CN102924454A - 恩替卡韦的合成方法 - Google Patents

恩替卡韦的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102924454A
CN102924454A CN2012104529763A CN201210452976A CN102924454A CN 102924454 A CN102924454 A CN 102924454A CN 2012104529763 A CN2012104529763 A CN 2012104529763A CN 201210452976 A CN201210452976 A CN 201210452976A CN 102924454 A CN102924454 A CN 102924454A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
temperature
halogen
protecting group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012104529763A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102924454B (zh
Inventor
顾瑜
蔡荣华
孙希栋
朱虹
赵懿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU WEIQI BIOLOGY SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
SUZHOU WEIQI BIOLOGY SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU WEIQI BIOLOGY SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SUZHOU WEIQI BIOLOGY SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201210452976.3A priority Critical patent/CN102924454B/zh
Publication of CN102924454A publication Critical patent/CN102924454A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102924454B publication Critical patent/CN102924454B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了一种恩替卡韦的合成方法，其特征在于：以科立内脂二醇为起始原料，经羟基保护，四氢铝锂还原，接着用二甲基叔丁基氯硅烷选择性保护一级羟基，再通过光延反应与6位取代的鸟嘌呤缩合，脱去硅基保护基后，消除成烯，接着臭氧切断并还原，再经羟基消除成烯，脱去保护后得到恩替卡韦。本发明的反应容易控制而且简洁，原料廉价易得，操作方便，而且对环境友好，适合工业化生产。

Description

恩替卡韦的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物的合成方法，具体涉及恩替卡韦的合成方法，以及合成中使用的药物中间体。
背景技术
恩替卡韦，其化学名为（2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1H-嘌呤-6(9H)-酮，其结构如下式所示：
恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，能有效抑制乙型肝炎病毒复制，用于治疗乙型肝炎。它是由美国百时美施贵宝公司研制开发，2005年3月30日由FDA正式宣布上市，成为第三个用于治疗乙型肝炎（HBV）的核苷类药物。它的抗病毒能力较强，选择性高，它的细胞毒性是抗乙肝病毒活性的八千分之一，而且长期使用产生的耐药性较低。
迄今，关于恩替卡韦的合成路线有很多。美国专利US5206244最早公开了恩替卡韦的制备及其在治疗乙型肝炎方面的用途。之后，WO98/09964和WO2004/052310分别公开了两种改进的合成方法。其他还有US20110201809，CN 1861602A，CN 101182322A等等。尽管如此，先前公布的专利及文献总会遇到这样或者那样的问题，如原料不易得到、收率低、成本高、反应复杂、纯度差等缺陷。因此，对工艺的改进需要有新的突破。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种新的恩替卡韦的合成方法，通过对合成路径的选择，提供一种更为方便、高效、经济的合成方法，以适于工业化生产。本发明的另一个发明目的是提供合成过程中使用的中间体。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种恩替卡韦的合成方法，以科立内脂二醇为起始原料，经羟基保护，四氢铝锂还原，接着用二甲基叔丁基氯硅烷选择性保护一级羟基，再通过光延反应（Mitsunobu反应）与6位取代的鸟嘌呤缩合，脱去硅基保护基后，消除成烯，接着臭氧切断并还原，再经羟基消除成烯，脱去保护后得到恩替卡韦。
具体地，上述技术方案包括下列步骤：
(1)将化合物
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE004
在对甲苯磺酸催化下与缩醛反应，合成，其中，R为氢、苯基或对甲氧基苯基，所述缩醛选自与之对应的乙醛缩二甲醇、乙醛缩二乙醇、苯甲醛、苯甲醛二乙缩醛、苯甲醛二甲缩醛、对甲氧基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛二乙缩醛或对甲氧基苯甲醛二甲缩醛；
(2) 使步骤(1)获得的化合物与四氢铝锂反应，制备获得
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE008
；
(3) 步骤(2)获得的化合物在碱存在下与叔丁基二甲基氯硅烷反应，制备获得
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE010
，式中，TBS是叔丁基二甲基硅基，所述碱选自三乙胺、三丁胺、DBU、吡啶或咪唑；
(4) 步骤(3)获得的化合物在三苯基膦、偶氮二碳酸二乙酯（DEAD）或偶氮二碳酸二异丙酯（DIAD）存在下与6-取代鸟嘌呤反应，制备获得，式中，R1选自卤素、C1～C6的烷氧基、苄氧基、羟基、巯基、C1～C6的硫代烷基；R4为H或者氨基保护基，R5为H或者氨基保护基；
(5) 步骤(4)获得的化合物与四丁基氟化铵反应，制备获得；
(6) 由步骤(5)获得的化合物制备获得
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE016
，式中，R2选自卤素或磺酸酯；
当R2为卤素时，在三苯基膦作用下与卤素或四卤化碳反应制得；
当R2为磺酸酯时，在碱作用下与磺酰氯或磺酸酐反应制得；
(7) 步骤(6)获得的化合物在碱作用下发生消除反应得到化合物
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE018
；
(8) 在-78℃～-10℃下，步骤(7)所得化合物与臭氧反应，用硼氢化钠或硼氢化锂来淬灭反应，获得化合物
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE020
；
(9) 由步骤(8)所得化合物制备获得，式中，R3选自卤素或磺酸酯；
当R3为卤素时，在三苯基膦作用下与卤素或四卤化碳反应制得；
