CN111295381A - 可用于合成抗蛋白激酶的选择性抑制剂的中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可用于合成对蛋白激酶，尤其是对突变表皮生长因子受体的蛋白激酶具有选择性抑制活性的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的中间体；及其制备方法。而且，本发明提供了可用于制备其的一种或多种所述方法的新型中间体。

Description

可用于合成抗蛋白激酶的选择性抑制剂的中间体及其制备 方法
技术领域
本发明涉及可用于合成对蛋白激酶具有选择性抑制活性的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的中间体；及其制备方法。
背景技术
WO 2016/060443公开了对蛋白激酶，尤其是对突变表皮生长因子受体的蛋白激酶具有选择性抑制活性的氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。所述氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐可提供对非小细胞肺癌的有效且安全的治疗。WO 2016/060443公开了氨基嘧啶衍生物，例如下式1的N-(5-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺及其制备方法。
<式1>
Figure BDA0002377105310000011
WO 2016/060443还公开了用于制备式(I)的氨基嘧啶衍生物的方法，例如根据以下反应方案的方法。在以下反应方案中，R1可为甲氧基，R2可为氢，R3可为吗啉基，R4可为氢，R5可为苯基，R6可为氢，并且R7可为二甲氨基。
<反应方案>
Figure BDA0002377105310000021
具体地，根据上述反应方案的用于制备式(I)的化合物的方法包括通过使用氢化钠使式(a)的化合物与式(b)的化合物反应以获得式(c)的化合物；通过使用氢化钠使式(c)的化合物与式(d)的化合物反应以获得式(e)的化合物；执行式(e)的化合物的还原胺化以获得式(f)的化合物；通过使用铁和氯化铵来还原式(f)的化合物以获得式(g)的化合物；以及使式(g)的化合物与丙烯酰氯反应以获得式(I)的化合物。
所述方法包括使用氢化钠的反应，以便制备式(c)的化合物和式(e)的化合物。然而，由于氢化钠具有高的火灾和爆炸可能性，因此存在难以用于工业大批量生产的问题。
而且，所述方法包括在用于将式(f)的化合物的硝基还原成其氨基的步骤中使用铁。然而，铁的使用可在反应器中引起腐蚀和污染，这使得难以将其应用于大批量生产。此外，在使用铁和氯化铵还原以获得式(g)的化合物期间，产生未知的焦油和降解产物；并且获得黑色产物(即，式(g)的化合物)。因此，为了获得具有合适纯度的最终产物，即式(I)的化合物，需要通过柱层析执行纯化过程，这难以应用于大批量生产。
此外，由于在用于制备式(I)的化合物的最终步骤中使用的丙烯酰氯具有低稳定性，因此难以在生产现场进行处理。并且，由于在式(g)的化合物与丙烯酰氯的反应期间产生各种降解产物，因此难以制备具有合适纯度的式(I)的化合物。
发明内容
技术问题
本发明提供了一种改进的方法，其适于工业大批量生产，并且其能够产生具有高纯度和收率的N-(5-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式1的化合物)或其药学上可接受的盐。特别地，本发明提供了用于合成式1的化合物或其药学上可接受的盐的中间体及其制备方法。
而且，本发明提供了可用于制备其的一种或多种所述方法的新型中间体。
问题的解决方案
根据本发明的一个方面，提供了一种用于制备N-(5-(4-(4-甲酰基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式2的化合物)的方法，所述方法包括使(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式4的化合物)或N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式3的化合物)与式13的化合物反应：
<式13>
Figure BDA0002377105310000031
其中，Z为卤素。
所述N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式3的化合物)可通过使(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式4的化合物)与酸反应来获得。例如，(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式4的化合物)与式13的化合物的反应可在酸的存在下实施。而且，例如，N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式3的化合物)与式13的化合物的反应可在金属催化剂、配体和碱的存在下实施。而且，例如，N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式3的化合物)与式13的化合物的反应可在酸的存在下实施。
在一个实施方案中，N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式4的化合物)可通过包括以下步骤的方法获得：(i)使(5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式6的化合物)与式11的化合物反应以形成式5的化合物；以及(ii)使式5的化合物与碱反应以获得(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式4的化合物)：
<式11>
Figure BDA0002377105310000041
<式5>
Figure BDA0002377105310000042
其中，X和Y彼此独立地为卤素。
