JP6921913B2 - ネビボロールの合成方法及びその中間化合物 - Google Patents
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Description
その方法は、ラセミクロマンアルデヒドを亜硫酸水素ナトリウム及びシアン化ナトリウムと反応させ、ニトリルアルコール中間体を得て、次いでそれをカラムクロマトグラフィーによって分離し、1対のシス-及びトランス-ニトリルアルコールジアステレオマーを得ることによって行われる。
以下の工程:
工程b):式XVの化合物のアルキニル末端のシリル保護基を除去し、式XVIの化合物[式中、Rは上記のように定義される]を得る工程と、
工程c):式XVIの化合物とパラホルムアルデヒドとを塩基又は有機金属試薬の存在下で反応させ、式IIIの化合物[式中、Rは上記のように定義される]を得る工程と、
任意選択で、工程d):工程c)によって得られた式IIIの化合物に、非極性有機溶媒、例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物を添加し、低温、例えば、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IIIの化合物を得る工程と
を含む方法を提供する。
工程b)の反応は、塩基、酸、又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは塩基存在下で行われ、前記塩基はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3から選択され、反応で使用される溶媒はプロトン性溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物から選択され、かつ
工程c)の塩基は、金属水素化物又は有機塩基、例えば、NaNH2又はKNH2から選択され、有機金属試薬はBuLi、t-BuLi、s-BuLi、LDA、又はGrignard試薬、例えば、MeMgX、EtMgX、BuMgX、i-PrMgX[式中、XはBr、I、又はClである]から選択され、反応で使用される溶媒は有機非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である。
を調製する方法であって、
以下の工程:
1)式IIIの化合物を金属複合水素化物で還元し、トランス配置の式IV1の化合物を得る工程と、
任意選択で、以下の工程:得られた式IV1の化合物に、非極性有機溶媒、例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物を添加し、低温、例えば、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IV1の化合物を得る工程
と、
任意選択で、以下の工程:得られた式IV2の化合物に、非極性有機溶媒、例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物を添加し、低温、例えば、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IV2の化合物を得る工程
と、
[式中、Rは上記のように定義される]
と、
4)式Vの化合物及び式VIの化合物を脱保護し、続いて環化反応を行い、式VII(S*/R*)及び式VIII(R*/R*)の中間化合物をそれぞれ得る工程
[式中、Rは上記のように定義される]
と、
5)式VII及び式VIIIの化合物を、触媒及び塩基の存在下で、式M-SO2Xのハロゲン化スルホニル(式中、Mはアルキル又は置換若しくは非置換アリールであり、Xはハロゲンである)でスルホニル化し、化合物IX(S*/R*)及びX(R*/R*)をそれぞれ得る工程
と、
7)塩基条件下で、中間化合物IX(S*/R*)及びXII(R*/R*)、又は中間化合物X(R*/R*)及びXI(S*/R*)のクロスカップリング反応を行い、化合物XIII(S*R*R*R*)及びXIII'(S*R*S*S*)を得る工程
[式中、R"の定義は上記のMの定義と同様である]
と、
8)式XIII及び式XIII'の化合物の混合物の塩を形成し、再結晶化によって精製し、異性体XIII'(S*R*S*S*)を除去し、中間化合物XIII(S*R*R*R*)を得る工程と、
9)中間化合物XIII(S*R*R*R*)を脱保護し、式Iのネビボロールラセミ体を得る工程
工程2)において、選択的触媒水素化で使用される触媒は、Lindlar触媒又はP-2ホウ化ニッケル/エチレンジアミン触媒から選択され、
工程3)において、トランス配置の式IV1の化合物又はシス配置の式IV2の化合物のエポキシ化は当技術分野で通常使用されるエポキシ化方法を使用することによって行うことができ、例えば、反応で使用することができるエポキシ化試薬は、有機ペルオキシ酸、例えばMCPBA、トリフルオロ過酢酸、ジメチルジオキシラン(DMDO)、過酸化水素と酢酸との混合物、及びVO(acac)2とtert-ブチルヒドロペルオキシドとの混合物、並びに触媒量のメチルレニウムトリオキシド(MTO)存在下のピリジン-H2O2系から選択され、かつ反応における溶媒は有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程4)において、脱保護は、ヒドロキシを保護する基を除去するための、有機化学分野における従来の方法によって、例えば、触媒存在下で水素化分解し、ベンジル保護基を除去することによって行うことができ、かつ環化は塩基存在下で行い、水素化分解で使用される触媒はPd触媒、例えばPd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pdであり、環化で使用される塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アルコキシド、又は有機塩基、例えば、NaOH、KOH、K2CO3、NaOMe、DBUから選択され、又は脱保護及び環化は、塩基条件下で触媒としてPd/Cを使用して水素化分解し、ベンジル保護基の除去と環化とを同時に行い、環化生成物を直接得ることによって行われ、
工程5)において、スルホニル化で使用されるハロゲン化スルホニルは、アリールスルホニルクロリド若しくは置換アリールスルホニルクロリド又はアルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、又はo-ニトロフェニルスルホニルクロリド、又はメチルスルホニルクロリドとすることができ、反応において触媒を使用しないか又は適切な量のアシル化触媒を使用し、かつ触媒はジアルキルスズオキシド、DMAP、例えば、ジブチルスズオキシド及び2,2-ジブチル-1,3,2-ジオキサスタンノランとすることができ、反応で使用される塩基は従来の有機塩基、例えばピリジン、有機第三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンとすることができ、反応における溶媒は有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程6)において、アミンのアルキル化は、ベンジルアミンの、対応するスルホネートとの反応によって行われ、反応における溶媒は有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程7)において、クロスカップリング反応で使用される塩基は無機塩基、例えば、K2CO3、Na2CO3、又は有機第三級アミン、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンから選択することができ、反応における溶媒は有機プロトン性溶媒、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、又は有機極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、ブタノン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物であり、かつ
工程9)において、脱保護反応で使用される触媒はPd触媒、例えばPd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pdであり、反応における溶媒はアルコール、エステル、若しくはエーテル、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物、例えばメタノール又はエタノールである。
を調製する方法であって、
以下の工程:
式IIIの化合物を金属複合水素化物で還元し、式IV1の化合物を得る工程と、任意選択で、以下の工程:得られた式IV1の化合物に、非極性有機溶媒、例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物を添加し、低温、例えば、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IV1の化合物を得る工程
を調製する方法であって、
以下の工程:
式IIIの化合物を選択的触媒水素化によって還元し、シス配置の式IV2の化合物を得る工程と、任意選択で、以下の工程:得られた式IV2の化合物に、非極性有機溶媒、例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物を添加し、低温、例えば、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IV2の化合物を得る工程
をエポキシ化試薬の存在下でエポキシ化し、エポキシド中間体Vを得る工程
と、
4)式V(2R*,3R*)の化合物を脱保護し、続いて環化反応を行い、式VII(S*/R*)の中間化合物を得る工程
[式中、Rは上記のように定義されるが、例として以下の式に示されるRは、ベンジル(Bn)によって表される]
をエポキシ化試薬の存在下でエポキシ化し、エポキシド中間体VIを得る工程
と、
4)式VI(2R*,3S*)の化合物を脱保護し、続いて環化反応を行い、式VIII(R*/R*)の中間化合物を得る工程
[式中、Rは上記のように定義されるが、例として以下の式に示されるRは、ベンジル(Bn)によって表される]
を調製する方法であって、
以下の工程a)〜c)又はd)及び工程1)〜9):
工程b):式XVの化合物のアルキニル末端のシリル保護基を除去し、式XVIの化合物を得る工程[式中、Rは上記のように定義される]と、
工程c):式XVIの化合物とパラホルムアルデヒドとを塩基又は有機金属試薬の存在下で反応させ、式IIIの化合物を得る工程[式中、Rは上記のように定義される]と、
任意選択で、工程d):工程c)によって得られた式IIIの化合物に、非極性有機溶媒、例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物を添加し、低温、例えば、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IIIの化合物を得る工程と、
工程1):式IIIの化合物を金属複合水素化物で還元し、トランス配置の式IV1の化合物を得る工程と、任意選択で、以下の工程:得られた式IV1の化合物に、非極性有機溶媒、例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物を添加し、低温、例えば、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IV1の化合物を得る工程
と、
工程2):式IIIの化合物を選択的触媒水素化によって還元し、シス配置の式IV2の化合物を得る工程と、任意選択で、以下の工程:得られた式IV2の化合物に、非極性有機溶媒、例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物を添加し、低温、例えば、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IV2の化合物を得る工程
と、
工程3):トランス配置の式IV1の化合物及びシス配置の式IV2の化合物をエポキシ化試薬の存在下でエポキシ化し、エポキシド中間体V及びVIをそれぞれ得る工程
[式中、Rは上記のように定義される]
と、
工程4):式Vの化合物及び式VIの化合物を脱保護し、続いて環化反応を行い、式VII(S*/R*)及び式VIII(R*/R*)の中間化合物をそれぞれ得る工程
[式中、Rは上記のように定義される]
と、
工程5):式VII及び式VIIIの化合物を、触媒及び塩基の存在下で、式M-SO2Xのハロゲン化スルホニル(式中、Mはアルキル又は置換若しくは非置換アリールであり、Xはハロゲンである)でスルホニル化し、化合物IX(S*/R*)及びX(R*/R*)をそれぞれ得る工程
と、
工程7):塩基条件下で、中間化合物IX(S*/R*)及びXII(R*/R*)、又は中間化合物X(R*/R*)及びXI(S*/R*)のクロスカップリング反応を行い、化合物XIII(S*R*R*R*)及びXIII'(S*R*S*S*)を得る工程
[式中、R"の定義は上記のMの定義と同様である]
と、
工程8):式XIII及び式XIII'の化合物の混合物の塩を形成し、再結晶化によって精製し、異性体XIII'(S*R*S*S*)を除去し、中間化合物XIII(S*R*R*R*)を得る工程と、
工程9):中間化合物XIIIを脱保護し、式Iのネビボロールラセミ体を得る工程
工程b)において、反応は、塩基、酸、又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは塩基存在下で行われ、前記塩基はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3から選択され、反応で使用される溶媒はプロトン性溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物から選択され、
工程c)において、塩基は金属水素化物又は有機塩基、例えば、NaNH2又はKNH2から選択され、有機金属試薬はBuLi、t-BuLi、s-BuLi、LDA、又はGrignard試薬、例えば、MeMgX、EtMgX、BuMgX、i-PrMgX[式中、XはBr、I、又はClである]から選択され、反応で使用される溶媒は有機非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程1)において、還元剤として使用される金属複合水素化物はLiAlH4又は二水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムであり、反応で使用される溶媒は有機非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程2)において、選択的触媒水素化で使用される触媒は、Lindlar触媒又はP-2ホウ化ニッケル/エチレンジアミン触媒から選択され、
工程3)において、トランス配置の式IV1の化合物又はシス配置の式IV2の化合物のエポキシ化は当技術分野で通常使用されるエポキシ化方法を使用することによって行うことができ、例えば、反応で使用することができるエポキシ化試薬は、有機ペルオキシ酸、例えばMCPBA、トリフルオロ過酢酸、ジメチルジオキシラン(DMDO)、過酸化水素と酢酸との混合物、及びVO(acac)2とtert-ブチルヒドロペルオキシドとの混合物、並びに触媒量のメチルレニウムトリオキシド(MTO)存在下のピリジン-H2O2系から選択され、かつ反応における溶媒は有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程4)において、脱保護は、ヒドロキシを保護する基を除去するための、有機化学分野における従来の方法によって、例えば、触媒存在下で水素化分解し、ベンジル保護基を除去することによって行うことができ、かつ環化は塩基存在下で行い、水素化分解で使用される触媒はPd触媒、例えばPd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pdであり、環化で使用される塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アルコキシド、又は有機塩基、例えば、NaOH、KOH、K2CO3、NaOMe、DBUから選択され、又は脱保護及び環化は、塩基条件下で触媒としてPd/Cを使用して水素化分解し、ベンジル保護基の除去と環化とを同時に行い、環化生成物を直接得ることによって行われ、
工程5)において、スルホニル化で使用されるハロゲン化スルホニルは、アリールスルホニルクロリド若しくは置換アリールスルホニルクロリド又はアルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド、又はメチルスルホニルクロリドとすることができ、反応において触媒を使用しないか又は適切な量のアシル化触媒を使用し、かつ触媒はジアルキルスズオキシド、DMAP、例えば、ジブチルスズオキシド及び2,2-ジブチル-1,3,2-ジオキサスタンノランとすることができ、反応で使用される塩基は従来の有機塩基、例えばピリジン、有機第三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンとすることができ、反応における溶媒は有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程6)において、アミンのアルキル化は、ベンジルアミンの、対応するスルホネートとの反応によって行われ、反応における溶媒は有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程7)において、クロスカップリング反応で使用される塩基は無機塩基、例えば、K2CO3、Na2CO3、又は有機第三級アミン、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンから選択することができ、反応における溶媒は有機プロトン性溶媒、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、又は有機極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、ブタノン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物であり、かつ
