acac)₂와 tert-부틸 히드로퍼옥사이드의 혼합물, 촉매량의 메틸레늄 트리옥사이드 (MTO) 존재하의 피리딘-H₂O₂계 중에서 선택되고, 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고, 또한 반응 온도는 -50^oC 내지 50^oC이다.

일 구현예에서, 상기 단계 4)에서, 탈보호는 히드록시-보호기를 제거하기 위해 유기 화학 분야의 종래 방법, 예를 들어, 벤질 보호기를 제거하기 위해 촉매의 존재 하에 수소첨가 분해반응에 의해 수행할 수 있으며, 고리화는 염기의 존재하에 수행하고; 상기 수소첨가 분해반응에 사용하는 촉매는 Pd 촉매, 예컨대, Pd/C, Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂, Pd이고; 고리화에 사용하는 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물이나 탄산염, 알콕시드 또는 유기염기, 예컨대, NaOH, KOH, K₂CO₃, NaOMe, DBU 중에서 선택되고; 또는 탈보호 및 고리화는 벤질 보호기를 제거하는 동시에 고리화를 수행하기 위해, 염기 조건하에 촉매로서 Pd/C를 사용하는 수소첨가 분해반응에 의해 수행하여 직접적으로 고리화 산물을 제공한다.

일 구현예에서, 상기 단계 5)에서, 술포닐화 반응에 사용하는 할로겐화 술포닐은 염화 아릴술포닐, 치환된 염화 아릴술포닐 또는 염화 알킬술포닐, 예컨대, 염화 p-톨루엔술포닐, 염화 페닐술포닐, 염화 p-할로페닐술포닐, 염화 p-니트로페닐술포닐, 염화 o-니트로페닐술포닐 또는 염화 메틸술포닐일 수 있고; 촉매는 사용되지 않거나 적정량의 아실화 촉매를 반응에 사용하며, 이때 사용하는 촉매는 디알킬틴 산화물, DMAP, 예컨대, 산화 디부틸틴 및 2,2-디부틸-1,3,2-디옥사스탄놀란일 수 있고; 반응에 사용하는 염기는 종래의 유기 염기, 예컨대, 피리딘, 유기 3차아민, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있으며, 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, DMF, DMA, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고, 또한 반응 온도는 -50^oC 내지 50^oC이다.

일 구현예에서, 상기 단계 6)에서, 아민의 알킬화 반응은 벤질 아민과 상응하는 술폰산염의 반응에 의해 수행되고, 여기서 사용되는 벤질 아민과 상응하는 술폰산염 기질의 몰 비율은 1/1 내지 10/1이고, 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, DMF, DMA, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고, 또한 반응 온도는 -25^oC 내지 150^oC이다.

일 구현예에서, 단계 7)에서 가교 결합 반응에 사용하는 염기는 무기 염기, 에컨대, K₂CO₃, Na₂CO₃ 또는 유기 3차아민, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 중에서 선택될 수 있고, 반응시의 용매는 유기 양자성 용매, 예컨대, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 유기 극성 반양자성 용매, 예컨대, 아세톤, 부타논, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물이고, 또한 반응 온도는 -25^oC 내지 150^oC이다.

일 구현예에서, 상기 단계 8)에서 탈보호 반응에 사용하는 촉매는 Pd 촉매, 예컨대, Pd/C, Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂, Pd이고, 반응시의 용매는 알코올, 에스테르나 에테르, 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물, 예컨대, 메탄올이나 에탄올이다.

바람직한 일 구현예에서, 상기 단계 1)에서, 환원제로 사용하는 금속 복합 수소화물은

LiAlH₄ 또는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드이고, 반응에 사용하는 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, tert-부틸 메틸에테르, 톨루엔, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고;

상기 단계 2)에서, 선택적 촉매성 수소첨가 반응에 사용하는 촉매는 린들러(Lindlar) 촉매 또는 P-2 붕소화니켈/에틸렌디아민 촉매 중에서 선택되고;

상기 단계 3)에서, 트랜스 구성의 식(IV1)의 화합물 또는 시스 구성의 식(IV2)의 화합물의 에폭시화는, 당분야에서 통상적으로 사용하는 에폭시화 방법에 의해 수행할 수 있고, 예를 들어, 반응에 사용할 수 있는 에폭시화 시약은 유기 퍼옥시산, 예컨대, MCPBA, 트리플루오로퍼아세트산, 디메틸디옥시란 (DMDO), 과산화수소와 아세트산의 혼합물, VO(acac)₂와 tert-부틸 히드로퍼옥사이드의 혼합물 및 촉매량의 메틸레늄 트리옥사이드 (MTO)의 존재하에 피리딘-H₂O₂계 중에서 선택되고, 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 메틸렌테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고;

상기 단계 4)에서, 탈보호는 히드록시-보호기를 제거하기 위해 유기 화학 분야의 종래 방법, 예를 들어, 벤질 보호기를 제거하기 위해 촉매의 존재 하에 수소첨가 분해반응에 의해 수행할 수 있으며, 고리화는 염기의 존재하에 수행하고; 상기 수소첨가 분해반응에 사용하는 촉매는 Pd 촉매, 예컨대, Pd/C, Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂, Pd이고; 고리화에 사용하는 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물이나 탄산염, 알콕시드 또는 유기염기, 예컨대, NaOH, KOH, K₂CO₃, NaOMe, DBU 중에서 선택되며; 또는 탈보호 및 고리화는 벤질 보호기를 제거하는 동시에 고리화를 수행하기 위해, 염기 조건하에 촉매로서 Pd/C를 사용하는 수소첨가 분해반응에 의해 수행하여 직접적으로 고리화 산물을 제공하고;

단계 5)에서, 술포닐화 반응에 사용하는 할로겐화 술포닐은 염화 아릴술포닐, 치환된 염화 아릴술포닐 또는 염화 알킬술포닐, 예컨대, 염화 p-톨루엔술포닐, 염화 페닐술포닐, 염화 p-할로페닐술포닐, 염화 p-니트로페닐술포닐, 염화 o-니트로페닐술포닐 또는 염화 메틸술포닐일 수 있고; 촉매는 사용되지 않거나 적정량의 아실화 촉매를 반응에 사용하며, 이때 사용하는 촉매는 디알킬틴 산화물, DMAP, 예컨대, 산화 디부틸틴 및 2,2-디부틸-1,3,2-디옥사스탄놀란일 수 있고; 반응에 사용하는 염기는 종래의 유기 염기, 예컨대, 피리딘, 유기 3차아민, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있으며, 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, DMF, DMA, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고;

단계 6)에서, 아민의 알킬화 반응은 벤질 아민과 상응하는 술폰산염의 반응에 의해 수행되고, 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, DMF, DMA, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고;

단계 7)에서, 가교 결합 반응에 사용하는 염기는 무기 염기, 에컨대, K₂CO₃, Na₂CO₃ 또는 유기 3차아민, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 중에서 선택될 수 있고, 반응시의 용매는 유기 양자성 용매, 예컨대, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 유기 극성 반양자성 용매, 예컨대, 아세톤, 부타논, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물이고; 또한

상기 단계 8)에서 탈보호 반응에 사용하는 촉매는 Pd 촉매, 예컨대, Pd/C, Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂, Pd이고, 반응시의 용매는 알코올, 에스테르나 에테르, 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물, 예컨대, 메탄올이나 에탄올이다.

당해 분야의 숙련가라면 상술한 식(I)의 화합물의 제조방법에서, 단계 1) 내지 단계 8) 중 어느 하나의 반응 산물을 출발물질로 사용해서 상술한 후속 단계를 수행함으로써, 식(I)의 화합물을 제조할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 식(IV1) 및 식(IV2)의 화합물을 출발물질로 사용해서 상술한 단계 2) 내지 단계 8)를 수행하여 식(I)의 라세미 네비볼롤을 수득할 수 있거나, 또는 식(IX) 및 식(XII)의 화합물을 출발물질로 사용해서 상술한 단계 7) 내지 단계 8)를 수행하여 식(I)의 라세미 네비볼롤을 수득할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 식(IV1)의 제조방법을 제공하고,

여기서 R은 아랄킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar이고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이고,

상기 방법은 다음의 단계를 포함하고, 즉:

식(III)의 화합물을 금속 복합 수소화물과 반응시켜 식(IV1)의 화합물을 제공하고, 또한 선택적으로 다음의 단계를 포함하고: 즉, 결과로 나온 식(IV1)의 화합물에 비극성 유기 용매, 예컨대, n-헥산, n-헵탄, 석유 에테르, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 또는 tert-부틸 메틸에테르, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 첨가하고, 0℃ 내지 -20℃의 저온에서 교반한 다음, 결정화 및 여과하여 식(IV1)의 화합물을 고체 형태로 수득하고,

여기서 R은 상기 정의한 바와 같다.

바람직한 일 구현예에서, 상기 방법에서 환원제로 사용하는 금속 복합 수소화물은 LiAlH₄ 또는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드이고, 반응에 사용하는 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, tert-부틸 메틸에테르, 톨루엔, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 식(IV2)의 제조방법을 제공하고,

여기서 R은 아랄킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar이고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이고,

상기 방법은 다음의 단계를 포함하고, 즉:

식(III)의 화합물을 선택적 촉매성 수소첨가 반응을 통해 환원시켜 시스 구성의 식(IV2)의 화합물을 제공하고, 선택적으로 다음의 단계를 포함하고, 즉: 결과로 나온 식(IV2)의 화합물에 비극성 유기 용매, 예컨대, n-헥산, n-헵탄, 석유 에테르, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 또는 tert-부틸 메틸에테르, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 첨가하고, 0℃ 내지 -20℃의 저온에서 교반한 다음, 결정화 및 여과하여 식(IV2)의 화합물을 고체 형태로 수득하며,

여기서 R은 상기 정의한 바와 같다.

바람직한 일 구현예에서, 상기 방법에서 선택적 촉매성 수소첨가 반응에 사용하는 촉매는 린들러(Lindlar) 촉매 또는 P-2 붕소화니켈/에틸렌디아민 촉매 중에서 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 식(VII)(S*/R*)의 화합물의 제조방법을 제공한다.

여기서 식(VII)(S*/R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(VIIa)(S/R)의 화합물과 에난시오머(VIIb)(R/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

상기 방법은 다음의 단계를 포함하고, 즉:

3) 에폭시화 시약의 존재하에 트랜스 구성의 식(IV1)의 화합물을 에폭시화하여 에폭시드 중간체 (V)를 제공하고,

여기서 R은 알킬, 할로알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar이고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이고, 단 하기의 식에 나타낸 R은 예를 들어 벤질(Bn)로 표현되고;

여기서 화합물 (V)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(Va)의 화합물과 에난시오머(Vb)로 이루어진 라세미 혼합물이고, 그의 상대적 구성은 (V)(2R*,3R*)로 표현되며,

4) 식(V)(2R*,3R*)의 화합물을 탈보호한 다음, 고리화 반응시켜 식(VII)(S*/R*)의 중간체 화합물을 제공하고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같고, 단 하기의 식에 나타낸 R은 예를 들어 벤질 (Bn)로 표현되며,

여기서 식(VII)(S*/R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(VIIa)(S/R)의 화합물과 에난시오머(VIIb)(R/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

바람직한 일 구현예에서, 단계 3) 및 4)에서의 반응 조건, 용매 등은 상술한 바와 같다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 식(VIII)(R*/R*)의 화합물의 제조방법을 제공하고,

여기서 식(VIII)(R*/R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(VIIIa)(R/R)의 화합물과 에난시오머(VIIIb)(S/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

이 방법은 다음과 같은 단계를 포함하고, 즉:

3) 에폭시화 시약의 존재하에 시스 구성의 식(IV2)의 화합물을 에폭시화하여 에폭시드 중간체(VI)를 제공하고,

여기서 R은 알킬, 할로알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar이고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이고, 단 하기의 식에 나타낸 R은 예를 들어 벤질(Bn)로 표현되고;

여기서 식(VI)의 화합물은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(VIa)의 화합물과 에난시오머(VIb)로 이루어진 라세미 혼합물이고, 그의 상대적 구성은 식(VI)(2R*,3S*)으로 표현되고,

4) 식(VI)(2R*,3S*)의 화합물을 탈보호한 다음, 고리화 반응시켜 식(VIII)(R*/R*)의 중간체 화합물을 제공하고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같고, 단 하기의 식에 나타낸 R은 예를 들어 벤질 (Bn)로 표현되며,

여기서 식(VIII)(R*/R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(VIIIa)(R/R)의 화합물과 에난시오머(VIIIb)(S/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

바람직한 일 구현예에서, 단계 3) 및 4)의 반응 조건, 용매 등은 상술한 바와 같다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 식(I)의 라세미 네비볼롤의 제조방법을 제공하고,

