SA520411115B1 - مركبات وسيطة مفيدة لتخليق مثبط انتقائي ضد كينازات البروتين وعملية تحضيرها - Google Patents
مركبات وسيطة مفيدة لتخليق مثبط انتقائي ضد كينازات البروتين وعملية تحضيرها Download PDFInfo
- Publication number
- SA520411115B1 SA520411115B1 SA520411115A SA520411115A SA520411115B1 SA 520411115 B1 SA520411115 B1 SA 520411115B1 SA 520411115 A SA520411115 A SA 520411115A SA 520411115 A SA520411115 A SA 520411115A SA 520411115 B1 SA520411115 B1 SA 520411115B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- methoxy
- formula
- butyl
- morpholinophenyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 9
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 title abstract description 7
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 title abstract description 7
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 157
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 65
- -1 morpholinophenyl Chemical group 0.000 claims description 42
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 18
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 10
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N DBU Substances C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 claims description 3
- BZUIZKNHABYNET-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(N)C=C1[N+](=O)[O-])OC.FC1=CC(=C(N)C=C1[N+](=O)[O-])OC Chemical compound FC1=CC(=C(N)C=C1[N+](=O)[O-])OC.FC1=CC(=C(N)C=C1[N+](=O)[O-])OC BZUIZKNHABYNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 claims description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 claims description 2
- YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)OCCCC YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L palladium(ii) acetylacetonate Chemical compound [Pd+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- NPLIJOZANQMZIS-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CN2CCN1CC2.C1CN2CCN1CC2 NPLIJOZANQMZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MZFYHCNLEGHDJF-UHFFFAOYSA-N C(C=C)(=O)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(OC(C)(C)C)=O)OC)N1CCOCC1 Chemical compound C(C=C)(=O)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(OC(C)(C)C)=O)OC)N1CCOCC1 MZFYHCNLEGHDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QQQZEFAUOMUXLS-UHFFFAOYSA-N (1-diphenylphosphanyl-9,9-dimethylxanthen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=C2C(C)(C)C3=CC=CC=C3OC2=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QQQZEFAUOMUXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQFGVGNRDPFKFJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1CCC=C2CCCN21 XQFGVGNRDPFKFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHVRLPFVPVKYOI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=NN1C1=CC=CC=C1 PHVRLPFVPVKYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQLDHYQTTSZJGS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21.C1CCCCN2CCCN=C21 LQLDHYQTTSZJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241001633942 Dais Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YUEUDGQHEUPBGD-UHFFFAOYSA-N N-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C(C)(C)NC(C)C.C(C)(C)NC(C)C YUEUDGQHEUPBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFNDJPOYVIUUBT-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC Chemical compound NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC MFNDJPOYVIUUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSBUOWMDDLTWGL-UHFFFAOYSA-N [Mg].[Cu].[Cu] Chemical compound [Mg].[Cu].[Cu] BSBUOWMDDLTWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims 1
- ZSCYJHGJGRSPAB-UHFFFAOYSA-N carbamic acid Chemical compound NC(O)=O.NC(O)=O ZSCYJHGJGRSPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALKZAGKDWUSJED-UHFFFAOYSA-N dinuclear copper ion Chemical compound [Cu].[Cu] ALKZAGKDWUSJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- XVVLAOSRANDVDB-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O.OC=O XVVLAOSRANDVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMLKPIIYNUNCMY-UHFFFAOYSA-N formic acid;sulfuric acid Chemical compound OC=O.OS(O)(=O)=O OMLKPIIYNUNCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 abstract description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 7
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 7
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 4
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical group [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KPUXYKMAEDAWET-UHFFFAOYSA-N C1=C(C(=CC(=C1OC)NC(=O)OC(C)(C)C)N(=O)=O)F Chemical compound C1=C(C(=CC(=C1OC)NC(=O)OC(C)(C)C)N(=O)=O)F KPUXYKMAEDAWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LXYSVNLTZHKPSH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 LXYSVNLTZHKPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQPVYEDTTQIKIA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-9h-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=C(C)C(C)=CC=C3OC2=C1 PQPVYEDTTQIKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1N FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCCFXKQCKSLEII-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=C1C=O OCCFXKQCKSLEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNNVLGCEFCHFQ-UHFFFAOYSA-N 7-chlorohept-1-en-3-one Chemical compound ClCCCCC(=O)C=C ZHNNVLGCEFCHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N CN(C)S(=O)=O Chemical compound CN(C)S(=O)=O LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100356341 Caenorhabditis elegans retr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001377938 Yara Species 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- REWFUSHVOGNMCQ-UHFFFAOYSA-N azanium;iron;chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-].[Fe] REWFUSHVOGNMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940092125 creon Drugs 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxolane Chemical compound CS(C)=O.C1CCOC1 SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AKEKKCGPLHMFCI-UHFFFAOYSA-L potassium sodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[K+].OC([O-])=O.OC([O-])=O AKEKKCGPLHMFCI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- GDUNRZJSTSLEPO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitrophenyl)carbamate Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC(OC(C)(C)C)=O GDUNRZJSTSLEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940001496 tribasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
يوفر الاختراع الحالي مركبات وسيطة مفيدة لتخليق مشتقات أمينو بيريميدين أو أملاح منه مقبولة صيدلانيًا تتميز بنشاط تثبيطي انتقائي ضد كينازات البروتين، وخاصة ضد كينازات البروتين لمستقبلات عوامل النمو البشروية الطافرة; وعملية تحضيرها. ويوفر الاختراع الحالي أيضًا مركبات وسيطة جديدة مفيدة للعملية المذكورة ولعمليات من أجل تحضيرها.
Description
مركبات وسيطة مفيدة لتخليق مثبط انتقائي ضد كينازات البروتين وعملية تحضيرها INTERMEDIATES USEFUL FOR THE SYNTHESIS OF A SELECTIVE INHIBITOR AGAINST PROTEIN KINASE AND PROCESSES FOR PREPARING THE SAME الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات وسيطة intermediates مفيدة لتخليق مشتقات أمينو بيريميدين aminopyrimidine derivative أو أملاح منه مقبولة WY aa تتميز بنشاط تثبيطي انتقائي ضد كينازات kinase البروتين؛ وعملية تحضيرها. كشفت 2016/060443 WO عن مشتقات أمينو بيربميدين أو أملاح منه مقبولة صيدلانيًا تتميز بنشاط تثبيطي انتقائي ضد كينازات (Gig ll وخاصة ضد كينازات البروتين لمستقبلات عوامل النمو البشروية الطافرة (Say .mutant epidermal growth factor receptors لمشتقات أمينو بيريميدين أو الأملاح منه المقبولة صيدلانيًا المذكورة توفير علاج فعال وآمن ضد سرطانات الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة cell lung cancers ال000-5008. كشفت 2016/060443 WO عن 0 مشتقات أمينو بيريميدين؛ على سبيل المثال 17-(5-(4-(4- ((ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل- 1 -بيرازول-1-يل)بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد N-(5-(4- (4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-4- methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide بالصيغة 1 التالية وعملية تحضيرها. <الصيغة 1> كيو "م لاسن 0 ل HN AO > 2 / كسا LL A \ , 1 5 AN 2 ًَ يا كشفت 2016/060443 Wad WO عن عملية لتحضير مشتقات أمينو بيريميدين بالصيغة 0 على سبيل المثال عملية Lg لمخطط التفاعل التالى ٠ فى مخطط التفاعل التالى؛ Ry قد يكون
ميثوكسي Rp 9 methoxy قد يكون هيدروجين Rs 5 hydrogen قد يكون مورفولينيل morpholinyl Ray قد يكون هيدروجين Rs قد يكون فينيل phenyl وم قد يكون هيدروجين R75 قد يكون ثنائي (iw أمينو .dimethylamino > مخطط التفاعل > كله $F R 8 اريم ب FR ٍ LI اسار اا 1 oN yon WN بيهور NOSE ال لدي Bo Mh YY : مالي ’ po RF NO; 0 © Ry No, RY NO, 8 Ry Rs Ra a 1" c 2 Ry N 2 a Aa 1س كن NM we يكب امقر الالو HAN Wn 2 Re محلم ا Re Ry اب Rs > so Dol إلا Ry C7 NO, ١ 8 Nd NH R: Rs Rd "NH Rr الصيغة () بشكل محدد؛ عملية تحضير المركب بالصيغة Gy (I) لمخطط التفاعل الموضح أعلاه Calls من تفاعل المركب بالصيغة (a) مع مركب بالصيغة (b) من خلال استخدام هيدريد صوديوم للحصول على مركب بالصيغة ¢(c) وتفاعل المركب بالصيغة )0( مع مركب بالصيغة (d) من خلال استخدام هيدريد صوديوم sodium hydride للحصول على مركب بالصيغة fle) وإجراء أمينة 0 اختزالية reductive amination للمركب بالصيغة (ع) للحصول على مركب بالصيغة ¢(f) واختزال المركب بالصيغة () من خلال استخدام الحديد وكلوريد الأمونيوم iron and ammonium chloride للحصول على مركب بالصيغة (ع)؛ وتفاعل مركب بالصيغة (g) مع كلوريد الأكربلويل acryloyl 6 للحصول على مركب الصيغة (I) تشتمل العملية المذكورة على التفاعلات باستخدام هيدريد صوديوم لتحضير المركب بالصيغة 5 () والمركب بالصيغة )0( ومع ذلك»؛ نظرًا لأن هيدريد صوديوم ينطوي على احتمالية lle للحريق والانفجار» فهناك مشكلة في أنه من الصعب استخدامه في الإنتاج الصناعي الكبير. وتشتمل العملية المذكورة Wal على استخدام الحديد فى خطوة اختزال مجموعة النترو بالمركب بالصيغة (f) إلى مجموعة الأمينو منه. ومع ذلك؛ فإن استخدام الحديد قد يتسبب في تأكل وتلوث في التفاعل؛ مما يجعل من الصعب تطبيقه على الإنتاج الكبير. علاوة على ذلك؛ خلال الاختزال باستخدام الحديد وكلوريد الأمونيوم للحصول على مركب بالصيغة (ع)؛ يتم إنتاج منتجات التحلل والقطران غير المعروفة؛ ويتم الحصول على المنتج (أي؛ المركب بالصيغة ((g) باللون
الأسود. ويالتالي؛ من أجل الحصول على المنتج النهائي؛ فإن المركب بالصيغة (1)؛ الذي يتميز sli مناسب» يكون مطلويبًا لإجراء عملية التنقية عن طريق الكروماتوغافيا العمودية وهو الأمر الصعب تطبيقه على الإنتاج الكبير. إضافة إلى cally نظرًا لأن كلوريد الأكربلويل المستخدم في الخطوة النهائية لتحضير المركب بالصيغة (I) يتسم بثبات منخفض؛ فإن من الصعب معالجته في موقع الإنتاج. وأيضًا بسبب إنتاج منتجات التحلل de ginal خلال تفاعل المركب بالصيغة (8) مع كلوريد الأكربلويل؛ فإن من الصعب تحضير المركب بالصيغة (1) الذي يتميز بنقاء مناسب. الوصف العام للاختراع يوفر الاختراع Mall عملية محسّنة مناسبة للإنتاج الصناعي الكبير والتي يمكنها Nz) 0 (5-(4-(4-((ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-111-بيرازول- 1 -يل)بيريميدين-2-يل أمينو)- 4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكربلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide (المركب بالصيغة 1( أو أملاح منه مقبولة صيدلانيًا تتسم بناتج ونقاء عالٍ. يوفر الاختراع الحالي على وجه التحديد مركبات وسيطة مفيدة لتخليق المركب بالصيغة 1 أو أملاح منه مقبولة صيدلانيًا 5 وعملية تحضيرها. وبوفر الاختراع الحالي أيضًا مركبات وسيطة جديدة مفيدة للعملية المذكورة ولعمليات من أجل تحضيرها. وفقًا لأحد جوانب الاختراع الحالي؛ تتوفر عملية لتحضير 17-(5-(4-(4-فورميل-3-فينيل - TH -بيرازول-1-يل)بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب 0 بالصيغة 2)؛ وتتألف العملية من تفاعل ثالث-بيوتيل (5-أكريلاميد -2-ميثوكسي -4-مورفولينو فينيل)كريامات tert-butyl (5-acrylamido-2-methoxy-4-morpholinophenyl)carbamate (المركب بالصيغة 4( أو 17-(5-أمينو -4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد N-(5-amino- 4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide (المركب بالصيغة 3) مع مركب بالصيغة 13: <الصيغة 13> , كيم N A NT Nv) جر 2 هه سأ 1 أ حيث يكون 7 هو الهالوجين halogen
قد يتم الحصول على 17-(5-أمينو -4-ميثوكسي -2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد Call) بالصيغة 3) من خلال تفاعل ثالث -بيوتيل (5-أكريلاميد -2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 4) مع حمض. على سبيل المثال» قد يتم إجراء تفاعل ثالث -بيوتيل (5-أكريلاميد - 2 -ميثوكسي-4-مورفلينو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 4) مع المركب بالصيغة 13 في وجود
حمض. وأيضًا على سبيل (Jad قد يتم إجراء تفاعل 17-(5-أمينو-4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب بالصيغة 3) مع المركب بالصيغة 13 في وجود محفز فلزي ولجين وقاعدة. Lads على due المثال» قد يتم إجراء تفاعل 7١-(5-أمينو-4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب بالصيغة 3) مع المركب بالصيغة 13 في وجود حمض.