工程9)において、脱保護反応で使用される触媒はPd触媒、例えばPd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pdであり、反応における溶媒はアルコール、エステル、若しくはエーテル、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物、例えばメタノール又はエタノールである。
以下の工程:
3')式IV1の化合物及び式IV2の化合物の不斉エポキシ化を行い、中間化合物Va及びVIaをそれぞれ得る工程
[式中、Rは、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、又はシリル保護基から選択されるヒドロキシを保護する基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、メトキシメチル、ベンジル、又は-CH2Arであり、ここでArは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである]
5')中間化合物VIIa及びVIIIaを、触媒及び塩基の存在下で、式M-SO2Xのハロゲン化スルホニル(式中、Mはアルキル又は置換若しくは非置換アリールであり、Xはハロゲンである)でスルホン化し、中間化合物IXa及びXaを得る工程
以下の工程:
3")式IV1の化合物及び式IV2の化合物の不斉エポキシ化を行い、中間化合物Vb及びVIbをそれぞれ得る工程
[式中、Rは、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、又はシリル保護基から選択されるヒドロキシを保護する基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、メトキシメチル、ベンジル、又は-CH2Arであり、ここでArは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである]
5")中間化合物VIIb及びVIIIbを、触媒及び塩基の存在下で、式M-SO2Xのハロゲン化スルホニル(式中、Mはアルキル又は置換若しくは非置換アリールであり、Xはハロゲンである)でスルホン化し、中間化合物IXb及びXbを得る工程
工程5')又は工程5")において、スルホニル化で使用されるハロゲン化スルホニルは、アリールスルホニルクロリド若しくは置換アリールスルホニルクロリド又はアルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド、又はメチルスルホニルクロリドとすることができ、かつ反応において使用される触媒はジアルキルスズオキシド、DMAP、例えば、ジブチルスズオキシド及び2,2-ジブチル-1,3,2-ジオキサスタンノランとすることができ、反応で使用される塩基は従来の有機塩基、例えばピリジン、有機第三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンとすることができ、反応における溶媒は有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程6')又は工程6")において、アミンのアルキル化は、ベンジルアミンの、対応するスルホネートとの反応によって行われ、反応における溶媒は有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程7')又は工程7")において、クロスカップリング反応で使用される塩基は無機塩基、例えば、K2CO3、Na2CO3、又は有機第三級アミン、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンから選択することができ、反応における溶媒は有機プロトン性溶媒、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、又は有機極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、ブタノン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程8')又は工程8")において、脱保護反応で使用される触媒はPd触媒、例えばPd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pdであり、反応における溶媒はアルコール、エステル、若しくはエーテル、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物、例えばメタノール又はエタノールである。
(1)上記の工程3')〜8')及び工程3")〜8")に記載の方法に従って、D-ネビボロール(式Ia)及びL-ネビボロール(式Ib)をそれぞれ調製し、これらを任意の割合で混合する工程、又は(2)上記の工程3')〜7')及び工程3")〜7")に記載の方法に従って、中間化合物XIIIaの塩酸塩及び中間化合物XIIIbの塩酸塩をそれぞれ調製し、これらを任意の割合で混合し、塩基で中和し、工程8')に記載の方法に従って得られた混合物を脱保護する工程、又は
(3)上記の工程3')〜7')及び工程3")〜7")に記載の方法に従って、中間化合物XIIIaの塩酸塩及び中間化合物XIIIbの塩酸塩をそれぞれ調製し、これらを塩基でそれぞれ中和し、遊離中間化合物XIIIa及び遊離中間化合物XIIIbを得て、2つの遊離中間化合物を任意の割合で混合し、工程8')に記載の方法に従って得られた混合物を脱保護する工程
を含む方法を提供する。
を提供する。
を提供する。
ここで、化合物V'はラセミ体であり、その相対配置はV'(2R*,3R*)で表され、これは等モル量のVa'(2R,3R)及びエナンチオマーVb'(2S,3S)、例えばRcがベンジルである以下の式を有する化合物
ここで、化合物VI'はラセミ体であり、その相対配置はVI'(2R*,3S*)で表され、これは等モル量のVIa'(2R,3S)及びエナンチオマーVIb'(2S,3R)、例えばRdがベンジルである以下の式を有する化合物
を提供する。
を提供する。
を提供する。
1-ベンジルオキシ-2-ブロモメチル-4-フルオロベンゼン、
4-[(2-ベンジルオキシ-5-フルオロフェニル)-ブチン-1-イル]トリメチルシラン、
1-(ベンジルオキシ)-2-(ブチン-3-イル)-4-フルオロベンゼン、
5-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]ペンタ-2-イン-1-オール、
trans-5-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]ペンタ-2-エン-1-オール、
(2R*,3R*)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン、
1-[6-フルオロ-(2S*)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1R*)-1,2-エチレングリコール、
cis-5-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]ペンタ-2-エン-1-オール、
(2R*,3S*)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン、
1-[6-フルオロ-(2R*)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1R*)-1,2-エチレングリコール、
(S*,R*)-(+/-)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(R*,R*)-(+/-)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(S*,R*)-(+/-)-α-[(ベンジルアミノ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(R*,R*)-(+/-)-α-[(ベンジルアミノ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(2R,3R)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン、
(2S,3S)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン、
(2R,3S)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン、
(2S,3R)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン、
1-[6-フルオロ-(2S)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1R)-1,2-エチレングリコール、
1-[6-フルオロ-(2R)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1S)-1,2-エチレングリコール、
1-[6-フルオロ-(2R)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1R)-1,2-エチレングリコール、
1-[6-フルオロ-(2S)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1S)-1,2-エチレングリコール、
(S,R)-(+)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(R,R)-(-)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(R,S)-(-)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(S,S)-(+)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(S,R)-[(ベンジルアミノ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、又は
(R,S)-[(ベンジルアミノ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノールから選択される特定の化合物を提供する。
略語:
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMA ジメチルアセトアミド
EtOAc 酢酸エチル
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
t-Bu(Me)2Si tert-ブチルジメチルシリル
TBS tert-ブチルジメチルシリル
TBSCl tert-ブチルジメチルクロロシラン
1-ベンジルオキシ-2-ブロモメチル-4-フルオロベンゼン(化合物XIV、式中、Rはベンジルである)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33〜7.47 (m, 5H), 7.06〜7.09 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 6.91〜6.96 (m, 1H), 6.82〜6.86 (dd, J=8.8, 4.4Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)
4-[(2-ベンジルオキシ-5-フルオロフェニル)-ブチン-1-イル]トリメチルシラン(化合物XV、式中、Rはベンジルである)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38〜7.42 (m,5H), 6.93〜6.96(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.78〜6.85(m,2H), 5.05(s, 2H), 2.86〜2.90(t,J=7.2Hz,2H), 2.50〜2.53 ( t,J=7.2Hz,2H), 1.96(s, 1H), 0.15(s, 9H)
1-(ベンジルオキシ)-2-(ブチン-3-イル)-4-フルオロベンゼン(化合物XVI、式中、Rはベンジルである)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33〜7.42 (m,5H), 6.93〜6.96 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.81〜6.86 (m,2H), 5.05 (s, 2H), 2.86〜2.90 (t,J=7.2Hz,2H), 2.47〜2.51 ( t,J=7.2Hz,2H), 1.96 (s, 1H)
5-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]ペンタ-2-イン-1-オール(化合物III、式中、Rはベンジルである)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33〜7.42 (m,5H), 6.93〜6.96 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.81〜 6.86 (m,2H), 5.05 (s, 2H), 2.86〜 2.90 (t,J=7.2Hz,2H), 2.47〜2.51 (t,J=7.2Hz,2H), 1.96 (s, 1H)
HR-MS (ESI) C18H18O2F (M+H)+の計算値: 285.1285, 実測値285.1290。
5-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]ペンタ-2-イン-1-オール(化合物III、式中、Rはベンジルである)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33〜7.42 (m,5H), 6.93〜6.96 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.81〜 6.86 (m,2H), 5.05 (s, 2H), 2.86〜 2.90 (t,J=7.2Hz,2H), 2.47〜2.51 ( t,J=7.2Hz,2H), 1.96 (s, 1H)
HR-MS (ESI) C18H18O2F (M+H)+の計算値: 285.1285, 実測値285.1290。
トランス-5-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]ペンタ-2-エン-1-オール(化合物IV-1、式中、Rはベンジルである)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32〜7.42 (m, 5H), 6.85〜6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81〜6.83 (m, 2H), 5.61〜5.74 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.05〜4.07 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.71〜2.75 (t,J=7.6Hz,2H), 2.33〜 2.38 (q, 2H), 1.39 (s, 2H)。
HR-MS (ESI) C18H20O2F (M+H)+の計算値: 287.1448, 実測値287.1441。
トランス-5-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]ペンタ-2-エン-1-オール(化合物IV-1、式中、Rはベンジルである)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32〜7.42 (m, 5H), 6.85〜6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81〜6.83 (m, 2H), 5.61〜5.74 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.05〜4.07 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.71〜2.75 (t,J=7.6Hz, 2H), 2.33〜 2.38 (q, 2H), 1.39 (s, 2H).
HR-MS (ESI) C18H20O2F (M+H)+ の計算値: 287.1448, 実測値287.1441.