当R3为磺酸酯时，在碱作用下与磺酰氯或磺酸酐反应制得；
(10) 由步骤(9)所得化合物在碱作用下制备获得
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE024
，再在酸或碱作用下脱除保护基制得恩替卡韦。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述化合物与缩醛的摩尔比为1∶(1～3)，反应温度为20℃～120℃，反应时间为1～24小时；步骤(2)中，所述化合物
Figure 895271DEST_PATH_IMAGE006
与四氢铝锂的摩尔比为1∶(1～3)，反应温度为0℃～30℃，反应时间为1～10小时；步骤(3)中，所述化合物
Figure 488057DEST_PATH_IMAGE008
与碱及叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1∶(1～3)∶(1～2)，反应温度为0℃～25℃；步骤(4)中，所述化合物
Figure 696316DEST_PATH_IMAGE010
与三苯基膦、偶氮二碳酸二乙酯或偶氮二碳酸二异丙酯及6-取代鸟嘌呤的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～2)∶(1～2)，反应时间为1～24小时，反应温度为0℃～100℃，反应在有机溶剂存在下进行；步骤(5)中，所述化合物
Figure 261421DEST_PATH_IMAGE012
与四丁基氟化铵的摩尔比为1∶(1～3)，反应时间为1～10小时，反应温度为0℃～100℃，反应在有机溶剂存在下进行；步骤(6)中，反应时间为0.5～3小时，反应温度为0℃～室温；步骤(7)中反应时间为2～24小时，反应温度为-20～120℃；所述碱选自氢化钠、醇钠、醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、吡啶、三丁胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），反应在有机溶剂中进行；步骤(8)中，为0.5～10小时，反应温度为-50℃，硼氢化钠或硼氢化锂与步骤(7)获得的化合物的摩尔比为1～4∶1；步骤(9)中，反应时间为0.5～3小时，反应温度为0℃～室温。
优选的技术方案，步骤(1)中，所述化合物
Figure 959249DEST_PATH_IMAGE004
与缩醛的摩尔比为1∶2，反应温度为60℃～80℃，反应时间为10小时；步骤(2)中，所述化合物
Figure 977015DEST_PATH_IMAGE006
与四氢铝锂的摩尔比为1∶1.2，反应温度为0℃，反应时间为4～5小时；步骤(3)中，所述化合物
Figure 926648DEST_PATH_IMAGE008
与碱及叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1∶2∶1.2，反应温度为0℃；步骤(4)中，所述化合物
Figure 346259DEST_PATH_IMAGE010
与三苯基膦、偶氮二碳酸二乙酯或偶氮二碳酸二异丙酯及6-取代鸟嘌呤的摩尔比为1∶2∶2∶1.5，反应时间为4～5小时，反应温度为室温，所述有机溶剂选自二氧六环、THF，乙腈或二氯甲烷；步骤(5)中，所述化合物
Figure 140953DEST_PATH_IMAGE012
与四丁基氟化铵的摩尔比为1∶1.5，反应时间为4～5小时，反应温度为室温，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环、DMF，THF或乙腈；步骤(6)中，反应时间为1小时，反应温度为0℃；步骤(7)中，反应时间为4小时，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环、乙腈、THF、DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺或者N-甲基吡咯烷酮；步骤(8)中，反应时间为6小时，硼氢化钠或硼氢化锂与步骤(7)获得的化合物的摩尔比为2∶1；步骤(9)中，反应时间为1小时，反应温度为0℃。
本发明的上述反应过程可以表达如下：
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE026
本发明同时请求保护下列中间体，包括：
一种化合物，化学结构式如下：
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE028
其中R为H，CH3，苯基或对甲氧基苯基；R1选自卤素、C1～C6的烷氧基、苄氧基、羟基、巯基、C1～C6的硫代烷基；R3选自卤素或磺酸酯；R4为H或者氨基保护基，R5为H或者氨基保护基。
一种化合物，化学结构式如下：
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE030
其中R为H，CH3，苯基或对甲氧基苯基；R1选自卤素、C1～C6的烷氧基、苄氧基、羟基、巯基、C1～C6的硫代烷基；R4为H或者氨基保护基，R5为H或者氨基保护基。
一种化合物，化学结构式如下：
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE032
其中R为H，CH3，苯基或对甲氧基苯基；R1选自卤素、C1～C6的烷氧基、苄氧基、羟基、巯基、C1～C6的硫代烷基；R4为H或者氨基保护基，R5为H或者氨基保护基。
一种化合物，化学结构式如下：
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE034
其中R为H，CH3，苯基或对甲氧基苯基；R1选自卤素、C1～C6的烷氧基、苄氧基、羟基、巯基、C1～C6的硫代烷基；R2选自卤素或磺酸酯；R4为H或者氨基保护基，R5为H或者氨基保护基。
一种化合物，化学结构式如下：
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE036
其中R为H，CH3，苯基或对甲氧基苯基；R1选自卤素、C1～C6的烷氧基、苄氧基、羟基、巯基、C1～C6的硫代烷基；R4为H或者氨基保护基，R5为H或者氨基保护基。
一种化合物，化学结构式如下：
其中R为H，CH3，苯基或对甲氧基苯基。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明的反应容易控制而且简洁，原料廉价易得，操作方便，而且对环境友好，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一: 化合物III-1的制备
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE040
将(+)-Corey 二醇（17.2g， 1eq）溶于100mL四氢呋喃中，加入4-甲基苯磺酸（760mg，0.04eq），接着在室温下缓慢加入乙醛缩二乙醇（23.6g，2eq）。搅拌15分钟后加热至回流，继续搅拌4小时。停止加热，冷至室温。加入饱和碳酸氢钠20ml，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩至50ml，搅拌下缓慢加入150ml石油醚，析出固体，得化合物III -1（16.8g, 85% yield）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.36 (d, J=5.2 Hz ,3H, CH3), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.58 (t, J=10.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=4.4Hz, 10.8 Hz, 1H), 4.70(q, J=4.8 Hz, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 20.6，32.4, 36.6, 36.9, 45.3, 70.4, 79.7, 80.5, 99.7,176.0; Ms (+C, ESI): M=198, Found 199 (M + 1)。