في نموذج تطبيقي؛ قد يتم الحصول على ثالث-بيوتيل (5- أكربلاميد-2-ميثوكسي -4-
0 مورفولينو فينيل)كربامات (المركب بالصيغة 4) من خلال عملية تتألف من (1) تفاعل ثالث-بيوتيل (5-أمينو -2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 6) مع مركب بالصيغة 11 لتشكيل مركب بالصيغة 5؛ و(2) تفاعل المركب بالصيغة 5 مع قاعدة للحصول على ثالث- بيوتيل (5-أكريلاميد-2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 4): <الصيغة 11> 9 Ay 15 <الصيغة 5< 0 ب HIN J A a الام LA \ A ا ل J ”~~ حيث يمثل 36 و/ا؛ بشكل مستقل بعضهما عن بعض» الهالوجين. في نموذج تطبيقي AT قد يتم الحصول على ثالث-بيوتيل (5-أمينو -2-ميثوكسي-4- 0 مورفولينو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 6) من خلال إجراء اختزال لثالث -بوتيل (2-ميثوكسي- 4-مورفولينو-5-نيترو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 7). قد يتم الحصول على ثالث-بوتيل (2-ميثوكسي-4-مورفولينو-5-نيترو فينيل)كريامات tert-butyl (2-methoxy-4- morpholino-5-nitrophenyl)carbamate (المركب بالصيغة 7( من خلال تفاعل ثالث-
بيوتيل (4-فلورو-2-ميثوكسي-5-نيترو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 8) مع مورفولين. يتم الحصول على ثالث-بيوتيل (4-فلورو-2-ميثوكسي-5-نيترو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 8( من خلال تفاعل 4-فلورو-2-ميثوكسي-5-نيترو أنيلين 4-fluoro-2-methoxy-5- nitroaniline (المركب بالصيغة 9) مع SU بوتيل ثنائي كريونات.
في نموذج تطبيقي آخرء قد يتم الحصول على المركب بالصيغة 13 من خلال تفاعل مركب بالصيغة 14 مع 3-فينيل-111-بيرازول-4-كربالد هايد 3-phenyl-1H-pyrazole-4- 886 (المركب بالصيغة 15).
<الصيغة 14> > 0 A 10 حيث يمثل 7 5 ZV بشكل مستقل بعضهما عن (mn الهالوجين. في AT cals للاختراع (Jal يتوفر 7<١-(5-أمينو-4-ميثوكسي- 2 مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب بالصيغة 3). في Lind AT Cals للاختراع الحالي؛ يتوفر ثالث-بيوتيل (5- أكريلاميد-2 ميثوكسي-4- مورفولينو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 4). في جانب آخر أيضًا للاختراع الحالي؛ يتوفر مركب بالصيغة 5 أو ملح منه: <الصيغة 5> L 0 Ik A Y ~N | 007 حيث يكون 7 هو الهالوجين. في جانب آخر أيضًا للاختراع الحالي؛ يتوفر ثالث-بيوتيل (5-أمينو-2 ميثوكسي-4- 0 مورفولينو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 6). في جانب آخر أيضًا للاختراع الحالي؛ يتوفر ثالث-بوتيل (2- ميثوكسي-4-مورفولينو-5- نيترو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 7).
الوصف التفصيلي: يمكن أن تحل عملية الاختراع الحالي المشاكل المعنية في عملية التقنية السابقة بصورة فعالة؛ من خلال تحضير 177-(5-(4-(4-((ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-111-بيرازول-1- يل)بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب بالصيغة 1) من خلال مركبات وسيطة جديدة؛ أي؛ المركبات بالصيغ 2 و3 و4 و5 و6 و7. أي؛ تشتمل عملية الاختراع الحالي على تحضير المركب بالصيغة 5 من المركب بالصيغة 6؛ ثم تحويل المركب بالصيغة 5 إلى المركب بالصيغة 4؛ كحل بديل ثم يتم تحويل المركب بالصيغة 4 إلى المركب بالصيغة 3؛ مما يؤدي إلى (Rall من تجنب استخدام كلوريد الأكربليل. وفي العملية موضوع الاختراع الحالي (Sa Lad بسهولة إزالة الشوائب والتحكم فيها. إضافة إلى ذلك» Blas إلى أن الاختراع 0 الحالي يتجنب استخدام كلوريد الأمونيوم والحديد في خطوة تحضير المركب ذي الصيغة 6 (أي في خطوة الاختزال)؛ تكون العملية المذكورة قادرة على حل مشكلات التأكل والتلوث التي يسببها استخدام الحديد في المفاعل؛ وبذلك يكون مناسبًا للإنتاج الصناعي الكبير. أفضل وسيلة لتنفيذ الاختراع يوفر الاختراع الحالي عملية جديدة لتحضير 17-(5-(4-(4-فورميل -3-فينيل -111- 5 بيرازول-1-يل)بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب بالصيغة 2)؛ وهو أحد المركبات الوسيطة التخليقية الرئيسية ل 17-(5-((4-(4-((ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل -111-بيرازول-1-يل)بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي -2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد أو أملاح منه مقبولة صيدلانيًا (المركب بالصيغة 1). أي؛ يوفر الاختراع الحالي عملية جديدة لتحضير المركب بالصيغة 2 من خلال مركبات وسيطة جديدة؛ وعملية لتحضير المركب 0 بالصيغة 1 أو أملاح منه مقبولة صيدلانيًا باستخدام نفس المكونات. يتم Jia مخطط التفاعل الإجمالي لعملية الاختراع الحالي في صورة مخطط التفاعل 1 التالي. <مخطط التفاعل 1>
Cr ok الله الا RR Ak
TY ys mT, عا i الت 7 1
T “en Rar Ir . A I 8 1 ليأ ert ~ J ) 2 ا Cl a 1 1 i A Ly ST الاين حص ان 1 a TER i» wo RETR ١“ لإ نسي wn ١ 7 ويا 7 4 0 0 فسا 7 0 0 i Ness n ا ا I er ge 0 Ho = 0 آٍ Eg
Tn ps ~ 8 1 [0 الهالوجين. (Gan بشكل مستقل بعضها عن ZY 9 X في مخطط التفاعل 1؛ يمثل سيتم بعد ذلك توضيح عمليات الاختراع الحالي بالتفصيل مع الإشارة إلى الخطوات المعنية .1 لمخطط التفاعل يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير 17-(5-(4-(4-فورميل-3-فينيل -111-بيرازول-1- يل)بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب بالصيغة 2)؛ وتتألف العملية من تفاعل ثالث-بيوتيل (5-أكربلاميد -2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 4) أو 87<-(5-أمينو-4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب <الصيغة 13> N 0 ا Ny / ل ول 2 ما با وا حيث يكون Z هو الهالوجين. في عملية الاختراع الحالي؛ قد يتم الحصول على 17-(5-أمينو -4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب بالصيغة 3) من خلال dels ثالث-بيوتيل (5- أكريلاميد-2-ميثوكسي- 5 4-مورفولينو فينيل)كربامات (المركب بالصيغة 4) مع حمض. قد يكون الحمض عبارة عن حمض أو أكثر من المجموعة التي تتكون من حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid وحمض الكبريتيك sulfuric acid وحمض الفوسفوربك phosphoric acid وحمض النيتريك nitric acid وحمض الأسيتيك acetic acid وحمض الفورميك fOrmic acid وحمض سلفونيك
sulfonic acid ويارا طولين حمض سلفونيك acid 61165110110لا0-10. بصورة مفضلة؛ قد يكون الحمض هو بارا طولين حمض سلفونيك أو حمض الهيدروكلوريك. على الرغم من أن كمية الحمض المراد استخدامها غير محدودة بشكل (ald قد يتم استخدام الحمض؛ على سبيل (Ji بنسبة تتراوح بين 1 و10 مكافئات؛ لكل 1 مكافئ من المركب بالصيغة 4. وقد يتم Lal إجراء تفاعل المركب بالصيغة 4 مع الحمض في وجود مذيب أو أكثر من المذيبات المحددة من المجموعة التي تتكون من ثنائي كلورو ميثان dichloromethane وثنائي كلورو إيثان dichloroethane diel فورماميد | dae Sy dimethylformamide أمسيتاميد dimethylacetamide وثنائي ميثيل سلفوكسيد dimethyl sulfoxide ورباعي هيدرو فوران tetrahydrofuran وكحول Ci~Cs وأسيتات إيثيل ethyl acetate وتولوين toluene 0 بصورة مفضلة؛ قد يكون المذيب هو كحول «Ci~Cs مثل الميثانول أو الإيثانول ethanol أو كحول