여기서 식(I)(S*R*R*R*)은 라세미체를 나타내고, 이는 다음의 구성을 갖는 등몰량의 D-네비볼롤(Ia)(SRRR)과 그의 에난시오머인 L-네비볼롤(Ib)(RSSS)로 이루어진 라세미 혼합물이고;

이 방법은 다음의 단계 a) 내지 c) 또는d), 및 단계 1) 내지 9)를 포함하고, 즉:

단계 a): 식(XIV)의 화합물을 3-(트리-치환된 실릴)-프로프-2-인-1-리튬과 반응시켜 식(XV)의 화합물을 제공하고, 여기서 R₁, R₂ 및 R₃은 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴, 예컨대, 메틸, tert-부틸 또는 페닐 중에서 선택되고; R은 알킬, 할로알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar이고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이고, X는 할로겐이며;

단계 b): 식(XV)의 화합물내 알키닐의 말단에서 실릴 보호기를 제거하여 식(XVI)의 화합물을 제공하고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같고,

단계 c): 염기나 유기금속 시약의 존재하에 식(XVI)의 화합물을 파라포름알데히드와 반응시켜 식(III)의 화합물을 제공하고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같고;

선택적으로 단계 d): 단계 c)에서 수득한 식(III)의 화합물에 비극성 유기 용매, 예컨대, n-헥산, n-헵탄, 석유 에테르, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 또는 tert-부틸 메틸에테르, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 첨가하고, 0℃ 내지 -20℃의 저온에서 교반한 다음, 결정화 및 여과하여 식(III)의 화합물을 고체 형태로 수득하고;

단계 1): 식(III)의 화합물을 선택적 촉매성 수소첨가 반응을 통해 환원시켜 트랜스 구성의 식(IV1)의 화합물을 제공하고, 또한 선택적으로 다음의 단계를 포함하고: 즉, 결과로 나온 식(IV1)의 화합물에 비극성 유기 용매, 예컨대, n-헥산, n-헵탄, 석유 에테르, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 또는 tert-부틸 메틸에테르, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 첨가하고, 0℃ 내지 -20℃의 저온에서 교반한 다음, 결정화 및 여과하여 식(IV1)의 화합물을 고체 형태로 수득하고,

여기서 R은 상기 정의한 바와 같고,

단계 2): 식(III)의 화합물을 선택적 촉매성 수소첨가 반응을 통해 환원시켜 시스 구성의 식(IV2)의 화합물을 제공하고, 또한 선택적으로 다음의 단계를 포함하고, 즉: 결과로 나온 식(IV2)의 화합물에 비극성 유기 용매, 예컨대, n-헥산, n-헵탄, 석유 에테르, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 또는 tert-부틸 메틸에테르, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 첨가하고, 0℃ 내지 -20℃의 저온에서 교반한 다음, 결정화 및 여과하여 식(IV2)의 화합물을 고체 형태로 수득하며,

여기서 R은 상기 정의한 바와 같고,

단계 3): 에폭시화 시약의 존재하에 트랜스 구성의 식(IV1)의 화합물과 시스 구성의 식(IV2)의 화합물을 에폭시화하여 에폭시드 중간체(V) 및 (VI)를 각각 제공하고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같고,

여기서 화합물 (V)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(Va)의 화합물과 에난시오머(Vb)로 이루어진 라세미 혼합물이고, 그의 상대적 구성은 (V)(2R*,3R*)로 표현되고,

여기서 식(VI)의 화합물은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(VIa)의 화합물과 에난시오머(VIb)로 이루어진 라세미 혼합물이고, 그의 상대적 구성은 식(VI)(2R*,3S*)으로 표현되고,

단계 4): 식(V)의 화합물과 식(VI)의 화합물을 탈보호한 다음, 고리화 반응시켜 각각 식(VII)(S*/R*) 및 식(VII)(R*/R*)의 중간체 화합물을 제공하고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같고,

여기서 식(VII)(S*/R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(VIIa)(S/R)의 화합물과 에난시오머(VIIb)(R/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

여기서 식(VIII)(R*/R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(VIIIa)(R/R)의 화합물과 에난시오머(VIIIb)(S/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

단계 5): 촉매와 염기의 존재하에 식(VII) 및 식(VIII)의 화합물을 식(M-SO₂X)의 할로겐화 술포닐로 술포닐화하여 (여기서 M은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, X는 할로겐이다), 각각 식(IX)(S*/R*) 및 식(X)(R*/R*)의 화합물을 제공하고,

여기서 식(IX)(S*/R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(IXa)(S/R)의 화합물과 에난시오머(IXb)(R/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

여기서 식(X)(R*/R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(Xa)(R/R)의 화합물과 에난시오머(Xb)(S/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

단계 6): 식(IX) 또는 식(X)의 화합물을 벤질아민과 반응시켜 아민의 알킬화를 실행하여, 상응하는 화합물(XI) 또는 (XII)을 제공하고,

여기서 식(XI)(S*/R*)는 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(XIa)(S/R)의 화합물과 에난시오머(XIb)(R/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

여기서 식(XII)(R*/R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(XIIa)(R/R)의 화합물과 에난시오머(XIIb)(S/S)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

단계 7): 중간체 화합물 (IX)(S*/R*) 및 (XII)(R*/R*) 또는 중간체 화합물 (X)(R*/R*) 및 (XI)(S*/R*)을 염기성 조건하에 가교 결합 반응시켜 화합물 (XIII)(S*R*R*R*) 및 (XIII')(S*R*S*S*)을 제공하고, 여기서 R"의 정의는 상기 M의 정의와 같고,

여기서 식(XIII)(S*R*R*R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(XIIIa)(SRRR)의 화합물과 에난시오머(XIIIb)(RSSS)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

식(XIII')(S*R*S*S*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(XIII'a)(SRSS)의 화합물과 에난시오머(XIII'b)(RSRR)로 이루어진 라세미 혼합물이고,

단계 8): 식(XIII) 및 식(XIII')의 화합물로 된 혼합물의 염을 형성하고, 재결정화하여 이성질체(XIII')(S*R*S*S*)를 제거함으로써 정제하여, 중간체 화합물(XIII)(S*R*R*R*)을 제공하고,

단계 8): 중간체 화합물(XIII)(S*R*R*R*)을 탈보호하여 식(I)의 라세미 네비볼롤을 수득하고,

여기서 식(I)(S*R*R*R*)은 라세미체로서, 이는 등몰량의 식(Ia)(SRRR)의 화합물과 에난시오머(Ib)(RSSS)로 이루어진 라세미 혼합물이다.

식(I)의 화합물의 제조방법에 관하여, 단계 a) 내지 c) 및 단계 1) 내지 9)에서 사용하는 반응 조건, 용매 및 시약은 상술한 바와 같다.

바람직한 추가적인 일 구현예에서, 상기 단계 a)에서, 반응은 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, tert-부틸 메틸에테르 또는 톨루엔에서 수행되고;

상기 단계 b)에서, 반응은 염기, 산 또는 불소함유 염의 존재하에, 바람직하게는 염기의 존재하에 수행하고, 상기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염,

예컨대, NaOH, KOH, Na₂CO₃, K₂CO₃ 중에서 선택되며, 반응에 사용하는 용매는 양자성 용매, 예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물 중에서 선택되며;

상기 단계 c)에서, 염기는 금속 수소화물 또는 유기 염기, 예컨대, NaNH₂ 또는 KNH₂ 중에서 선택되고, 유기금속 시약은 BuLi, t-BuLi, s-BuLi, LDA 또는 그리그나르드 시약 예컨대 MeMgX, EtMgX, BuMgX, i-PrMgX 중에서 선택되며, 여기서 X는 Br, I 또는 Cl이고, 반응에 사용하는 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, tert-부틸 메틸에테르, 톨루엔, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고;

단계1)에서, 환원제로 사용하는 금속 복합 수소화물은 LiAlH₄ 또는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드이고, 반응에 사용하는 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, tert-부틸 메틸에테르, 톨루엔, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고;

상기 단계 2)에서, 선택적 촉매성 수소첨가 반응에 사용하는 촉매는 린들러(Lindlar) 촉매 또는 P-2 붕소화니켈/에틸렌디아민 촉매 중에서 선택되고;

상기 단계 3)에서, 트랜스 구성의 식(IV1)의 화합물 또는 시스 구성의 식(IV2)의 화합물의 에폭시화는, 당분야에서 통상적으로 사용하는 에폭시화 방법에 의해 수행할 수 있고, 예를 들어, 반응에 사용할 수 있는 에폭시화 시약은 유기 퍼옥시산, 예컨대, MCPBA, 트리플루오로퍼아세트산, 디메틸디옥시란 (DMDO), 과산화수소와 아세트산의 혼합물, VO(acac)₂와 tert-부틸 히드로퍼옥사이드의 혼합물 및 촉매량의 메틸레늄 트리옥사이드 (MTO)의 존재하에 피리딘-H₂O₂계 중에서 선택되고, 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고;

상기 단계 4)에서, 탈보호는 히드록시-보호기를 제거하기 위해 유기 화학 분야의 종래 방법, 예를 들어, 벤질 보호기를 제거하기 위해 촉매의 존재 하에 수소첨가 분해반응에 의해 수행할 수 있으며, 고리화는 염기의 존재하에 수행하고; 상기 수소첨가 분해반응에 사용하는 촉매는 Pd 촉매, 예컨대, Pd/C, Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂, Pd이고; 고리화에 사용하는 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물이나 탄산염, 알콕시드 또는 유기염기, 예컨대, NaOH, KOH, K₂CO₃, NaOMe, DBU 중에서 선택되며; 또는 탈보호 및 고리화는 벤질 보호기를 제거하는 동시에 고리화를 수행하기 위해, 염기 조건하에 촉매로서 Pd/C를 사용하는 수소첨가 분해반응에 의해 수행하여 직접적으로 고리화 산물을 제공하고;

단계 5)에서, 술포닐화 반응에 사용하는 할로겐화 술포닐은 염화 아릴술포닐, 치환된 염화 아릴술포닐 또는 염화 알킬술포닐, 예컨대, 염화 p-톨루엔술포닐, 염화 페닐술포닐, 염화 p-할로페닐술포닐, 염화 p-니트로페닐술포닐, 염화 o-니트로페닐술포닐 또는 염화 메틸술포닐일 수 있고; 촉매는 사용되지 않거나 적정량의 아실화 촉매를 반응에 사용하며, 이때 사용하는 촉매는 디알킬틴 산화물, DMAP, 예컨대, 산화 디부틸틴 및 2,2-디부틸-1,3,2-디옥사스탄놀란일 수 있고; 반응에 사용하는 염기는 종래의 유기 염기, 예컨대, 피리딘, 유기 3차아민, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있으며, 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, DMF, DMA, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고;

단계 6)에서, 아민의 알킬화 반응은 벤질 아민과 상응하는 술폰산염의 반응에 의해 수행되고, 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, DMF, DMA, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고;

단계 7)에서, 가교 결합 반응에 사용하는 염기는 무기 염기, 에컨대, K₂CO₃, Na₂CO₃ 또는 유기 3차아민, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 중에서 선택될 수 있고, 반응시의 용매는 유기 양자성 용매, 예컨대, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 유기 극성 반양자성 용매, 예컨대, 아세톤, 부타논, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물이고; 또한

단계 8)에서, 탈보호 반응에 사용하는 촉매는 Pd 촉매, 예컨대, Pd/C, Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂, Pd이고, 반응시의 용매는 알코올, 에스테르나 에테르, 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물, 예컨대, 메탄올이나 에탄올이다.