在另一个实施方案中，(5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式6的化合物)可通过执行(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式7的化合物)的还原来获得。(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式7的化合物)可通过使(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式8的化合物)与吗啉反应来获得。(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式8的化合物)通过使4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(式9的化合物)与二碳酸二丁酯反应来获得。
在另一个实施方案中，式13的化合物可通过使式14的化合物与3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式15的化合物)反应来获得。
<式14>
Figure BDA0002377105310000051
其中，Z和Z′彼此独立地为卤素。
在本发明的另一方面，提供了N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式3的化合物)。
在本发明的另一方面，提供了(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式4的化合物)。
在本发明的另一方面，提供了式5的化合物或其盐：
<式5>
Figure BDA0002377105310000052
其中，Y为卤素。
在本发明的另一方面，提供了(5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式6的化合物)。
在本发明的另一方面，提供了(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式7的化合物)。
本发明的有益效果
通过经过新型中间体(即，式2、3、4、5、6和7的化合物)制备N-(5-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式1的化合物)，本发明的方法可有效地解决现有技术方法中涉及的问题。也就是说，本发明的方法包括由式6的化合物制备式5的化合物；然后将式5的化合物转化成式4的化合物，或者随后将式4的化合物转化成式3的化合物，从而能够避免使用丙烯酰氯。而且，在本发明的方法中，可容易地执行杂质的去除和控制。此外，由于本发明可避免在用于制备式6的化合物的步骤中(即，在还原步骤中)使用铁和氯化铵，所述方法能够解决由使用铁而引起的反应器中的腐蚀和污染问题；因此适用于工业大批量生产。
用于实施本发明的最佳模式
本发明提供了一种用于制备N-(5-(4-(4-甲酰基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式2的化合物)的新型方法，该式2的化合物是用于N-(5-((4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐(式1的化合物)的关键合成中间体之一。也就是说，本发明提供了一种用于通过新型中间体制备式2的化合物的新型方法；以及一种使用其制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法。本发明方法的总体反应方案表示为以下反应方案1。
<反应方案1>
Figure BDA0002377105310000061
在反应方案1中，X、Y和Z彼此独立地为卤素。
在下文中，将参考反应方案1的相应步骤详细描述本发明的方法。
本发明提供了一种用于制备N-(5-(4-(4-甲酰基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式2的化合物)的方法，所述方法包括使(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式4的化合物)或N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式3的化合物)与式13的化合物反应：
<式13>
Figure BDA0002377105310000071
其中，Z为卤素。
在本发明的方法中，N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式3的化合物)可通过使(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式4的化合物)与酸反应来获得。所述酸为选自下列中的一种或多种：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸和对甲苯磺酸。优选地，酸可为对甲苯磺酸或盐酸。虽然要使用的酸的量没有特别限制，但是酸可以例如每1当量的式4的化合物在1至10当量范围内的比率使用。而且，式4的化合物与酸的反应可在一种或多种溶剂的存在下实施，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1～C5醇、乙酸乙酯和甲苯。优选地，溶剂可为C1～C5醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式4的化合物)与式13的化合物的反应可在酸的存在下实施。所述酸为选自下列中的一种或多种：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸和对甲苯磺酸。优选地，酸可为对甲苯磺酸或盐酸。虽然要使用的酸的量没有特别限制，但是酸可以例如每1当量的式4的化合物在0.01至1当量范围内的比率使用。而且，式4的化合物与式13的化合物的反应可在一种或多种溶剂的存在下实施，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1～C5醇、乙酸乙酯和甲苯。优选地，溶剂可为C1～C5醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