أيزوبروبيل isopropyl alcohol أو بوتانول butanol قد يتم إجراء تفاعل ثالث-بيوتيل (5- أكريلاميد-2-ميثوكسي-4-مورفلينو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 4) مع المركب بالصيغة 13 في وجود حمض. قد يكون الحمض عبارة عن حمض أو أكثر من المجموعة التي تتكون من حمض الهيدروكلوريك وحمض الكبريتيك وحمض 5 الفوسفوريك وحمض النيتريك وحمض الأسيتيك وحمض الفورميك وحمض سلفونيك ويارا طولين حمض سلفونيك. بصورة مفضلة؛ قد يكون الحمض هو بارا طولين حمض سلفونيك أو حمض الهيدروكلوريك. على الرغم من أن كمية الحمض المراد استخدامها غير محدودة بشكل خاص؛ قد يتم استخدام الحمض؛ على سبيل المثال؛ بنسبة تتراوح بين 0.01 و1 مكافئ؛ لكل 1 مكافئ من المركب بالصيغة 4. وقد يتم أيضًا إجراء تفاعل المركب بالصيغة 4 مع المركب بالصيغة 13 في 0 وجود مذيب أو أكثر من المذيبات المحددة من المجموعة التي تتكون من ثنائي كلورو ميثان وثنائي كلورو إيثان وثنائي ميثيل فورماميد وثنائي ميثيل أسيتاميد وثنائي ميثيل سلفوكسيد ورباعي هيدرو فوران وكحول C1~Cs وأسيتات إيثيل وتولوين. بصورة مفضلة؛ قد يكون المذيب هو كحول (Ci~Cs
مثل الميثانول أو الإيثانول أو كحول أيزوبروبيل أو بوتانول. Lady قد يتم إجراء تفاعل 17-(5-أمينو -4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد Sal) 5 بالصيغة 3) مع المركب بالصيغة 13 في وجود محفز فلزي ولجين ligand وقاعدة. قد يكون المحفز الفلزي عبارة عن فلز أو أكثر من الفلزات المحددة من المجموعة التي تتكون من البالاديوم palladium والنحاس copper والحديد iron والكادميوم cadmium والزنك zinc والنيكل Nickel بصورة مفضلة؛ قد يكون المحفز الفلزي عبارة عن أسيتات البالاديوم palladium of acetate أسيتيل أسيتون البالاديوم palladium acetylacetonate أو ثنائي(ثنائي بنزيل 0 دين أسيتون)بالاديوم bis(dibenzylideneacetone)palladium أو ثلاثي(ثنائي بنزيل
إدين أسيتون)ثنائي بالاديوم tris(dibenzylideneacetone)dipalladium قد يكون اللجين
عبارة عن لجين أو أكثر من اللجينات المحددة من المجموعة التي تتكون من ”2,2-ثنائي(ثنائي فينيل فوسفينو)-1,17-ثنائي نفثالين -bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthalene 2,2 (BINAP) و1,17- ثنائي(ثنائي فينيل الفوسفينو)فيروسين -'1,1
JAW) AW-4.5, (DPPF) bis(diphenylphosphino)ferrocene 5 فينيل الفوسفينو)- 9-ثنائي ميثيل زانسين 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (260010105). بصورة مفضلة؛ قد يكون اللجين عبارة عن 4,5-ثنائي(ثنائي فينيل الفوسفينو)-9,9-
4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene زانسين din JW
1 يتم استخدام المحفز الفلزي واللجين بنسبة تتراوح بين 0.05 و1 مكافئ؛ لكل 38. (Xantphos)
0 مكافئ من المركب بالصيغة 3؛ على الرغم من أن هذه الكميات قد تتغير By لذلك. وقد تكون القاعدة أيضًا عبارة عن قاعدة أو أكثر محددة من المجموعة التي تتكون من بوتاسيوم Al بوتوكسيد potassium tert-butoxide وهيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide وهيدروكسيد البوتاسيوم potassium hydroxide وهيدريد صوديوم sodium hydride وكريونات الصوديوم sodium carbonate
وكربونات البوتاسيوم potassium carbonate وفوسفات البوتاسيوم potassium phosphate (بما في
5 ذلك فوسفات البوتاسيوم أحادي القاعدة potassium phosphate monobasic وفوسفات البوتاسيوم ثنائي القاعدة potassium phosphate dibasic وفوسفات البوتاسيوم ثلاثي القاعدة potassium (phosphate tribasic وفوسفات الصوديوم La) sodium phosphate في ذلك فوسفات الصوديوم أحادي القاعدة sodium phosphate monobasic وفوسفات الصوديوم ثنائي القاعدة sodium phosphate dibasic وفوسفات الصوديوم ثلاثي القاعدة «lig Sg (sodium phosphate tribasic
0 السيزيوم cesium carbonate و8, 1-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[0. 4. 5]أونديك-7-ين 1,8- (DBU) diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene و1.4-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[2.2.2]أوكتان 1,4- (DABCO) diazabicyclo[2.2.2]octane 5 1,5 ثنائي 50 ثنائي الحلقة[4.3.0]نون-5-أين 1,5- (DBN) diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene وبيريدين pyridine وثلاثي (Lif أمين triethylamine وثنائي أيزوبروبيل أمين diisopropylamine وثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين .diisopropylethylamine
5 وقد يتم أيضًا إجراء تفاعل المركب بالصيغة 3 مع المركب بالصيغة 13 في وجود مذيب أو أكثر من المذيبات المحددة من المجموعة التي تتكون من ثنائي كلورو ميثان dichloromethane وثنائي
كلورو إيثان dichloroethane وثنائي ميثيل فورماميد dimethylformamide وثنائي ميثيل أسيتاميد ts dimethylacetamide ميثيل سلفوكسيد dimethyl sulfoxide ورباعي هيدرو فوران وكحول Ci~Cs وأسيتات إيثيل وتولوين. قد يكون المذيب بصورة مفضلة هو كحول (Cin Cs مثل الميثانول
0 أو الإيثانول أو كحول أيزوبروبيل أو بوتانول أو بصورة مفضلة أكثر رباعي هيدرو فوران. وقد يتم
— 1 1 — أيضًا إجراء Jo lis المركب بالصيغة 3 مع المركب بالصيغة 13 عند درجة حرارة تتراوح من 40 إلى 0 درجة مثوية؛ بصورة مفضلة 70 إلى 90 درجة مثوية. (Lag قد يتم إجراء تفاعل المركب بالصيغة 3 مع المركب بالصيغة 13 في وجود حمض. قد يكون الحمض عبارة عن حمض أو أكثر من المجموعة التي تتكون من حمض الهيدروكلوريك وحمض dips وحمض الفوسفوربك وحمض النيتربيك وحمض الأسيتيك وحمض الفورميك وحمض سلفونيك ويارا طولين حمض سلفونيك. بصورة مفضلة؛ قد يكون الحمض هو بارا طولين حمض سلفونيك أو حمض الهيدروكلوربك. على الرغم من أن كمية الحمض المراد استخدامها غير محدودة يبشكل خاص؛ قد يتم استخدام الحمض» على سبيل (Jal بنسبة تتراوح بين 0.01 و1 مكافئ؛ لكل 1 مكافئ من المركب بالصيغة 3. وقد يتم Wad إجراء تفاعل المركب بالصيغة 3 مع المركب 0 بالصيغة 13 في وجود مذيب أو أكثر من المذيبات المحددة من المجموعة التي تتكون من ثنائي كلورو ميثان وثنائي كلورو إيثان وثنائي ميثيل فورماميد وثنائي ميثيل أسيتاميد وثنائي ميثيل سلفوكسيد elu هيدرو فوران وكحول ©-,0 وأسيتات إيثيل وتولوين. بصورة مفضلة؛ قد يكون المذيب هو كحول 5©-:0؛ مثل الميثانول أو الإيثانول أو كحول أيزوبروبيل أو بوتانول. في عملية الاختراع الحالي؛ قد يتم الحصول على ثالث -بيوتيل (5-أكريلاميد-2-ميثوكسي - 5 4مورفولينو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 4) من خلال عملية تتألف من (1) تفاعل ثالث- بيوتيل (5-أمينو-2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 6) مع مركب بالصيغة 11 لتشكيل مركب بالصيغة 5؛ و(2) تفاعل المركب بالصيغة 5 مع قاعدة للحصول على ثالث-بيوتيل (5- أكريلاميد-2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 4): <الصيغة 11> 0 A v 20 7 <الصيغة 5< 0 LK TS توك وين oA Cd hd SN 2 H NG . g J ١ 0 حيث Jia كر ولا بشكل مستقل بعضهما عن بعضء الهالوجين.
في نموذج تطبيقي لعملية الاختراع الحالي» قد يتم إجراء الخطوة )1( والخطوة (2) في تفاعل في مفاعل واحدء بدون عزل المركب بالصيغة 5. وبالتالي؛ تكون عملية الاختراع الحالي مناسبة للإنتاج الصناعي الكبير.