당해 분야의 숙련가라면 상술한 식(I)의 화합물의 제조방법에서, 단계 a) 내지 단계 8) 중 어느 하나의 반응 산물을 출발물질로 사용해서 상술한 후속 단계를 수행함으로써 식(I)의 화합물을 제조할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 식(XV)의 화합물을 출발물질로 사용해서 상술한 단계 b) 내지 단계 8)를 수행할 수 있거나, 또는 식(XVI)의 화합물을 출발물질로 사용해서 상술한 단계 c) 내지 단계 8)를 수행할 수 있으며, 결과적으로 식(I)의 라세미 네비볼롤을 수득한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 D-네비볼롤(식 Ia)의 제조방법을 제공하고,

상기 방법은 다음의 단계를 포함하고, 즉:

3') 식(IV1)의 화합물과 식(IV2)의 화합물을 비대칭 에폭시화하여 각각 중간체 화합물(Va) 및 (VIa)을 제공하고, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar이고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이고;

4') 중간체 화합물(Va) 및 (VIa)을 탈보호한 다음, 고리화하여 각각 중간체 화합물(VIIa) 및 (VIIIa)을 제공하고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같고,

5') 촉매 및 염기의 존재하에 중간체 화합물(VIIa) 및 (VIIIa)을 식(M-SO₂X)의 할로겐화 술포닐로 술폰화하여 (여기서 M은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, X는 할로겐이다), 각각 중간체 화합물(IXa) 및 (Xa)을 제공하고,

6') 중간체 화합물(IXa) 또는 중간체 화합물(Xa)을 벤질 아민과 반응시켜 아민의 알킬화를 실행하여, 상응하는 화합물(XIa) 또는 (XIIa)을 제공하고;

7') 염기성 조건하에 중간체 화합물(IXa) 및 (XIIa) 또는 중간체 화합물(Xa) 및 (XIa)의 가교 결합 반응을 수행하여 중간체 화합물(XIIIa)을 수득하고, 여기서 Ar'의 정의는 상기 M의 정의와 같고,

또한 선택적으로 중간체 화합물(XIIIa)을 그의 염산염으로 변환시키고,

8') 중간체 화합물(XIIIa)을 탈보호하여 D-네비볼롤(식 Ia)을 제공하거나,

또는 염기로 중화반응시켜 중간체 화합물(XIIIa)의 염산염을 유리형태의 중간체 화합물(XIIIa)로 변환한 다음, 탈보호하여 D-네비볼롤(식 Ia)을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 L-네비볼롤(식 Ib)의 제조방법을 제공하는 것으로서,

상기 방법은 다음의 단계를 포함하고, 즉:

3") 식(IV1)의 화합물과 식(IV2)의 화합물을 비대칭 에폭시화하여 각각 중간체 화합물(Vb) 및 (VIb)을 제공하고, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기로서, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar이고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이고,

4") 중간체 화합물(Vb) 및 (VIb)을 탈보호한 다음, 고리화하여 각각 중간체 화합물(VIIb) 및 (VIIIb)을 제공하고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같고,

5") 촉매 및 염기의 존재하에 중간체 화합물(VIIb) 및 (VIIIb)을 식(M-SO₂X)의 할로겐화 술포닐로 술폰화하여 (여기서 M은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고 X는 할로겐이다), 각각 중간체 화합물(IXb) 및 (Xb)을 제공하고,

6") 중간체 화/합물(IXb) 또는 중간체 화합물(Xb)을 벤질 아민과 반응시켜 아민의 알킬화를 실행하여, 중간체 화합물(XIb) 또는 (XIIb)을 제공하고;

7") 염기성 조건하에 중간체 화합물 (IXb) 및 (XIIb) 또는 중간체 화합물 (Xb) 및 (XIb)을 가교 결합 반응시켜, 중간체 화합물 (XIIIb)을 제공하고, 여기서 Ar'의 정의는 상기 M의 정의와 같고,

또한 선택적으로, 중간체 화합물(XIIIb)을 그의 염산염으로 변환하고,

8") 중간체 화합물(XIIIb)을 탈보호하여 L-네비볼롤(식 Ib)를 제공하고,

또는 염기로 중화반응시켜 중간체 화합물(XIIIb)의 염산염을 유리형태의 중간체 화합물(XIIIb)로 변환한 다음, 탈보호하여 L-네비볼롤(식 Ib)을 제공한다.

식(Ia)의 화합물 제조의 구현예에서, 상기 단계 3')에서, 샤플리스 비대칭 에폭시화를 이용하고, 반응에 사용하는 키랄 촉매는 타르타르산D-(-)-디에틸 또는 타르타르산 D-(-)-디이소프로필이고, 반응시의 시약은 티타늄 테트라이소프로폭사이드, tert-부틸 히드로퍼옥사이드 또는 큐멘 히드로퍼옥사이드이고, 반응시의 용매는 메틸렌 디클로라이드이며, 3A 또는 4A 분자체를 반응계에 첨가하고 반응 온도는 -45℃ 내지 50℃이다.

식(Ib)의 화합물 제조의 일 구현예에서, 상기 단계 3")에서, 샤플리스 비대칭 에폭시화를 이용하고, 반응에 사용하는 키랄 촉매는 타르타르산 L-(+)-디에틸 또는 타르타르산 L-(+)-디이소프로필이고, 반응시의 시약은 티타늄 테트라이소프로폭사이드, tert-부틸 히드로퍼옥사이드 또는 큐멘 히드로퍼옥사이드이고, 반응시의 용매는 메틸렌 디클로라이드이며, 3A 또는 4A 분자체를 반응계에 첨가하며, 또한 반응 온도는 -45℃ 내지 50℃이다.

식(Ia) 또는 식(Ib)의 화합물의 제조방법에서, 상기 단계 4') 또는 단계 4")에서, 탈보호는 히드록시-보호기를 제거하기 위해 유기 화학 분야의 종래 방법, 예를 들어, 벤질 보호기를 제거하기 위해 촉매의 존재 하에 수소첨가 분해반응에 의해 수행할 수 있으며, 고리화는 염기의 존재하에 수행하고; 상기 수소첨가 분해반응에 사용하는 촉매는 Pd 촉매, 예컨대, Pd/C, Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂, Pd이고; 고리화에 사용하는 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 알콕시드 또는 유기 헤테로고리 염기, 예컨대, NaOH, KOH, K₂CO₃, NaOMe, DBU 중에서 선택되며; 또는 탈보호 및 고리화는 벤질 보호기를 제거하는 동시에 고리화를 수행하기 위해, 염기 조건하에 촉매로서 Pd/C를 사용하는 수소첨가 분해반응에 의해 수행하여 직접적으로 고리화 산물을 제공한다.

식(Ia) 또는 식(Ib)의 화합물의 제조방법에서, 상기 단계 5') 또는 단계 5")에서, 술포닐화 반응에 사용하는 할로겐화 술포닐은 염화 아릴술포닐, 치환된 염화 아릴술포닐 또는 염화 알킬술포닐, 예컨대, 염화 p-톨루엔술포닐, 염화 페닐술포닐, 염화 p-할로페닐술포닐, 염화 p-니트로페닐술포닐, 염화 o-니트로페닐술포닐 또는 염화 메틸술포닐일 수 있고; 촉매는 사용되지 않거나 아실화 촉매를 반응에 사용하며, 이때 사용하는 촉매는 디알킬틴 산화물, DMAP, 예컨대, 산화 디부틸틴 및 2,2-디부틸-1,3,2-디옥사스탄놀란일 수 있고; 반응에 사용하는 염기는 종래의 유기 염기, 예컨대, 피리딘, 유기 3차아민, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있으며, 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, DMF, DMA, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고, 또한 반응 온도는 -5 내지 50℃이다.

식(Ia) 또는 식(Ib)의 화합물의 제조방법에서, 상기 단계 6') 또는 단계 6")에서, 아민의 알킬화 반응은 벤질 아민과 상응하는 술폰산염의 반응에 의해 수행되고, 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, DMF, DMA, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고, 또한 반응 온도는 -25^oC 내지 150^oC이다.

식(Ia) 또는 식(Ib)의 화합물의 제조방법에서, 상기 단계 7') 또는 단계 7")에서, 가교 결합 반응에 사용하는 염기는 무기 염기, 에컨대, K₂CO₃, Na₂CO₃ 또는 유기 3차아민, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 중에서 선택될 수 있고, 반응시의 용매는 유기 양자성 용매, 예컨대, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 유기 극성 반양자성 용매, 예컨대, 아세톤, 부타논, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물이고, 또한 반응 온도는 -25^oC 내지 150^oC이다.

식(Ia) 또는 식(Ib)의 화합물의 제조방법에서, 상기 단계 8') 또는 단계 8")에서, 탈보호 반응에 사용하는 촉매는 Pd 촉매, 예컨대, Pd/C, Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂, Pd이고, 반응시의 용매는 알코올, 에스테르나 에테르, 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물, 예컨대, 메탄올이나 에탄올이다.

일 구현예에서, 중간체 화합물(XIIIa) 또는 중간체 화합물(XIIIb)을 그의 염산염으로 변환하는 단계는, 1N의 염산 등의 염산을 중간체 화합물에 첨가한 다음, 결정화 및 여과하여 상기 염산염을 고체 형태로 수득함으로써 수행된다.

식(Ia) 또는 식(Ib)의 화합물을 제조하는 바람직한 일 구현예에서, 상기 단계 4') 또는 단계 4")에서, 탈보호는 히드록시-보호기를 제거하기 위해 유기 화학 분야의 종래 방법, 예를 들어, 벤질 보호기를 제거하기 위해 촉매의 존재 하에 수소첨가 분해반응에 의해 수행할 수 있으며, 고리화는 염기의 존재하에 수행하고; 상기 수소첨가 분해반응에 사용하는 촉매는 Pd 촉매, 예컨대, Pd/C, Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂, Pd이고; 고리화에 사용하는 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 알콕시드 또는 유기 헤테로고리 염기, 예컨대, NaOH, KOH, K₂CO₃, NaOMe, DBU 중에서 선택되며; 또는 탈보호 및 고리화는 벤질 보호기를 제거하는 동시에 고리화를 수행하기 위해, 염기 조건하에 촉매로서 Pd/C를 사용하는 수소첨가 분해반응에 의해 수행하여 직접적으로 고리화 산물을 제공하고;

단계 5') 또는 단계 5")에서, 술포닐화 반응에 사용하는 할로겐화 술포닐은 염화 아릴술포닐, 치환된 염화 아릴술포닐 또는 염화 알킬술포닐, 예컨대, 염화 p-톨루엔술포닐, 염화 페닐술포닐, 염화 p-할로페닐술포닐, 염화 p-니트로페닐술포닐, 염화 o-니트로페닐술포닐 또는 염화 메틸술포닐일 수 있고; 반응에 사용하는 촉매는 디알킬틴 산화물, DMAP, 예컨대, 산화 디부틸틴 및 2,2-디부틸-1,3,2-디옥사스탄놀란일 수 있고; 반응에 사용하는 염기는 종래의 유기 염기, 예컨대, 피리딘, 유기 3차아민, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있으며, 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, DMF, DMA, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고;

단계 6') 또는 단계 6")에서, 아민의 알킬화 반응은 벤질 아민과 상응하는 술폰산염의 반응에 의해 수행되고, 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매, 예컨대, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, DMF, DMA, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물이고;

단계7') 또는 단계 7")에서 가교 결합 반응에 사용하는 염기는 무기 염기, 에컨대, K₂CO₃, Na₂CO₃ 또는 유기 3차아민, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 중에서 선택될 수 있고, 반응시의 용매는 유기 양자성 용매, 예컨대, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 유기 극성 반양자성 용매, 예컨대, 아세톤, 부타논, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물이고;

단계 8') 또는 단계 8")에서, 탈보호 반응에 사용하는 촉매는 Pd 촉매, 예컨대, Pd/C, Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂, Pd이고, 반응시의 용매는 알코올, 에스테르나 에테르, 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물, 예컨대, 메탄올이나 에탄올이다.

일 구현예에서, 중간체 화합물(XIIIa) 또는 중간체 화합물(XIIIb)을 그의 염산염으로 변환하는 단계는, 1N의 염산 등의 염산을 중간체 화합물에 첨가한 다음, 결정화 및 여과하여 상기 염산염을 고체 형태로 수득함으로써 수행된다.

당해 분야의 숙련가라면, 상술한 식(Ia) 또는 식(Ib)의 화합물의 제조방법에서, 상기 단계 중 어느 하나의 반응 산물을 출발물질로 사용해서 상술한 후속 단계를 수행함으로써 식 (Ia) 또는 식(Ib)의 화합물을 제조할 수 있는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 식(IXa) 및 식(XIIa)의 화합물을 출발물질로 사용해서 상술한 단계 7') 내지 8')을 수행하여 식(Ia)의 D-네비볼롤을 수득할 수 있거나, 또는 식(IXb) 및 식(XIIb)의 화합물을 출발물질로 사용해서 상술한 단계 7") 및 8") 수행하여 식(Ib)의 L-네비볼롤을 수득할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 D-네비볼롤(식 Ia) 및 L-네비볼롤(식 Ib)의 임의의 비율의 혼합물을 제공한다.