实施例二: 化合物III-2的制备
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE042
将(+)-Corey 二醇（17.2g， 1eq）溶于100mL甲苯中，加入4-甲基苯磺酸（760mg，0.04eq），接着在室温下缓慢加入苯甲醛（21.2g，2eq）。接着加热至回流温度，并通过分水器回流分水，搅拌6小时。停止加热，冷至室温。加入饱和碳酸氢钠20ml，用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩至50ml，搅拌下缓慢加入150ml石油醚，析出固体，得化合物III -1（18.5g, 71% yield）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.72-1.75 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H), 2.39-2.53 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.36-3.38 (m, 1H), 4.13 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.48(dd, J=3.2 Hz, J=4.4 Hz, 1H), 5.15-5.18 (m, 1H)，5.48 (s, 1H)，7.36-7.41 (m, ArH，3H), 7.45-7.48 (m, ArH，2H); Ms (+C, ESI): M=260, Found 261 (M + 1)。
实施例三：化合物IV-1的制备
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE044
将化合物III （19.8g, 1eq）溶于400mL无水四氢呋喃中，在0oC度下分批加入四氢铝锂（3.8g， 1eq），保持内温维持在低于10oC，30 min内加完，加完后缓慢升至室温继续搅拌3小时。接着，将该反应液冷至0oC，缓慢滴加30%的氢氧化钠溶液淬灭反应。过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液的化合物IV-1粗品（19g, 95%yield，可直接用于下一步）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.36 (d, J=4.8 Hz , 3H, CH3), 1.45-1.61 (m, 3H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.84-1.90 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.50 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 4.19 (dd, J=4Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.30 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.70 (q, J=4.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 20.7，28.7, 38.5, 42.6, 43.9, 61.7, 69.2, 71.4, 80.5, 99.6; Ms(+C, ESI): M=202，Found (203, M+1)。
实施例四：化合物IV-2的制备
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE046
将化合物III （13g, 1eq）溶于260mL无水四氢呋喃中，在0oC度下分批加入四氢铝锂（1.9g， 1eq），保持内温维持在低于10oC，30 min内加完，加完后缓慢升至室温继续搅拌3小时。接着，将该反应液冷至0oC，缓慢滴加30%的氢氧化钠溶液淬灭反应。过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液的化合物IV-2粗品（11.2g, 85%yield，可直接用于下一步）。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ1.66-1.84 (m, 3H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 2H), 4.14 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=12 Hz, J=4.4 Hz, 1H), 4.41-4.46 (m, 2H)，5.45 (s, 1H)，7.30-7.45 (m, ArH，3H), 7.40-7.43 (m, ArH，2H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 30.6，41.4, 43.4, 43.5, 62.1, 66.9, 72.9, 79.9, 101.7, 127.3(2C), 129.0(2C), 129.7, 140.4; Ms(+C, ESI): M=264，Found (265, M+1)。
实施例五：化合物IV-1的制备
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE048
将化合物IV （25g）溶于200mL二氯甲烷中，在冰水浴冷却下加入三乙胺（52ml, 3eq）,接着加入叔丁基二甲基氯硅烷（39.4g, 2eq）。 在0oC下继续反应2小时。加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后经分离纯化得化合物V-1(37g, 产率95%). 1H NMR ( 400MHz, CDCl3) δ 0.00 ( s, 6H, 2CH3), 0.81 ( s, 9H, 3CH3), 1.29 (d, J=4.8 Hz , 3H, CH3), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.49-1.69 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 1H), 3.39 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.55 (s, br, 1H, OH), 3.73-3.77 (m, 1H), 4.08 (dd, J=4Hz, 10.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J=6 Hz, 1H), 4.60 (q, J=5.2Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ -5.7(2C), 18.2, 20.8, 25.8(3C), 28.8, 38.1, 43.8, 43.9, 63.8, 69.0, 71.5, 80.6, 99.6; Ms(+C, ESI): M=316, Found 317 (M+ + 1)。