قد يتم إجراء تفاعل الخطوة (1)؛ أي؛ تفاعل المركب بالصيغة 6 مع المركب بالصيغة 11 في وجود قاعدة أو أكثر من القواعد المحددة من المجموعة التي تتكون من بوتاسيوم ثالثي بوتوكسيد وهيدروكسيد الصوديوم وهيدروكسيد البوتاسيوم وهيدروكسيد الليثيوم وهيدريد صوديوم وكريونات الصوديوم وبيكريونات الصوديوم وكربونات البوتاسيوم وفوسفات البوتاسيوم La) في ذلك فوسفات البوتاسيوم أحادي القاعدة وفوسفات البوتاسيوم ثنائي القاعدة وفوسفات البوتاسيوم ثلاثي القاعدة) وفوسفات الصوديوم (بما في ذلك فوسفات الصوديوم أحادي القاعدة وفوسفات الصوديوم ثنائي القاعدة clingy 0 الصوديوم ثلاثي القاعدة) و1,8-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[5.4.0]أونديك-7-ين (DBU) و1,4-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[2.2.2]أوكتان (DABCO) و1,5- ثنائي أزا ثنائي الحلقة[4.3.0]نون - 5-أين (DBN) وبيربدين وثلاثي إيثيل Gaal وثنائي أيزوبروبيل أمين وثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين. قد يتم استخدام القاعدة بكمية تتراوح من 1 إلى 5 مكافتًا؛ وبصورة مفضلة من 1 إلى 3 مكافئات؛ لكل 1 مكافئ من المركب بالصيغة 6. وقد يتم أيضًا إجراء التفاعل في وجود مذيب أو أكثر من 5 المذيبات المحددة من المجموعة التي تتكون من أسيتون وأسيتونتريل وميثيل إيثيل كيتون وثنائي ميثيل فورماميد وثنائي ميثيل أسيتاميد وثنائي كلورو ميثان وثنائي ميثيل سلفوكسيد وثنائي ميثيل سلفوناميد ols هيدرو فوران وهيكسا ميثيل فوسفوراميد وكحول 0:05 وثنائي ميثيل الإيثر وثنائي إيثيل الإيثر وثنائي أيزوبروبيل الإيثر وأسيتات إيثيل وثنائي ميثوكسي إيثان وتولوين. بصورة مفضلة؛ قد يكون المذيب هو أسيتون أو أسيتونتريل أو dine إيثيل كيتون أو كحول Ci~Cs (مثل ميثانول 0 وإيثانول وبروباتول وكحول Jugend وبوتانول وهكذا). deadly أن يكون المذيب عبارة عن أسيتونيتريل. وقد يتم shal التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من 0 إلى 100 درجة مئوية؛ وبصورة
مفضلة من 10 إلى 30 درجة Age في تفاعل الخطوة )2( أي؛ تفاعل المركب بالصيغة 5 مع قاعدة؛ قد تكون القاعدة عبارة عن قاعدة أو أكثر من القواعد المحددة من المجموعة التي تتكون من بوتاسيوم ثالثي بوتوكسيد 5 وهيدروكسيد الصوديوم وهيدروكسيد البوتاسيوم وهيدروكسيد الليثيوم وهيدريد صوديوم وكريونات الصوديوم وبيكريونات الصوديوم وكربونات البوتاسيوم وفوسفات البوتاسيوم La) في ذلك فوسفات البوتاسيوم أحادي القاعدة وفوسفات البوتاسيوم ثنائي القاعدة وفوسفات البوتاسيوم ثلاثي القاعدة) وفوسفات الصوديوم (بما في ذلك فوسفات الصوديوم أحادي القاعدة وفوسفات الصوديوم ثنائي القاعدة وفوسفات الصوديوم ثلاثي القاعدة) و1,8-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[5.4.0]أونديك-7-ين (DBU) 0 و1,4-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[2.2.2]أوكتان (DABCO) و1,5-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[4.3.0]نون -
5-أين (DBN) وبيريدين وثلاثي إيثيل Gaal وثنائي أيزوبروبيل أمين وثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين. ويُفضل أن تكون القاعدة عبارة عن هيدروكسيد صوديوم أو (DE إيثيل أمين أو ثنائي أيزوبروبيل أمين؛ ويُفضل أكثر ثلاثي إيثيل أمين. قد يتم استخدام القاعدة بكمية تتراوح من 1 إلى 20 BEC وبصورة مفضلة من 5 إلى 10 مكافئات؛ لكل 1 مكافئ من المركب بالصيغة 6. وقد يتم shal Lad التفاعل في وجود مذيب محدد من المجموعة التي تتكون من أسيتونتريل وميثيل إيثيل كيتون وأسيتون وميثيل أيزوبوتيل كيتون وثنائي كلورو ميثان وثنائي كلورو إيثان وثنائي ميثيل فورماميد وثنائي ميثيل أسيتاميد وثنائي dine سلفوكسيد ورباعي هيدرو فوران وكحول :©-,© وتولوين وأسيتات إيثيل وأسيتات أيزوبروبيل وثنائي إيثيل الإيثر وماء وخليط من ذلك. بصورة مفضلة؛ قد يتم تحديد المذيب من المجموعة التي تتكون من أسيتونتريل ورباعي هيدرو فوران وميثيل إيثيل كيتون وأسيتون وثنائي 0 كلورو ميثان slag وخليط من ذلك. ويُفضل أن يكون المذيب عبارة عن أسيتونيتريل. وقد يتم shal تفاعل المركب ذي الصيغة 5 مع القاعدة عند درجة حرارة تتراوح من 40 إلى 150 درجة مئوية؛ Juni عند درجة حرارة تتراوح من 60 إلى 100 درجة مئوية؛ ويفضل أكثر عند درجة حرارة الارتجاع للمذيب المستخدم.
في عملية الاختراع الحالي؛ قد يتم الحصول على ثالث-بيوتيل (5-أمينو -2-ميثوكسي-4- 5 مورفولينو فينيل)كربامات (المركب بالصيغة 6) من خلال إجراء اختزال لثالث-بوتيل (2 ميثوكسي- 4-مورفولينو-5-نيترو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 7). قد يتم إجراء الاختزال من خلال عامل اختزال محدد من المجموعة التي تتكون من حمض الفورميك وفورمات الأمونيوم. قد يكون عامل الاختزال بكمية تتراوح من 1 إلى 15 EIS لكل 1 مكافئ من المركب بالصيغة 7. وقد يتم shal الاختزال أيضًا في وجود محفز محدد من المجموعة التي تتكون من البالاديوم والبالاديوم/الكربون 0 والزنك والنحاس والماغنيسيوم والبلاتين» بصورة مفضلة في وجود البالاديوم/الكريون. قد يتم shal التفاعل في وجود مذيب خامل؛ على سبيل المثال في وجود مذيب أو أكثر من المذيبات المحددة من المجموعة التي تتكون من ثنائي ميثيل فورماميد وثنائي ميثيل أسيتاميد وثنائي كلورو ميثان وثنائي ميثيل سلفوكسيد ورباعي هيدرو فوران وهيكسا ميثيل فوسفوراميد وكحول 0,765 وثنائي إيثيل الإيثر وأسيتات إيثيل وأسيتونتريل وأسيتون. بصورة مفضلة؛ قد يكون المذيب عبارة عن رباعي هيدرو فوران 5 أو إيثانول. وقد يتم sha) Lad التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من 0 إلى 50 درجة مئوية؛ وُفضل
من 20 إلى 30 درجة مئوية. في عملية الاختراع الحالي؛ قد يتم الحصول على ثالث-بوتيل (2 ميثوكسي-4-مورفولينو- 5-نيترو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 7) من خلال تفاعل ثالث-بيوتيل (4-فلورو -2- ميثوكسي- 5-نيترو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 8) مع مورفولين. قد يتم إجراء تفاعل المركب 0 بالصيغة 8 مع مورفولين في وجود قاعدة أو أكثر من القواعد المحددة من المجموعة التي تتكون من
هيدريد صوديوم وألكوكسيد م6 الصوديوم وألكوكسيد C1~Cs البوتاسيوم وكريونات الصوديوم وكريونات البوتاسيوم وكربونات الليثيوم وكريونات السيزيوم وبيكريونات الصوديوم وبيكريونات البوتاسيوم وفوسفات البوتاسيوم و1,8-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[4.0. 5]أونديك-7-ين (DBU) و1,4- ثنائي أزا ثنائي الحلقة[2.2.2]أوكتان (DABCO) و1,5-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[4.3.0]نون -5-أين (DBN) 5 وبيريدين وثنائي ميثيل أمينو بيريدين وثلاثي إيثيل أمين وثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين. بصورة مفضلة؛ قد تكون القاعدة هي ثلاثي إيثيل أمين أو ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين. وقد يتم أيضًا إجراء تفاعل المركب بالصيغة 8 مع مورفولين في وجود مذيب خامل؛ على سبيل المثال في وجود مذيب أو أكثر من المذيبات المحددة من المجموعة التي تتكون من ثنائي ميثيل فورماميد وثنائي ميثيل أسيتاميد وثنائي كلورو ميثان Sly ميثيل سلفوكسيد ورباعي هيدرو فوران وهيكسا ميثيل 0 فوسفوراميد hexamethylphosphoramide وكحول :©-,© وثنائي إيثيل الإيثر وأسيتات إيثيل وأسيتونتريل وأسيتون. بصورة مفضلة؛ قد يكون المذيب عبارة عن أسيتونتريل و/أو رباعي هيدرو فوران. وقد يتم Load إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من 0 إلى 100 درجة مئوية؛ بصورة مفضلة من 70 إلى 80 درجة Augie