而且，N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式3的化合物)与式13的化合物的反应可在金属催化剂、配体和碱的存在下实施。金属催化剂可为选自下列中的一种或多种：钯、铜、铁、镉、锌和镍。优选地，金属催化剂可为乙酸钯、乙酰丙酮钯、双(二亚苄基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。配体可为选自下列中的一种或多种：2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)。优选地，配体可为4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)。金属催化剂和配体可以每1当量的式3的化合物在0.05当量至1当量范围内的比率使用，但其量可根据金属催化剂和配体而变化。而且，碱可为选自下列中的一种或多种：叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾(包括磷酸一钾、磷酸二钾、磷酸三钾)、磷酸钠(包括磷酸一钠、磷酸二钠和磷酸三钠)、碳酸铯、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。而且，式3的化合物与式13的化合物的反应可在一种或多种溶剂的存在下实施，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1～C5醇、乙酸乙酯和甲苯。溶剂可优选地为C1～C5醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，更优选地为四氢呋喃。而且，式3的化合物与式13的化合物的反应可在40℃至150℃，优选70℃至90℃范围内的温度下实施。
而且，式3的化合物与式13的化合物的反应可在酸的存在下实施。所述酸为选自下列中的一种或多种：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸和对甲苯磺酸。优选地，酸可为对甲苯磺酸或盐酸。虽然要使用的酸的量没有特别限制，但是酸可以例如每1当量的式3的化合物在0.01至1当量范围内的比率使用。而且，式3的化合物与式13的化合物的反应可在一种或多种溶剂的存在下实施，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1～C5醇、乙酸乙酯和甲苯。优选地，溶剂可为C1～C5醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
在本发明的方法中，N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式4的化合物)可通过包括以下步骤的方法获得：(i)使(5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式6的化合物)与式11的化合物反应以形成式5的化合物；以及(iii)使式5的化合物与碱反应以获得(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯)(式4的化合物)：
<式11>
Figure BDA0002377105310000091
<式5>
Figure BDA0002377105310000092
其中，X和Y彼此独立地为卤素。
在本发明方法的一个实施方案中，步骤(i)和步骤(ii)在一锅反应中实施而不分离式5的化合物。因此，本发明的方法适用于工业批量生产。
步骤(i)的反应(即，式6的化合物与式11的化合物的反应)可在一种或多种碱的存在下实施，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾(包括磷酸一钾、磷酸二钾、磷酸三钾)、磷酸钠(包括磷酸一钠、磷酸二钠和磷酸三钠)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。碱可以每1当量的式6的化合物在1至5当量，优选1至3当量范围内的量使用。而且，该反应可在一种或多种溶剂的存在下实施，所述溶剂选自丙酮、乙腈、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基磺酰胺、四氢呋喃、六甲基磷酸酰胺、C1～C5醇、二甲醚、二乙醚、二异丙醚、乙酸乙酯、二甲氧基乙烷和甲苯。优选地，溶剂可为丙酮、乙腈、甲基乙基酮或C1～C5醇(诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等)。更优选地，溶剂可为乙腈。该反应可在0℃至100℃，优选10℃至30℃范围内的温度下实施。
在步骤(ii)的反应(即，式5的化合物与碱的反应)中，碱可为选自下列中的一种或多种：叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾(包括磷酸一钾、磷酸二钾、磷酸三钾)、磷酸钠(包括磷酸一钠、磷酸二钠和磷酸三钠)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。碱可优选地为氢氧化钠、三乙胺或二异丙胺，更优选地为三乙胺。碱可以每1当量的式6的化合物在1至20当量，优选5至10当量范围内的量使用。而且，该反应可在溶剂的存在下实施，所述溶剂选自乙腈、甲基乙基酮、丙酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、C1～C5醇、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、水以及它们的混合物。优选地，溶剂可选自乙腈、四氢呋喃、甲基乙基酮、丙酮、二氯甲烷、水以及它们的混合物。更优选地，溶剂可为乙腈。式5的化合物与碱的反应可在40℃至150℃范围内的温度下，优选在60℃至100℃范围内的温度下，更优选在所用溶剂的回流温度下实施。
在本发明的方法中，(5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式6的化合物)可通过执行(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式7的化合物)的还原来获得。所述还原利用还原剂实施，所述还原剂选自甲酸和甲酸铵。还原剂的量可在每1当量的式7的化合物在1至15当量的范围内。而且，还原可在催化剂的存在下实施，所述催化剂选自钯、钯/碳、锌、铜、镁和铂，优选在钯/碳的存在下实施。该反应可在惰性溶剂的存在下，例如在一种或多种溶剂的存在下实施，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、C1～C5醇、二乙醚、乙酸乙酯、乙腈和丙酮。优选地，溶剂可为四氢呋喃或乙醇。而且，该反应可在0℃至50℃，优选20℃至30℃范围内的温度下实施。