实施例六：化合物VI-1的制备
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE050
将化合物V (16g, 1eq)，三苯基膦（26.2g，2eq），6-苄氧基鸟嘌呤（24.1g, 2eq）溶于250 mL无水THF中，在0oC下缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯（20.2g, 2eq），加完后升至室温，继续搅拌5小时。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经甲醇重结晶，得浅黄色固体化合物VI-1（ 19.4g，产率72%）1H NMR ( 400MHz, CDCl3) δ 0.00, 0.06 ( each s, 6H, 2CH3Si), 0.99 ( s, 9H, 3CH3), 1.53 (d, J=5.2 Hz , 3H, CH3), 1.78-1.83 (m, 3H), 2.38-2.45 (m, 3H), 3.57-3.62 (m, 2H), 3.86 (t, J=10.8 Hz, 1H), 4.28-4.30 (m, 1H), 4.60 (dd, J=4Hz, 10.8 Hz, 1H), 4.70-4.74 (m, 1H), 4.96-4.99 (m, 1H), 5.03 (s, br, 2H, NH2), 5.70 ( s, 2H, CH2Ph), 7.42-7.49 (m, 3H, ArH), 7.63 (d, J=6.8 Hz , 2H, ArH), 7.74 ( s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ -5.5(2C), 18.1, 20.8, 25.8(3C), 35.2, 36.1, 41.1, 46.6, 57.2, 60.5, 67.9, 71.4, 80.6, 99.6, 116.2, 127.9, 128.2, 128.3,128.4, 128.6, 136.5, 138.5, 153.7, 158.9, 161.1; Ms(+C, ESI): M=539，Found (540, M+1)。
实施例七：化合物VI-2的制备
Figure 2012104529763100002DEST_PATH_IMAGE052
将化合物V (8g, 1eq)，三苯基膦（13.1g，2eq），N2-叔丁氧羰基-6-苄氧基鸟嘌呤（17g, 2eq）溶于120 mL无水THF中，在0oC下缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯（10.1g, 2eq），加完后升至室温，继续搅拌3小时。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经分离纯化，得化合物VI-2（ 9.9g，产率62%） 1H NMR ( 400MHz, CDCl3) δ -0.01, 0.00 ( each s, 6H, 2CH3Si), 0.88 ( s, 9H, 3CH3), 1.54 (d, J=5.2 Hz , 3H, CH3), 1.69 ( s, 9H, 3CH3), 1.78-1.87 (m, 3H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 1H), 3.60-3.63 (m, 2H), 4.06 (t, J=10.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=4Hz, 10.8 Hz, 1H), 4.73-4.77 (m, 1H), 4.95-4.97 (m, 1H), 5.16-5.20 (m, 1H), 5.73 ( s, 2H, CH2Ph), 7.42-7.50 (m, 4H, ArH), 7.65 (d, J=7.2 Hz , 2H, ArH), 7.88 ( s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ -5.6, -5.5, 18.0, 20.7, 25.7(3C), 28.2(3C), 35.3, 36.5, 40.6, 47.1, 58.5, 60.5, 68.4, 71.2, 79.6, 80.8, 99.3, 118.7, 128.1, 128.4(4C), 136.1, 141.0, 149.9, 151.7, 152.3, 160.7; Ms(+C, ESI): M=639，Found (640, M+1)。
实施例八：化合物VI-3的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE054
将化合物V-1 (16g, 1eq)，三苯基膦（26.2g，2eq），N2-叔丁氧羰基-2-氨基-6-碘鸟嘌呤（36g, 2eq）溶于250 mL无水THF中，在0oC下缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯（20.2g, 2eq），加完后升至室温，继续搅拌5小时。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经甲醇重结晶，得浅黄色固体化合物VI-3（ 19.5g，产率59%）1H NMR ( 400MHz, CDCl3) δ -0.09, -0.00 ( each s, 6H, 2CH3Si), 0.85 ( s, 9H, 3CH3), 1.53 (d, J=5.2 Hz , 3H, CH3), 1.66 (s, 9H, 3CH3), 1.67-1.90 (m, 3H), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 2H), 4.09 (t, J=10.4 Hz, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 4.75-4.80 (m, 1H), 5.03-5.10 (m, 1H), 5.17-5.21 (m, 1H), 7.81 ( s, 1H), 8.08 ( s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ -5.6(2C), 18.0, 20.8, 25.7(3C), 28.2(3C), 35.2, 36.4, 40.3, 47.1, 59.0, 60.4, 71.0, 79.3, 81.2, 99.2, 122.1, 135.5, 143.4, 148.1, 149.6, 151.5; Ms(+C, ESI): M=659，Found (660, M+1)。
实施例九：化合物VII-1的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE056