(2R*,3R*)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン(化合物V、式中、Rはベンジルである)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32〜7.41 (m, 5H), 6.88〜6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83〜6.85 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.80〜3.83 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.51〜3.57 (m, 1H), 2.97〜2.99 (t, J=5.6Hz, 1H), 2.75〜2.85 (m, 3H), 1.84〜1.91 (m, 2H)。
1-[6-フルオロ-(2S*)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1R*)-1,2-エチレングリコール(化合物VII)の調製
第1の方法
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.70〜 6.80 (m, 3H), 3.99〜4.02 (dd, J = 10.4,3.6 Hz, 1H), 3.82〜3.89 (m, 3H), 2.75〜2.85 (m, 2H), 2.11〜2.16 (m, 1H), 1.82〜1.90 (m, 1H)
HR-MS (EI) C11H13O3F (M)+ の計算値: 計算値212.0849, 実測値212.0851
シス-5-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]ペンタ-2-エン-1-オール(化合物IV-2、式中、Rはベンジルである)の調製
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34〜7.43 (m, 5H), 6.80〜6.86 (m, 3H), 5.53〜5.62 (m, 2H), 5.04(s, 2H), 3.97〜4.00 (d, J=12Hz,2H), 2.63〜2.68 (t,J=8Hz, 2H), 2.35〜2.40(q, 2H), 1.27(bs,1H)。
HR-MS (ESI) C18H20O2F (M+H)+ の計算値: 287.1448, 実測値287.1441。
シス-5-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]ペンタ-2-エン-1-オール(化合物IV-2、式中、Rはベンジルである)の調製
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34〜7.43 (m, 5H), 6.80〜6.86 (m, 3H), 5.53〜5.62 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.97〜4.00 (d, J=12Hz,2H), 2.63〜2.68 (t,J=8Hz, 2H), 2.35〜2.40 (q, 2H), 1.27 (bs,1H)。
HR-MS (ESI) C18H20O2F (M+H)+ の計算値: 287.1448, 実測値287.1441。
(2R*,3S*)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン(化合物VI、式中、Rはベンジルである)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34〜7.41 (m, 5H), 6.88〜6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84〜6.86 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.48〜3.56 (m, 2H), 3.03〜3.09 (m, 2H), 2.71〜2.87 (m, 2H), 1.89〜1.96 (m, 1H), 1.75〜1.83 (m, 1H)。
1-[6-フルオロ-(2R*)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1R*)-1,2-エチレングリコール(化合物VIII)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.73〜 6.81 (m, 3H), 4.04〜4.07 (m, 1H),3.81〜 3.85 (m, 2H), 3.76〜3.76 (m, 1H) 2.84〜2.86 (m, 1H), 2.74〜2.79 (m, 1H), 1.78〜2.02 (m, 2H), 2.04(bs,2H)
HR-MS (EI) C11H13O3F (M)+ の計算値: 計算値212.0849, 実測値212.0844
(S*,R*)-(+/-)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール(化合物IX)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80〜7.82 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.34〜7.35 (d, J=7.6Hz, 2H), 6.7 (s, 2H), 6.58〜6.61 (m, 1H), 4.36〜4.39 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.21〜4.23 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.75〜2.8 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16〜2.19 (m, 1H), 1.75〜1.79 (m, 1H)
HR-MS (ESI) C18H19O5FNaS(M+Na)+ の計算値: 計算値389.0829, 実測値389.0822
(R*,R*)-(+/-)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール(化合物X)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80〜7.82 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.33〜7.35 (d, J=8.0Hz,2H), 6.73〜6.79 (m, 2H), 6.64〜6.67 (m, 1H), 4.21〜4.22 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.0〜4.02 (m, 1H), 3.91〜3.95 (m, 1H), 2.72〜2.87 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.93〜1.95 (m, 2H)
HR-MS (ESI) C18H19O5FNaS(M+Na)+ の計算値: 計算値389.0829, 実測値389.0823
(S*,R*)-(+/-)-α-[(ベンジルアミノ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール(化合物XI)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28〜7.36 (m, 5H), 6.6〜6.8 (m, 3H), 3.85〜3.89 (m, 3H), 3.74〜3.81 (m, 1H), 2.98〜3.02 (dd, J=4,12Hz, 1H), 2.73〜2.86 (m, 3H), 2.12〜2.15 (m, 1H), 1.76〜1.86 (m, 1H)
HR-MS (ESI) C18H21O2FN (M+H)+ の計算値: 計算値302.1550, 実測値302.1546
(R*,R*)-(+/-)-α-[(ベンジルアミノ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール(化合物XII)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28〜7.38 (m, 5H), 6.7〜6.8 (m, 3H), 3.86〜3.95 (m, 4H), 2.91〜2.92 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.75〜2.84 (m, 2H), 1.91〜1.94 (m, 2H)
N-ベンジル-(+/-)-ネビボロール(化合物XIII)の調製
1HNMR (500MHz, CDCl3) δ 7.27〜7.34 (m, 5H), 6.67〜6.78 (m, 6H), 3.94〜3.97 (d, J=15Hz, 1H), 3.82〜3.86 (m, 4H), 3.69〜3.71 (d, J=15Hz, 1H), 2.98〜3.01 (m, 1H), 2.90〜2.92 (m, 1H), 2.68〜2.83 (m, 7H), 2.11〜2.14 (m, 1H), 1.78〜1.86 (m, 3H)
HR-MS (ESI) C29H31O4F2N (M+H)+ の計算値: 計算値496.2293, 実測値496.2287
(2R,3R)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン(化合物Va、式中、Rはベンジルである)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32〜7.41 (m, 5H), 6.88〜6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83〜6.85 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.80〜3.83 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.51〜3.57 (m, 1H), 2.97〜2.99 (t, J=5.6Hz, 1H), 2.75〜2.85 (m, 3H), 1.84〜1.91 (m, 2H)。
HR-MS (ESI) C18H19O3FNa (M+Na)+ の計算値: 325.1210, 実測値325.1201
[α]D 20; +22.9 (CHCl3, C 1.0)
(2S,3S)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン(化合物Vb、式中、Rはベンジルである)の調製
[α]D 20:-23.1(CHCl3、C1.0)
(2R,3S)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン(化合物VIa、式中、Rはベンジルである)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34〜7.41 (m, 5H), 6.88〜6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84〜6.86 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.48〜3.56 (m, 2H), 3.03〜3.09 (m, 2H), 2.71〜2.87 (m, 2H), 1.89〜1.96 (m, 1H), 1.75〜1.83 (m, 1H)。
[α]D 20; -1.5 (CHCl3, c 1.0)
(2S,3R)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン(化合物VIb、式中、Rはベンジルである)の調製
[α]D 20:+1.6(CHCl3、c2.0)
1-[6-フルオロ-(2S)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1R)-1,2-エチレングリコール(化合物VIIa)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.70〜6.80 (m, 3H), 3.99〜4.02(dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 3.82〜3.89 (m, 3H), 2.75〜2.85 (m, 2H), 2.11〜2.16 (m, 1H), 1.82〜1.90 (m, 1H)
[α]D 20; +89.6 (CH3OH, c 1.0)
1-[6-フルオロ-(2R)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1S)-1,2-エチレングリコール(化合物VIIb)の調製
1-[6-フルオロ-(2R)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1R)-1,2-エチレングリコール(化合物VIIIa)の調製
[α]D 20; -113.1 (CH3OH, c 1.0), [α]D 20; -112.0 (CH3Cl, c 0.1)
1-[6-フルオロ-(2S)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1S)-1,2-エチレングリコール(化合物VIIIb)の調製
(S,R)-(+)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール(化合物IXa)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80〜7.82 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.34〜7.35 (d, J=7.6Hz,2H), 6.7 (s, 2H), 6.58〜6.61 (m, 1H), 4.36〜4.39 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.21〜4.23 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.75〜2.8 (m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.16〜2.19 (m, 1H), 1.75〜1.79 (m, 1H)
[α]D 20; +82.1 (CHCl3, c 0.56)
(R,R)-(-)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール(化合物Xa)の調製
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80〜7.82 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.33〜7.35 (d, J=8.0Hz,2H), 6.73〜6.79 (m, 2H), 6.64〜6.67 (m, 1H), 4.21〜4.22 (d, J=5.6Hz,2H), 4.0〜4.02 (m, 1H), 3.91〜3.95 (m, 1H), 2.72〜2.87 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.93〜1.95 (m, 2H)
HR-MS (ESI) C18H19O5FNaS(M+Na)+ の計算値: 計算値389.0829, 実測値389.0823
[α]D 20; -48.4 (CH3Cl, c 0.68)
(R,S)-(-)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール(化合物IXb)の調製
(S,S)-(+)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール(化合物Xb)の調製
(S,R)-[(ベンジルアミノ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール(化合物XIa)の調製
(R,S)-[(ベンジルアミノ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール(化合物XIb)の調製
N-ベンジル-D-ネビボロール(化合物XIIIa)の調製
N-ベンジル-D-ネビボロール塩酸塩(化合物XIIIa塩酸塩)の調製
化合物XIa287mg(0.95mmol)及び化合物Xa350mg(0.95mmol)をエタノール5ml中に溶解し、そこに、無水Na2CO3150mgを添加した。反応混合物を撹拌しながら16時間加熱還流した。
N-ベンジル-D-ネビボロール(化合物XIIIa)の調製
化合物XIIIa塩酸塩390mgを二塩化メチレン10mlに添加した。得られた混合物を撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって中和した。異なる層が現れた。有機層を乾燥し、濃縮し、純度99.7%の白色の固形物355mgを得た。
N-ベンジル-L-ネビボロール(化合物XIIIb)の調製
N-ベンジル-L-ネビボロール塩酸塩(化合物XIIIb塩酸塩)の調製
実施例30'と同様の方法に従って、化合物XIb及びXbを出発材料として使用し、純度99.6%の化合物XIIIb塩酸塩を得た。
N-ベンジル-L-ネビボロール(化合物XIIIb)の調製
実施例30"と同様の方法に従って、純度99.8%の化合物XIIIbを得た。
DL-ネビボロール(化合物I)塩酸塩の調製
化合物I200mg(0.4mmol)をエタノール5ml中に溶解し、そこに、10%のPd-C50mgを添加した。水素化を、常圧下、室温で18時間行った。ろ過後、残渣をエタノールで洗浄した。塩化水素ガスをろ液中に導入した。次いで、溶液を減圧下で蒸発させ、エタノールを除去し、白色の固形物を得て、そこに、無水ジエチルエーテルを添加した。得られた混合物を撹拌し、ろ過し、生成物(89%)160mgを得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (bs,2H), 6.90〜6.94 (m, 4H), 6.75〜6.76 (dd,2H), 5.99 (bs,1H), 5.80 (bs,1H), 4.11 (m, 1H), 3.98〜4.02 (m, 2H), 3.89〜3.91 (m, 1H), 3.17〜3.22 (m, 2H), 3.05〜3.07 (m, 1H), 2.74〜2.82 (m, 4H), 2.10〜2.13 (m, 1H), 1.92〜1.94 (m, 1H), 1.75〜1.80 (m, 1H), 1.67〜1.71 (m, 1H)
HR-MS (FAB+) C22H26F2NO4 S (M+1-HCl)+ の計算値: 計算値406.1829, 実測値406.1825
DL-ネビボロール(化合物I)塩酸塩の調製
化合物XIIIa'100mg及び化合物XIIIb'100mgを二塩化メチレン15mlに添加した。得られた溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって中和した。異なる層が現れた。有機層を濃縮乾固させた。メタノール50ml及び10%のPd-C50mgを残渣に添加した。水素化を、常圧下、室温で18時間行った。ろ過後、残渣をメタノールで洗浄した。1Nの塩酸2mlをろ液に添加した。結晶が沈殿した。混合物をろ過した。得られた固形物を洗浄し、乾燥し、純度99.9%の白色の固形物100mgを得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (bs,2H), 6.90〜6.94 (m, 4H), 6.75〜6.76 (dd,2H), 5.99 (bs,1H), 5.80 (bs,1H), 4.11 (m, 1H), 3.98〜4.02 (m, 2H), 3.89〜3.91 (m, 1H), 3.17〜3.22 (m, 2H), 3.05〜3.07 (m, 1H), 2.74〜2.82 (m, 4H), 2.10〜2.13 (m, 1H), 1.92〜1.94 (m, 1H), 1.75〜1.80 (m, 1H), 1.67〜1.71 (m, 1H)
HR-MS (FAB+) C22H26F2NO4 S(M+1-HCl)+ の計算値: 計算値406.1829, 実測値406.1825
DL-ネビボロール(化合物I)塩酸塩の調製
実施例30"に従って得られた化合物XIIIa100mg及び実施例31"に従って得られた化合物XIIIb100mgをメタノール50mlに添加し、そこに、10%のPd-C50mgを添加した。水素化を、常圧下、室温で18時間行った。ろ過後、残渣をメタノールで洗浄した。1Nの塩酸2mlをろ液に添加した。結晶が沈殿した。混合物をろ過した。得られた固形物を洗浄し、乾燥し、純度99.9%の白色の固形物105mgを得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (bs,2H), 6.90〜6.94 (m, 4H), 6.75〜6.76 (dd,2H), 5.99 (bs,1H), 5.80 (bs,1H), 4.11 (m, 1H), 3.98〜4.02 (m, 2H), 3.89〜3.91 (m, 1H), 3.17〜3.22 (m, 2H), 3.05〜3.07 (m, 1H), 2.74〜2.82 (m, 4H), 2.10〜2.13 (m, 1H), 1.92〜1.94 (m, 1H), 1.75〜1.80 (m, 1H), 1.67〜1.71 (m, 1H)
HR-MS (FAB+) C22H26F2NO4 S (M+1-HCl)+ の計算値: 計算値406.1829, 実測値406.1825
D-ネビボロール(化合物Ia)塩酸塩の調製
実施例32と同様の方法に従って、化合物XIIIaを出発材料として使用し、塩酸塩として化合物Iaを得た。[α]D 20:+22.0(CH3OH、C0.5)
L-ネビボロール(化合物Ib)塩酸塩の調製
実施例32と同様の方法に従って、化合物XIIIbを出発材料として使用し、塩酸塩として化合物Ibを得た。[α]D 20:-21.2(CH3OH、C0.4)。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
[実施形態1]
式VII(S * /R * )の化合物
を調製する方法であって、
以下の工程:
3)トランス配置の式IV1の化合物
をエポキシ化試薬の存在下でエポキシ化し、エポキシド中間体Vを得る工程
と、
4)式V(2R * ,3R * )の化合物を脱保護し、続いて環化反応を行い、式VII(S * /R * )の中間化合物を得る工程
[式中、Rは上記のように定義されるが、例として以下の式に示されるRは、ベンジル(Bn)によって表される]
と
を含む方法。
[実施形態2]
式VIII(R * /R * )の化合物
を調製する方法であって、
以下の工程:
3)シス配置の式IV2の化合物
をエポキシ化試薬の存在下でエポキシ化し、エポキシド中間体VIを得る工程
と、
4)式VI(2R * ,3S * )の化合物を脱保護し、続いて環化反応を行い、式VIII(R * /R * )の中間化合物を得る工程
[式中、Rは上記のように定義されるが、例として以下の式に示されるRは、ベンジル(Bn)によって表される]
と
を含む方法。
[実施形態3]
工程3)において、トランス配置の式IV1の化合物又はシス配置の式IV2の化合物のエポキシ化が、当技術分野で通常使用されるエポキシ化方法を使用することによって行うことができ、例えば、反応で使用することができるエポキシ化試薬が、有機ペルオキシ酸、例えばMCPBA、トリフルオロ過酢酸、ジメチルジオキシラン(DMDO)、過酸化水素と酢酸との混合物、及びVO(acac) 2 とtert-ブチルヒドロペルオキシドとの混合物、並びに触媒量のメチルレニウムトリオキシド(MTO)存在下のピリジン-H 2 O 2 系から選択され、かつ反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、実施形態1又は2に記載の方法。
[実施形態4]
工程4)において、脱保護が、ヒドロキシを保護する基を除去するための、有機化学分野における従来の方法によって、例えば、触媒存在下で水素化分解し、ベンジル保護基を除去することによって行うことができ、かつ環化が、塩基存在下で行われ、水素化分解で使用される触媒が、Pd触媒、例えばPd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pdであり、環化で使用される塩基が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アルコキシド、又は有機複素環塩基、例えば、NaOH、KOH、K 2 CO 3 、NaOMe、DBUから選択され、又は脱保護及び環化が、塩基条件下で触媒としてPd/Cを使用して水素化分解し、ベンジル保護基の除去と環化とを同時に行い、環化生成物を直接得ることによって行われる、実施形態1〜3のいずれかに記載の方法。
[実施形態5]
工程3)において、トランス配置の式IV1の化合物又はシス配置の式IV2の化合物のエポキシ化が、当技術分野で通常使用されるエポキシ化方法を使用することによって行うことができ、例えば、反応で使用することができるエポキシ化試薬が、有機ペルオキシ酸、例えばMCPBA、トリフルオロ過酢酸、ジメチルジオキシラン(DMDO)、過酸化水素と酢酸との混合物、及びVO(acac) 2 とtert-ブチルヒドロペルオキシドとの混合物、並びに触媒量のメチルレニウムトリオキシド(MTO)存在下のピリジン-H 2 O 2 系から選択され、かつ反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、かつ
工程4)において、脱保護が、ヒドロキシを保護する基を除去するための、有機化学分野における従来の方法によって、例えば、触媒存在下で水素化分解し、ベンジル保護基を除去することによって行うことができ、かつ環化が、塩基存在下で行われ、水素化分解で使用される触媒が、Pd触媒、例えばPd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pdであり、環化で使用される塩基が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アルコキシド、又は有機複素環塩基、例えば、NaOH、KOH、K 2 CO 3 、NaOMe、DBUから選択され、又は脱保護及び環化が、塩基条件下で触媒としてPd/Cを使用して水素化分解し、ベンジル保護基の除去と環化とを同時に行い、環化生成物を直接得ることによって行われる、実施形態1〜4のいずれかに記載の方法。
[実施形態6]
式III
以下の工程:
工程b):式XVの化合物のアルキニル末端のシリル保護基を除去し、式XVIの化合物[式中、Rは上記のように定義される]を得る工程と、
工程c):式XVIの化合物とパラホルムアルデヒドとを塩基又は有機金属試薬の存在下で反応させ、式IIIの化合物[式中、Rは上記のように定義される]を得る工程と、
任意選択で、工程d):工程c)によって得られた式IIIの化合物に、非極性有機溶媒、例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物を添加し、低温、例えば、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IIIの化合物を得る工程と
を含む方法。
[実施形態7]
工程a)において、反応が、有機非プロトン性溶媒、例えば、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、又はトルエン中で行われる、実施形態6に記載の方法。
[実施形態8]
工程b)において、反応が、塩基、酸、又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは塩基存在下で行われ、前記塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na 2 CO 3 、K 2 CO 3 から選択され、反応で使用される溶媒が、プロトン性溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物から選択される、実施形態6から7のいずれかに記載の方法。
[実施形態9]
工程c)において、塩基が、金属水素化物又は有機塩基、例えば、NaNH 2 又はKNH 2 から選択され、有機金属試薬が、BuLi、t-BuLi、s-BuLi、LDA、又はGrignard試薬、例えば、MeMgX、EtMgX、BuMgX、i-PrMgX[式中、Xは、Br、I、又はClである]から選択され、反応で使用される溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、実施形態6から8のいずれかに記載の方法。
[実施形態10]
工程a)において、反応が、有機非プロトン性溶媒、例えば、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、又はトルエン中で行われ、
工程b)において、反応が、塩基、酸、又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは塩基存在下で行われ、前記塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na 2 CO 3 、K 2 CO 3 から選択され、反応で使用される溶媒が、プロトン性溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物から選択され、かつ
工程c)において、塩基が、金属水素化物又は有機塩基、例えば、NaNH 2 又はKNH 2 から選択され、有機金属試薬が、BuLi、t-BuLi、s-BuLi、LDA、又はGrignard試薬、例えば、MeMgX、EtMgX、BuMgX、i-PrMgX[式中、Xは、Br、I、又はClである]から選択され、反応で使用される溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、実施形態6から9のいずれかに記載の方法。
[実施形態11]
式IV1の化合物
を調製する方法であって、
以下の工程:
式IIIの化合物を金属水素化物で還元し、式IV1の化合物を得る工程
と、
任意選択で、以下の工程:得られた式IV1の化合物に、非極性有機溶媒、例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物を添加し、低温、例えば、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IV1の化合物を得る工程と
を含む方法。
[実施形態12]
還元剤として使用される金属水素化物が、LiAlH 4 又は二水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムであり、反応で使用される溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、実施形態11に記載の方法。
[実施形態13]
式IV2の化合物
を調製する方法であって、
以下の工程:
式IIIの化合物を選択的触媒水素化によって還元し、シス配置の式IV2の化合物を得る工程
と、
任意選択で、以下の工程:得られた式IV2の化合物に、非極性有機溶媒、例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物を添加し、低温、例えば、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IV2の化合物を得る工程と
を含む方法。
[実施形態14]
選択的触媒水素化で使用される触媒が、Lindlar触媒又はP-2ホウ化ニッケル/エチレンジアミン触媒から選択される、実施形態13に記載の方法。
[実施形態15]
式Iのネビボロールラセミ体
を調製する方法であって、
以下の工程:
1)式IIIの化合物を金属複合水素化物で還元し、トランス配置の式IV1の化合物を得る工程と、任意選択で、以下の工程:得られた式IV1の化合物に、非極性有機溶媒、例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物を添加し、低温、例えば、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IV1の化合物を得る工程
と、
2)式IIIの化合物を選択的触媒水素化によって還元し、シス配置の式IV2の化合物を得る工程と、任意選択で、以下の工程:得られた式IV2の化合物に、非極性有機溶媒、例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物を添加し、低温、例えば、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IV2の化合物を得る工程
と、
3)トランス配置の式IV1の化合物及びシス配置の式IV2の化合物をエポキシ化試薬の存在下でエポキシ化し、エポキシド中間体V及びVIをそれぞれ得る工程
[式中、Rは上記のように定義される]
と、
4)式Vの化合物及び式VIの化合物を脱保護し、続いて環化反応を行い、式VII(S * /R * )及び式VIII(R * /R * )の中間化合物をそれぞれ得る工程
[式中、Rは上記のように定義される]
と、
5)式VII及び式VIIIの化合物を、触媒及び塩基の存在下で、式M-SO 2 Xのハロゲン化スルホニル(式中、Mはアルキル又は置換若しくは非置換アリールであり、Xはハロゲンである)でスルホニル化し、化合物IX(S * /R * )及びX(R * /R * )をそれぞれ得る工程
と、
6)式IX又はXの化合物とベンジルアミンとを反応させ、アミンのアルキル化を行い、対応する化合物XI又はXIIを得る工程
と、
7)塩基条件下で、中間化合物IX(S * /R * )及びXII(R * /R * )、又は中間化合物X(R * /R * )及びXI(S * /R * )のクロスカップリング反応を行い、化合物XIII(S * R * R * R * )及びXIII'(S * R * S * S * )を得る工程
[式中、R"の定義は上記のMの定義と同様である]
XIII'(S * R * S * S * )はラセミ体であり、これは等モル量の式XIII'a(SRSS)の化合物及びエナンチオマーXIII'b(RSRR)
と、
8)式XIII及び式XIII'の化合物の混合物の塩を形成し、再結晶化によって精製し、異性体XIII'(S * R * S * S * )を除去し、中間化合物XIII(S * R * R * R * )を得る工程と、
9)中間化合物XIII(S * R * R * R * )を脱保護し、式Iのネビボロールラセミ体を得る工程
と
を含む方法。
[実施形態16]
工程1)において、還元剤として使用される金属複合水素化物が、LiAlH 4 又は二水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムであり、反応で使用される溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、実施形態15に記載の方法。
[実施形態17]
工程2)において、選択的触媒水素化で使用される触媒が、Lindlar触媒又はP-2ホウ化ニッケル/エチレンジアミン触媒から選択される、実施形態15から16のいずれかに記載の方法。
[実施形態18]
工程3)において、トランス配置の式IV1の化合物及びシス配置の式IV2の化合物のエポキシ化が、当技術分野で通常使用されるエポキシ化方法を使用することによって行うことができ、例えば、反応で使用することができるエポキシ化試薬が、有機ペルオキシ酸、例えばMCPBA、トリフルオロ過酢酸、ジメチルジオキシラン(DMDO)、過酸化水素と酢酸との混合物、及びVO(acac) 2 とtert-ブチルヒドロペルオキシドとの混合物、並びに触媒量のメチルレニウムトリオキシド(MTO)存在下のピリジン-H 2 O 2 系から選択され、かつ反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、実施形態15から17のいずれかに記載の方法。
[実施形態19]
工程4)において、脱保護が、ヒドロキシを保護する基を除去するための、有機化学分野における従来の方法によって、例えば、触媒存在下で水素化分解し、ベンジル保護基を除去することによって行うことができ、かつ環化が、塩基存在下で行われ、水素化分解で使用される触媒が、Pd触媒、例えばPd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pdであり、環化で使用される塩基が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アルコキシド、又は有機複素環塩基、例えば、NaOH、KOH、K 2 CO 3 、NaOMe、DBUから選択され、又は脱保護及び環化が、塩基条件下で触媒としてPd/Cを使用して水素化分解し、ベンジル保護基の除去と環化とを同時に行い、環化生成物を直接得ることによって行われる、実施形態15から18のいずれかに記載の方法。
[実施形態20]
工程5)において、スルホニル化で使用されるハロゲン化スルホニルを、アリールスルホニルクロリド若しくは置換アリールスルホニルクロリド又はアルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド、又はメチルスルホニルクロリドとすることができ、反応において触媒を使用しないか又は適切な量のアシル化触媒を使用し、かつ使用される触媒を、ジアルキルスズオキシド、DMAP、例えば、ジブチルスズオキシド及び2,2-ジブチル-1,3,2-ジオキサスタンノランとすることができ、反応で使用される塩基を、従来の有機塩基、例えばピリジン、有機第三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンとすることができ、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、実施形態15から19のいずれかに記載の方法。
[実施形態21]
工程6)において、アミンのアルキル化が、ベンジルアミンの、対応するスルホネートとの反応によって行われ、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、実施形態15から20のいずれかに記載の方法。
[実施形態22]
工程7)において、クロスカップリング反応で使用される塩基が、無機塩基、例えば、K 2 CO 3 、Na 2 CO 3 、又は有機第三級アミン、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンから選択することができ、反応における溶媒が、有機プロトン性溶媒、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、又は有機極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、ブタノン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物である、実施形態15から21のいずれかに記載の方法。
[実施形態23]
工程9)において、脱保護反応で使用される触媒が、Pd触媒、例えばPd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pdであり、反応における溶媒が、アルコール、エステル、若しくはエーテル、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物、例えばメタノール又はエタノールである、実施形態15から22のいずれかに記載の方法。
[実施形態24]
工程1)において、還元剤として使用される金属複合水素化物が、LiAlH 4 又は二水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムであり、反応で使用される溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程2)において、選択的触媒水素化で使用される触媒が、Lindlar触媒又はP-2ホウ化ニッケル/エチレンジアミン触媒から選択され、
工程3)において、トランス配置の式IV1の化合物及びシス配置の式IV2の化合物のエポキシ化が、当技術分野で通常使用されるエポキシ化方法を使用することによって行うことができ、例えば、反応で使用することができるエポキシ化試薬が、有機ペルオキシ酸、例えばMCPBA、トリフルオロ過酢酸、ジメチルジオキシラン(DMDO)、過酸化水素と酢酸との混合物、及びVO(acac) 2 とtert-ブチルヒドロペルオキシドとの混合物、並びに触媒量のメチルレニウムトリオキシド(MTO)存在下のピリジン-H 2 O 2 系から選択され、かつ反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程4)において、脱保護が、ヒドロキシを保護する基を除去するための、有機化学分野における従来の方法によって、例えば、触媒存在下で水素化分解し、ベンジル保護基を除去することによって行うことができ、かつ環化が、塩基存在下で行われ、水素化分解で使用される触媒が、Pd触媒、例えばPd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pdであり、環化で使用される塩基が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アルコキシド、又は有機塩基、例えば、NaOH、KOH、K 2 CO 3 、NaOMe、DBUから選択され、又は脱保護及び環化が、塩基条件下で触媒としてPd/Cを使用して水素化分解し、ベンジル保護基の除去と環化とを同時に行い、環化生成物を直接得ることによって行われ、
工程5)において、スルホニル化で使用されるハロゲン化スルホニルを、アリールスルホニルクロリド若しくは置換アリールスルホニルクロリド又はアルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド、又はメチルスルホニルクロリドとすることができ、反応において触媒を使用しないか又は適切な量のアシル化触媒を使用し、かつ触媒を、ジアルキルスズオキシド、DMAP、例えば、ジブチルスズオキシド及び2,2-ジブチル-1,3,2-ジオキサスタンノランとすることができ、反応で使用される塩基を、従来の有機塩基、例えばピリジン、有機第三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンとすることができ、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程6)において、アミンのアルキル化が、ベンジルアミンの、対応するスルホネートとの反応によって行われ、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程7)において、クロスカップリング反応で使用される塩基が、無機塩基、例えば、K 2 CO 3 、Na 2 CO 3 、又は有機第三級アミン、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンから選択することができ、反応における溶媒が、有機プロトン性溶媒、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、又は有機極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、ブタノン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程9)において、脱保護反応で使用される触媒が、Pd触媒、例えばPd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pdであり、反応における溶媒が、アルコール、エステル、若しくはエーテル、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物、例えばメタノール又はエタノールである、実施形態15から23のいずれかに記載の方法。
[実施形態25]
式IV1及び式IV2の化合物が、工程2)〜9)を行い、式Iのネビボロールラセミ体を得るための出発材料として使用された、実施形態15から24のいずれかに記載の方法。
[実施形態26]
式IX及び式XIIの化合物が、工程7)〜9)を行い、式Iのネビボロールラセミ体を得るための出発材料として使用された、実施形態15から24のいずれかに記載の方法。
[実施形態27]
D-ネビボロール(式Ia)
以下の工程:
3')式IV1の化合物及び式IV2の化合物の不斉エポキシ化を行い、中間化合物Va及びVIaをそれぞれ得る工程
[式中、Rは、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、又はシリル保護基から選択されるヒドロキシを保護する基、例えば、t-BuMe 2 Si、t-BuPh 2 Si、(i-Pr) 3 Si、Et 3 Si、メトキシメチル、ベンジル、又は-CH 2 Arであり、ここでArは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである]
4')中間化合物Va及びVIaを脱保護し、続いて環化し、中間化合物VIIa及びVIIIaをそれぞれ得る工程
[式中、Rは上記のように定義される]
5')中間化合物VIIa及びVIIIaを、触媒及び塩基の存在下で、式M-SO 2 Xのハロゲン化スルホニル(式中、Mはアルキル又は置換若しくは非置換アリールであり、Xはハロゲンである)でスルホン化し、中間化合物IXa及びXaをそれぞれ得る工程
6')中間化合物IXa又は中間化合物Xaとベンジルアミンとを反応させ、アミンのアルキル化を行い、対応する化合物XIa又はXIIaを得る工程
7')塩基条件下で、中間化合物IXa及びXIIa、又は中間化合物Xa及びXIaのクロスカップリング反応を行い、中間化合物XIIIaを得る工程
[式中、Ar'の定義は上記のMの定義と同様である]
任意選択で、中間化合物XIIIaをその塩酸塩に変換する工程と、
8')中間化合物XIIIaを脱保護し、D-ネビボロール(式Ia)を得る工程
を含む方法。
[実施形態28]
L-ネビボロール(式Ib)
以下の工程:
3")式IV1の化合物及び式IV2の化合物の不斉エポキシ化を行い、中間化合物Vb及びVIbをそれぞれ得る工程
[式中、Rは、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、又はシリル保護基から選択されるヒドロキシを保護する基、例えば、t-BuMe 2 Si、t-BuPh 2 Si、(i-Pr) 3 Si、Et 3 Si、メトキシメチル、ベンジル、又は-CH 2 Arであり、ここでArは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである]
4")中間化合物Vb及びVIbを脱保護し、続いて環化し、中間化合物VIIb及びVIIIbをそれぞれ得る工程
[式中、Rは上記のように定義される]
5")中間化合物VIIb及びVIIIbを、触媒及び塩基の存在下で、式M-SO 2 Xのハロゲン化スルホニル(式中、Mはアルキル又は置換若しくは非置換アリールであり、Xはハロゲンである)でスルホン化し、中間化合物IXb及びXbをそれぞれ得る工程
6")中間化合物IXb又は中間化合物Xbとベンジルアミンとを反応させ、アミンのアルキル化を行い、中間化合物XIb又はXIIbを得る工程
7")塩基条件下で、中間化合物IXb及びXIIb、又は中間化合物Xb及びXIbのクロスカップリング反応を行い、中間化合物XIIIbを得る工程
[式中、Ar'の定義は上記のMの定義と同様である]
任意選択で、中間化合物XIIIbをその塩酸塩に変換する工程と、
8")中間化合物XIIIbを脱保護し、L-ネビボロール(式Ib)を得る工程
を含む方法。
[実施形態29]
工程3')において、Sharpless不斉エポキシ化を使用し、かつ反応で使用されるキラル触媒が、D-(-)-酒石酸ジエチル又はD-(-)-酒石酸ジイソプロピルであり、反応における試薬が、チタンテトライソプロポキシド、tert-ブチルヒドロペルオキシド、又はクメンヒドロペルオキシドであり、反応における溶媒が、二塩化メチレンであり、かつ3A又は4Aのモレキュラーシーブを反応系に添加する、実施形態27に記載の方法。
[実施形態30]
工程3")において、Sharpless不斉エポキシ化を使用し、かつ反応で使用されるキラル触媒が、L-(+)-酒石酸ジエチル又はL-(+)-酒石酸ジイソプロピルであり、反応における試薬が、チタンテトライソプロポキシド、tert-ブチルヒドロペルオキシド、又はクメンヒドロペルオキシドであり、反応における溶媒が、二塩化メチレンであり、かつ3A又は4Aのモレキュラーシーブを反応系に添加する、実施形態28に記載の方法。
[実施形態31]
工程4')又は工程4")において、脱保護が、ヒドロキシを保護する基を除去するための、有機化学分野における従来の方法によって、例えば、触媒存在下で水素化分解し、ベンジル保護基を除去することによって行うことができ、かつ環化が、塩基存在下で行われ、水素化分解で使用される触媒が、Pd触媒、例えばPd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pdであり、環化で使用される塩基が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アルコキシド、又は有機複素環塩基、例えば、NaOH、KOH、K 2 CO 3 、NaOMe、DBUから選択され、又は脱保護及び環化が、塩基条件下で触媒としてPd/Cを使用して水素化分解し、ベンジル保護基の除去と環化とを同時に行い、環化生成物を直接得ることによって行われる、実施形態29又は30に記載の方法。
[実施形態32]
工程5')又は工程5")において、スルホニル化で使用されるハロゲン化スルホニルを、アリールスルホニルクロリド若しくは置換アリールスルホニルクロリド又はアルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド、又はメチルスルホニルクロリドとすることができ、反応において触媒を使用しないか又はアシル化触媒を使用し、かつ使用される触媒を、ジアルキルスズオキシド、DMAP、例えば、ジブチルスズオキシド及び2,2-ジブチル-1,3,2-ジオキサスタンノランとすることができ、反応で使用される塩基を、従来の有機塩基、例えばピリジン、有機第三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンとすることができ、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、実施形態31に記載の方法。
[実施形態33]
工程6')又は工程6")において、アミンのアルキル化が、ベンジルアミンの、対応するスルホネートとの反応によって行われ、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、実施形態31又は32に記載の方法。
[実施形態34]
工程7')又は工程7")において、クロスカップリング反応で使用される塩基が、無機塩基、例えば、K 2 CO 3 、Na 2 CO 3 、又は有機第三級アミン、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンから選択することができ、反応における溶媒が、有機プロトン性溶媒、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、又は有機極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、ブタノン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物である、実施形態31から33のいずれかに記載の方法。
[実施形態35]
工程8')又は工程8")において、脱保護反応で使用される触媒が、Pd触媒、例えばPd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pdであり、反応における溶媒が、アルコール、エステル、若しくはエーテル、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物、例えばメタノール又はエタノールである、実施形態31から34のいずれかに記載の方法。
[実施形態36]
工程4')又は工程4")において、脱保護が、ヒドロキシを保護する基を除去するための、有機化学分野における従来の方法によって、例えば、触媒存在下で水素化分解し、ベンジル保護基を除去することによって行うことができ、かつ環化が、塩基存在下で行われ、水素化分解で使用される触媒が、Pd触媒、例えばPd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pdであり、環化で使用される塩基が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アルコキシド、又は有機複素環塩基、例えば、NaOH、KOH、K 2 CO 3 、NaOMe、DBUから選択され、又は脱保護及び環化が、塩基条件下で触媒としてPd/Cを使用して水素化分解し、ベンジル保護基の除去と環化とを同時に行い、環化生成物を直接得ることによって行われ、
工程5')又は工程5")において、スルホニル化で使用されるハロゲン化スルホニルを、アリールスルホニルクロリド若しくは置換アリールスルホニルクロリド又はアルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド、又はメチルスルホニルクロリドとすることができ、かつ反応で使用される触媒を、ジアルキルスズオキシド、DMAP、例えば、ジブチルスズオキシド及び2,2-ジブチル-1,3,2-ジオキサスタンノランとすることができ、反応で使用される塩基を、従来の有機塩基、例えばピリジン、有機第三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンとすることができ、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程6')又は工程6")において、アミンのアルキル化が、ベンジルアミンの、対応するスルホネートとの反応によって行われ、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程7')又は工程7")において、クロスカップリング反応で使用される塩基が、無機塩基、例えば、K 2 CO 3 、Na 2 CO 3 、又は有機第三級アミン、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンから選択することができ、反応における溶媒が、有機プロトン性溶媒、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、又は有機極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、ブタノン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程8')又は工程8")において、脱保護反応で使用される触媒が、Pd触媒、例えばPd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pdであり、反応における溶媒が、アルコール、エステル、若しくはエーテル、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物、例えばメタノール又はエタノールである、
実施形態31から35のいずれかに記載の方法。
[実施形態37]
中間化合物XIIIa又は中間化合物XIIIbをこれらの塩酸塩に変換する工程が、塩酸、例えば1N塩酸を中間化合物に添加し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として塩酸塩を得ることによって行われる、実施形態27から36のいずれかに記載の方法。
[実施形態38]
式IXa及び式XIIaの化合物が、工程7')〜8')を行い、式IaのD-ネビボロールを得るための出発材料として使用される、実施形態31から37のいずれかに記載の方法。
[実施形態39]
式IXb及び式XIIbの化合物が、工程7")〜8")を行い、式IbのL-ネビボロールを得るための出発材料として使用される、実施形態31から37のいずれかに記載の方法。
[実施形態40]
任意の割合のD-ネビボロール(式Ia)及びL-ネビボロール(式Ib)の混合物
D-ネビボロール(式Ia)及びL-ネビボロール(式Ib)が実施形態31から39のいずれかに記載の方法によって調製される混合物。
[実施形態41]
実施形態40に記載の任意の割合のD-ネビボロール(式Ia)及びL-ネビボロール(式Ib)の混合物を調製する方法であって、
(1)実施形態27から39のいずれかに記載の方法に従って、D-ネビボロール(式Ia)及びL-ネビボロール(式Ib)をそれぞれ調製し、これらを任意の割合で混合する工程、又は
(2)実施形態27から37のいずれかに記載の方法に従って、中間化合物XIIIaの塩酸塩及び中間化合物XIIIbの塩酸塩をそれぞれ調製し、これらを任意の割合で混合し、塩基で中和し、実施形態35に記載の脱保護の工程に従って得られた混合物を脱保護する工程、又は
(3)実施形態27から37のいずれかに記載の方法に従って、中間化合物XIIIaの塩酸塩及び中間化合物XIIIbの塩酸塩をそれぞれ調製し、これらを塩基でそれぞれ中和し、遊離中間化合物XIIIa及び遊離中間化合物XIIIbを得て、2つの遊離中間化合物を任意の割合で混合し、実施形態35に記載の脱保護の工程に従って得られた混合物を脱保護する工程
を含む方法。
[実施形態42]
式IIIの化合物。
[実施形態43]
式IV1'の化合物。
[実施形態44]
式IV2'の化合物。
[実施形態45]
式V'(2R * ,3R * )の化合物。
ここで、化合物V'はラセミ体であり、その相対配置はV'(2R * ,3R * )で表され、これは等モル量のVa'(2R,3R)及びエナンチオマーVb'(2S,3S)、例えばR c がベンジルである以下の式を有する化合物
[実施形態46]
式VI'(2R * ,3S * )の化合物。
ここで、化合物VI'はラセミ体であり、その相対配置はVI'(2R * ,3S * )で表され、これは等モル量のVIa'(2R,3S)及びエナンチオマーVIb'(2S,3R)、例えばR d がベンジルである以下の式を有する化合物
[実施形態47]
式XI'の化合物。
[実施形態48]
式XII'の化合物。
[実施形態49]
式XVI'の化合物。
[実施形態50]
1-ベンジルオキシ-2-ブロモメチル-4-フルオロベンゼン、
4-[(2-ベンジルオキシ-5-フルオロフェニル)-ブチン-1-イル]トリメチルシラン、
1-(ベンジルオキシ)-2-(ブチン-3-イル)-4-フルオロベンゼン、
5-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]ペンタ-2-イン-1-オール、
trans-5-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]ペンタ-2-エン-1-オール、
(2R * ,3R * )-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン、
1-[6-フルオロ-(2S * )-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1R * )-1,2-エチレングリコール、
cis-5-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]ペンタ-2-エン-1-オール、
(2R * ,3S * )-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン、
1-[6-フルオロ-(2R * )-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1R * )-1,2-エチレングリコール、
(S * ,R * )-(+/-)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(R * ,R * )-(+/-)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(S * ,R * )-(+/-)-α-[(ベンジルアミノ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(R * ,R * )-(+/-)-α-[(ベンジルアミノ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(2R,3R)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン、
(2S,3S)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン、
(2R,3S)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン、
(2S,3R)-3-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェネチル]-2-ヒドロキシメチル-オキサシクロプロパン、
1-[6-フルオロ-(2S)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1R)-1,2-エチレングリコール、
1-[6-フルオロ-(2R)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1S)-1,2-エチレングリコール、
1-[6-フルオロ-(2R)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1R)-1,2-エチレングリコール、