في عملية الاختراع؛ يتم الحصول على ثالث-بيوتيل (4-فلورو-2-ميثوكسي-5-نيترو فينيل)كربيامات (المركب بالصيغة 8) من خلال تفاعل 4-فلورو-2-ميثوكسي-5-نيترو أنيلين (المركب بالصيغة 9) مع ثنائي بوتيل ثنائي كريونات. قد يتم إجراء تفاعل المركب بالصيغة 9 مع ثنائي بوتيل lig SAE في وجود قاعدة أو أكثر من القواعد المحددة من المجموعة التي تتكون من هيدريد صوديوم وألكوكسيد CnC الصوديوم وألكوكسيد م©-,0 البوتاسيوم وكربونات الصوديوم وكريوتات البوتاسيوم وكربونات الليثيوم وكريونات السيزيوم وبيكريونات الصوديوم وبيكريونات 0 البوتاسيوم وفوسفات البوتاسيوم و1,8-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[4.0. 5]أونديك-7-ين (DBU) و1,4- ثنائي أزا ثنائي الحلقة[2.2.2]أوكتان (DABCO) و1,5-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[4.3.0]نون -5-أين (DBN) وبيربدين وثنائي ميثيل أمينو بيربدين وثلاثي إيثيل أمين. بصورة مفضلة؛ قد تكون القاعدة هي ثلاثي إيثيل أمين. Waly من أجل تحسين التفاعلية؛ قد يتم استخدام 4-ثنائي ميثيل أمينو بيربدين بصورة إضافية. قد يتم إجراء التفاعل في وجود مذيب خامل؛ على سبيل المثال في وجود مذيب أو 5 أكثر من المذيبات المحددة من المجموعة التي تتكون من ثنائي ميثيل فورماميد وثنائي ميثيل أسيتاميد وثنائي كلورو ميثان وثنائي ميثيل سلفوكسيد ورياعي هيدرو فوران وهيكسا ميثيل فوسفوراميد وكحول <٠ وثنائي إيثيل الإيثر وأسيتات إيثيل وأسيتونتريل وأسيتون. بصورة مفضلة؛ قد يكون المذيب هو ثنائي كلورو ميثان. وقد يتم أيضًا إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من 0 إلى 50 درجة
مئوية؛ diay من 20 إلى 30 درجة مئوية. في نموذج تطبيقي؛ قد يتم الحصول على المركب بالصيغة 13 المستخدم كمركب وسيط في
مخطط التفاعل 1 من خلال تفاعل مركب بالصيغة 14 مع 3-فينيل-111-بيرازول -4- كربالدهايد (المركب بالصيغة 15). <الصيغة 14> N 0 z A & حيث يمثل 7 5 SEZ مستقل بعضهما عن بعض» الهالوجين. قد يتم إجراء تفاعل المركب بالصيغة 14 مع المركب بالصيغة 15 في وجود قاعدة أو أكثر من القواعد المحددة من المجموعة التي تتكون من هيدريد صوديوم وألكوكسيد Ci~Co الصوديوم وألكوكسيد م©-,0 البوتاسيوم وكريونات الصوديوم وكربونات البوتاسيوم وكربونات الليثيوم وكربونات السيزيوم وبيكربونات الصوديوم وبيكربونات البوتاسيوم وفوسفات البوتاسيوم و1,8-ثنائي أزا ثنائي 0 الحلقة[5.4.0]أونديك-7-ين (DBU) و1,4-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[2.2.2]أوكتان (DABCO) و1,5-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[4.3.0]-نون-5-أين (DBN) وبيريدين وثنائي ميثيل أمينو بيريدين وثلاثي إيثيل أمين. بصورة مفضلة؛ قد تكون القاعدة هي كربونات البوتاسيوم. قد يتم إجراء التفاعل في وجود مذيب خامل؛ على سبيل JB في وجود مذيب أو FST من المذيبات المحددة من المجموعة التي تتكون من ثنائي ميثيل فورماميد وثنائي ميثيل أسيتاميد Aly كلورو ميثان وثنائي ميثيل 5 سلفوكسيد ورباعي هيدرو فوران وهيكسا die فوسفوراميد وكحول CivCs وثنائي إيثيل الإيثر وأسيتات إيثيل وأسيتونتريل وأسيتون. بصورة مفضلة؛ قد يكون المذيب هو ثنائي ميثيل فورماميد. وقد يتم أيضًا إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من 0 إلى 50 درجة مئوية؛ بصورة مفضلة من 0 إلى 10 درجات مئوية. قد يتم تحويل 17-(5-(4-(4-فورميل --3-فينيل TH بيرازول- 1 يل)بيريميدين -2-يل 0 أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب بالصيغة 2) الذي تم الحصول عليه من خلال العملية المذكورة أعلاه بالاختراع الحالي إلى المركب بالصيغة 1 أو أملاح منه مقبولة (EY aa وفقًا لمخطط التفاعل 1 أعلاه. على سبيل المثال؛ قد يتألف التحويل من (أ) تفاعل المركب بالصيغة 2 مع ثنائي ميثيل أمين أو أملاح الإضافة لحمض في وجود عامل اختزال وقاعدة لتشكيل <1-(5- (-(4-((ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-111-بيرازول-1-يل)بيريميدين -2-يل أمينو)-4- 5 ميثوكسي--2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب بالصيغة 1)؛ و(ب) عزل 17-(5-(4-(4-((ثنائي ine أمينو)ميثيل)-3-فينيل-111- بيرازول -1 -يل)بيريميدين -2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2- مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب بالصيغة 1) من خليط التفاعل بالخطوة (أ). تفاعل الخطوة (أ) عبارة عن أمينة اختزالية. قد يكون عامل الاختزال المستخدم في الأمينة الاختزالية المذكورة عبارة عن عامل أو أكثر من العوامل المحددة من المجموعة التي تتكون من ثلاثي
أسيتوكسي بوروهيدريد صوديوم triacetoxyborohydride 5001007 وسياتوبوروهيدريد الصوديوم cyanoborohydride 5000000 وبوروهيدريد صوديوم Jag .sodium borohydride أن يكون عامل الاختزال عبارة عن ثلاثي أسيتوكسي بوروهيدريد صوديوم. قد يتم استخدام عامل الاختزال بكمية تتراوح من 1 إلى 5 مكافئات؛ وبصورة مفضلة من 1 إلى 3 من المكافئات؛ لكل 1 مكافئ من المركب بالصيغة 2 على الرغم من أن كميته قد تختلف By لعوامل الاختزال. قد تكون القاعدة المستخدمة في التفاعل المذكور عبارة عن قاعدة أو أكثر محددة من المجموعة التي تتكون من كربونات الصوديوم وبيكريونات الصوديوم؛ وكربونات البوتاسيوم وفوسفات البوتاسيوم (بما في ذلك فوسفات البوتاسيوم أحادي القاعدة وفوسفات البوتاسيوم ثنائي القاعدة وفوسفات البوتاسيوم ثلاثي القاعدة) وفوسفات الصوديوم (بما في ذلك فوسفات الصوديوم أحادي القاعدة وفوسفات الصوديوم 0 ثنائي القاعدة وفوسفات الصوديوم ثلاثي القاعدة) و1,8- ثنائي أزا ثنائي الحلقة[4.0. 5]أونديك-7- ين (DBU) و1,4-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[2.2.2]أوكتان (DABCO) و1,5-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[4.3.0]نون-5-أين (DBN) وبيريدين وثلاثي إيثيل أمين وثنائي أيزوبروبيل أمين وثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين. ويمكن تنفيذ الأمينة الاختزالية المذكورة في وجود مذيب أو أكثر يتم اختياره من المجموعة المكونة من ثنائي ميثيل أسيتاميد؛ وثنائي ميثيل فورماميد؛ وثنائي كلورو ميثان» رباعي 5 ميدروفوران» أسيتونيتريل» وإيثيل أسيتات. وقد يتم sha) Wad التفاعل المذكور عند درجة حرارة تتراوح من 0 إلى 50 درجة مئوية؛ denis من 20 إلى 30 درجة مئوية. ومن ثم؛ قد يتم shal عملية الاختراع الحالي في ظل ظروف معتدلة؛ وبذلك يكون مناسبًا للإنتاج الصناعي الكبير. قد يتم إجراء عزل الخطوة (ب) من خلال التبلور من خليط التفاعل بالخطوة (أ). على سبيل (JU) قد يتم إجراء Jie الخطوة (ب) من خلال التبلور من خلال إضافة مضاد إذابة إلى خليط 0 التفاعل بالخطوة (أ). قد يكون مضاد الإذابة عبارة عن كحول Ci~Cs (على سبيل المثال؛ ميثانول وإيثانول وأيزوبروبانول وبوتانول وهكذا)؛ أو sla أو خليط منهماء وبصورة مفضلة الماء. على الرغم من أن كمية مضاد الإذابة المراد استخدامها غير محدودة بشكل (ald قد يتم استخدام مضاد الإذابة؛ على سبيل المثال؛ بنسبة وزن تتراوح بين 2 و20 مرة؛ وبصورة مفضلة بين 3 و10 مرات؛ استنادًا إلى المركب بالصيغة 2. وقد يتم shal Lad خطوة العزل عند درجة حرارة تتراوح من 0 إلى 5 40 درجة مئوية؛ وبصورة مفضلة من 20 إلى 30 درجة مئوية. ومن cal قد يتم إجراء عملية الاختراع الحالي في ظل ظروف معتدلة؛ وبذلك يكون مناسبًا للإنتاج الصناعي الكبير. يشتمل الاختراع الحالي؛ ضمن نطاقه؛ على مركبات وسيطة جديدة مفيدة للعمليات الجديدة المذكورة. ol يوفر الاختراع الحالي 7١-(5-أمينو -4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد 0 (المركب بالصيغة 3).