将化合物 VI-1 (21.6g， 1eq)溶于200mL THF中，加入四丁基氟化铵（20.9g，2eq），室温搅拌4小时。乙酸乙酯萃取，大量水洗，干燥。有机相经浓缩后得化合物VII-1（ 15.8g，产率93%）1H NMR ( 400MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=4.8 Hz , 3H, CH3), 1.61-1.67 (m, 3H), 2.11-2.32 (m, 3H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.72 (t, J=10.8 Hz, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.27 (dd, J=4Hz, 10.8 Hz, 1H), 4.58-4.63 (m, 1H), 4.77 (q, J=4.8 Hz, 1H), 5.10 (s, br, 2H, NH2), 5.60 ( dd, J=12Hz, 18.4 Hz, 2H,CH2Ph), 7.27-7.36 (m, 3H, ArH), 7.48 (d, J=7.2 Hz , 2H, ArH), 7.60 ( s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ14.2, 20.7, 34.8, 36.4, 41.5, 46.7, 56.7, 59.6, 68.1, 71.2, 80.4, 99.6, 115.3, 128.1(2C), 128.4(2C), 136.3, 138.3, 153.5, 159.0, 160.8; Ms(+C, ESI): M=425, Found 426 (M+ + 1)。
实施例十：化合物VII-2的制备
根据实施例九的方法，将化合物VI-2脱去TBS保护基得到化合物VII-2。1H NMR ( 400MHz, CDCl3) δ 1.39 (d, J=5.2 Hz , 3H, CH3), 1.54 (s, 9H, 3CH3), 1.63-1.72 (m, 3H), 2.17-2.37 (m, 3H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.86 (t, J=10.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=4Hz, 10.8 Hz, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.76-4.81 (m, H), 4.96-5.00 (m, H), 5.50 (dd, J=12Hz，J=23.2Hz, 2H，CH2Ph), 7.28-7.36 ( m, 3H，ArH),  7.46-7.48 ( m, 3H，ArH), 7.76 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 20.7, 28.3(3C), 34.6, 36.5, 42.0, 46.9, 57.8, 60.0, 68.5, 71.0, 79.6, 81.0, 99.3, 118.0, 128.2, 128.4（4C）， 135.9, 141.1, 150.3, 151.7, 152.6, 160.4; Ms(+C, ESI): M=525, Found 526 (M+ + 1)。
实施例十一：化合物VII-3的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE060
根据实施例九的方法，将化合物VI-3脱去TBS保护基得到化合物VII-3。1H NMR ( 400MHz, CDCl3) δ 1.39 (d, J=4.8 Hz , 3H, CH3), 1.53 (s, 9H, 3CH3), 1.68-1.85 (m, 3H), 2.23-2.49 (m, 3H), 3.49-3.55 (m, H), 3.61-3.67 (m, H), 3.92 (t, J=10.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=4Hz, 10.8 Hz, 1H), 4.81-4.88 (m, 2H), 5.01-5.04 (m, H), 8.00 ( s, 1H), 8.05 ( s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 20.7, 28.2(3C), 34.5, 36.4, 41.8, 46.9, 58.6, 60.2, 70.8, 79.3, 81.3, 99.3, 121.8, 135.2, 143.8, 148.2, 150.0, 151.5;  Ms(+C, ESI): M=545, Found 546 (M+ + 1)。
实施例十二：化合物VIII-1的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE062
将化合物VII-1（21g， 1eq ）溶于210mL二氯甲烷中，在冰水浴冷却下加入三乙胺（13.7ml, 2eq），接着缓慢滴加甲磺酰氯（3.84ml, 1eq），待反应完全后，用二氯甲烷萃取，有机相经浓缩、纯化后得化合物V III-1(21g，产率84%)。1H NMR ( 400MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, J=4.2 Hz , 3H, CH3), 1.61-1.98 (m, 3H), 2.20-2.40 (m, 3H), 2.73 ( s, 3H, SO2CH3), 3.75 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.99-4.17 (m, 3H), 4.28-4.32 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 4.86 (q, J=4.8 Hz , 1H ), 4.91 (s, br, 2H, NH2), 5.56 ( s, 2H, CH2Ph), 7.28-7.37 (m, 3H, ArH), 7.50 (d, J=6.8 Hz , 2H, ArH), 7.64 ( s, 1H); Ms(+C, ESI): M=503，Found (504, M+1)。
实施例十三：化合物IX-1的制备
将化合物VIII-1（20g，1eq）溶于120mLDMF中，室温下加入叔丁醇钾（8.9g，2eq），继续搅拌6小时。加入100ml水，用乙酸乙酯萃取，经浓缩纯化后得化合物IX-1（12g， 产率74%）. 1H NMR ( 400MHz, CDCl3) δ 1.39 (d, J=4.8 Hz , 3H, CH3), 1.81-1.86 (m, 1H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.41-2.47 (m,1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 3.68 (t, J=10.8 Hz, 1H), 4.18-4.30 (m, 2H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.58-4.63 (m, 1H), 4.81-4.89 (m, 2H),  4.99-5.01 (m, 3H), 5.55 (s, 2H, CH2Ph), 5.66-5.73 (m,1H), 7.27-7.35 (m, 3H, ArH), 7.49 (d, J=6.8 Hz , 2H, ArH), 7.54 ( s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 20.7, 34.9, 46.0, 48.5, 57.9, 68.0, 70.6, 80.4, 99.7, 116.4, 118.0, 128.0, 128.1, 128.2, 128.3 (2C), 136.1, 136.4, 139.1, 153.6, 158.9, 161.1; Ms(+C, ESI): M=407，Found (408, M+1)。
实施例十四：化合物X-1的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE066