1-[6-フルオロ-(2S)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン-2-イル]-(1S)-1,2-エチレングリコール、
(S,R)-(+)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(R,R)-(-)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(R,S)-(-)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(S,S)-(+)-α-[(p-トリルスルホニルオキシ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、
(S,R)-[(ベンジルアミノ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール、又は
(R,S)-[(ベンジルアミノ)メチル]-(6-フルオロ-2-クロマニル)-メタノール
から選択される化合物。
Claims (70)
- D-ネビボロール(式Ia)
以下の工程:
3')式IV1の化合物及び式IV2の化合物の不斉エポキシ化を行い、中間化合物Va及びVIaをそれぞれ得る工程
[式中、Rは、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、又はシリル保護基から選択されるヒドロキシを保護する基である]
4')中間化合物Va及びVIaを脱保護し、続いて環化し、中間化合物VIIa及びVIIIaをそれぞれ得る工程
[式中、Rは上記のように定義される]
5')中間化合物VIIa及びVIIIaを、触媒及び塩基の存在下で、式M-SO2Xのハロゲン化スルホニル(式中、Mはアルキル又は置換若しくは非置換アリールであり、Xはハロゲンである)でスルホン化し、中間化合物IXa及びXaをそれぞれ得る工程
6')中間化合物IXa又は中間化合物Xaとベンジルアミンとを反応させ、アミンのアルキル化を行い、対応する化合物XIa又はXIIaを得る工程
7')塩基条件下で、中間化合物IXa及びXIIa、又は中間化合物Xa及びXIaのクロスカップリング反応を行い、中間化合物XIIIaを得る工程
[式中、Ar'の定義は上記のMの定義と同様である]
任意選択で、中間化合物XIIIaをその塩酸塩に変換する工程と、
8')中間化合物XIIIaを脱保護し、D-ネビボロール(式Ia)を得る工程
を含む方法。 - Rが、t-BuMe 2 Si、t-BuPh 2 Si、(i-Pr) 3 Si、Et 3 Si、メトキシメチル、又は-CH 2 Arであり、ここでArは非置換又は置換アリールである、請求項1に記載の方法。
- Arが、フェニル、p-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである、請求項2に記載の方法。
- L-ネビボロール(式Ib)
以下の工程:
3")式IV1の化合物及び式IV2の化合物の不斉エポキシ化を行い、中間化合物Vb及びVIbをそれぞれ得る工程
[式中、Rは、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、又はシリル保護基から選択されるヒドロキシを保護する基である]
4")中間化合物Vb及びVIbを脱保護し、続いて環化し、中間化合物VIIb及びVIIIbをそれぞれ得る工程
[式中、Rは上記のように定義される]
5")中間化合物VIIb及びVIIIbを、触媒及び塩基の存在下で、式M-SO2Xのハロゲン化スルホニル(式中、Mはアルキル又は置換若しくは非置換アリールであり、Xはハロゲンである)でスルホン化し、中間化合物IXb及びXbをそれぞれ得る工程
6")中間化合物IXb又は中間化合物Xbとベンジルアミンとを反応させ、アミンのアルキル化を行い、中間化合物XIb又はXIIbを得る工程
7")塩基条件下で、中間化合物IXb及びXIIb、又は中間化合物Xb及びXIbのクロスカップリング反応を行い、中間化合物XIIIbを得る工程
[式中、Ar'の定義は上記のMの定義と同様である]
任意選択で、中間化合物XIIIbをその塩酸塩に変換する工程と、
8")中間化合物XIIIbを脱保護し、L-ネビボロール(式Ib)を得る工程
を含む方法。 - Rが、t-BuMe 2 Si、t-BuPh 2 Si、(i-Pr) 3 Si、Et 3 Si、メトキシメチル、又は-CH 2 Arであり、ここでArは非置換又は置換アリールである、請求項4に記載の方法。
- Arが、フェニル、p-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである、請求項5に記載の方法。
- 工程3')において、Sharpless不斉エポキシ化を使用し、かつ反応で使用されるキラル触媒が、D-(-)-酒石酸ジエチル又はD-(-)-酒石酸ジイソプロピルであり、反応における試薬が、チタンテトライソプロポキシド、tert-ブチルヒドロペルオキシド、又はクメンヒドロペルオキシドであり、反応における溶媒が、二塩化メチレンであり、かつ3A又は4Aのモレキュラーシーブを反応系に添加する、請求項1に記載の方法。
- 工程3")において、Sharpless不斉エポキシ化を使用し、かつ反応で使用されるキラル触媒が、L-(+)-酒石酸ジエチル又はL-(+)-酒石酸ジイソプロピルであり、反応における試薬が、チタンテトライソプロポキシド、tert-ブチルヒドロペルオキシド、又はクメンヒドロペルオキシドであり、反応における溶媒が、二塩化メチレンであり、かつ3A又は4Aのモレキュラーシーブを反応系に添加する、請求項4に記載の方法。
- 工程4')又は工程4")において、脱保護が、ヒドロキシを保護する基を除去するための、有機化学分野における従来の方法によって行われ、かつ環化が、塩基存在下で行われ、水素化分解で使用される触媒が、Pd触媒であり、環化で使用される塩基が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アルコキシド、又は有機複素環塩基から選択され、又は脱保護及び環化が、塩基条件下で触媒としてPd/Cを使用して水素化分解し、ベンジル保護基の除去と環化とを同時に行い、環化生成物を直接得ることによって行われる、請求項7又は8に記載の方法。
- 脱保護が、触媒存在下で水素化分解し、ベンジル保護基を除去することによって行われる、請求項9に記載の方法。
- Pd触媒が、Pd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、又はPdである、請求項9に記載の方法。
- 環化で使用される塩基が、NaOH、KOH、K 2 CO 3 、NaOMe、又はDBUから選択される、請求項9に記載の方法。
- 工程5')又は工程5")において、スルホニル化で使用されるハロゲン化スルホニルが、アリールスルホニルクロリド若しくは置換アリールスルホニルクロリド又はアルキルスルホニルクロリドであり、反応において触媒を使用しないか又はアシル化触媒を使用し、かつ使用される触媒が、ジアルキルスズオキシド、DMAP、又は2,2-ジブチル-1,3,2-ジオキサスタンノランであり、反応で使用される塩基が、従来の有機塩基であり、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒である、請求項7又は8に記載の方法。
- スルホニル化で使用されるハロゲン化スルホニルが、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド、又はメチルスルホニルクロリドである、請求項13に記載の方法。
- 使用される触媒が、ジブチルスズオキシドである、請求項13に記載の方法。
- 使用される塩基が、ピリジン、又は有機第三級アミンである、請求項13に記載の方法。
- 使用される塩基が、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである、請求項13に記載の方法。
- 有機非プロトン性溶媒が、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、請求項13に記載の方法。
- 工程6')又は工程6")において、アミンのアルキル化が、ベンジルアミンの、対応するスルホネートとの反応によって行われ、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒である、請求項7又は8に記載の方法。
- 反応における溶媒が、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、請求項19に記載の方法。
- 工程7')又は工程7")において、クロスカップリング反応で使用される塩基が、無機塩基又は有機第三級アミンから選択され、反応における溶媒が、有機プロトン性溶媒又は有機極性非プロトン性溶媒である、請求項7又は8に記載の方法。
- クロスカップリング反応で使用される塩基が、K 2 CO 3 、Na 2 CO 3 、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項21に記載の方法。
- 反応における溶媒が、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、ブタノン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物から選択される、請求項21に記載の方法。
- 工程8')又は工程8")において、脱保護反応で使用される触媒が、Pd触媒であり、反応における溶媒が、アルコール、エステル、若しくはエーテル、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物である、請求項7又は8に記載の方法。
- Pd触媒が、Pd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、又はPdであり、反応における溶媒が、メタノール又はエタノールである、請求項24に記載の方法。
- 工程4')又は工程4")において、脱保護が、ヒドロキシを保護する基を除去するための、有機化学分野における従来の方法によって行われ、かつ環化が、塩基存在下で行われ、水素化分解で使用される触媒が、Pd触媒であり、環化で使用される塩基が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アルコキシド、又は有機複素環塩基から選択され、又は脱保護及び環化が、塩基条件下で触媒としてPd/Cを使用して水素化分解し、ベンジル保護基の除去と環化とを同時に行い、環化生成物を直接得ることによって行われ、
工程5')又は工程5")において、スルホニル化で使用されるハロゲン化スルホニルが、アリールスルホニルクロリド若しくは置換アリールスルホニルクロリド又はアルキルスルホニルクロリドであり、かつ反応で使用される触媒が、DMAP、ジブチルスズオキシド又は2,2-ジブチル-1,3,2-ジオキサスタンノランであり、反応で使用される塩基が、ピリジン又は有機第三級アミンであり、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒であり、
工程6')又は工程6")において、アミンのアルキル化が、ベンジルアミンの、対応するスルホネートとの反応によって行われ、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒であり、
工程7')又は工程7")において、クロスカップリング反応で使用される塩基が、K 2CO3、Na2CO3 、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンから選択され、反応における溶媒が、有機プロトン性溶媒又は有機極性非プロトン性溶媒、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程8')又は工程8")において、脱保護反応で使用される触媒が、Pd触媒であり、反応における溶媒が、アルコール、エステル、若しくはエーテル、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物である、
請求項7又は8に記載の方法。 - 中間化合物XIIIa又は中間化合物XIIIbをこれらの塩酸塩に変換する工程が、塩酸を中間化合物に添加し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として塩酸塩を得ることによって行われる、請求項1又は4に記載の方法。
- 式IXa及び式XIIaの化合物が、工程7')〜8')を行い、式IaのD-ネビボロールを得るための出発材料として使用される、請求項26に記載の方法。
- 式IXb及び式XIIbの化合物が、工程7")〜8")を行い、式IbのL-ネビボロールを得るための出発材料として使用される、請求項26に記載の方法。
- 任意の割合のD-ネビボロール(式Ia)及びL-ネビボロール(式Ib)の混合物を調製する方法であって、
(2)請求項1から27のいずれか一項に記載の方法に従って、中間化合物XIIIaの塩酸塩及び中間化合物XIIIbの塩酸塩をそれぞれ調製し、これらを任意の割合で混合し、塩基で中和し、請求項24又は25に記載の脱保護の工程に従って得られた混合物を脱保護する工程、又は
(3)請求項1から27のいずれか一項に記載の方法に従って、中間化合物XIIIaの塩酸塩及び中間化合物XIIIbの塩酸塩をそれぞれ調製し、これらを塩基でそれぞれ中和し、遊離中間化合物XIIIa及び遊離中間化合物XIIIbを得て、2つの遊離中間化合物を任意の割合で混合し、請求項24又は25に記載の脱保護の工程に従って得られた混合物を脱保護する工程
を含む方法。 - 式Iのネビボロールラセミ体
を調製する方法であって、
以下の工程:
1)式IIIの化合物を金属複合水素化物で還元し、トランス配置の式IV1の化合物を得る工程と、任意選択で、以下の工程:得られた式IV1の化合物に、n-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物から選択される非極性有機溶媒を添加し、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IV1の化合物を得る工程
と、
2)式IIIの化合物を選択的触媒水素化によって還元し、シス配置の式IV2の化合物を得る工程と、任意選択で、以下の工程:得られた式IV2の化合物に、n-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物から選択される非極性有機溶媒を添加し、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IV2の化合物を得る工程
と、
3)トランス配置の式IV1の化合物及びシス配置の式IV2の化合物をエポキシ化試薬の存在下でエポキシ化し、エポキシド中間体V及びVIをそれぞれ得る工程
[式中、Rは上記のように定義される]
と、
4)式Vの化合物及び式VIの化合物を脱保護し、続いて環化反応を行い、式VII(S*/R*)及び式VIII(R*/R*)の中間化合物をそれぞれ得る工程
[式中、Rは上記のように定義される]
と、
5)式VII及び式VIIIの化合物を、触媒及び塩基の存在下で、式M-SO2Xのハロゲン化スルホニル(式中、Mはアルキル又は置換若しくは非置換アリールであり、Xはハロゲンである)でスルホニル化し、化合物IX(S*/R*)及びX(R*/R*)をそれぞれ得る工程
と、
6)式IX又はXの化合物とベンジルアミンとを反応させ、アミンのアルキル化を行い、対応する化合物XI又はXIIを得る工程
と、
7)塩基条件下で、中間化合物IX(S*/R*)及びXII(R*/R*)、又は中間化合物X(R*/R*)及びXI(S*/R*)のクロスカップリング反応を行い、化合物XIII(S*R*R*R*)及びXIII'(S*R*S*S*)を得る工程
[式中、R"の定義は上記のMの定義と同様である]
XIII'(S*R*S*S*)はラセミ体であり、これは等モル量の式XIII'a(SRSS)の化合物及びエナンチオマーXIII'b(RSRR)
と、
8)式XIII及び式XIII'の化合物の混合物の塩を形成し、再結晶化によって精製し、異性体XIII'(S*R*S*S*)を除去し、中間化合物XIII(S*R*R*R*)を得る工程と、
9)中間化合物XIII(S*R*R*R*)を脱保護し、式Iのネビボロールラセミ体を得る工程
と
を含む方法。 - Rが、t-BuMe 2 Si、t-BuPh 2 Si、(i-Pr) 3 Si、Et 3 Si、メトキシメチル、又は-CH 2 Arであり、ここでArは非置換又は置換アリールである、請求項31に記載の方法。
- Arが、フェニル、p-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである、請求項32に記載の方法。
- 工程1)において、還元剤として使用される金属複合水素化物が、LiAlH4又は二水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムであり、反応で使用される溶媒が、有機非プロトン性溶媒である、請求項31に記載の方法。
- 反応で使用される溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、請求項34に記載の方法。
- 工程2)において、選択的触媒水素化で使用される触媒が、Lindlar触媒又はP-2ホウ化ニッケル/エチレンジアミン触媒から選択される、請求項31に記載の方法。
- 工程3)において、トランス配置の式IV1の化合物及びシス配置の式IV2の化合物のエポキシ化が、当技術分野で通常使用されるエポキシ化方法を使用することによって行われ、エポキシ化試薬が、有機ペルオキシ酸、ジメチルジオキシラン(DMDO)、過酸化水素と酢酸との混合物、及びVO(acac)2とtert-ブチルヒドロペルオキシドとの混合物、並びに触媒量のメチルレニウムトリオキシド(MTO)存在下のピリジン-H2O2系から選択され、かつ反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒である、請求項31に記載の方法。
- エポキシ化試薬が、MCPBA、又はトリフルオロ過酢酸である、請求項37に記載の方法。
- 反応における溶媒が、二塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、請求項37に記載の方法。
- 工程4)において、脱保護が、ヒドロキシを保護する基を除去するための、有機化学分野における従来の方法によって行われ、かつ環化が、塩基存在下で行われ、水素化分解で使用される触媒が、Pd触媒であり、環化で使用される塩基が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アルコキシド、又は有機複素環塩基から選択され、又は脱保護及び環化が、塩基条件下で触媒としてPd/Cを使用して水素化分解し、ベンジル保護基の除去と環化とを同時に行い、環化生成物を直接得ることによって行われる、請求項31に記載の方法。
- 脱保護が、触媒存在下で水素化分解し、ベンジル保護基を除去することによって行われる、請求項40に記載の方法。
- Pd触媒が、Pd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、又はPdである、請求項40に記載の方法。
- 環化で使用される塩基が、NaOH、KOH、K 2 CO 3 、NaOMe、又はDBUから選択される、請求項40に記載の方法。
- 工程5)において、スルホニル化で使用されるハロゲン化スルホニルが、アリールスルホニルクロリド若しくは置換アリールスルホニルクロリド又はアルキルスルホニルクロリドであり、反応において触媒を使用しないか又は適切な量のアシル化触媒を使用し、かつ使用される触媒が、ジアルキルスズオキシド、DMAP、又は2,2-ジブチル-1,3,2-ジオキサスタンノランであり、反応で使用される塩基が、従来の有機塩基であり、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒である、請求項31に記載の方法。
- スルホニル化で使用されるハロゲン化スルホニルが、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド、又はメチルスルホニルクロリドである、請求項44に記載の方法。
- 使用される触媒が、ジブチルスズオキシドである、請求項44に記載の方法。
- 反応で使用される塩基が、ピリジン、又は有機第三級アミンである、請求項44に記載の方法。
- 反応で使用される塩基が、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンである、請求項44に記載の方法。
- 有機非プロトン性溶媒が、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、請求項44に記載の方法。
- 工程6)において、アミンのアルキル化が、ベンジルアミンの、対応するスルホネートとの反応によって行われ、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒である、請求項31に記載の方法。
- 反応における溶媒が、二塩化メチレン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、請求項50に記載の方法。
- 工程7)において、クロスカップリング反応で使用される塩基が、無機塩基又は有機第三級アミンから選択され、かつ反応における溶媒が、有機プロトン性溶媒又は有機極性非プロトン性溶媒、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物である、請求項31に記載の方法。
- クロスカップリング反応で使用される塩基が、K 2 CO 3 、Na 2 CO 3 、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項52に記載の方法。
- 反応における溶媒が、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、ブタノン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物から選択される、請求項52に記載の方法。
- 工程9)において、脱保護反応で使用される触媒が、Pd触媒であり、反応における溶媒が、アルコール、エステル、若しくはエーテル、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物である、請求項31に記載の方法。
- Pd触媒が、Pd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、又はPdであり、反応における溶媒が、メタノール又はエタノールである、請求項55に記載の方法。
- 工程1)において、還元剤として使用される金属複合水素化物が、LiAlH4又は二水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムであり、反応で使用される溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物から選択される有機非プロトン性溶媒であり、
工程2)において、選択的触媒水素化で使用される触媒が、Lindlar触媒又はP-2ホウ化ニッケル/エチレンジアミン触媒から選択され、
工程3)において、トランス配置の式IV1の化合物及びシス配置の式IV2の化合物のエポキシ化が、当技術分野で通常使用されるエポキシ化方法を使用することによって行われ、エポキシ化試薬が、有機ペルオキシ酸、ジメチルジオキシラン(DMDO)、過酸化水素と酢酸との混合物、及びVO(acac)2とtert-ブチルヒドロペルオキシドとの混合物、並びに触媒量のメチルレニウムトリオキシド(MTO)存在下のピリジン-H2O2系から選択され、かつ反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒であり、
工程4)において、脱保護が、ヒドロキシを保護する基を除去するための、有機化学分野における従来の方法によって行われ、かつ環化が、塩基存在下で行われ、水素化分解で使用される触媒が、Pd触媒であり、環化で使用される塩基が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アルコキシド、又は有機塩基から選択され、又は脱保護及び環化が、塩基条件下で触媒としてPd/Cを使用して水素化分解し、ベンジル保護基の除去と環化とを同時に行い、環化生成物を直接得ることによって行われ、
工程5)において、スルホニル化で使用されるハロゲン化スルホニルが、アリールスルホニルクロリド若しくは置換アリールスルホニルクロリド又はアルキルスルホニルクロリドであり、反応において触媒を使用しないか又は適切な量のアシル化触媒を使用し、かつ触媒が、ジアルキルスズオキシド、DMAP、又は2,2-ジブチル-1,3,2-ジオキサスタンノランであり、反応で使用される塩基が、従来の有機塩基であり、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒であり、
工程6)において、アミンのアルキル化が、ベンジルアミンの、対応するスルホネートとの反応によって行われ、反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒であり、
工程7)において、クロスカップリング反応で使用される塩基が、無機塩基又は有機第三級アミンから選択され、反応における溶媒が、有機プロトン性溶媒又は有機極性非プロトン性溶媒、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物であり、
工程9)において、脱保護反応で使用される触媒が、Pd触媒であり、かつ反応における溶媒が、アルコール、エステル、若しくはエーテル、又はこれらの溶媒のうちのいずれか2つ以上の混合物である、請求項31に記載の方法。 - 式IV1及び式IV2の化合物が、工程2)〜9)を行い、式Iのネビボロールラセミ体を得るための出発材料として使用された、請求項57に記載の方法。
- 式IX及び式XIIの化合物が、工程7)〜9)を行い、式Iのネビボロールラセミ体を得るための出発材料として使用された、請求項57に記載の方法。
- 式VIII(R*/R*)の化合物
を調製する方法であって、
以下の工程:
2)式IIIの化合物を選択的触媒水素化によって還元し、シス配置の式IV2の化合物を得る工程
ここで、選択的触媒水素化で使用される触媒は、Lindlar触媒又はP-2ホウ化ニッケル/エチレンジアミン触媒から選択される、
と、
以下の工程:得られた式IV2の化合物に、n-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、若しくはtert-ブチルメチルエーテル、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物から選択される非極性有機溶媒を添加し、0℃〜-20℃で撹拌し、続いて結晶化し、ろ過し、固形物として式IV2の化合物を得る工程と、
3)シス配置の式IV2の化合物
をエポキシ化試薬の存在下でエポキシ化し、エポキシド中間体VIを得る工程
と、
4)式VI(2R*,3S*)の化合物を脱保護し、続いて環化反応を行い、式VIII(R*/R*)の中間化合物を得る工程
[式中、Rは上記のように定義されるが、例として以下の式に示されるRは、ベンジル(Bn)によって表される]
と
を含む方法。 - Rが、t-BuMe 2 Si、t-BuPh 2 Si、(i-Pr) 3 Si、Et 3 Si、メトキシメチル、又は-CH 2 Arであり、ここでArは非置換又は置換アリールである、請求項60に記載の方法。
- Arが、フェニル、p-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである、請求項61に記載の方法。
- 工程3)において、シス配置の式IV2の化合物のエポキシ化が、当技術分野で通常使用されるエポキシ化方法を使用することによって行われ、エポキシ化試薬が、有機ペルオキシ酸、ジメチルジオキシラン(DMDO)、過酸化水素と酢酸との混合物、及びVO(acac)2とtert-ブチルヒドロペルオキシドとの混合物、並びに触媒量のメチルレニウムトリオキシド(MTO)存在下のピリジン-H2O2系から選択され、かつ反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒である、請求項60に記載の方法。
- エポキシ化試薬が、MCPBA、又はトリフルオロ過酢酸である、請求項63に記載の方法。
- 反応における溶媒が、二塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、又はこれらのうちのいずれか2つ以上の混合物である、請求項63に記載の方法。
- 工程4)において、脱保護が、ヒドロキシを保護する基を除去するための、有機化学分野における従来の方法によって行われ、かつ環化が、塩基存在下で行われ、水素化分解で使用される触媒が、Pd触媒であり、環化で使用される塩基が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アルコキシド、又は有機複素環塩基から選択され、又は脱保護及び環化が、塩基条件下で触媒としてPd/Cを使用して水素化分解し、ベンジル保護基の除去と環化とを同時に行い、環化生成物を直接得ることによって行われる、請求項60に記載の方法。
- 脱保護が、触媒存在下で水素化分解し、ベンジル保護基を除去することによって行われる、請求項66に記載の方法。
- Pd触媒が、Pd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、又はPdである、請求項66に記載の方法。
- 環化で使用される塩基が、NaOH、KOH、K 2 CO 3 、NaOMe、又はDBUから選択される、請求項66に記載の方法。
- 工程3)において、シス配置の式IV2の化合物のエポキシ化が、当技術分野で通常使用されるエポキシ化方法を使用することによって行われ、エポキシ化試薬が、有機ペルオキシ酸、ジメチルジオキシラン(DMDO)、過酸化水素と酢酸との混合物、及びVO(acac)2とtert-ブチルヒドロペルオキシドとの混合物、並びに触媒量のメチルレニウムトリオキシド(MTO)存在下のピリジン-H2O2系から選択され、かつ反応における溶媒が、有機非プロトン性溶媒であり、かつ
工程4)において、脱保護が、ヒドロキシを保護する基を除去するための、有機化学分野における従来の方法によって行われ、かつ環化が、塩基存在下で行われ、水素化分解で使用される触媒が、Pd触媒であり、環化で使用される塩基が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、アルコキシド、又は有機複素環塩基から選択され、又は脱保護及び環化が、塩基条件下で触媒としてPd/Cを使用して水素化分解し、ベンジル保護基の除去と環化とを同時に行い、環化生成物を直接得ることによって行われる、請求項60に記載の方法。
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