在本发明的方法中，(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式7的化合物)可通过使(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式8的化合物)与吗啉反应来获得。式8的化合物与吗啉的反应可在一种或多种碱的存在下实施，所述碱选自氢化钠、C1～C6醇钠、C1～C6醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺。优选地，碱可为三乙胺或二异丙基乙胺。而且，式8的化合物与吗啉的反应可在惰性溶剂的存在下，例如在一种或多种溶剂的存在下实施，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、C1～C5醇、二乙醚、乙酸乙酯、乙腈和丙酮。优选地，溶剂可为乙腈和/或四氢呋喃。而且，该反应可在0℃至100℃，优选70℃至80℃范围内的温度下实施。
在本发明的方法中，(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式8的化合物)通过使4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(式9的化合物)与二碳酸二丁酯反应来获得。式9的化合物与二碳酸二丁酯的反应可在一种或多种碱的存在下实施，所述碱选自氢化钠、C1～C6醇钠、C1～C6醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺。优选地，碱可为三乙胺。而且，为了改善反应性，可另外使用4-二甲基氨基吡啶。该反应可在惰性溶剂的存在下，例如在一种或多种溶剂的存在下实施，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、C1～C5醇、二乙醚、乙酸乙酯、乙腈和丙酮。优选地，溶剂可为二氯甲烷。而且，该反应可在0℃至50℃，优选20℃至30℃范围内的温度下实施。
在一个实施方案中，在反应方案1中用作中间体的式13的化合物可通过使式14的化合物与3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(式15的化合物)反应来获得。
<式14>
Figure BDA0002377105310000121
其中，Z和Z′彼此独立地为卤素。
使式14的化合物与式15的化合物反应可在一种或多种碱的存在下实施，所述碱选自氢化钠、C1～C6醇钠、C1～C6醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺。优选地，碱可为碳酸钾。该反应可在惰性溶剂的存在下，例如在一种或多种溶剂的存在下实施，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、C1～C5醇、二乙醚、乙酸乙酯、乙腈和丙酮。优选地，溶剂可为二甲基甲酰胺。而且，该反应可在0℃至50℃，优选0℃至10℃范围内的温度下实施。
根据上述反应方案1，通过上述本发明方法获得的N-(5-(4-(4-甲酰基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式2的化合物)可转化成式1的化合物或其药学上可接受的盐。例如，该转化可包括(a)使式2的化合物与二甲胺或其酸加成盐在还原剂和碱的存在下反应，以形成N-(5-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式1的化合物)；以及(b)从步骤(a)的反应混合物中分离N-(5-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式1的化合物)。
步骤(a)的反应为还原胺化。在所述还原胺化中使用的还原剂可为选自下列中的一种或多种：三乙酰氧基硼氢化钠、氰硼氢化钠和硼氢化钠。优选地，还原剂可为三乙酰氧基硼氢化钠。还原剂可以每1当量的式2的化合物在1至5当量，优选1至3当量范围内的量使用，但其量可根据还原剂而变化。在所述反应中使用的碱可为选自下列中的一种或多种：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾(包括磷酸一钾、磷酸二钾、磷酸三钾)、磷酸钠(包括磷酸一钠、磷酸二钠和磷酸三钠)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。所述还原胺化可在一种或多种溶剂的存在下实施，所述溶剂选自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和乙酸乙酯。而且，所述反应可在0℃至50℃，优选20℃至30℃范围内的温度下实施。因此，本发明的方法可在温和条件下实施；因此适用于工业大批量生产。
步骤(b)的分离可通过从步骤(a)的反应混合物中结晶来实施。例如，步骤(b)的分离可通过经过向步骤(a)的反应混合物中加入抗溶剂而结晶来执行。抗溶剂可为C1～C5醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、水或它们的混合物，优选地为水。虽然要使用的抗溶剂的量没有特别限制，但基于式2的化合物，抗溶剂可例如以2至20倍，优选3至10倍范围内的重量比使用。分离步骤也可在0℃至40℃，优选20℃至30℃范围内的温度下实施。因此，本发明的方法可在温和条件下实施；因此适用于工业大批量生产。
本发明在其范围内包括可用于所述新型方法的新型中间体。
也就是说，本发明提供了N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(式3的化合物)。
而且，本发明提供了(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式4的化合物)。
而且，本发明提供了式5的化合物或其盐：
<式5>
Figure BDA0002377105310000131
其中，Y为卤素。
而且，本发明提供了(5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(式6的化合物)。
而且，本发明提供了(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(式7的化合物)。
提供以下实施例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。
实施例1：1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物13)的制备
将2，4-二氯嘧啶(30.0g，0.201mol)、碳酸钾(55.6g，0.402mol)和二甲基甲酰胺(180.0mL)的混合物冷却至0-5℃，然后向其中加入3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(41.6g，0.242mol)。将反应混合物搅拌15小时，然后向其中加入水(1.2Lg)。将所得固体过滤并真空干燥以获得48.8g标题化合物。(收率：85.1％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ10.08(s，1H)，9.52(s，1H)，8.94-8.95(d，1H)，8.09-8.10(d，1H)，7.96-8.01(m，2H)，7.52-7.55(m，3H)
实施例2：(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)的制备
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(60.0g，0.322mol)和二氯甲烷(500.0mL)的混合物冷却至0-5℃。将二碳酸二丁酯(91.5g，0.419mol)在二氯甲烷(120.0mL)、4-二甲基氨基吡啶(3.9g，0.032mol)和三乙胺(65.2g，0.645)中的溶液加入到该混合物中。将反应混合物在20-30℃下搅拌4小时，然后减压浓缩以获得92.3g标题化合物。(收率：100.0％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(d，1H)，6.98(s，1H)，6.72(d，1H)，3.95(s，3H)，1.54(s，9H)
实施例3：(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物7)的制备
将(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(92.3g，0.322mol)、乙腈(600.0mL)、二异丙基乙胺(54.1g，0.419mol)和吗啉(36.5g，0.419mol)的混合物在搅拌下回流约3小时。将反应混合物减压浓缩以获得99.0g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，6.92(s，1H)，6.57(s，1H)，3.95(s，3H)，3.86(t，4H)，3.03(t，4H)，1.53(s，9H)
实施例4：(5-氨基-2-甲氢基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物6)的制备
将(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(120.0g、0.340mol)、四氢呋喃(1.2L)、乙醇(1.2L)、甲酸铵(180.0g、2.854mol)和钯/碳(12.0g)的混合物在15-25℃下搅拌2小时，然后通过硅藻土垫过滤。减压浓缩所得滤液。将二氯甲烷(1.4L)和纯化水(1.0L)加入到所得残余物中，然后将其搅拌1小时。将分离的有机层减压浓缩以获得100.5g标题化合物。(收率：91.5％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，6.97(s，1H)，6.60(s，1H)，3.95(t，4H)，3.80(s，3H)，2.87(t，4H)，1.51(s，9H)
实施例5：(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物4)的制 备
将(5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，0.031mol)、乙腈(100.0mL)、碳酸氢钠(7.8g，0.093mol)和3-氯丙酰氯(5.1g，0.040mol)的混合物在20-30℃下搅拌1小时，以形成(5-(3-氯丙烷氨基)-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物5)。将三乙胺(31.3g，0.309mol)加入到反应混合物中，将其在搅拌下回流约7小时，冷却至20-30℃，然后过滤。将所得滤液减压浓缩以获得标题11.5g标题化合物。(收率：98.5％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.38(s，1H)，6.91(s，1H)，6.69(s，1H)，6.41(d，1H)，6.27(t，1H)，5.74(d，1H)，3.85(m，7H)，2.84(t，4H)，1.52(s，9H)
实施例6：N-(5-氨基-4-甲氢基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(化合物3)的制备
将(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(38.0g，0.100mol)、乙醇(380.0mL)和浓盐酸(52.4g，0.503mol)的混合物在50-60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至20-30℃。将二氯甲烷(500mL)、纯化水(500mL)和碳酸氢钠(63.4g，0.755mol)加入到反应混合物中，然后将其搅拌1小时。将分离的有机层减压浓缩以获得25.4g标题化合物。(收率：91.7％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.96(s，1H)，6.68(s，1H)，6.36(d，1H)，6.25(t，1H)，5.74(d，1H)，3.83(m，9H)，2.83(t，4H)
实施例7：N-(5-(4-(4-甲酰基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧 基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(化合物2)的制备
将N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(0.2g，0.721mmol)、四氢呋喃(2.0mL)、1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(0.2g、0.721mmol)、三(二亚
Figure BDA0002377105310000161
基丙酮)二钯(0.03g，0.036mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.04g，0.072mmol)和碳酸铯(0.47g，1.442mmol)的混合物在搅拌下回流16小时。将反应混合物冷却至20-30℃，然后缓慢加入纯化水(2.0mL)。将所得固体过滤并真空干燥以获得0.32g标题化合物。(收率：84.4％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ10.15(s，1H)，9.95(br，1H)，9.17(s，1H)，8.98(br，1H)，8.62(d，1H)，8.37(s，1H)，8.02(m，2H)，7.51(m，3H)，7.38(d，1H)，6.94(s，1H)，6.73(dd，1H)，6.30(d，1H)，5.80(d，1H)，3.90(s，3H)，3.82(t，4H)，2.86(t，4H)
实施例8：N-(5-(4-(4-甲酰基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧 基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(化合物2)的制备
将N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(1.0g，3.606mmol)、1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(1.0g，3.512mmol)、丁醇(15mL)和浓盐酸(0.03mL，0.361mmol)的混合物在约80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至50℃，然后向其中缓慢加入乙酸乙酯(20.0mL)。将所得固体过滤并真空干燥以获得1.23g标题化合物。(收率：64.9％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ10.15(s，1H)，9.95(br，1H)，9.17(s，1H)，8.98(br，1H)，8.62(d，1H)，8.37(s，1H)，8.02(m，2)，7.51(m，3H)，7.38(d，1H)，6.94(s，1H)，6.73(dd，1H)，6.30(d，1H)，5.80(d，1H)，3.90(s，3H)，3.82(t，4H)，2.86(t，4H)
实施例9：N-(5-(4-(4-甲酰基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧 基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(化合物2)的制备
将(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.662mmol)、1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(0.20g，0.702mmol)、丁醇(2mL)和浓盐酸(0.08mL，0.066mmol)的混合物在约80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至50℃，然后向其中缓慢加入乙酸乙酯(20.0mL)。将所得固体过滤并然后真空干燥以获得0.2g标题化合物。(收率：57.4％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ10.15(s，1H)，9.95(br，1H)，9.17(s，1H)，8.98(br，1H)，8.62(d，1H)，8.37(s，1H)，8.02(m，2)，7.51(m，3H)，7.38(d，1H)，6.94(s，1H)，6.73(dd，1H)，6.30(d，1H)，5.80(d，1H)，3.90(s，3H)，3.82(t，4H)，2.86(t，4H)
实施例10：N-(5-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨 基)-4-甲氢基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(化合物1)的制备
将N-(5-(4-(4-甲酰基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(3.0g，0.006mol)、二甲基乙酰胺(30.0mL)、盐酸二甲胺(0.9g，0.011mol)和二异丙基乙胺(3.7g，0.029mol)的混合物在20-30℃下搅拌1小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(3.6g，0.017mol)加入到反应混合物中，然后将其在20-30℃下搅拌1小时。将纯化水(30.0mL)加入到反应混合物中，然后将其搅拌1小时。将所得固体减压过滤并真空干燥以获得2.9g标题化合物。(收率：92.0％)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.15(s，2H)，9.08(s，1H)，8.54(d，1H)，8.18(s，1H)，8.05(d，2H)，7.48(m.2H)，7.36(m，1H)，7.34(d，1H)，6.96(s，1H)，6.74(q，1H)，6.44(d，1H)，5.85(d，1H)，3.91(s，3H)，3.82(s，4H)，3.46(1s，1H)，2.86(s，4H)，2.21(s，6H)

Claims (27)

1.一种用于制备N-(5-(4-(4-甲酰基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺的方法，所述方法包括使(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯或N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺与式13的化合物反应：
＜式13＞
Figure FDA0002377105300000011
其中，Z为卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺通过使(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯与酸反应来获得。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述酸为选自下列中的一种或多种：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸和对甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其中(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯与式13的化合物的反应在酸的存在下实施。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述酸为选自下列中的一种或多种：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸和对甲苯磺酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺与式13的化合物的反应在金属催化剂、配体和碱的存在下实施。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述金属催化剂为选自下列中的一种或多种：钯、铜、铁、镉、锌和镍。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述金属催化剂为乙酸钯、乙酰丙酮钯、双(二亚
Figure FDA0002377105300000013
基丙酮)钯或三(二亚
Figure FDA0002377105300000012
基丙酮)二钯。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述配体为选自下列中的一种或多种：2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱为选自下列中的一种或多种：叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。
11.根据权利要求1所述的方法，其中N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺与式13的化合物的反应在酸的存在下实施。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述酸为选自下列中的一种或多种：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸和对甲苯磺酸。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯通过包括以下步骤的方法来获得：
(i)使(5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯与式11的化合物反应以形成式5的化合物；以及
(ii)使式5的化合物与碱反应以获得(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯：
＜式11＞
Figure FDA0002377105300000021
＜式5＞
Figure FDA0002377105300000031
其中，X和Y彼此独立地为卤素。
14.根据权利要求13所述的方法，其中步骤(i)和步骤(ii)在一锅反应中实施而不分离式5的化合物。
15.根据权利要求13所述的方法，其中步骤(i)的反应或步骤(ii)的反应在一种或多种碱的存在下实施，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述(5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯通过执行(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯的还原来获得。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述还原利用还原剂实施，所述还原剂选自甲酸和甲酸铵。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述还原在催化剂的存在下实施，所述催化剂选自钯、钯/碳、锌、铜、镁和铂。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯通过使(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯与吗啉反应来获得。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述反应在一种或多种碱的存在下实施，所述碱选自氢化钠、C1～C6醇钠、C1～C6醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯通过使4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与二碳酸二丁酯反应来获得。
22.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中式13的化合物通过使式14的化合物与3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛反应来获得，
＜式14＞
Figure FDA0002377105300000041
其中，Z和Z′彼此独立地为卤素。
23.N-(5-氨基-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺。
24.(5-丙烯酰胺-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯。
25.式5的化合物或其盐：
＜式5＞
Figure FDA0002377105300000042
其中，Y为卤素。
26.(5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基甲酸叔丁酯。
27.(2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯。
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