将化合物IX-1（10.2g，1eq）溶于 150ml 二氯甲烷中，加入吡啶（2mL）,在-78 oC下通入臭氧，TLC监控。待反应完全后，加入硼氢化钠（3.8g，4eq），接着加入甲醇50ml，缓慢升至室温，并继续搅拌1小时。二氯甲烷萃取，水洗，有机相减压浓缩。残留物经结晶后得化合物X-1（7.83g, 产率76% ）. 1H NMR (400Hz, DMSO-d) δ 1.25 (d, J=5.2 Hz , 3H, CH3), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.99-2.20 (m, 3H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.72 (t, J=10.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=4Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.65-4.69 (m, 2H), 4.87 (q, J=4.8 Hz, 1H), , 5.50 ( s, 2H, CH2Ph), 6.48 (s, br, 2H, NH2), 7.33-7.42 (m, 3H, ArH), 7.50 (d, J=6.8 Hz , 2H, ArH), 7.95 ( s, 1H); 13C NMR (100Hz, DMSO-d) δ 20.7, 35.7, 44.1, 46.2, 52.1, 60.9, 66.8, 70.4, 79.3, 98.6, 114.1, 128.0, 128.3(2C), 128.4(2C), 136.7, 139.3, 153.9, 159.3,160.0; Ms(+C, ESI): M= 411, found 412 ( M + 1 )。
实施例十五：化合物XI-1的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE068
将化合物X-1（41g， 1eq ）溶于500mL二氯甲烷中，在冰水浴冷却下加入三乙胺（27.8ml, 2eq），接着缓慢滴加甲磺酰氯（7.8ml, 1eq），待反应完全后，用二氯甲烷萃取，有机相经浓缩、纯化后得化合物XI-1 (39.7g，产率81%)。1H NMR ( 400MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, J=4.2 Hz , 3H, CH3), 1.85-1.90 (m, 1H), 2.30-2.54 (m, 3H), 2.95 ( s, 3H, SO2CH3), 3.75 (t, J=10.8 Hz, 1H), 4.22-4.34 (m, 4H), 4.68-4.74 (m, 1H), 4.83-4.90 (m, 3H), 5.56 ( s, 2H, CH2Ph), 7.30-7.37 (m, 3H, ArH), 7.49 (d, J=6.8 Hz , 2H, ArH), 7.63 ( s, 1H); Ms(+C, ESI): M=490，Found (491, M+1)。
实施例十六：化合物XII-1的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE070
将化合物XI-1（35g， 1eq）溶于210mLDMF中，室温下加入叔丁醇钾（9g，2eq），继续搅拌1小时。加入200ml水，用乙酸乙酯萃取，经浓缩纯化后得化合物XII-1（19.9g， 产率71%）。1H NMR ( 400MHz, CDCl3) δ 1.42 (d, J=4.8 Hz , 3H, CH3), 2.26-2.51 (m, 3H), 3.79 (t, J=10.4 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 4.46 (dd, J=4.0, 10.4 Hz ,1H), 4.70 (s, br, 1H), 4.81-4.94 (m, 4H), 5.46 (d, J=10 Hz , 1H), 5.57 ( s, 2H, CH2Ph), 7.29-7.37 (m, 3H, ArH), 7.50 (d, J=6.8 Hz , 2H, ArH), 7.55 ( s, 1H); Ms(+C, ESI): M=393，Found (394, M+1)。
实施例十七：恩替卡韦的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE072
将化合物XII-1（20g）溶于甲醇(100mL)中，在室温下加入3N盐酸（30mL）。加完后，加热至回流温度继续搅拌3h。冷却，用饱和NaHCO3水溶液调pH至中性。二氯甲烷萃取，有机相浓缩后经分离纯化得化合物I（11.5g, 产率82% ）。1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ:  2.03-2.05 (m, 1H), 2.19-2.21 (m，1H), 2.48-2.51 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.7 (t, 1H), 4.8 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.3 (s, 2H), 7. 62 (s, 1H), 10.4 (s, 1H); 13C NMR (100Hz, DMSO-d) δ 40.2, 54.1, 55.4, 63.2, 70.6, 119.6, 116.4, 136.3, 151.4, 151.7, 153.6, 157.1; Ms (+C, ESI): M=277, Found 278(M + 1)。

Claims (10)

1. 一种恩替卡韦的合成方法，其特征在于：以科立内脂二醇为起始原料，经羟基保护，四氢铝锂还原，接着用二甲基叔丁基氯硅烷选择性保护一级羟基，再通过光延反应与6位取代的鸟嘌呤缩合，脱去硅基保护基后，消除成烯，接着臭氧切断并还原，再经羟基消除成烯，脱去保护后得到恩替卡韦。
2. 根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：包括下列步骤：
(1)将化合物                                               
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE002
在对甲苯磺酸催化下与缩醛反应，合成
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE004
，其中，R为氢、苯基或对甲氧基苯基，所述缩醛选自与之对应的乙醛缩二甲醇、乙醛缩二乙醇、苯甲醛、苯甲醛二乙缩醛、苯甲醛二甲缩醛、对甲氧基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛二乙缩醛或对甲氧基苯甲醛二甲缩醛；
(2) 使步骤(1)获得的化合物与四氢铝锂反应，制备获得
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE006
；
(3) 步骤(2)获得的化合物在碱存在下与叔丁基二甲基氯硅烷反应，制备获得
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE008
，式中，TBS是叔丁基二甲基硅基，所述碱选自三乙胺、三丁胺、DBU、吡啶或咪唑；
(4) 步骤(3)获得的化合物在三苯基膦、偶氮二碳酸二乙酯或偶氮二碳酸二异丙酯存在下与6-取代鸟嘌呤反应，制备获得
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE010
，式中，R1选自卤素、C1～C6的烷氧基、苄氧基、羟基、巯基、C1～C6的硫代烷基；R4为H或者氨基保护基，R5为H或者氨基保护基；
(5) 步骤(4)获得的化合物与四丁基氟化铵反应，制备获得