여기서, D-네비볼롤(식 Ia) 및 L-네비볼롤(식 Ib)은 상기 방법에 따라 각각 제조한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 D-네비볼롤(식 Ia) 및 L-네비볼롤(식 Ib)의 임의의 비율의 혼합물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은:

(1) 상술한 단계 3') 내지 8') 및 단계 3") 내지 8")에 기재된 방법에 따라, D-네비볼롤(식 Ia) 및 L-네비볼롤(식 Ib)을 각각 제조한 다음, 이들을 임의의 비율로 혼합하거나;

(2) 상술한 단계 3') 내지 7') 및 단계 3") 내지 7")에 기재된 방법에 따라, 중간체 화합물(XIIIa)의 염산염 및 중간체 화합물(XIIIb)의 염산염을 각각 제조한 다음, 이들을 임의의 비율로 혼합하고, 염기로 중화한 후, 결과로 나온 혼합물을 단계 8')에 기재된 방법에 따라 탈보호하거나; 또는

(3) 상술한 단계 3') 내지 7') 및 단계 3") 내지 7")에 기재된 방법에 따라, 중간체 화합물(XIIIa)의 염산염 및 중간체 화합물(XIIIb)의 염산염을 각각 제조하고, 이들을 각각 염기로 중화하여 유리된 중간체 화합물(XIIIa) 및 유리된 중간체 화합물(XIIIb)을 수득하고, 이들 유리된 2개의 중간체 화합물들을 임의의 비율로 혼합하고, 결과로 나온 혼합물을 단계 8')에 기재된 방법에 따라 탈보호하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 식(IV1')의 화합물을 제공한다.

여기서 R^a는 수소 또는 R^a는 아랄킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar이고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 식(IV2')의 화합물을 제공한다.

여기서 R^b는 수소 또는 R^b는 아랄킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar이고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 식(V')(2R*,3R*)의 화합물을 제공한다.

R^c는 수소 또는 R^c는 아랄킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar이고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이고,

여기서 화합물(V')은 라세미체로서 그의 상대적 구성은 식(V')(2R*,3R*)으로 표현되며, 이는 등몰량의 (Va')(2R,3R)과 에난시오머(Vb')(2S,3S)로 이루어진 라세미 혼합물, 예컨대, 하기의 식을 갖고 R^c 가 벤질인 화합물이다:

또 다른 측면에서, 본 발명은 식 (VI')(2R*,3S*)의 화합물을 제공한다.

여기서 R^d는 수소 또는 R^d는 아랄킬, 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar이고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이고,

여기서 화합물 (VI')은 라세미체로서 그의 상대적 구성은 식 (VI')(2R*,3S*)으로 표현되고, 이는 등몰량의 식(VIa')(2R,3S)와 에난시오머(VIb')(2S,3R)로 이루어진 라세미 혼합물이고, 예컨대, 다음의 식을 갖고 R^d 가 벤질인 화합물이다:

또 다른 측면에서, 본 발명은 식(XI')의 화합물을 제공하고:

여기서 R'는 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, C_1-6 알콕시카르보닐 또는 C_5-10 아랄콕시카르보닐, 예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, tert-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 식(XII')의 화합물을 제공하고:

여기서 R'는 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, C_1-6 알콕시카르보닐 또는 C_5-10 아랄콕시카르보닐, 예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, tert-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 식(XVI')의 화합물을 제공하고:

여기서R^e는 수소 또는 R^e는 히드록시-보호기이고, 상기 히드록시-보호기는 알킬, 할로알킬, 아랄킬, 알콕시알킬, 벤조일 중에서 선택되며, 벤조일 내의 페닐 고리는 치환기(들) 또는 실릴 보호기, 예컨대, t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar를 갖고, 여기서 Ar은 치환되지 않거나 치환된 아릴, 예컨대, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐이다.

일 구현예에서, 본 발명은 또한 네비볼롤 합성에 사용하기 위한 특수 화합물을 제공하고, 이들은 다음, 중에서 선택된다:

1-벤질옥시-2-브로모메틸-4-플루오로벤젠,

4-[(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-부틴-1-일]트리메틸실란,

1-(벤질옥시)-2-(부틴-3-일)-4-플루오로벤젠,

5-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]펜트-2-인-1-올,

트랜스-5-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]펜트-2-엔-1-올,

1-[6-플루오로-(2S*)-3,4-디히드로-2H-벤조피란-2-일]-(1R*)-1,2-에틸렌글리콜,

시스-5-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]펜트-2-엔-1-올,

(2R*,3S*)-3-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페네틸]-2-히드록시메틸-옥사시클로프로판,

1-[6-플루오로-(2R*)-3,4-디히드로-2H-벤조피란-2-일]-(1R*)-1,2-에틸렌글리콜,

(S*,R*)-(+/-)-α-[(p-톨릴술포닐옥시)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올,

(R*,R*)-(+/-)-α-[(p-톨릴술포닐옥시)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올,

(S*,R*)-(+/-)-α-[(벤질아미노)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올,

(R*,R*)-(+/-)-α-[(벤질아미노)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올,

(2R,3R)-3-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페네틸]-2-히드록시메틸-옥사시클로프로판,

(2S,3S)-3-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페네틸]-2-히드록시메틸-옥사시클로프로판,

(2R,3S)-3-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페네틸]-2-히드록시메틸-옥사시클로프로판,

(2S,3R)-3-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페네틸]-2-히드록시메틸-옥사시클로프로판,

1-[6-플루오로-(2S)-3,4-디히드로-2H-벤조피란-2-일]-(1R)-1,2-에틸렌글리콜,

1-[6-플루오로-(2R)-3,4-디히드로-2H-벤조피란-2-일]-(1S)-1,2-에틸렌글리콜,

1-[6-플루오로-(2R)-3,4-디히드로-2H-벤조피란-2-일]-(1R)-1,2-에틸렌글리콜,

1-[6-플루오로-(2S)-3,4-디히드로-2H-벤조피란-2-일]-(1S)-1,2-에틸렌글리콜,

(S,R)-(+)-α-[(p-톨릴술포닐옥시)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올,

(R,R)-(-)-α-[(p-톨릴술포닐옥시)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올,

(R,S)-(-)-α-[(p-톨릴술포닐옥시)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올,

(S,S)-(+)-α-[(p-톨릴술포닐옥시)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올,

(S,R)-[(벤질아미노)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올, 또는

(R,S)-[(벤질아미노)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올

본 발명의 방법을 다음의 실시예에 의해 더 구체적으로 예시한다. 다음의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로서, 어느 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려고 의도한 것은 아님을 이해해야 한다.

본원에서 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다.

약어

Boc tert-부틸옥시카르보닐

DEAD 디에틸 아조디카복실레이트

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMF 디메틸포름아미드

DMA 디메틸아세타미드

EtOAc 에틸아세테이트

TBAF 불화 테트라부틸암모늄

THF 테트라히드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

t-Bu(Me)₂Si tert-부틸 디메틸실릴

TBS tert-부틸 디메틸실릴

TBSCl tert-부틸 디메틸클로로실란

실시예 1: 1-벤질옥시-2-브로모메틸-4-플루오로벤젠의 제조 (화합물 XIV, 여기서 R은 벤질이다)

본 실시예에서 사용하는 출발물질인 2-벤질옥시-5-플루오로벤젠-메탄올은

공지 화합물인 2-히드록시-5-플루오로벤젠메탄올로부터 제조할 수 있다 (Medicinal Chemistry Letters,　2010, vol.　1, #7, p.　321-325, References, Bioorganic & Medicinal Chemistry,　2006,　vol.　14,　#6, p.　2022-2031).

5.14g (22mmol)의 2-벤질옥시-5-플루오로벤젠메탄올을 180 mL의 무수 디에틸에테르에 용해하고 여기에, 20 mL 무수 디에틸에테르에 녹인 PBr₃ (2.3 mL, 24.4mmol) 용액을 0℃에서 점적 첨가했다. 온도는 실온으로 승온시키고 반응을 2시간 동안 수행했다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인했다.

검사: 50 mL의 물을 첨가했다. 상이한 층들이 나타나면, 유기층을 제거했다. 수성층은 DCM로 추출했다 (50 mL × 3). 유기상을 합치고 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액의 순서로 세척했다. 결과로 나온 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 6g의 조(crude) 산물을 수득했다. 수득한 조 산물을 PE/Et₂O로 재결정화하여 5.9g의 원하는 산물을 결정체 형태로 수득했다. 총수율은 91.2%이다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.33~7.47 (m, 5H), 7.06~7.09 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 6.91~6.96 (m, 1H), 6.82~6.86 (dd, J=8.8, 4.4Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)

실시예 2: 4-[(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-부틴-1-일]트리메틸실란의 제조 (화합물 XV, 여기서 R은 벤질이다)

2.4 mL (16.1mmol)의 트리메틸실릴프로핀을 40 mL의 무수 THF에 첨가했다. 혼합물을 -23℃로 냉각하고 여기에 2.5 M n-BuLi을 7.7 mL (19.3mmol)의 양으로 점적 첨가했다. 첨가후, 반응 용액이 오렌지 레드로 변색될 때까지 용액을 이 온도에서 2시간 동안 교반했다. 다시 온도를 -100℃ 아래로 감소시켰다. 5 mL의 무수 THF에 녹인 3.5g (11.9mmol)의 화합물(XIV) 용액 (여기서 R은 벤질이다)을 첨가했다. 그 후, 1시간 동안 반응을 수행했다. TLC로 반응이 완료되었음을 확인했다.

검사: 10% 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종료시켰다. 상이한 층들이 나타나면, 수성층을 디에틸에테르로 추출했다 (100 mL × 2). 유기상은 합쳐서 포화 염화암모늄 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축했다. 컬럼 크로마토그래피 (PE/Et₂O=100:1) 처리 후, 3.79g의 순수 산물을 수득했다. 수율은 97.6%이다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.38~7.42 (m,5H), 6.93~6.96(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.78~6.85(m,2H), 5.05(s, 2H), 2.86~2.90(t,J=7.2Hz,2H), 2.50~2.53 (t,J=7.2Hz,2H), 1.96(s, 1H), 0.15(s, 9H)

실시예 3: 1-(벤질옥시)-2-(부틴-3-일)-4-플루오로벤젠의 제조 (화합물 XVI, 여기서 R은 벤질이다)

1.15g (3.52mmol)의 화합물(XV)(여기서 R은 벤질이다)을 20ml의 MeOH에 용해하고, 여기에 0.5g (3.6mmol)의 K₂CO₃을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 추출하고, 물과 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수Na₂SO₄로 건조한 후 여과했다. 여액을 증발 건조한 후, 0.87g의 무색 오일을 수득했다. 짧은 실리카겔 컬럼을 이용한 여과 및 PL/EtOAc (100/2)를 이용한 용리후, 0.85g의 무색 오일을 수득했다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.33~7.42 (m,5H), 6.93~6.96 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.81~6.86 (m,2H), 5.05 (s, 2H), 2.86~2.90 (t,J=7.2Hz,2H), 2.47~2.51 (t,J=7.2Hz,2H), 1.96 (s, 1H)

실시예 4: 5-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]펜트-2-인-1-올의 제조 (화합물 III, 여기서 R은 벤질이다)

1.49g (5.6mmol)의 화합물(XVI)(여기서 R은 벤질이다)을 20ml의 THF에 용해하고, -100℃로 냉각하고, 여기에 2.9ml의 2.4 M BuLi (6.9mmol)을 점적 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -100℃ 에서 30분간 교반하고, 0℃로 승온한 다음에, 여기에 0.6g (20mmol)의 (CH₂O)_n을 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. 포화 NH₄Cl 용액을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 유기상은 분리하고 수성상을 Et₂O으로 2회 추출했다. 추출액을 합쳐서 물로 세척하고, 포화NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 결과로 나온 여액을 증발 건조시켰다. 짧은 실리카겔 컬럼에서 석유 에테르/EtOAc (4/1)로 용리하여 정제한 후, 1.51g의 무색 오일을 수득했다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.33~7.42 (m,5H), 6.93~6.96 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.81~ 6.86 (m,2H), 5.05 (s, 2H), 2.86~ 2.90 (t,J=7.2Hz,2H), 2.47~2.51 (t,J=7.2Hz,2H), 1.96 (s, 1H)

HR-MS (ESI) 계산C18H18O2F (M+H)+: 285.1285, 실측값 285.1290.

실시예 4': 5-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]펜트-2-인-1-올의 제조 (화합물 III, 여기서 R은 벤질이다)

1.49g (5.6mmol)의 화합물 XVI (여기서 R은 벤질이다)을 20ml의 THF에 용해, -100℃로 냉각시킨 다음, 2.9ml의 2.4M BuLi (6.9mmol)을 가했다. 첨가를 완료한 후, 용액을 -100℃ 에서 30분간 교반한 다음, 0℃로 승온하고 여기에 0.6g (20mmol)의 (CH₂O)_n을 가했다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0℃내지 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. 여기에 포화 NH₄Cl s용액을 가하여 반응을 종료시켰다. 유기상을 분리하고 수성층을 Et₂O로 2회 추출했다. 추출액을 서로 혼합, 물로 세척 및 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 혼합물을 여과시켜 나온 여액을 증발 건조시켜 오일을 수득했다. 이 오일에 10ml의 n-헥산을 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 교반, -20℃로 냉각했다. 결정이 침전되었다. 여과후, 1.2g의 백색 고형물을 98%의 순도로 수득했다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.33~7.42 (m,5H), 6.93~6.96 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.81~ 6.86 (m,2H), 5.05 (s, 2H), 2.86~ 2.90 (t,J=7.2Hz,2H), 2.47~2.51 (t,J=7.2Hz,2H), 1.96 (s, 1H)

HR-MS (ESI) 계산 C18H18O2F (M+H)+: 285.1285, 실측값 285.1290.