وبوفر الاختراع_الحالي Lid ثالث-بيوتيل (5- أكريلاميد-2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 4). ويوفر الاختراع الحالي Load مركبًا بالصيغة 5 أو Ble منه: <الصيغة 5> Ak Hn oT TS 0 0“ A Y ) 1 "0 م" حيث يكون 7 هو الهالوجين. Lad Jal عارتخالا ie ثالث-بيوتيل (5-أمينو-2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 6). Lad Jal plas) ie ثالث-بيوتيل (2 ميثوكسي-4-مورفولينو-5-نيترو 0 فينيل)كريامات (المركب بالصيغة 7( يتم توفير الأمثلة التالية لأغراض التوضيح oda ولا يقصد منها الحد من نطاق الاختراع. المثال 1. تحضير 1-(2-كلوروبيريميدين-4-يل)-3-فينيل-111-بيرازول-4-كربالد هايد 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (المركب 13( تم تبريد خليط من 2,4-ثنائي كلورو بيربميدين 2,4-dichloropyrimidine )30.0 جم؛ 5 0.201 مول) وكربونات_البوتاسيوم )55.6 Sly (dee 0.402 aa ميثيل فورماميد (Je 180.0( dimethylformamide إلى 0-5 درجات متوية؛ ثم تمت إضافة 3-فينيل-11- بيرازول -4-كربالد هايد 3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde )41.6 جم» 0.242 مول) إليه. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 15 ساعة ثم تمت إضافة ماء منقى (1.2 لتر) إليه. وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة ثم تجفيفها في الفراغ للحصول على 48.8 جم من المركب الأساسي. (الناتج: 0 %85.1( "H-NMR (400 MHz, DMSO) 6 10.08(s, 1H), 9.52(s, 1H), 8.94-8.95(d, 1H), 8.09- 8.10(d, 1H), 7.96-8.01(m, 2H), 7.52-7.55(m, 3H) المثال 2. تحضير ثالث-بيوتيل (4-فلورو-2-ميثوكسي-5-نيترو فينيل)كريامات tert- butyl (4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)carbamate (المركب 8(
تم تبريد خليط من 4-فلورو-2-ميثوكسي-5-نيترو أنيلين 4-fluoro-2-methoxy-5- nitroaniline )60.0 جم 0.322 مول) وثنائي كلورو ميثان (500.0 مل) إلى 0-5 درجات مئوية. تمت إضافة محلول من ثنائي بوتيل ثنائي كريونات «aa 91.5) dibutyl dicarbonate 0.419 (Use في ثنائي كلورو (de 120.0) Ole و4-ثنائي ميثيل أمينو بيريدين -4 dimethylaminopyridine 5 )3.9 جم؛ 0.032 مول) وثلاثي إيثيل أمين )65.2 (Use 0.645 can إلى الخليط. تم تقليب خليط التفاعل عند 30-20 درجة gis لمدة 4 ساعات؛ ثم تم تركيزه تحت ضغط مخفض للحصول على 92.3 جم من المركب الأساسي. (الناتج: %100.0( "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 8.88(d, 1H), 6.98(s, 1H), 6.72(d, 1H), 3.95(s, 3H), 1.54(s, 9H) 10 المثال 3. تحضير ثالث-بيوتيل (2-ميثوكسي-4-مورفولينو-5-نيترو فينيل)كريامات (المركب 7) تم إرجاع خليط من ثالث-بيوتيل (4-فلورو-2-ميثوكسي-5-نيترو فينيل)كربامات (92.3 can 0.322 مول) وأسيتونتريل )600.0 (Je وثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين )54.1 can 0.419 مول) ومورفولين )36.5 جم؛ 0.419 مول) مع التقليب لمدة حوالي 3 ساعات. تم تركيزه خليط التفاعل تحت ضغط مخفض للحصول على 99.0 جم من المركب الأساسي. 1H), 6.92(s, 1H), 6.57(s, 1H), 3.95(s, 3H), .8.7146 ة MHz, CDCl3) 11-171//121400! 3.86(t, 4H), 3.03(t, 4H), 1.53(s, 9H) المثال 4 تحضير ثالث-بيوتيل (5-أمينو-2- ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات (المركب 6) تم تقليب خليط من ثالث-بيوتيل (2-ميثوكسي-4-مورفولينو-5-نيترو فيئيل)كريامات )120.0 جم 0.340 مول) ورباعي هيدرو فوران (1.2 لتر) وإيثانول (1.2 لتر) وفورمات الأمونيوم ammonium formate )180.0 جم 2.854 مول) والبالاديوم/الكربيون palladium/carbon )12.0 جم) عند 15-25 درجة مئوية لمدة ساعتين ثم ترشيحه من خلال لوح سيليت pad 1116ا06. تم تركيز المحلول الممرشح تحت ضغط مخفض. تمت إضافة ثنائي كلورو ميثان (1.4 لتر) slog منقى 5 (1.0 لتر) إلى ALAN الناتجة؛ Ally تم تقليبها بعد ذلك لمدة ساعة واحدة. تم تركيزه الطبقة العضوية المفصولة تحت ضغط مخفض للحصول على 100.5 جم من المركب الأساسي. (الناتج: %91.5( IH-NMR(400 MHz, CDCl3) § 7.59(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.60(s, 1H), 3.95(t, 4H), 3.80(s, 3H), 2.87(t, 4H), 1.51(s, 9H) المثال 5. تحضير ثالث- بيوتيل (5-أكريلاميد-2 ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات 0 «(لمركب 4( تم تقليب خليط من ثالث-بيوتيل (5-أمينو-2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات )10.0 جم؛ 0.031 (Use وأسيتونتريل )100.0 (Je وثنائي كربونات الصوديوم )7.8 جم 0.093
مول) و3-كلوريد بروييونيل الكلور (5.1 can 0.040 مول) عند 20-30 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة لتشكيل ثالث -بيوتيل (5-(3-كلورو برويان أميد)-2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات (المركب 5). تمت إضافة ثلاثي إيثيل أمين )31.3 can 0.309 مول) إلى خليط التفاعل؛ والذي تم إرجاعه مع التقليب لمدة 7 ساعات؛ وتبريده إلى 20-30 درجة مئوية؛ ثم ترشيحه. تم تركيز المادة المرشحة الناتجة تحت ضغط مخفض للحصول على 11.5 جم من المركب الأساسي. (الناتج: %98.5( 'H-NMR(400 MHz, CDCl) § 9.11(s, 1H), 8.38(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.41(d, 1H), 6.27(t, 1H), 5.74(d, 1H), 3.85(m, 7H), 2.84(t, 4H), 1.52(s, 9H) المثال 6. تحضير aS sed siel=5)~N -2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب 3( تم تقليب خليط من ثالث-بيوتيل (5-أكريلاميد-2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات (38.0 جم؛ 0.100 مول) وايثانول )380.0 (de وحمض الهيدروكلوربك المركز )52.4 جم؛ 0.503 مول) عند 50-60 درجة مثئوبة لمدة ساعتين. تم تبريد خليط التفاعل إلى 20-30 درجة Agia تمت إضافة ثنائي كلورو ميثان )500 (Je وماء منقى )500 مل) وبيكريونات الصوديوم (63.4 جم 5 مول) إلى خليط التفاعل» والذي تم تقليبه بعد ذلك لمدة ساعة واحدة. تم تركيزه الطبقة 5 العضوية المفصولة تحت ضغط مخفض للحصول على 25.4 جم من المركب الأساسي. (الناتج: %91.7( 8.67(s, 1H), 7.96(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.36(d, 1H), § منص "H-NMR (400 MHz, 6.25(t, 1H), 5.74(d, 1H), 3.83(m, 9H), 2.83(t, 4H) المثال 7. تحضير 17-(5-(4-(4-فورميل- 3-فينيل 111 - بيرازول -1 يل )بيريميدين =2— يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب 2) تم إرجاع خليط من 3١-(5-أمينو-4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد (0.2 جم 1 مللي els (Use هيدرو فوران (2.0 (Je و1-(2- كلوروبيريميدين -4-يل)-3-فينيل - 2- بيرازول -4-كربالد هايد 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4- carbaldehyde )0.2 جم؛ 0.721 Ak مول) وثلاثي(ثنائي بنزيل إدين أسيتون)ثنائي بالاديوم tris(dibenzylideneacetone)dipalladium 5 )0.03 جم 0.036 مللي مول) و4,5-ثنائي(ثنائي Jud الفوسفينو)-9,9-ثنائي ميثيل زانسين 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9- <a 0.04) dimethylxanthene 0.072 مللي مول) وكربونات السيزيوم (0.47 جم 1.442 مللي مول) مع التقليب لمدة 16 ساعة. تم تبريد خليط deli) إلى 30-20 درجة مئوية؛ ثم تمت إضافة ماء منقى (2.0 مل) ببطء. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة ثم تجفيفها في الفراغ للحصول 0 على 0.32 جم من المركب الأساسي. (الناتج: %84.4( "H-NMR (400 MHz, DMSO) § 10.15(s, 1H), 9.95(br, 1H), 9.17(s, 1H), 8.98(br, 1H), 8.62(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.02(m, 2H), 7.51(m, 3H), 7.38(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.73(dd, 1H), 6.30(d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.82(t, 4H), 2.86(t, 4H)
المتال 8. تحضير 17-(5-(4-(4-فورميل- 3-فينيل -111-بيرازول-1-يل)بيريميدين -2- يل أمينو)-4-ميثوكسي- 2- مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب 2( تم تقليب خليط من 7١-(5-أمينو-4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد (1.0 جم؛ 6 مللي مول) و1-(2-كلوروبيريميدين-4-يل)-3-فينيل-111-بيرازول-4-كربالدهايد (1.0 جمء؛ 3.512 مللي مول) ويوتانول (15 (do وحمض الهيدروكلوريك المركز )0.03 «Je 0.361 مللي مول) عند حوالي 80 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى 50 درجة Agia ثم تمت إضافة أسيتات إيثيل (20.0 مل) ببطء إليه. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة ثم تجفيفها في الفراغ للحصول على 1.23 جم من المركب الأساسي. (الناتج: %64.9( 'H-NMR(400 MHz, DMSO) § 10.156, 1H), 9.95(br, 1H), 9.17(s, 1H), 8.98(br, 1H), 8.62(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.02(m, 2), 7.51(m, 3H), 7.38(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.73(dd, 0 1H), 6.30(d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.82(t, 4H), 2.86(t, 4H) المثال 9. تحضير 17-(5-(4-(4-فورميل- 3-فينيل -111- بيرازول - 1 -يل)بيريميدين-2- يل أمينو)-4-ميثوكسي- 2- مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب 2( تم تقليب خليط من ثالث-بيوتيل (5- أكريلاميد-2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات
Ae 0.662 pa 0.25( 5 مول) و 1-(2-كلوروبيريميدين-4-يل)- 3-فينيل -111-بيرازول -4- كربالدهايد (0.20 can 0.702 مللي مول) وبوتانول )2 (da وحمض الهيدروكلوريك المركز (0.08 <a 0.066 مللي مول) عند حوالي 80 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى 0 درجة مثوية؛ ثم تمت إضافة أسيتات إيثيل )20.0 مل) ببطء إليه. وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة ثم تجفيفها في الفراغ للحصول على 0.2 جم من المركب الأساسي. (الناتج: %57.4(
'H-NMR(400 MHz, DMSO) § 10.15 (s, 1H), 9.95 (br, 1H), 9.17 (s, 111(, 8.98 (br, 20 1H), 8.62 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (m, 2), 7.51(m, 3H), 7.38 (d. 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (t, 4H), 2.86 (t, 4H)
المثال 10. تحضير 17-(5-(4-(4-((ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3 فينيل- 111 بيرازول- 1-يل)بيريميدين -2-يل أمينو)-4-ميثوكسي- 2- مورفولينو فينيل)أكريلاميد (المركب 1)
25 تم تقليب خليط من 17-(5-(4- (4-فورميل- 3-فينيل -111 - بيرازول -1 يل )بيريميدين -2- يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد )3.0 can 0.006 _مول) وثنائي ميثيل أسيتاميد (30.0 مل) وهيدروكلوريد ثنائي ميثيل أمين )0.9 can 0.011 مول) وثنائي أيزوبروييل إيثيل أمين (3.7 an 0.029 مول) عند 20-30 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة ثلاثي أسيتوكسي بوروهيدريد صوديوم (3.6 جم 0.017 مول) إلى خليط Joli) والذي تم تقليبه بعد ذلك
0 عند 20 إلى 30 درجة gio لمدة ساعة واحدة. وتمت إضافة ماء منقى )30.0 مل) إلى خليط التفاعل» والذي تم تقليبه بعد ذلك لمدة ساعة واحدة. وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة تحت ضغط مخفض ثم تجفيفها في الفراغ للحصول على 2.9 جم من المركب الأساسي. (الناتج: %92.0(
'H-NMR(400 MHz, DMSO) § 9.15), 2H), 9.08(s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.18(s, 1H),
— 2 1 — 8.05 (d, 2H), 7.48(m. 2H), 7.36(m, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.74(q, 1H), 6.44(d, 1H), 5.85(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.46(1s, 1H), 2.86(s, 4H), 2.21(s, 6H)
Claims (1)
- — 2 2 — عناصر الحماية 1- عملية لتحضير 17-(4-5-(4-فورميل -3-فينيل TH -بيرازول -1-يل) بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي -2-مورفولينو فينيل) أكريلاميد N-(5-(4-(4-formyl-3-phenyl-1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-4-methoxy-2- cmorpholinophenyl)acrylamide وتتألف العملية من تفاعل ثالث-بيوتيل (5-أكريلاميد -2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل) كريامات tert-butyl (5-acrylamido-2- methoxy-4-morpholinophenyl)carbamate أو 11-(5-أمينو -4-ميثوكسي -2- مورفولينو فيثيل)أكريلاميد N-(5-amino-4-methoxy-2- morpholinophenyl)acrylamide مع مركب بالصيغة 13: <الصيغة 13>N PAN 7 A, 1 NT "x 4 0 ف" ما \_/ وا 10 halogen حيث يكون 7 هو الهالوجين تفاعل 17-(5-أمينو -4-ميثوكسي-2- chal يتم Cua] العملية وفقًا لعنصر الحماية -2 N-(5-amino-4-methoxy-2- wou Sl (dais مورفولينو 5 مع المركب بالصيغة 13 في وجود حمض. morpholinophenyl)acrylamide لعنصر الحماية 2 حيث يكون الحمض عبارة عن حمض أو أكثر يتم تحديده من Gg العملية -3 وحمض الكبربتيك hydrochloric acid المجموعة التي تتكون من حمض الهيدروكلوريك nitric acid وحمض النيتريك phosphoric acid وحمض الفوسفوربك sulfuric 2010 20 وحمض سلفونيك fOrmic acid وحمض الفورميك acetic acid وحمض الأسيتيك .p-toluenesulfonic acid وبارا طولين حمض سلفونيك sulfonic acid تفاعل 17-(5-أمينو -4-ميثوكسي-2- chal العملية وفقًا لعنصر الحماية 1 حيث يتم -4 5 N-(5-amino-4-methoxy-2- مورفولينو فيثيل)أكريلاميدmorpholinophenyl)acrylamide مع المركب بالصيغة 13 في وجود محفز فلزي ligand (aly catalyst وقاعدة. 5- العملية وفقًا لعنصر الحماية 4 حيث يكون المحفز الفلزي عبارة عن محفز فلزي أو أكثر محدد من المجموعة التي تتكون من البالاديوم palladium والنحاس copper والحديد iron والكادميوم cadmium والزنك zine والنيكل nickel 6- العملية وفقًا لعنصر الحماية 5؛ حيث يكون المحفز الفلزي عبارة عن أسيتات البالاديوم palladium acetate أو أسيتيل أسيتون البالاديوم palladium acetylacetonate أو 0 ثائي(ثنائي بنزيل إدين أسيتون)بالاديوم bis(dibenzylideneacetone)palladium أو ثلاثي(ثنائي بنزيل إدين أسيتون)ثنائي بالاديوم tris(dibenzylideneacetone)dipalladium 7- العملية Gy لعنصر الحماية 4؛ حيث يكون اللجين عبارة عن لجين ligand أو أكثر من 5 اللجينات ligand المحددة من المجموعة التي تتكون من ”2,2- ثنائي(ثنائي فينيل فوسفينو)- 7 -ثنائي 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthalene ots و :1,1- ثنائي(ثنائي Jud الفوسفينو) فيروسين 1,1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene و4,5-ثنائي(ثنائي فينيل الفوسفينو)-9,9- ثنائي ميثيل زانسين -4,5.bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene 20 8- العملية وفقًا لعنصر الحماية 4؛ حيث تكون القاعدة عبارة عن قاعدة أو أكثر من القواعد المحددة من المجموعة التي تتكون من بوتاسيوم ثالثي بوتوكسيد potassium tert-butoxide وهيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide وهيدروكسيد البوتاسيوم potassium 6 وهيدريد صوديوم sodium hydride وكريونات الصوديوم sodium carbonate 25 وكربونات البوتاسيوم potassium carbonate وفوسفات البوتاسيوم potassium phosphate وفوسفات الصوديوم sodium phosphate وكريونات السيزيوم cesium carbonate و1,8-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[5.4.0] أونديك-7-ين -1,8 diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene و1,4-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[2.2.2]أوكتان -1,4 diazabicyclo[2.2.2]octane و1,5-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[4.3.0] نون-5-أين -1,5 diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene | 0 وبيربدين pyridine وثلاثي إيثيل أمينtriethylamine وثنائي أيزوبروبيل أمين diisopropylamine وثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين.diisopropylethylamine 9- العملية وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم الحصول على 17-(5-أمينو -4-ميثوكسي-2- مورفولينو N-(5-amino-4-methoxy-2- wou Sl (uid morpholinophenyl)acrylamide من خلال تفاعل ثالث-بيوتيل (5- أكربلاميد--2- ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل) كربامات tert-butyl (5-acrylamido-2-methoxy-4- Morpholinophenyl)carbamate مع حمض . 0 10- العملية وفقًا لعنصر الحماية 9 حيث يكون الحمض Ble عن حمض أو أكثر يتم تحديده من المجموعة التي تتكون من حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid وحمض clin, ll sulfuric acid وحمض الفوسفوربك phosphoric acid وحمض النيتريك nitric acid وحمض الأسيتيك acetic acid وحمض الفورميك fOrmic acid وحمض سلفونيك ly sulfonic acid طولين حمض سلفونيك .p-toluenesulfonic acid 15 1- العملية وفقًا لعنصر الحماية ]¢ حيث يتم إجراء تفاعل ثالث-بيوتيل (5-أكريلاميد-2- ميثوكسي -4-مورفلينو فينيل)كربامات tert-butyl (5-acrylamido-2-methoxy-4- morpholinophenyl)carbamate مع المركب بالصيغة 13 في وجود حمض. 0 12- العملية وفقًا لعنصر الحماية 11 حيث يكون الحمض عبارة عن حمض أو أكثر يتم تحديده من المجموعة التي تتكون من حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid وحمض الكبربتيك sulfuric acid وحمض الفوسفوربك phosphoric acid وحمض التيتريك nitric acid وحمض الأسيتيك acetic acid وحمض الفورميك fOrmMIc acid وحمض سلفونيك sulfonic acid وبارا طولين حمض سلفونيك .p-toluenesulfonic acid 25 3- العملية وفقًا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 12؛ حيث يتم الحصول على المركب بالصيغة 13 من خلال تفاعل مركب بالصيغة 14 مع 3-فينيل-11-بيرازول-4-كربالدهايد -3.phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde <الصيغة 14>— 5 2 — NF ال 2 Cus يمثل 7 و2 بشكل مستقل بعضهما عن بعض» الهالوجين halogen 5 14- العملية وفقًا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 12؛ حيث يتم الحصول على ثالث-بيوتيل (5-أكريلاميد -2-ميثوكسي -4-مورفلينو فينيل)كريامات tert-butyl (5-acrylamido-2- methoxy-4-morpholinophenyl)carbamate من خلال عملية تتألف من (1) تفاعل ثالث -بيوتيل (5-أمينو -2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات tert-butyl (B-amino-2-methoxy-4-morpholinophenyl)carbamate مع مركب بالصيغة 0 11 لتشكيل مركب بالصيغة 5؛ و (2) تفاعل المركب بالصيغة 5 مع قاعدة للحصول على ثالث- بيوتيل (5-أكريلاميد-2- ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كربامات tert-butyl (5-acrylamido-2-methoxy-4- :morpholinophenyl)carbamate <الصيغة 11> I 15 نا 7 <الصيغة 5< ا 0 HN J “rN 0 Pa ~. A N Yo N 1 0 حيث يمثل X و77؛ بشكل مستقل بعضهما عن بعض» الهالوجين halogen 0 15- العملية وفقًا لعنصر الحماية 14( حيث يتم إجراء الخطوة (1) والخطوة (2) في تفاعل في مفاعل واحد reaction 016-001 بدون عزل المركب بالصيغة 5.6- العملية وفقًا لعنصر الحماية 14» حيث يتم shal تفاعل الخطوة )1( أو تفاعل الخطوة )2( في وجود قاعدة أو أكثر من القواعد المحددة من المجموعة التي تتكون من بوتاسيوم ثالثي بوتوكسيد potassium tert-butoxide وهيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide وهيدروكسيد البوتاسيوم potassium hydroxide وهيدروكسيد الليثيوم lithium hydroxide 5 وهيدريد صوديوم sodium hydride وكريونات الصوديوم sodium 6 وبيكريونات الصوديوم sodium bicarbonate وكربونات البوتاسيوم potassium carbonate وفوسفات البوتاسيوم potassium phosphate وفوسفات الصوديوم sodium phosphate و1,8- ثنائي أزا ثنائي الحلقة[5.4.0]أونديك-7-ين -1,8 diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene و1,4-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[2.2.2]أوكتان -1,4 diazabicyclo[2.2.2]octane 0 و1,5-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[4.3.0]نون-5-أين -1,5 0122810[/010]4.3.0[000-5-6 وبيربدين pyridine وثلاثي إيثيل أمين triethylamine وثنائي أيزوبروبيل أمين diisopropylamine وثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين.diisopropylethylamine 5 17- العملية وفقًا لعنصر الحماية 14( حيث يتم الحصول على ثالث-بيوتيل (5-أمينو-2- ميثوكسي-4-مورفولينو (dud كريامات tert-butyl (5-amino-2-methoxy-4- morpholinophenyl)carbamate من خلال إجراء اختزال reduction لثالث -بيوتيل (2-ميثوكسي-4-مورفولينو -5-نيترو فينيل) كريامات tert-butyl (2-methoxy-4-.morpholino-5-nitrophenyl)carbamate 20 8- العملية وفقًا لعنصر الحماية 17 حيث يتم shal الاختزال reduction من خلال عامل اختزال reducing agent محدد من المجموعة التي تتكون من حمض الفورميك formic acid وفورمات الأمونيوم ammonium formate 5 19- العملية Gy لعنصر الحماية 17( حيث يتم shal الاختزال في وجود محفز من المجموعة التي تتكون من البالاديوم palladium والبالاديوم/الكربون palladium/carbon والزنك 6 والنحاس copper والماغنيسيوم magnesium والبلاتين platinum 0- العملية Gg لعنصر الحماية 17؛ حيث يتم الحصول على ثالث-بيوتيل (2-ميثوكسي-4- 0 مورفولينو-5-نيترو فينيل) كريامات tert-butyl (2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)carbamate من خلال تفاعل ثالث-بيوتيل (4-فلورو-2-ميثوكسي-5-نيترو فينيل)كريامات tert-butyl (4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)carbamate مع مورفولين .morpholine 5 21- العملية وفقًا لعنصر الحماية 20 حيث يتم إجراء التفاعل في وجود قاعدة أو أكثر من القواعد المحددة من المجموعة التي تتكون من هيدريد صوديوم sodium hydride وألكوكسيد Ci1~Cs الصوديوم sodium C1~Cs alkoxide وألكوكسيد م©-,0 البوتاسيوم potassium 1-06 00 وكربونات الصوديوم sodium carbonate وكريونات البوتاسيوم potassium carbonate وكربونات الليثيوم lithium carbonate وكربونات 0 السيزيوم cesium carbonate وبيكريونات الصوديوم sodium bicarbonate وبيكريونات البوتاسيوم potassium bicarbonate وفوسفات البوتاسيوم potassium 6 و1,8- ثنائي 50 ثنائي الحلقة[4.0. 