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE012
；
(6) 由步骤(5)获得的化合物制备获得
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE014
，式中，R2选自卤素或磺酸酯；
当R2为卤素时，在三苯基膦作用下与卤素或四卤化碳反应制得；
当R2为磺酸酯时，在碱作用下与磺酰氯或磺酸酐反应制得；
(7) 步骤(6)获得的化合物在碱作用下发生消除反应得到化合物
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE016
；
(8) 在-78℃～-10℃下，步骤(7)所得化合物与臭氧反应，用硼氢化钠或硼氢化锂来淬灭反应，获得化合物；
(9) 由步骤(8)所得化合物制备获得
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE020
，式中，R3选自卤素或磺酸酯；
当R3为卤素时，在三苯基膦作用下与卤素或四卤化碳反应制得；
当R3为磺酸酯时，在碱作用下与磺酰氯或磺酸酐反应制得；
(10) 由步骤(9)所得化合物在碱作用下制备获得
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE022
，再在酸或碱作用下脱除保护基制得恩替卡韦。
3. 根据权利要求2所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物
Figure 800793DEST_PATH_IMAGE002
与缩醛的摩尔比为1∶(1～3)，反应温度为20℃～120℃，反应时间为1～24小时；步骤(2)中，所述化合物
Figure 29518DEST_PATH_IMAGE004
与四氢铝锂的摩尔比为1∶(1～3)，反应温度为0℃～30℃，反应时间为1～10小时；步骤(3)中，所述化合物
Figure 622304DEST_PATH_IMAGE006
与碱及叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1∶(1～3)∶(1～2)，反应温度为0℃～25℃；步骤(4)中，所述化合物与三苯基膦、偶氮二碳酸二乙酯或偶氮二碳酸二异丙酯及6-取代鸟嘌呤的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～2)∶(1～2)，反应时间为1～24小时，反应温度为0℃～100℃，反应在有机溶剂存在下进行；步骤(5)中，所述化合物
Figure 95802DEST_PATH_IMAGE010
与四丁基氟化铵的摩尔比为1∶(1～3)，反应时间为1～10小时，反应温度为0℃～100℃，反应在有机溶剂存在下进行；步骤(6)中，反应时间为0.5～3小时，反应温度为0℃～室温；步骤(7)中反应时间为2～24小时，反应温度为-20～120℃；所述碱选自氢化钠、醇钠、醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、吡啶、三丁胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），反应在有机溶剂中进行；步骤(8)中，为0.5～10小时，反应温度为-50℃，硼氢化钠或硼氢化锂与步骤(7)获得的化合物的摩尔比为1～4∶1；步骤(9)中，反应时间为0.5～3小时，反应温度为0℃～室温。
4. 根据权利要求3所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物
Figure 292166DEST_PATH_IMAGE002
与缩醛的摩尔比为1∶2，反应温度为60℃～80℃，反应时间为10小时；步骤(2)中，所述化合物
Figure 873713DEST_PATH_IMAGE004
与四氢铝锂的摩尔比为1∶1.2，反应温度为0℃，反应时间为4～5小时；步骤(3)中，所述化合物与碱及叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1∶2∶1.2，反应温度为0℃；步骤(4)中，所述化合物
Figure 990760DEST_PATH_IMAGE008
与三苯基膦、偶氮二碳酸二乙酯或偶氮二碳酸二异丙酯及6-取代鸟嘌呤的摩尔比为1∶2∶2∶1.5，反应时间为4～5小时，反应温度为室温，所述有机溶剂选自二氧六环、THF，乙腈或二氯甲烷；步骤(5)中，所述化合物
Figure 797173DEST_PATH_IMAGE010
与四丁基氟化铵的摩尔比为1∶1.5，反应时间为4～5小时，反应温度为室温，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环、DMF，THF或乙腈；步骤(6)中，反应时间为1小时，反应温度为0℃；步骤(7)中，反应时间为4小时，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环、乙腈、THF、DMF、DMSO、N,N-二甲基乙酰胺或者N-甲基吡咯烷酮；步骤(8)中，反应时间为6小时，硼氢化钠或硼氢化锂与步骤(7)获得的化合物的摩尔比为2∶1；步骤(9)中，反应时间为1小时，反应温度为0℃。
5. 一种化合物，其特征在于化学结构式如下：
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE024
其中R为H，CH3，苯基或对甲氧基苯基；R1选自卤素、C1～C6的烷氧基、苄氧基、羟基、巯基、C1～C6的硫代烷基；R3选自卤素或磺酸酯；R4为H或者氨基保护基，R5为H或者氨基保护基。
6. 一种化合物，其特征在于化学结构式如下：
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE026
其中R为H，CH3，苯基或对甲氧基苯基；R1选自卤素、C1～C6的烷氧基、苄氧基、羟基、巯基、C1～C6的硫代烷基；R4为H或者氨基保护基，R5为H或者氨基保护基。
7. 一种化合物，其特征在于化学结构式如下：
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE028
其中R为H，CH3，苯基或对甲氧基苯基；R1选自卤素、C1～C6的烷氧基、苄氧基、羟基、巯基、C1～C6的硫代烷基；R4为H或者氨基保护基，R5为H或者氨基保护基。
8. 一种化合物，其特征在于化学结构式如下：
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE030
其中R为H，CH3，苯基或对甲氧基苯基；R1选自卤素、C1～C6的烷氧基、苄氧基、羟基、巯基、C1～C6的硫代烷基；R2选自卤素或磺酸酯；R4为H或者氨基保护基，R5为H或者氨基保护基。
9. 一种化合物，其特征在于化学结构式如下：
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE032
其中R为H，CH3，苯基或对甲氧基苯基；R1选自卤素、C1～C6的烷氧基、苄氧基、羟基、巯基、C1～C6的硫代烷基；R4为H或者氨基保护基，R5为H或者氨基保护基。
10. 一种化合物，其特征在于化学结构式如下：
Figure 2012104529763100001DEST_PATH_IMAGE034
其中R为H，CH3，苯基或对甲氧基苯基。