실시예 5: 트랜스-5-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]펜트-2-엔-1-올의 제조 (화합물 IV-1, 여기서 R은 벤질이다)

1.05g (3.6mmol)의 화합물(III)(여기서 R은 벤질이다)을 25ml의 THF에 용해하고 얼음조에서 냉각한 다음, 여기에 2.1ml의 3.4 M (7.1mmol) 레드-Al을 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다 (TLC로 이 산물의 Rf값이 PL/EtOA=4/1 조건하에 출발물질과 동일한 것을 확인했다). 다음날, 포화 타르타르산 칼슘나트륨 용액 (약 20 ml)을 천천히 점적 첨가하여 반응을 종료시켰다. 유기상을 분리하고 수성층은 20ml x 2 EtOAc로 추출했다. 추출액을 합쳐서 1N HCl으로 세척한 후, 다시 물과 포화 NaCl 용액을 순서대로 이용하여 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 결과로 나온 여액을 증발 건조시켜 1.0g의 산물을 수득했다 (연황색 오일).

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.32~7.42 (m, 5H), 6.85~6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81~6.83 (m, 2H), 5.61~5.74 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.05~4.07 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.71~2.75 (t,J=7.6Hz,2H), 2.33~ 2.38 (q, 2H), 1.39 (s, 2H).

HR-MS (ESI) 계산 C18H20O2F (M+H)⁺: 287.1448, 실측값 287.1441.

실시예 5': 트랜스-5-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]펜트-2-엔-1-올의 제조 (화합물 IV-1, 여기서 R은 벤질)

1.05g (3.6mmol)의 화합물(III)(여기서 R은 벤질이다)을 25ml의 THF에 용해하고 얼음조에서 냉각한 다음, 여기에 2.1ml의 3.4 M (7.1mmol) 레드-Al을 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다 (TLC로 이 산물의 Rf값이 PL/EtOA=4/1 조건하에 출발물질과 동일한 것을 확인했다). 다음날, 포화 타르타르산 칼슘나트륨 용액 (약 20 ml)을 천천히 점적 첨가하여 반응을 종료시켰다. 유기상을 분리하고 수성층은 20ml x 2 EtOAc로 추출했다. 추출액을 합쳐서 1N HCl으로 세척한 후, 다시 물과 포화 NaCl 용액을 순서대로 이용하여 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 결과로 나온 여액을 증발 건조시켜 오일을 수득했다. 이 오일에, 8ml 의 n-헥산을 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 교반 및 -20℃로 냉각했다. 결정들이 침전되었다. 여과후, 0.7g의 순백색 고체를 99%의 순도로 수득했다. 융점: 18-20℃.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.32~7.42 (m, 5H), 6.85~6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81~6.83 (m, 2H), 5.61~5.74 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.05~4.07 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.71~2.75 (t,J=7.6Hz, 2H), 2.33~ 2.38 (q, 2H), 1.39 (s, 2H).

HR-MS (ESI) 계산 C18H20O2F (M+H)⁺: 287.1448, 실측값 287.1441.

실시예 6: (2R*,3R*)-3-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페네틸]-2-히드록시메틸-옥사시클로프로판의 제조 (화합물 V, 여기서 R은 벤질이다)

1.06g (4mmol)의 화합물(IV-1)(여기서 R은 벤질이다)을 20ml의 DMC에 용해하고, 1.01g의 75% MCPBA (4.4mmol)을 교반하면서 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응액을 DMC로 희석한 다음, 순서대로 5% NaOH로 2회 및 물로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과후, 여액을 증발건조시켜1.08g의 연황색 오일을 수득했다 (90%).

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.32~7.41 (m, 5H), 6.88~6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83~6.85 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.80~3.83 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.51~3.57 (m, 1H), 2.97~2.99 (t, J=5.6Hz, 1H), 2.75~2.85 (m, 3H), 1.84~1.91 (m, 2H).

실시예 7: 1-[6-플루오로-(2S*)-3,4-디히드로-2H-벤조피란-2-일]-(1R*)-1,2-에틸렌글리콜의 제조 (화합물 VII)

제1 방법:

1.08g의 화합물(V)(여기서 R은 벤질이다)을 20ml의 EtOAc에 용해하고 여기에 0.2g의 10% Pd/C를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온 및 상압에서 하룻밤 동안 수소첨가 반응시켰다. 여과후, 여액을 증발 건조시켜 0.85g의 오일을 수득했다. 오일을 20ml의 DMC에 용해하고 얼음조에서 냉각한 다음, 10ml의 10% NaOH-NaCl 용액을 첨가했다. 결과로 나온 용액을 얼음조에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 유기상을 분리하고 수성층은 10ml의 DMC로 추출했다. 추출액을 합쳐서 물로 세척 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. PL/EtOAc (1/1)로 용리하여 짧은 실리카겔 컬럼 상에서 정제한 후, 0.71g의 백색 고체를 수득했다 (95%).

제2 방법:

1.5g의 화합물(V)(여기서 R은 벤질이다)에, 25ml의 무수 에탄올, 200mg의 10% Pd/C 및 100mg의 무수 Na₂CO₃ 를 첨가했다. 수소가 더 이상 흡수되지 않을 때까지 (약 1.5 시간) 반응 혼합물을 상압하에 수소첨가 반응시킨 다음, 교반하면서 60℃에서 2.5시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과하고 결과로 나온 여액을 증발 건조시켜 0.95g의 백색 고체를 수득했다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.70~ 6.80 (m, 3H), 3.99~4.02 (dd, J = 10.4,3.6 Hz, 1H), 3.82~3.89 (m, 3H), 2.75~2.85 (m, 2H), 2.11~2.16 (m, 1H), 1.82~1.90 (m, 1H)

HR-MS (EI) 계산 C₁₁H₁₃O₃F (M)⁺: 계산값 212.0849, 실측값 212.0851

실시예 8: 시스-5-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]펜트-2-엔-1-올의 제조 (화합물 IV-2, 여기서 R은 벤질이다)

250ml 둥근 바닥 플라스크에 Ni(OAc)₂·4H₂O (42 0 mg, 1.7mmol)를 충전하고, 진공처리한 다음, 아르곤 기체를 주입했다. 탈기 처리한 20ml의 95% 에탄올을 첨가했다. 붕수소화 나트륨 (100 mg, 2.6mmol)을 반응 혼합물에 가하는 한편 아르곤 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 15분간 교반하자 이 반응 혼합물이 흑색으로 변했다. 다음에, 에틸렌디아민 (0.5 ml, 7.5mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 5분간 교반하고 탈기 처리된 NaOH 용액 (2 M, 6 0 ㎕, 0.1mmol)을 첨가했다. 화합물(III)(여기서 R은 벤질이다)(3.2g, 11.3mmol)을 10ml의 95% 에탄올에 용해하고, 결과로 나온 용액을 반응 혼합물에 점적 첨가했다. 그 다음, 반응에 사용한 아르곤을 수소로 교체하고 실온에서 18시간 동안 반응을 수행했다. TLC에서 반응이 종료되었음을 확인했다.

검사: 반응에 사용된 수소를 아르곤으로 교체했다. 수소를 제거한 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과했다. 여과 케이크를 100ml의 에틸아세테이트와 물로 세척했다(3 x 20 ml). 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 결과로 나온 여액을 증발 건조시켜 3.15g의 산물을 수득했다. 수율은 97%이다.

¹HNMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.34~7.43 (m, 5H), 6.80~6.86 (m, 3H), 5.53~5.62 (m, 2H), 5.04(s, 2H), 3.97~4.00 (d, J=12Hz,2H), 2.63~2.68 (t,J=8Hz, 2H), 2.35~2.40(q, 2H), 1.27(bs,1H).

HR-MS (ESI) 계산 C18H20O2F (M+H)+: 287.1448, 실측값 287.1441.

실시예 8': 시스-5-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]펜트-2-엔-1-올의 제조 (화합물 IV-2, 여기서 R은 벤질이다)

250ml 둥근 바닥 플라스크에 Ni(OAc)₂·4H₂O (42 0 mg, 1.7mmol)를 충전하고, 진공처리한 다음, 아르곤 기체를 주입했다. 탈기 처리한 20ml의 95% 에탄올을 첨가했다. 붕수소화 나트륨 (100 mg, 2.6mmol)을 반응 혼합물에 가하는 한편 아르곤 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 15분간 교반하자 이 반응 혼합물이 흑색으로 변했다. 다음에, 에틸렌디아민 (0.5 ml, 7.5mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 5분간 교반하고 탈기 처리된 NaOH 용액 (2 M, 6 0 ㎕, 0.1mmol)을 첨가했다. 화합물(III)(여기서 R은 벤질이다)(3.2g, 11.3mmol)을 10ml의 95% 에탄올에 용해하고, 결과로 나온 용액을 반응 혼합물에 점적 첨가했다. 그 다음, 반응에 사용한 아르곤을 수소로 교체하고 실온에서 18시간 동안 반응을 수행했다. TLC에서 반응이 종료되었음을 확인했다.

검사: 반응에 사용한 수소를 아르곤으로 교체했다. 수소를 제거한 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과했다. 여과 케이크를 100ml의 에틸아세테이트 및 물로 세척했다(3 x 20 ml). 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 결과로 나온 여액을 증발 건조시켜 오일을 수득했다. 이 오일에 30ml의 n-헥산을 첨가했다. 결과로 나온 혼합물 교반하고 -20℃로 냉각했다. 결정들이 침전되었다. 여과후, 2.7g의 순백색 고체를 99%의 순도로 수득했다. 융점: 32-34℃.

¹HNMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.34~7.43 (m, 5H), 6.80~6.86 (m, 3H), 5.53~5.62 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.97~4.00 (d, J=12Hz,2H), 2.63~2.68 (t,J=8Hz, 2H), 2.35~2.40 (q, 2H), 1.27 (bs,1H).

HR-MS (ESI) 계산 C18H20O2F (M+H)+: 287.1448, 실측값 287.1441.

실시예 9: (2R*,3S*)-3-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페네틸]-2-히드록시메틸-옥사시클로프로판의 제조 (화합물 VI, 여기서 R은 벤질이다)

실시예 6과 유사한 방법에 따라, 화합물(IV-2)(여기서R은 벤질이다)을 출발물질로 사용해서 화합물(VI)을 수득했다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.34~7.41 (m, 5H), 6.88~6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84~6.86 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.48~3.56 (m, 2H), 3.03~3.09 (m, 2H), 2.71~2.87 (m, 2H), 1.89~1.96 (m, 1H), 1.75~1.83 (m, 1H).

실시예 10: 1-[6-플루오로-(2R*)-3,4-디히드로-2H-벤조피란-2-일]-(1R*)-1,2-에틸렌글리콜의 제조 (화합물 VIII)

실시예 7의 두가지 방법과 동일한 방법에 따라, 화합물(VI)(여기서 R은 벤질이다)을 출발물질로 사용해서 화합물(VII)을 수득했다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.73~ 6.81 (m, 3H), 4.04~4.07 (m, 1H),3.81~ 3.85 (m, 2H), 3.76~3.76 (m, 1H) 2.84~2.86 (m, 1H), 2.74~2.79 (m, 1H), 1.78~2.02 (m, 2H), 2.04(bs,2H)

HR-MS (EI) 계산 C₁₁H₁₃O₃F (M)⁺: 계산값 212.0849, 실측값 212.0844

실시예 11: (S*,R*)-(+/-)-α-[(p-톨릴술포닐옥시)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올의 제조 (화합물 IX)

4.24g (20mmol)의 화합물(VII)을 100ml의 톨루엔에 현탁하고 여기에 0.5g (2mmol)의 산화 디부틸틴 (Bu₂SnO)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 디이소프로필에틸아민 (3.95 ml, 24mmol) 및 3.99g (21mmol)의 p-메틸페닐술포닐 클로라이드 (TsCl)를 상기 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 다음날, 반응 혼합물을 2N HCl로 세척 및 물로 세척한 다음, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. PL/EtOAc (3/1)로 용리하여 짧은 실리카겔 컬럼에서 정제한 후, 6.89g의 백색 고체를 수득했다 (94%).

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.80~7.82 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.34~7.35 (d, J=7.6Hz, 2H), 6.7 (s, 2H), 6.58~6.61 (m, 1H), 4.36~4.39 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.21~4.23 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.75~2.8 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16~2.19 (m, 1H), 1.75~1.79 (m, 1H)

HR-MS (ESI) 계산 C₁₈H₁₉O₅FNaS(M+Na)⁺: 계산값 389.0829, 실측값 389.0822

실시예 12: (R*,R*)-(+/-)-α-[(p-톨릴술포닐옥시)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올의 제조 (화합물 X)

4.24g (20mmol)의 화합물(VIII)을 100ml의 톨루엔에 현탁하고 여기에 0.5g (2mmol)의 산화 디부틸틴 (Bu₂SnO)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 디이소프로필에틸아민 (3.95 ml, 24mmol) 및 3.99g (21mmol)의 p-메틸페닐술포닐 클로라이드 (TsCl)를 상기 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 다음날, 반응 혼합물을 2N HCl로 세척 및 물로 세척한 다음, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. PL/EtOAc (3/1)로 용리하여 짧은 실리카겔 컬럼에서 정제한 후, 7.07g의 무색 고체를 수득했다 (98%).

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.80~7.82 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.33~7.35 (d, J=8.0Hz,2H), 6.73~6.79 (m, 2H), 6.64~6.67 (m, 1H), 4.21~4.22 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.0~4.02 (m, 1H), 3.91~3.95 (m, 1H), 2.72~2.87 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.93~1.95 (m, 2H)

HR-MS (ESI) 계산 C₁₈H₁₉O₅FNaS(M+Na)⁺: 계산값 389.0829, 실측값 389.0823

실시예 13: (S*,R*)-(+/-)-α-[(벤질아미노)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올의 제조 (화합물 XI)

1.83g (5mmol)의 화합물(IX)을 20ml의 THF에 용해하고, 여기에 2.72ml의 벤질아민을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하고 (TLC로 출발물질의 점이 사라진 것을 확인하였다), 감압증발하여 건조시켰다. 10% Na₂CO₃을 잔사에 첨가하고 결과로 나온 용액을EtOAc로 3회 추출했다. 추출액을 합쳐서 10% Na₂CO₃로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄으로 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압 증발하여EtOAc을 제거했다. 20ml의 시클로헥산을 잔사에 첨가하자 백색 결정들이 침전되었다. 여과후 1.25g의 백색 고체를 수득했다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.28~7.36 (m, 5H), 6.6~6.8 (m, 3H), 3.85~3.89 (m, 3H), 3.74~3.81 (m, 1H), 2.98~3.02 (dd, J=4,12Hz, 1H), 2.73~2.86 (m, 3H), 2.12~2.15 (m, 1H), 1.76~1.86 (m, 1H)

HR-MS (ESI) 계산 C₁₈H₂₁O₂FN (M+H)⁺: 계산값 302.1550, 실측값 302.1546

실시예 14: (R*,R*)-(+/-)-α-[(벤질아미노)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올의 제조 (화합물 XII)

1.95g (5.3mmol)의 화합물(X)을 20ml의 THF에 용해하고, 여기에 2.72ml의 벤질아민을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하고 (TLC로 출발물질의 점이 사라진 것을 확인하였다), 감압 증발하여 건조시켰다. 10% Na₂CO₃을 잔사에 첨가하고 결과로 나온 용액을EtOAc로 3회 추출했다. 추출액을 합쳐서 10% Na₂CO₃로 세척하고, 물로 세척하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄으로 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압 증발하여EtOAc을 제거했다. 20ml의 시클로헥산을 잔사에 첨가하였고0.91g의 백색 결정들이 침전되었다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.28~7.38 (m, 5H), 6.7~6.8 (m, 3H), 3.86~3.95 (m, 4H), 2.91~2.92 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.75~2.84 (m, 2H), 1.91~1.94 (m, 2H)

실시예 15: N-벤질-(+/-)-네비볼롤의 제조 (화합물 XIII)

1.19g (3.2mmol)의 화합물(IX) 및 0.94g (3.12mmol)의 화합물(XII)을 15ml의 EtOH에 용해하고, 여기에 0.5g의 고체 무수 탄산나트륨을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 환류하에 가열하고, 감압 증발하여 건조시켰다. 50ml의 물을 잔사에 첨가하고 결과로 나온 용액을 EtOAc로 2회 추출했다. 추출액을 합쳐서 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압 증발하여 건조함으로써 1.59g의 산물을 시럽 형태로 수득했다. 25ml의 이소프로판올을 산물에 첨가하고 가열하여 용해시켰다. 0.5g의 옥살산 (FW=126)을 첨가했다. 결과로 나온 용액을 20분간 교반하면서 가열하고, 냉각하고, 실온에서 5시간 동안 유지한 후, 여과 및 오븐에서 건조시켜 1.59g의 백색 고체를 수득했다. 결과로 나온 산물을 에탄올로 2회 재결정화하여 0.69g의 화합물(XIII)을 옥살산염 형태로 수득했다. 결과로 나온 산물을 20ml의 메틸렌 디클로라이드에 현탁하고, 여기에 10ml의 10% 탄산나트륨을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 25분간 교반하고, 유기상을 분리하여 물로 세척한 다음, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시켰다. 여과후 여액을 감압 증발하여 건조시켜, 0.58g의 유리 염기를 수득했다 (화합물 XIII).

¹HNMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.27~7.34 (m, 5H), 6.67~6.78 (m, 6H), 3.94~3.97 (d, J=15Hz, 1H), 3.82~3.86 (m, 4H), 3.69~3.71 (d, J=15Hz, 1H), 2.98~3.01 (m, 1H), 2.90~2.92 (m, 1H), 2.68~2.83 (m, 7H), 2.11~2.14 (m, 1H), 1.78~1.86 (m, 3H)

HR-MS (ESI) 계산 C₂₉H₃₁O₄F₂N (M+H)⁺: 계산값 496.2293, 실측값 496.2287

실시예 16: (2R,3R)-3-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페네틸]-2-히드록시메틸-옥사시클로프로판의 제조 (화합물 Va, 여기서 R은 벤질이다)

25ml의 무수 메틸렌 디클로라이드에 녹인 2g의 분말형 4A 분자체를 -25℃로 냉각하고, 여기에1.85g의 D-(-)-DIPT (7.9mmol) 및 2.06g (7.2mmol)의 Ti(OPr-i)₄ 를 차례대로 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -25℃에서 20분간 교반하고 여기에 6.7ml의 3.2 N TBHP (19.8mmol)(톨루엔내 용액)을 점적 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 다시 혼합물을 -25℃ 에서 20분간 교반하고, 여기에 20ml 메틸렌 디클로라이드에 녹인 1.89g (6.6mmol)의 화합물(IV1)(여기에서 R은 벤질이다) 용액을 점적 점가했다 (약 15분 이내). 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -25 내지 -22℃에서 6시간 동안 교반했다 (출발물질의 흔적이 사라질 때까지).

검사: 반응 혼합물을 신선한 FeSO₄/타르타르산/ H₂O (2.5g FeSO₄ + 1.0g 타르타르산 + 20ml H₂O) 용액에 부었다. 결과로 나온 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트로 여과했다. 유기층을 여액으로부터 분리하고 수성층은 메틸렌 디클로라이드로 2회 추출했다. 추출액을 합쳐서 물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고 감압 증발하여 건조시켜, 4.0g의 오일을 수득했다.

오일을 40ml의 DCM에 용해하고 여기에, 포화 NaCl 용액에 녹인 20ml의 30% NaOH 용액을 얼음조에서 냉각한 상태로 점적 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고 수성층은 DCM로 2회 추출했다. 추출액을 합쳐서 물로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 결과로 나온 여액을 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼에 충전하고 PL/EtOAc (3/1)로 용리시켜 1.54g의 무색 오일을 수득했다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.32~7.41 (m, 5H), 6.88~6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83~6.85 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.80~3.83 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.51~3.57 (m, 1H), 2.97~2.99 (t, J=5.6Hz, 1H), 2.75~2.85 (m, 3H), 1.84~1.91 (m, 2H).

HR-MS (ESI) 계산 C₁₈H₁₉O₃FNa (M+Na)⁺: 325.1210, 실측값 325.1201

[α]_D ²⁰; +22.9 (CHCl₃, C 1.0)

실시예 17: (2S,3S)-3-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페네틸]-2-히드록시메틸-옥사시클로프로판의 제조 (화합물 Vb, 여기서 R은 벤질이다)

실시예 16과 유사한 방법에 따라, 화합물(IV1)을 출발물질로 사용하고 타르타르산L-(+)-디이소프로필을 키랄 유도체로 사용하여 화합물(Vb)을 수득했다.

[α]_D ²⁰; -23.1 (CHCl₃, C 1.0)

실시예 18: (2R,3S)-3-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페네틸]-2-히드록시메틸-옥사시클로프로판의 제조 (화합물 VIa, 여기서 R은 벤질이다)

25ml의 무수 메틸렌 디클로라이드에 함유된2g의 분말형 4A 분자체를 -25℃로 냉각시키고 여기에 1.85g의 D-(-)-DIPT (7.9mmol) 및 2.06g (7.2mmol) Ti(OPr-i)₄ 를 차례로 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -25℃에서 20분간 교반하고 여기에 6.7ml의 3.2 N TBHP (19.8mmol)(톨루엔에 녹인 용액)을 다시 점적 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -25℃에서 20분간 교반하고, 여기에 20ml의 메틸렌 디클로라이드에 녹인 1.92g (6.7mmol)의 화합물(IV2)(여기서 R은 벤질이다)의 용액을 점적 첨가했다 (약 15분 이내). 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -25 내지 -22℃에서 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 신선한FeSO₄/타르타르산/H₂O (2.5g FeSO₄ + 1.0g 타르타르산 + 20ml H₂O) 용액에 부었다. 결과로 나온 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트로 여과했다. 유기층을 여액으로부터 분리하고 수성층은 메틸렌 디클로라이드로 2회 추출했다. 추출액을 합쳐서 물로 세척, 무수 Na₂SO₄로 건조 및 감압 증발로 건조시켜 오일을 수득했다.

오일을 40ml의 Et₂O에 용해하고 여기에,

포화 NaCl 용액에 녹인 20ml의 30% NaOH 용액을 얼음조에서 냉각 상태로 점적 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고 수성층은 DCM으로 2회 추출했다. 추출액을 합쳐서 물로 세척 및 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 결과로 나온 여액을 증발 건조하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼에 충전하고 PL/EtOAc (3/1)로 용리하여 1.63g의 무색 오일을 수득했다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.34~7.41 (m, 5H), 6.88~6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84~6.86 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.48~3.56 (m, 2H), 3.03~3.09 (m, 2H), 2.71~2.87 (m, 2H), 1.89~1.96 (m, 1H), 1.75~1.83 (m, 1H).

[α]_D ²⁰; -1.5 (CHCl₃, c 1.0)

실시예 19: (2S,3R)-3-[2-(벤질옥시)-5-플루오로페네틸]-2-히드록시메틸-옥사시클로프로판의 제조 (화합물 VIb, 여기서 R은 벤질이다)

실시예 16과 유사한 방법에 따라, 화합물(IV2)(여기서 R은 벤질이다)을 출발물질로 사용하고 타르타르산L-(+)-디이소프로필을 키랄 유도제로 사용하여 화합물(VIb)을 수득했다.

[α]_D ²⁰; +1.6 (CHCl₃, c 2.0)

실시예 20: 1-[6-플루오로-(2S)-3,4-디히드로-2H-벤조피란-2-일]-(1R)-1,2-에틸렌글리콜의 제조 (화합물 VIIa)

1.09g의 화합물(Va)(여기서 R은 벤질이다)을 25ml의 EtOH에 용해하고 여기에 0.25g의 10% Pd-C 및 0.075g의 무수 탄산나트륨을 첨가하고, 상압에서 수소첨가 반응을 수행한 다음, (약 1 시간) 중지시켰다. 반응 혼합물을 60℃ 오일조에서 2시간 동안 교반하고 여과하여 Pd/C를 제거했다. 잔사는 EtOH로 세척했다. 여액을 증발 건조시켜 0.75g의 백색 고체를 수득했다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.70~6.80 (m, 3H), 3.99~4.02(dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 3.82~3.89 (m, 3H), 2.75~2.85 (m, 2H), 2.11~2.16 (m, 1H), 1.82~1.90 (m, 1H)

[α]_D ²⁰; +89.6 (CH₃OH, c 1.0)

실시예 21: 1-[6-플루오로-(2R)-3,4-디히드로-2H-벤조피란-2-일]-(1S)-1,2-에틸렌글리콜의 제조 (화합물 VIIb)

실시예 20과 유사한 방법에 따라 화합물Vb (여기서 R은 벤질이다)을 화합물 VIIb을 수득하기 위한 출발물질로 이용했다.

[α]_D ²⁰; -87.9 (CH₃OH, c 1.0)

실시예 22: 1-[6-플루오로-(2R)-3,4-디히드로-2H-벤조피란-2-일]-(1R)-1,2-에틸렌글리콜의 제조 (화합물 VIIIa)

1.3g의 화합물(VIa)(여기서 R은 벤질이다)을 25ml의 EtOH에 용해하고 0.2g의 10% Pd-C 및0.1g의 무수 탄산나트륨을 첨가했다. 수소가 더이상 흡수되지 않을 때까지 상압에서 수소첨가 반응을 수행한 다음, 중지시켰다. 반응혼합물을 60℃의 오일조에서 2시간 동안 교반하고 여과하여 Pd/C를 제거했다. 잔사를 EtOH로 세척했다. 여액을 증발 건조시켜0.88g의 백색 고체를 수득했다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.73~6.81 (m, 3H), 4.04~4.07 (m, 1H), 3.81~ 3.85 (m, 2H), 3.76~ 3.76 (m, 1H) 2.84~2.86 (m, 1H), 2.74~2.79 (m, 1H), 1.78~2.02 (m, 2H), 2.04(bs,2H)

[α]_D ²⁰; -113.1 (CH₃OH, c 1.0), [α]_D ²⁰; -112.0 (CH₃Cl, c 0.1)

실시예23: 1-[6-플루오로-(2S)-3,4-디히드로-2H-벤조피란-2-일]-(1S)-1,2-에틸렌글리콜의 제조 (화합물 VIIIb)

실시예 22와 유사한 방법에 따라, 화합물 (VIb)(여기서 R은 벤질이다)을 출발물질로 사용해서 화합물(VIIIb)을 백색 고체 형태로 수득했다; [α]_D ²⁰; +95.6 (CH₃Cl, c 0.045).

실시예 24: (S,R)-(+)-α-[(p-톨릴술포닐옥시)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올의 제조 (화합물 IXa)

실시예 11과 유사한 방법에 따라, 화합물(VIIa)을 출발물질로 사용해서 화합물(IXa)을 수득했다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.80~7.82 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.34~7.35 (d, J=7.6Hz,2H), 6.7 (s, 2H), 6.58~6.61 (m, 1H), 4.36~4.39 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.21~4.23 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.75~2.8 (m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.16~2.19 (m, 1H), 1.75~1.79 (m, 1H)

[α]_D ²⁰; +82.1 (CHCl₃, c 0.56)

실시예 25: (R,R)-(-)-α-[(p-톨릴술포닐옥시)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올의 제조 (화합물 Xa)

실시예 11과 유사한 방법에 따라, 화합물(VIIIa)을 출발물질로 사용해서 화합물(Xa)을 수득했다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.80~7.82 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.33~7.35 (d, J=8.0Hz,2H), 6.73~6.79 (m, 2H), 6.64~6.67 (m, 1H), 4.21~4.22 (d, J=5.6Hz,2H), 4.0~4.02 (m, 1H), 3.91~3.95 (m, 1H), 2.72~2.87 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.93~1.95 (m, 2H)

HR-MS (ESI) 계산 C₁₈H₁₉O₅FNaS(M+Na)⁺: 계산값 389.0829, 실측값 389.0823

[α]_D ²⁰; -48.4 (CH₃Cl, c 0.68)

실시예 26: (R,S)-(-)-α-[(p-톨릴술포닐옥시)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올의 제조 (화합물 IXb)

실시예 11과 유사한 방법에 따라, 화합물(VIIb)을 출발물질로 사용해서 화합물(IXb)을 수득했다.

[α]_D ²⁰; -80.3 (CHCl₃, c 0.85)

실시예 27: (S,S)-(+)-α-[(p-톨릴술포닐옥시)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올의 제조 (화합물 Xb)

실시예 11과 유사한 방법에 따라, 화합물(VIIIb)을 출발물질로 사용해서 화합물(Xb)을 수득했다.

[α]_D ²⁰; +50.3 (CH₃Cl, c 0.50)

실시예 28: (S,R)-[(벤질아미노)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올의 제조 (화합물 XIa)

실시예 13과 유사한 방법에 따라, 화합물(IXa)을 출발물질로 사용해서 화합물(XIa)을 수득했다.

화합물(XIa)은 백색의 고체이다, [α]_D ²⁰; +82.1 (CHCl₃, c 0.56)

실시예 29: (R,S)-[(벤질아미노)메틸]-(6-플루오로-2-크로마닐)-메탄올의 제조 (화합물 XIb)

실시예 13과 유사한 방법에 따라, 화합물(IXb)을 출발물질로 사용해서 화합물(XIb)을 수득했다.

[α]_D ²⁰; -79.3 (CHCl₃, c 0.45)

실시예 30: N-벤질-D-네비볼롤의 제조 (화합물 XIIIa)

287mg (0.95mmol)의 화합물(XIa) 및 350mg (0.95mmol)의 화합물(Xa)을 5ml의 에탄올에 용해하고 여기에 150mg의 무수 Na₂CO₃을 첨가했다. 16시간 동안 교반하면서 반응 혼합물을 환류가열하였다.

반응 혼합물을 감압 증발하여 건조시켰다. 10ml의 물을 잔사에 첨가하고 결과로 나온 혼합물을 EtOAc로 2회 추출했다. 추출액을 합쳐 포화NaCl 용액으로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과후, 여액을 감압 증발하여 건조시켜 453mg의 산물을 수득했다. 다음에, 이를 에탄올/물로 재결정화하여 373mg의 백색 고체를 수득했다 (79%).

실시예 30': N-벤질-D-네비볼롤 염산염의 제조 (화합물 XIIIa 염산염)

287mg (0.95mmol)의 화합물(XIa) 및 350mg (0.95mmol)의 화합물(Xa)을 5ml의 에탄올에 용해하고 여기에 150mg의 무수 Na₂CO₃을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 환류 가열하였다.

반응 혼합물을 감압 증발하여 건조시켰다. 10ml의 물을 잔사에 첨가하고 결과로 나온 혼합물을 EtOAc로 2회 세척했다. 추출액을 합치고 여기에 2ml의 1 N 염산을 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 교반하고 결정을 침전시켰다. 여과후, 390mg의 백색 고체를 99.5%의 순도로 수득했다.

실시예 30": N-벤질-D-네비볼롤의 제조 (화합물 XIIIa)

390mg의 화합물(XIIIa) 염산염을 10ml의 메틸렌 디클로라이드에 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 교반하고 여기에 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 중화시켰다. 상이한 층들이 보였다. 유기층을 건조 농축하여 355mg의 백색 고체를 99.7%의 순도로 얻었다.

실시예 31: N-벤질-L-네비볼롤의 제조 (화합물 XIIIb)

실시예 30과 유사한 방법에 따라, 화합물 (XIb) 및 (Xb)을 출발물질로 사용해서 화합물(XIIIb)을 수득했다.

실시예 31': N-벤질-L-네비볼롤 염산염의 제조 (화합물 XIIIb 염산염)

실시예 30'와 유사한 방법에 따라, 화합물 (XIb) 및 (Xb)을 출발물질로 사용해서 화합물(XIIIb) 염산염을 99.6%의 순도로 수득했다.

실시예 31": N-벤질-L-네비볼롤의 제조 (화합물 XIIIb)

실시예 30"와 유사한 방법에 따라, 화합물 XIIIb을 99.8%의 순도로 수득했다.

실시예 32: DL-네비볼롤(화합물 I)염산염의 제조

200mg (0.4mmol)의 화합물(I)을 5ml의 에탄올에 용해하고, 여기에 50mg의 10% Pd-C를 첨가했다. 수소첨가 반응을 실온에서 상압으로 18시간 동안 수행했다. 여과후 잔사를 에탄올로 세척했다. 염화수소 기체를 여액에 주입했다. 다음에, 용액을 감압 증발시켜 에탄올을 제거하고 백색의 고체를 수득한 다음, 여기에 무수 디에틸에테르를 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 교반 및 여과하여160mg의 산물을 수득했다 (89%).

¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (bs,2H), 6.90~6.94 (m, 4H), 6.75~6.76 (dd,2H), 5.99 (bs,1H), 5.80 (bs,1H), 4.11 (m, 1H), 3.98~4.02 (m, 2H), 3.89~3.91 (m, 1H), 3.17~3.22 (m, 2H), 3.05~3.07 (m, 1H), 2.74~2.82 (m, 4H), 2.10~2.13 (m, 1H), 1.92~1.94 (m, 1H), 1.75~1.80 (m, 1H), 1.67~1.71 (m, 1H)

HR-MS (FAB⁺) 계산 C₂₂H₂₆F₂NO₄ S (M+1-HCl)⁺: 계산값 406.1829, 실측값 406.1825

실시예 32': DL-네비볼롤(화합물 I) 염산염의 제조

100mg의 화합물(XIIIa') 및 100mg의 화합물(XIIIb')을 15ml의 메틸렌 디클로라이드에 첨가했다. 결과로 나온 용액에 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 중화시켰다. 상이한 층들이 보였다. 유기층을 농축 건조시켰다. 50ml의 메탄올 및 50mg의 10% Pd-C를 잔사에 첨가했다. 수소첨가 반응을 실온에서 상압으로 18시간 동안 수행했다. 여과후 메탄올로 잔사를 세척했다. 2ml의 1 N 염산을 여액에 첨가했다. 결정이 침전되었다. 혼합물을 여과했다. 결과로 나온 고체를 세척 건조시켜 100mg의 백색 고체를 99.9%의 순도로 얻었다.

¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (bs,2H), 6.90~6.94 (m, 4H), 6.75~6.76 (dd,2H), 5.99 (bs,1H), 5.80 (bs,1H), 4.11 (m, 1H), 3.98~4.02 (m, 2H), 3.89~3.91 (m, 1H), 3.17~3.22 (m, 2H), 3.05~3.07 (m, 1H), 2.74~2.82 (m, 4H), 2.10~2.13 (m, 1H), 1.92~1.94 (m, 1H), 1.75~1.80 (m, 1H), 1.67~1.71 (m, 1H)

HR-MS (FAB⁺) 계산 C₂₂H₂₆F₂NO₄ S(M+1-HCl)⁺: 계산값 406.1829, 실측값 406.1825

실시예 32": DL-네비볼롤(화합물 I) 염산염의 제조

실시예 30"에 따라 수득한100mg의 화합물(XIIIa) 및 실시예 31"에 따라 수득한 100mg의 화합물(XIIIb)을 50ml의 메탄올에 첨가하고 여기에 50mg의 10% Pd-C를 첨가했다. 수소첨가 반응을 실온에서 상압하에 18시간 동안 수행했다. 여과후, 잔사를 메탄올로 세척했다. 2ml의 1 N 염산을 여액에 첨가했다. 결정들이 침전되었다. 혼합물을 여과했다. 결과로 나온 고체물을 세척 및 건조시켜 105mg의 백색 고체를 99.9%의 순도로 수득했다.

¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (bs,2H), 6.90~6.94 (m, 4H), 6.75~6.76 (dd,2H), 5.99 (bs,1H), 5.80 (bs,1H), 4.11 (m, 1H), 3.98~4.02 (m, 2H), 3.89~3.91 (m, 1H), 3.17~3.22 (m, 2H), 3.05~3.07 (m, 1H), 2.74~2.82 (m, 4H), 2.10~2.13 (m, 1H), 1.92~1.94 (m, 1H), 1.75~1.80 (m, 1H), 1.67~1.71 (m, 1H)

HR-MS (FAB⁺) 계산C₂₂H₂₆F₂NO₄ S (M+1-HCl)⁺: 계산값 406.1829, 실측값 406.1825

실시예 33a: D-네비볼롤(화합물 Ia) 염산염의 제조

실시예 32와 유사한 방법에 따라, 화합물(XIIIa)을 출발물질로 사용해서 염산염으로서 화합물(Ia)을 수득했다. [α]_D ²⁰; +22.0 (CH₃OH, C 0.5)

실시예33b: L-네비볼롤(화합물 Ib) 염산염의 제조

실시예 32와 유사한 방법에 따라, 화합물(XIIIb)을 출발물질로 사용해서 염산염으로서 화합물(Ib)을 수득했다. [α]_D ²⁰; -21.2 (CH₃OH, C 0.4

상술한 관점에서, 본 발명에서 제공한 신규 방법은 입체선택성이 높으며, 핵심 중간체를 제조함으로써 컬럼 크로마토그래피를 이용한 분리 절차를 피할 수 있고, 반응 조건이 까다롭지 않으며, 특수한 시약을 필요로 하지 않는다. 종래 기술과 비교하여, 본 발명에 따른 네비볼롤의 제조방법은 비용을 대폭 절감하고 또한 산업적 생산 공정에 매우 적합하다. 특히, 식(III), (IV1) 및 (IV2)의 중간체 화합물을 결정화하여 정제함으로써 중간체 화합물과 산물의 품질을 크게 향상시키며, 결과적으로 제품의 품질을 관리할 수 있고, 수율이 향상되며, 생산비용이 현저히 감소한다. 또한, 식(XIIIa) 및 식(XIIIb)의 화합물은 염의 형성과 결정화 공정에 의해 정제되고, 이는 제품의 품질을 크게 개선하며, 최종 산물의 순도를 99.9% 이상 달성할 수 있다.

본 발명의 구현예와 특수 실시예를 여기에 포함시켰으나, 당해 분야의 숙련가라면 이러한 구현예와 실시예는 본 발명의 예시를 위한 것에 불과하며, 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 한도에서 다른 변형과 수정도 가능하다는 것을 이해할 것이다.

Claims (50)

1. 다음의 단계를 포함하는 D-네비볼롤(식 Ia)의 제조방법:
   

   

   
   3') 식(IV1)의 화합물과 식(IV2)의 화합물을 비대칭 에폭시화하여 각각 중간체 화합물(Va) 및 (VIa)을 제공하되, 여기서 R은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 아랄킬, C_1-6 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기인 단계;
   

   

   
   4') 중간체 화합물(Va) 및 (VIa)을 탈보호한 다음, 고리화하여 각각 중간체 화합물(VIIa) 및 (VIIIa)을 제공하되, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같은 단계;
   

   

   
   5') 촉매 및 염기의 존재하에 중간체 화합물(VIIa) 및 (VIIIa)을 식(M-SO₂X)의 할로겐화 술포닐로 술폰화하여 (여기서 M은 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬 또는 니트로기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, X는 할로겐이다), 각각 중간체 화합물(IXa) 및 (Xa)을 제공하는 단계;,
   

   

   
   6') 중간체 화합물(IXa) 또는 중간체 화합물(Xa)을 벤질 아민과 반응시켜 아민의 알킬화를 실행하여, 상응하는 화합물(XIa) 또는 (XIIa)을 제공하는 단계;
   

   

   
   7') 염기성 조건하에 중간체 화합물 (IXa) 및 (XIIa) 또는 중간체 화합물 (Xa) 및 (XIa)을 가교 결합 반응시켜, 중간체 화합물 (XIIIa)을 제공하고, 선택적으로 중간체 화합물(XIIIa)을 그의 염산염으로 변환시키되, 여기서 Ar'의 정의는 상기 M의 정의와 같은 단계;
   

   

   
   8') 중간체 화합물(XIIIa)을 탈보호하여 D-네비볼롤(식 Ia)을 제공하거나, 또는 염기로 중화반응시켜 중간체 화합물(XIIIa)의 염산염을 유리형태의 중간체 화합물(XIIIa)로 변환한 다음, 탈보호하여 D-네비볼롤(식 Ia)을 제공하는 단계;
   

   
2. 다음의 단계를 포함하는 L-네비볼롤(식 Ib)의 제조방법:
   

   

   
   3") 식(IV1)의 화합물과 식(IV2)의 화합물을 비대칭 에폭시화하여 각각 중간체 화합물(Vb) 및 (VIb)을 제공하되, 여기서 R은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 아랄킬, C_1-6 알콕시알킬, 알릴 또는 실릴 보호기 중에서 선택되는 히드록시-보호기인 단계;
   

   

   
   4") 중간체 화합물(Vb) 및 (VIb)을 탈보호한 다음, 고리화하여 각각 중간체 화합물(VIIb) 및 (VIIIb)을 제공하되, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같은 단계;
   

   

   
   5") 촉매 및 염기의 존재하에 중간체 화합물(VIIb) 및 (VIIIb)을 식(M-SO₂X)의 할로겐화 술포닐로 술폰화하여 (여기서 M은 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬 또는 니트로기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, X는 할로겐이다), 각각 중간체 화합물(IXb) 및 (Xb)을 제공하는 단계;
   

   

   
   6") 중간체 화합물(IXb) 또는 중간체 화합물(Xb)을 벤질 아민과 반응시켜 아민의 알킬화를 실행하여, 중간체 화합물(XIb) 또는 (XIIb)을 제공하는 단계;
   

   

   
   7") 염기성 조건하에 중간체 화합물 (IXb) 및 (XIIb) 또는 중간체 화합물 (Xb) 및 (XIb)을 가교 결합 반응시켜, 중간체 화합물 (XIIIb)을 제공하고, 또한 선택적으로 중간체 화합물(XIIIb)을 그의 염산염으로 변환하되, 여기서 Ar'의 정의는 상기 M의 정의와 같은 단계;
   

   

   
   8") 중간체 화합물(XIIIb)을 탈보호하여 L-네비볼롤(식 Ib)을 제공하거나, 또는 염기로 중화반응시켜 중간체 화합물(XIIIb)의 염산염을 유리형태의 중간체 화합물(XIIIb)로 변환한 다음, 탈보호하여 L-네비볼롤(식 Ib)을 제공하는 단계;
   

   
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 히드록시-보호기는 t-BuMe₂Si, t-BuPh₂Si, (i-Pr)₃Si, Et₃Si, 메톡시메틸, 벤질 또는 -CH₂Ar이고, 여기서 Ar은 페닐, p-메톡시페닐 또는 할로겐-치환된 페닐인 제조방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 단계 3')에서, 샤플리스 비대칭 에폭시화를 이용하고, 반응에 사용하는 키랄 촉매는 타르타르산 D-(-)-디에틸 또는 타르타르산 D-(-)-디이소프로필이고, 반응시의 시약은 티타늄 테트라이소프로폭사이드, tert-부틸 히드로퍼옥사이드 또는 큐멘 히드로퍼옥사이드이고, 반응시의 용매는 메틸렌 디클로라이드이며, 3A 또는 4A 분자체를 반응계에 첨가하는 제조방법.
5. 제2항에 있어서, 상기 단계 3")에서, 샤플리스 비대칭 에폭시화를 이용하고, 반응에 사용하는 키랄 촉매는 타르타르산 L-(+)-디에틸 또는 타르타르산 L-(+)-디이소프로필이고, 반응시의 시약은 티타늄 테트라이소프로폭사이드, tert-부틸 히드로퍼옥사이드 또는 큐멘 히드로퍼옥사이드이고, 반응시의 용매는 메틸렌 디클로라이드이며, 3A 또는 4A 분자체를 반응계에 첨가하는 제조방법.
6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 단계 4') 또는 단계 4")에서, 상기 탈보호는 벤질 보호기를 제거하기 위해 촉매의 존재 하에 수소첨가 분해반응에 의해 수행하고, 고리화는 염기의 존재하에 수행하며; 상기 수소첨가 분해반응에 사용하는 촉매는 Pd 촉매이고; 상기 고리화에 사용하는 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 알콕시드 또는 유기 헤테로고리 염기이거나; 또는 상기 탈보호 및 고리화는 벤질 보호기를 제거하는 동시에 고리화를 수행하기 위해, 염기 조건하에 촉매로서 Pd/C를 사용하는 수소첨가 분해반응에 의해 수행하여 직접적으로 고리화 산물을 제공하는 제조방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 Pd 촉매는 Pd/C, Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂ 또는 Pd인 제조방법.
8. 제6항에 있어서, 상기 고리화에 사용되는 염기는 NaOH, KOH, K₂CO₃, NaOMe 또는 DBU 중에서 선택되는 제조방법.
9. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 단계 5') 또는 단계 5")에서, 상기 술포닐화 반응에 사용하는 할로겐화 술포닐은 염화 아릴술포닐, 치환된 염화 아릴술포닐 또는 염화 알킬술포닐이고, 촉매는 사용되지 않거나 적정량의 아실화 촉매가 반응에 사용되며, 상기 사용되는 촉매는 디알킬틴 산화물, DMAP, 또는 2,2-디부틸-1,3,2-디옥사스탄놀란이고, 상기 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매인 제조방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 술포닐화 반응에 사용하는 할로겐화 술포닐은 염화 p-톨루엔술포닐, 염화 페닐술포닐, 염화 p-할로페닐술포닐, 염화 p-니트로페닐술포닐, 염화 o-니트로페닐술포닐 또는 염화 메틸술포닐인 제조방법.
11. 제9항에 있어서, 상기 사용되는 촉매는 산화 디부틸틴인 제조방법.
12. 제9항에 있어서, 상기 반응에 사용되는 염기는 피리딘 또는 유기 3차 아민인 제조방법.
13. 제9항에 있어서, 상기 반응에 사용되는 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민인 제조방법.
14. 제9항에 있어서, 상기 사용되는 유기 반양자성 용매는 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, DMF, DMA, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물인 제조방법.
15. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 단계 6') 또는 단계 6")에서, 상기 아민의 알킬화 반응은 벤질 아민과 상응하는 술폰산염의 반응에 의해 수행되고, 상기 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매인 제조방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 반응시의 용매는 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, DMF, DMA, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물인 제조방법.
17. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 단계 7') 또는 단계 7")에서, 상기 가교 결합 반응에 사용하는 염기는 무기 염기 또는 유기 3차 아민이고, 상기 반응시의 용매는 유기 양자성 용매 또는 유기 극성 반양자성 용매인 제조방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 가교 결합 반응에 사용하는 염기는 K₂CO₃, Na₂CO₃, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 중에서 선택되는 제조방법.
19. 제17항에 있어서, 상기 반응시의 용매는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 부타논, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물인 제조방법.
20. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 단계 8') 또는 단계 8")에서, 상기 탈보호 반응에 사용되는 촉매는 Pd 촉매이고, 상기 반응시의 용매는 알코올, 에스테르, 에테르, 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물인 제조방법.
21. 제20항에 있어서, 상기 Pd 촉매는 Pd/C, Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂ 또는 Pd이고, 상기 반응시의 용매는 메탄올 또는 에탄올인 제조방법.
22. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    상기 단계 4') 또는 단계 4")에서, 상기 탈보호는 벤질 보호기를 제거하기 위해 촉매의 존재 하에 수소첨가 분해반응에 의해 수행하며, 상기 고리화는 염기의 존재하에 수행하고; 상기 수소첨가 분해반응에 사용하는 촉매는 Pd 촉매이고; 상기 고리화에 사용하는 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 알콕시드 또는 유기 헤테로고리 염기이거나; 또는 상기 탈보호 및 고리화는 벤질 보호기를 제거하는 동시에 고리화를 수행하기 위해, 염기 조건하에 촉매로서 Pd/C를 사용하는 수소첨가 분해반응에 의해 수행하여 직접적으로 고리화 산물을 제공하고;
    상기 단계 5') 또는 단계 5")에서, 상기 술포닐화 반응에 사용하는 할로겐화 술포닐은 염화 아릴술포닐, 치환된 염화 아릴술포닐 또는 염화 알킬술포닐이고, 촉매는 사용되지 않거나 적정량의 아실화 촉매가 반응에 사용되며, 상기 사용되는 촉매는 디알킬틴 산화물, DMAP, 예컨대, 산화 디부틸틴 및 2,2-디부틸-1,3,2-디옥사스탄놀란이고, 상기 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매이고;
    상기 단계 6') 또는 단계 6")에서, 상기 아민의 알킬화 반응은 벤질 아민과 상응하는 술폰산염의 반응에 의해 수행되고, 상기 반응시의 용매는 유기 반양자성 용매이며;
    상기 단계 7') 또는 단계 7")에서, 상기 가교 결합 반응에 사용하는 염기는 K₂CO₃, Na₂CO₃, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 중에서 선택되고, 상기 반응시의 용매는 유기 양자성 용매, 유기 극성 반양자성 용매, 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물이며;
    상기 단계 8') 또는 단계 8")에서, 상기 탈보호 반응에 사용되는 촉매는 Pd 촉매이고, 상기 반응시의 용매는 알코올, 에스테르나 에테르, 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물인 제조방법.
23. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중간체 화합물(XIIIa) 또는 중간체 화합물(XIIIb)을 그의 염산염으로 변환하는 단계는, 염산을 중간체 화합물에 첨가한 다음, 결정화 및 여과하여 상기 염산염을 고체 형태로 수득함으로써 수행되는 제조방법.
24. 제22항에 있어서, 상기 식 IXa의 화합물 및 상기 식 XIIa의 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 단계 7') 또는 단계 8')를 수행하여 식 Ia의 D-네비볼롤을 수득하는 제조방법.
25. 제22항에 있어서, 상기 식 IXb의 화합물 및 상기 식 XIIb의 화합물을 출발물질로 사용하여 상기 단계 7") 또는 단계 8")를 수행하여 식 Ib의 L-네비볼롤을 수득하는 제조방법.
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