5]أونديك-7-ين -1,8 diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene و1,4-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[2.2.2]أوكتان -1,4 diazabicyclo[2.2.2]octane و1,5-ثنائي أزا ثنائي الحلقة[4.3.0]نون-5-أين -1,5 pyridine cpus diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene 5 وثنائي ميثيل أمينو بيريدين dimethylaminopyridine وثلاثي إيثيل أمين triethylamine وثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين .diisopropylethylamine 2- العملية وفقًا لعنصر الحماية 20 حيث يتم الحصول على ثالث-بيوتيل (4-فلورو-2- 0 ميثوكسي- 5-نيترو فينيل)كريامات tert-butyl (4-fluoro-2-methoxy-5- nitrophenyl)carbamate من خلال تفاعل 4-فلورو-2-ميثوكسي-5-نيترو أنيلين -4 fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline مع ثنائي بوتيل ثنائي كربونات dibutyl.dicarbonate 5 23- 7< -(5-أمينو -4-ميثوكسي-2-مورفولينو فينيل)أكريلاميد N-(5-amino-4-methoxy-.2-morpholinophenyl)acrylamide 4- ثالث -بيوتيل (5-أكريلاميد -2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات -5( tert-butyl.acrylamido-2-methoxy-4-morpholinophenyl)carbamate 30— 8 2 — 5- مركب بالصيغة 5 أو ملح منه: <الصيغة 5< 0 HN Jo A oO 0 py al HN . J 0“ حيث يكون Y هو الهالوجين halogen 5 26- ثالث-بيوتيل (5-أمينو-2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)كريامات -5) tert-butyl.amino-2-methoxy-4-morpholinophenyl)carbamate 7- ثالث -بيوتيل (2-ميثوكسي-4-مورفولينو-5-نيترو فينيل)كريامات -2( tert-butyl.methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)carbamateالحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20170096226 | 2017-07-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA520411115B1 true SA520411115B1 (ar) | 2023-01-18 |
Family
ID=65040643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA520411115A SA520411115B1 (ar) | 2017-07-28 | 2020-01-22 | مركبات وسيطة مفيدة لتخليق مثبط انتقائي ضد كينازات البروتين وعملية تحضيرها |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11198684B2 (ar) |
| EP (1) | EP3658547B1 (ar) |
| JP (1) | JP7189932B2 (ar) |
| KR (2) | KR102671396B1 (ar) |
| CN (1) | CN111295381A (ar) |
| AU (1) | AU2018308164B2 (ar) |
| BR (1) | BR112020001457A2 (ar) |
| CA (1) | CA3070070A1 (ar) |
| CO (1) | CO2020000371A2 (ar) |
| DK (1) | DK3658547T3 (ar) |
| EA (1) | EA038078B1 (ar) |
| ES (1) | ES2959967T3 (ar) |
| FI (1) | FI3658547T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20231020T1 (ar) |
| HU (1) | HUE063043T2 (ar) |
| IL (1) | IL271975B (ar) |
| LT (1) | LT3658547T (ar) |
| MA (1) | MA49705A (ar) |
| NZ (1) | NZ761158A (ar) |
| PH (1) | PH12020500093A1 (ar) |
| PL (1) | PL3658547T3 (ar) |
| PT (1) | PT3658547T (ar) |
| RS (1) | RS64545B1 (ar) |
| SA (1) | SA520411115B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201913556SA (ar) |
| SI (1) | SI3658547T1 (ar) |
| UA (1) | UA125595C2 (ar) |
| WO (1) | WO2019022487A1 (ar) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2018308038B2 (en) * | 2017-07-28 | 2022-02-03 | Yuhan Corporation | Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives |
| HUE059501T2 (hu) * | 2017-07-28 | 2022-11-28 | Yuhan Corp | Aminopirimidin származékok elõállításához alkalmas intermedierek, eljárás elõállításukra, és eljárás aminopirimidin származékok elõállítására azok alkalmazásával |
| JOP20210304A1 (ar) | 2019-05-14 | 2023-01-30 | Janssen Biotech Inc | علاجات مركبة باستخدام الأجسام المضادة ثنائية النوعية المضادة لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)/ مستقبل عامل نمو خلايا الكبد (c-Met) ومثبطات كيناز التيروسين الخاصة بمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) من الجيل الثالث |
| US11850248B2 (en) | 2019-05-14 | 2023-12-26 | Yuhan Corporation | Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ624345A (en) | 2008-06-27 | 2016-07-29 | Celgene Avilomics Res Inc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| EA024729B1 (ru) * | 2009-11-13 | 2016-10-31 | Джиноско | Киназные ингибиторы |
| EP3686193B1 (en) * | 2011-07-27 | 2022-03-02 | Astrazeneca AB | 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds |
| EP2793894A4 (en) * | 2011-12-23 | 2015-07-08 | Millennium Pharm Inc | HETEROARYLE AND USES THEREOF |
| JP6062962B2 (ja) * | 2012-01-20 | 2017-01-18 | ジェノスコ | 置換ピリミジン化合物およびｓｙｋ阻害剤としてのそれらの使用 |
| EP3144292B1 (en) * | 2014-04-14 | 2020-08-26 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd | 2,3,4,6-tetra-substituted benzene-1,5-diamine derivatives, preparation method therefor and medicinal use thereof |
| CN105461695B (zh) * | 2014-09-29 | 2018-03-27 | 齐鲁制药有限公司 | 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 |
| CN105524068B (zh) * | 2014-09-30 | 2017-11-24 | 上海海雁医药科技有限公司 | 氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用途 |
| KR102487451B1 (ko) * | 2014-10-13 | 2023-01-11 | 주식회사유한양행 | Egfr 돌연변이 키나아제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물 |
| CN105859721B (zh) * | 2015-01-22 | 2018-04-17 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种伊布鲁替尼的制备方法 |
| CN104788427B (zh) | 2015-02-05 | 2017-05-31 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用 |
| KR20180105161A (ko) * | 2016-01-07 | 2018-09-27 | 씨에스 파마테크 리미티드 | Egfr 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제 |
| CN106083736A (zh) * | 2016-06-21 | 2016-11-09 | 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 | 一种嘧啶类化合物、egfr抑制剂及其应用 |
-
2018
- 2018-07-25 CA CA3070070A patent/CA3070070A1/en active Pending
- 2018-07-25 HU HUE18838718A patent/HUE063043T2/hu unknown
- 2018-07-25 SG SG11201913556SA patent/SG11201913556SA/en unknown
- 2018-07-25 JP JP2020504208A patent/JP7189932B2/ja active Active
- 2018-07-25 PL PL18838718.7T patent/PL3658547T3/pl unknown
- 2018-07-25 MA MA049705A patent/MA49705A/fr unknown
- 2018-07-25 RS RS20230685A patent/RS64545B1/sr unknown
- 2018-07-25 WO PCT/KR2018/008383 patent/WO2019022487A1/en active Application Filing
- 2018-07-25 US US16/633,756 patent/US11198684B2/en active Active
- 2018-07-25 SI SI201830982T patent/SI3658547T1/sl unknown
- 2018-07-25 DK DK18838718.7T patent/DK3658547T3/da active
- 2018-07-25 KR KR1020180086378A patent/KR102671396B1/ko active IP Right Grant
- 2018-07-25 HR HRP20231020TT patent/HRP20231020T1/hr unknown
- 2018-07-25 AU AU2018308164A patent/AU2018308164B2/en active Active
- 2018-07-25 EA EA202090384A patent/EA038078B1/ru unknown
- 2018-07-25 LT LTEPPCT/KR2018/008383T patent/LT3658547T/lt unknown
- 2018-07-25 ES ES18838718T patent/ES2959967T3/es active Active
- 2018-07-25 IL IL271975A patent/IL271975B/en unknown
- 2018-07-25 EP EP18838718.7A patent/EP3658547B1/en active Active
- 2018-07-25 PT PT188387187T patent/PT3658547T/pt unknown
- 2018-07-25 CN CN201880048980.9A patent/CN111295381A/zh active Pending
- 2018-07-25 UA UAA202001302A patent/UA125595C2/uk unknown
- 2018-07-25 BR BR112020001457-5A patent/BR112020001457A2/pt unknown
- 2018-07-25 FI FIEP18838718.7T patent/FI3658547T3/fi active
- 2018-07-25 NZ NZ761158A patent/NZ761158A/en not_active IP Right Cessation
-
2020
- 2020-01-14 PH PH12020500093A patent/PH12020500093A1/en unknown
- 2020-01-15 CO CONC2020/0000371A patent/CO2020000371A2/es unknown
- 2020-01-22 SA SA520411115A patent/SA520411115B1/ar unknown
-
2023
- 2023-09-21 KR KR1020230126377A patent/KR20230137282A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA520411115B1 (ar) | مركبات وسيطة مفيدة لتخليق مثبط انتقائي ضد كينازات البروتين وعملية تحضيرها | |
| AU2012255690B2 (en) | Amine derivatives as potassium channel blockers | |
| JP5934182B2 (ja) | ４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フルオロフェノキシ｝−ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、その塩及び一水和物の製造方法 | |
| AP833A (en) | 2-Amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines. | |
| DE69913047T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzamid-Derivaten | |
| PL195808B1 (pl) | Moczniki arylowe, kompozycja je zawierająca i ichzastosowanie | |
| JP6696986B2 (ja) | ジアリールチオヒダントイン化合物の調製方法 | |
| KR102396059B1 (ko) | 신규 화합물 및 이의 제조방법 | |
| CN111315742B (zh) | 制备氨基嘧啶衍生物的方法 | |
| HUE029528T2 (en) | Process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and its synthetic intermediates | |
| EP3426351B1 (en) | Benzopiperidine derivatives and their use in the treatment of cancer and hemoglobinopathies | |
| AU2002217089B2 (en) | Method for producing sulfonamide-substituted imidazotriazinones | |
| KR102485731B1 (ko) | Jak 효소 억제제 및 이의 제조 방법과 용도 | |
| EP3658553B1 (en) | Intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same | |
| Li et al. | Efficient synthesis of organic sulfonic acid derivatives containing dithiocarbamate side chains | |
| AU2017258665A1 (en) | Process for the preparation of herbicidal compounds | |
| WO2024121183A1 (en) | New cyanopyridine khk inhibitor compounds | |
| JP2017505309A (ja) | 置換尿素化合物の合成のためのプロセス | |
| NZ237143A (en) | Process for preparing uracil derivatives | |
| KR20050020083A (ko) | 피페리딘고리를 포함하는 5-아미노메틸옥사졸리딘-2-온화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 이들의제조방법 |