CN201210452976.3A 2012-11-13 2012-11-13 恩替卡韦的合成方法 Active CN102924454B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210452976.3A CN102924454B (zh) 2012-11-13 2012-11-13 恩替卡韦的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210452976.3A CN102924454B (zh) 2012-11-13 2012-11-13 恩替卡韦的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102924454A true CN102924454A (zh) 2013-02-13
CN102924454B CN102924454B (zh) 2015-07-22

Family

ID=47639410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210452976.3A Active CN102924454B (zh) 2012-11-13 2012-11-13 恩替卡韦的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102924454B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109232637A (zh) * 2018-10-29 2019-01-18 常州博海威医药科技股份有限公司 一种恩替卡韦中间体的制备方法
CN109293508A (zh) * 2018-10-30 2019-02-01 常州博海威医药科技股份有限公司 一种恩替卡韦中间体的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108203435B (zh) * 2016-12-16 2020-09-04 正大天晴药业集团股份有限公司 一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1861602A (zh) * 2005-05-13 2006-11-15 上海仲夏化学有限公司 恩替卡韦的制备方法
CN102741254A (zh) * 2010-02-16 2012-10-17 台湾神隆股份有限公司 制备恩替卡韦及其中间物的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1861602A (zh) * 2005-05-13 2006-11-15 上海仲夏化学有限公司 恩替卡韦的制备方法
CN102741254A (zh) * 2010-02-16 2012-10-17 台湾神隆股份有限公司 制备恩替卡韦及其中间物的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI WEI GUO, ET AL.: "A New Route for Synthesis of Entecavir", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》, vol. 17, no. 7, 31 December 2006 (2006-12-31), pages 907 - 910 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109232637A (zh) * 2018-10-29 2019-01-18 常州博海威医药科技股份有限公司 一种恩替卡韦中间体的制备方法
CN109232637B (zh) * 2018-10-29 2020-11-24 常州博海威医药科技股份有限公司 一种恩替卡韦中间体的制备方法
CN109293508A (zh) * 2018-10-30 2019-02-01 常州博海威医药科技股份有限公司 一种恩替卡韦中间体的制备方法
CN109293508B (zh) * 2018-10-30 2021-01-22 常州博海威医药科技股份有限公司 一种恩替卡韦中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102924454B (zh) 2015-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106928227B (zh) 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物
CN105153010B (zh) HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法
AP879A (en) Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with b-configuration.
NO335866B1 (no) Karbonatforbindelse
CN103288836B (zh) 替卡格雷的制备方法
KR20130051913A (ko) 엔테카비르와 그 중간체를 제조하는 방법
ES2290728T3 (es) Proceso para la preparacion de derivados de (4-(2,6-diamino-9h-purin-9-il)-1,3-dioxolan-2-il)metanol protegidos en oh.
CN102924454B (zh) 恩替卡韦的合成方法
CN111295381A (zh) 可用于合成抗蛋白激酶的选择性抑制剂的中间体及其制备方法
WO2017164379A1 (ja) ２－アルキルカルボニルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオンの関連物質の製造方法、及びその関連物質
US20090221811A1 (en) Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
Xiong et al. Stereocontrolled synthesis of rosuvastatin calcium via iodine chloride-induced intramolecular cyclization
WO2022035917A1 (en) Synthesis of fluorinated nucleotides
CN113166184B (zh) 用于制备环状二核苷酸的方法
KR101471047B1 (ko) 고순도 보센탄의 개선된 제조방법
KR102529680B1 (ko) 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물
Goubert et al. Synthetic studies towards 4, 10-diaza-1, 7-dioxaspiro [5.5] undecanes: access to 3-aza-6, 8-dioxabicyclo [3.2. 1] octan-2-one and 2H-1, 4-oxazin-3 (4H)-one frameworks
JP5711669B2 (ja) スピロケタール誘導体の製造方法
KR101438101B1 (ko) 신규한 플루오로-호모네프라노신 ａ 및 뉴클레오사이드 유도체 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제
EP3313821B1 (en) Process for the preparation of carbamoylamino pyrazole derivatives
CN118359623A (zh) 一种呋咯地辛的合成方法、中间体及应用
JP2020019774A (ja) ネビボロールの合成方法及びその中間化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant