EA024729B1 - Киназные ингибиторы - Google Patents

Киназные ингибиторы Download PDF

Info

Publication number
EA024729B1
EA024729B1 EA201290324A EA201290324A EA024729B1 EA 024729 B1 EA024729 B1 EA 024729B1 EA 201290324 A EA201290324 A EA 201290324A EA 201290324 A EA201290324 A EA 201290324A EA 024729 B1 EA024729 B1 EA 024729B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
pyrrol
pyrimidin
fluoropyrimidin
dimethylphenylamino
Prior art date
Application number
EA201290324A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290324A1 (ru
Inventor
Джаекиоо Ли
Хо-Джун Сонг
Джонг Сунг Кох
Хее Киу Ли
Янгсам Ким
Хонг Ву Ким
Сунва Чэнг
Сун-Хее Лим
Джэнг-Сик Чой
Джанг-Хо Ким
Се-Вон Ким
Original Assignee
Джиноско
Оскотек Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джиноско, Оскотек Инк. filed Critical Джиноско
Publication of EA201290324A1 publication Critical patent/EA201290324A1/ru
Publication of EA024729B1 publication Critical patent/EA024729B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

В изобретении заявлена новая группа протеинкиназных ингибиторов, производных пирропиримидина и пиразолопиримидина общей формулы Iи их фармацевтически приемлемые соли, которые применяют для лечения пролиферативных заболеваний и расстройств клеток, таких как рак, аутоиммунные заболевания, инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания и расстройства. В изобретении представлены способы синтеза и введения соединений протеинкиназных ингибиторов. В изобретении также представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение протеинкиназного ингибитора вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. В изобретении также представлены промежуточные соединения, полученные во время синтеза производных пирропиримидина и пиразолопиримидина.

Description

В данной заявке заявлен приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/261,100, поданной 13 ноября 2009 г. Полное описание указанной выше заявки включено в настоящий документ посредством ссылки.
Уровень техники
Протеинкиназы включают множество структурно родственных фосфорилтрансфераз, которые катализируют перенос конечного фосфата из АТФ в гидроксильную группу тирозиновых, сериновых и/или треониновых остатков протеинов. Протеинкиназы делят на семейства на основании субстрата, который они фосфорилируют, например протеин-тирозин киназы (ПТК) и протеин-серин/треонин киназы.
Фосфорилирование через протеинкиназу(ы) вызывает функциональное изменение целевого протеина (субстрата) через изменение активности фермента, клеточное расположение или ассоциацию с другими протеинами. Протеинкиназы играют жизненно важную роль, не только контролируя рост и дифференциацию клеток, но также регулируя множество путей трансдукции сигналов клетки, где протеинкиназы эффективно регулируют производство факторов роста и различных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО)-а. Примеры протеин-тирозин киназ включают 8УК, ΡΥΚ2, РАК, АЬК, АХЬ, СЗР1К, РЬТЗ, 1АК2 (1Н1 домен-каталитическая), ΐΑκ3 (1Н1 домен-каталитическая), К1Т, К1Т (Ό816ν), КТ (ν559Ό, Т6701), ΡΌΟΡΗΒ, КЕТ, ТУК2 и 2АР70.
Примеры протеин-серин/треонин киназ включают ΡΙΜ1, АИККА, АИККВ, ВМРК2, 1ЫК1, 1МК2, ЛМКЗ, ЬКВ1, ЬККК2, ЬККК2(С20193), МЬК1, РАК4, РЬК4, КЗК2 (Кш.1)о111.1-\-кониевой). §ЫАКК, 8КРК3 и ТАК1.
Неправильное регулирование этих протеинкиназ вовлечено во множество заболеваний и расстройств, таких как расстройства центральной нервной системы (например, болезнь Альцгеймера), воспалительные и аутоиммунные расстройства (например, астма, ревматоидный артрит, болезнь Крона и синдром воспаленного толстого кишечника, и псориаз), заболевания костей (например, остеопороз), метаболические расстройства (например, диабет), пролиферативные расстройства кровяных сосудов, глазные болезни, сердечно-сосудистые болезни, рак, рестеноз, чувствительность к боли, отторжение трансплантата и инфекционные заболевания. Хотя биологическая и клиническая важность протеинкиназ признана в данной области техники, существует постоянная потребность в соединениях, которые ингибируют протеинкиназы для эффективной и безопасной клинической терапии заболеваний, связанных с или медиированных протеинкиназами.
Также существует потребность в способах введения таких соединений, фармацевтических композициях и лекарственных средствах для субъектов, нуждающихся в таковых.
Сущность изобретения
В данном изобретении представлено соединение формулы I или его отдельные стереоизомеры, смеси изомеров или фармацевтически приемлемые соли.
Соединение формулы I
где X является СН или Ν;
К1 выбирают из Н, галогена,
ΟΝ, С1-С10алкила или СР3
К2 является фенилом, нафтилом или индолилом, которые необязательно и независимо замещены при одном или более атомах углерода 1-3 группами К5 или К5а;
К3 независимо является галогеном или К7;
К4 выбирают из (СН)пОН, (СНХЖ11^2, С(О^ПК12, С(О)ОК7, С(О)К7, С(О)1УК7К7, (С1 МАК К , где каждый η независимо равен 1 или 2;
где каждая группа К независимо выбирается из галогена, СР3, ОК , О(СН2)^К К , О(СН2)ПК , О(СН2)ПС(О^КПК12, Ν^^ΝΗ^ ОЗО2СН3, 3(О)пК7, уОМКК , или ХИК, где каждый η независимо равен 1 или 2;
каждая группа К5а независимо выбирается из гидрокси, Ц-С^алкила, Ц-С^алкокси, фенила, где С1Сюалкил необязательно замещен гидроксигруппой;
каждая группа К7 независимо представляет собой Н, С^Сюалкил, С3-С12циклоалкил, фенил, СР3, пирролидинил или фуранил, которые необязательно и независимо замещены 1-4 группами, выбранными из фенила, амино и гидрокси;
К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют:
ί) 3-8-членное насыщенное кольцо, не содержащее гетероатом, отличный от атома азота, с которым
- 1 024729 связаны К11 и К12, где указанное 3-8-членное кольцо необязательно замещено группой К5 или К5а;
ϊϊ) 5-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, где указанный гетероатом выбран из азота, кислорода, или сульфоксида;
ίίί) 6-14-членное насыщенное кольцо с внутренним мостиком, содержащее 1 атом азота в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12; и его фармацевтически приемлемая соль.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения К1 выбирают из Η, Р, С1, Вг, СР3 или СН3.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения К3 является Н, метилом, циклопропилом, изопропилом, фуранилом, СР3 или фенилом.
В одном варианте К4 является С(О)ОК7 и К7 независимо является Н, С1-С1оалкилом, С3С12циклоалкилом, фенилом, СР3, пирролидинилом или фуранилом, которые необязательно и независимо замещены 1-4 группами, выбранными из фенила, амино и гидрокси. В одном варианте К4 является С(О)К7, и К7 из С(О)К7 независимо является Н, С1-С10алкилом, С3-С12циклоалкилом, фенилом, СР3, пирролидинилом или фуранилом, которые необязательно и независимо замещены 1-4 группами, выбранными из фенила, амино и гидрокси.
В одном варианте К4 является С(О)МНК7 и К7 является Н, С1-С10алкилом, С3-С12циклоалкилом, фенилом, пирролидинилом или фуранилом, где С1-С10алкил, С3-С12циклоалкил, фенил, пирролидинил или фуранил необязательно и независимо замещены 1-4 группами, выбранными из амино и фенила.
В одном варианте К4 является С(О)МК11К12 и К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют ί) 3-8-членное насыщенное кольцо, не содержащее гетероатом, отличный от атома азота, с которым связаны К11 и К12, где указанное 3-8-членное кольцо необязательно замещено группой К5 или К5а; ϊϊ) 5-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, где указанный гетероатом выбран из азота, кислорода или сульфоксида; ίίί) 6-14-членное насыщенное кольцо с внутренним мостиком, содержащее 1 атом азота в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12.
В одном варианте К4 является С(О)МК11К12 и К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, где 4-6-членным кольцом является азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, необязательно и независимо замещенные группой К5 или К5а.
В одном варианте К является (СН2)ПМК К , К из (СН2)ПМК К является Н, С1-С10алкилом, С3С12циклоалкилом, фенилом, СР3, пирролидинилом или фуранилом, которые необязательно и независимо замещены 1-4 группами, выбранными из фенила, амино и гидрокси.
В одном варианте К4 является (СН2)ПМК7К7 и К7 независимо является Н или С1-С10алкилом.
В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения К4 является (СН2)ПМК11К12 и К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют ί) 3-8-членное насыщенное кольцо, не содержащее гетероатом, отличный от атома азота, с которым связаны К11 и К12, где указанное 3-8членное кольцо необязательно замещено группой К5 или К5а; и) 5-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, где указанный гетероатом выбран из азота, кислорода или сульфоксида; ίίί) 6-14-членное насыщенное кольцо с внутренним мостиком, содержащее 1 атом азота в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12.
В одном варианте К4 является (СН2)ПМК11К12 и К11 и К12, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, выбранное из азетидинила, пирролидинила или пиперидинила, необязательно и независимо замещенных группой, выбранной из гидрокси, и галогена.
В одном варианте К4 является (СН2)ПМК11К12 и К11 и К12, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино.
Данное изобретение также относится к композициям, содержащим эти соединения, способам получения этих соединений, способам ингибирования ферментной активности, особенно активности §УК, ΡΥΚ2, РАК, ΖΑΡ70, ΡΙΜ1, КЕТ, РЬТ3, 1АК2 и ЬККК2 киназ, с применением этих соединений, и способу лечения заболевания или симптомов заболевания у млекопитающего, особенно там, где ингибирование активности киназы может повлиять на исход болезни.
Соединения формулы Ι применяют для ингибирования одной или более протеинкиназ и для лечения заболеваний и расстройств, которые медиированы протеинкиназами, таких как рак, аутоиммунные заболевания, инфекция, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные заболевания.
В одном аспекте, в данном изобретении представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы Ι и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах такие фармацевтические композиции составлены для внутривенного введения, подкожного введения, ингаляции, перорального введения, ректального введения, парентерального, интравитреального введения, внутримышечного введения, интраназального введения, накожного введения, местного введения ушного введения, глазного введения, буккального введения, трахеального введения, бронхиального введения или подъязычного введения. В других вариантах такие фармацевтические композиции составлены в виде таблеток, пилюль, капсул, жидкости, средства для ингаляции, раствора для впрыскивания в нос, суппозитория, раствора, геля, эмульсии, мази, глазных капель или ушных капель.
- 2 024729
В одном аспекте, в данном изобретении представлены способы ингибирования δΥΚ, ΡΥΚ2, РАК, ΖΑΡ70, ΡΙΜ1, РЬТЗ, КЕТ, 1АК2, ТАКТ ЬККК2, ЬККК2(О20198), АВЬ1(Т3151), АИККВ, АХЬ, РЬТЗ, ΚΙΤ, КГТ(И816У), К1Т(У559И,Т6701), МКИК2, МЬК1, РОСРНВ. РЬКЗ, КЕТ, 8ЫАКК, 8КРК3, ТАК1 или ΤΥΚ2 сигналов ίη νίνο или ίη νίΐτο, включающий ведение указанному субъекту эффективного количества соединения по п. 1 формулы изобретения.
В одном аспекте, в данном изобретении представлены способы лечения пролиферативного заболевания или состояния клетки, такого как рак, включающие введение субъекту, при необходимости такого введения, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемых солей, фармацевтических композиций или лекарственных средств, где пролиферативное заболевание или состояние клетки включает, например, лимфому, остеосаркому, меланому, рак молочной железы, рак почек, рак простаты, рак толстого кишечника, рак щитовидной железы, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак нервных клеток, рак легких, рак матки или рак желудочно-кишечного тракта. В одном аспекте, в данном изобретении представлены способы ингибирования роста раковых клеток соединением по п.1 формулы изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте, в данном изобретении представлены способы ингибирования протеинкиназы, включающие введение субъекту, при необходимости такового, терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлем ой соли или его фармацевтической композиции. Протеинкиназа включает, но не ограничена ими, 8ΥΙ<. ΡΥΙ<2. РАК, ΖΑΡ70, ΡΙΜ1, РЬТЗ, КЕТ, 1АК2, ТАКТ ЬККК2, ЬККК2(С20198), АВЬ1(Т3151), АИККВ, АХЬ, РЬТЗ, К1Т, К1Т(И816У),
К1Т(У559И,Т6701), МК К2, МЬК1, ΡΌΟΡ^, ΡΡΙχλ КЕТ, 8ЫАКК, З^КЗ, ТАК1 или ΤΥΚ2 киназу.
В другом аспекте, в данном изобретении представлены способы ингибирования протеинкиназы, включающие контакт клетки с соединением формулы (Ι). В определенном варианте соединение формулы I эффективно ингибирует активность одной или более киназ, выбранных из δΥΙ<_ ΡΥΚ.2, РАК, ΖΑΡ70, ΡΙΜ1, РЬТЗ, КЕТ, 1АК2, 1АК3, ЬККК2, ЬККК2(С20198), АВЬ1(Т3151), АИККВ, АХЬ, РЬТЗ, К1Т, К1Т(И816У), К1Т(У559И,Т6701), МКИК2, МЬК1, Ρ^СРКВ, ΡΡΙχλ КЕТ, 8ИАКК, δΗΡΙχλ ТАК1 или ΤΥΚ2.
В другом аспекте, в данном изобретении представлены способы лечения заболевания или состояния, медиированного протеинкиназой, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции. Протеинкиназа включает, но не ограничена ими, δΥΙ<_ ΡΥΚ.2, РАК, ΖΑΡ70, ΡΜ1, РЬТЗ, КЕТ, 1АК2, ТАКТ ЬККК2, ЬККК2(С20198), АВЬ1(Т3151), АИККВ, АХЬ, РЬТЗ, К1Т, К1Т(И816У), К1Т(У559И,Т6701), МКИК2, МЬК1, Ρ^СРКВ, ΡΡΙχλ КЕТ, 8ЫАКК, δΗΡΙχλ ТАК1 или ΤΥΚ2.
В определенных вариантах медированные протеинкиназой заболевания или состояния включают воспалительные заболевания или состояния, респираторные заболевания или состояния или аутоиммунные заболевания или состояния, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродерму, крапивницу, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, заболевания, связанные с ВИЧ или красную волчанку.
В другом аспекте, в данном изобретении представлены способы лечения неврологических/нейродегенеративных заболеваний или состояний введением субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли. В определенном варианте такое неврологическое/нейродегенеративное заболевание или состояние включает, например, болезнь Альцгеймера, отек мозга, ишемию мозга, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, тупые или хирургические травмы (включая послеоперационную дисфункцию познавательной способности и повреждение ствола спинного или головного мозга), а также неврологические аспекты расстройств, таких как остеохондроз и радикулит.
В другом аспекте, в данном изобретении представлены способы лечения сердечно-сосудистого заболевания введением субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли. Такие сердечно-сосудистые заболевания поражают сосуды сердца или крови, и включают, например, атеросклероз, аритмию, стенокардию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, сердечную или сосудистую аневризму, васкулит, удар, периферийную обструктивную артериопатию конечности, органа или ткани, реперфузионное повреждение после ишемии органа или ткани, эндотоксический, хирургический или травматический шок, гипертонию, порок клапана сердца, сердечную недостаточность, аномальное кровяное давление, сужение сосудов или воспаление.
В другом аспекте, в данном изобретении представлены способы лечения заболевания или состояния, медиированного киназой, введением субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании со вторым терапевтическим агентом.
В указанных выше способах применения соединения в соответствии с данным изобретением, соединение формулы Ι или его фармацевтически приемлемую соль вводят в систему, включающую клетки или ткани. В определенном варианте соединение формулы (Ι), его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию вводят человеку или животному.
- 3 024729
Подробное описание изобретения
В данном изобретении представлена группа производных пироллопиримидина и их фармацевтически приемлемые соли, которые применяются для ингибирования одной или более протеинкиназ, и для лечения заболеваний и расстройств, которые медиированы протеинкиназой, например пролиферативного заболевания клетки, такого как рак, аутоиммунного заболевания, инфекции, сердечно-сосудистого заболевания и нейродегенеративного заболевания, и расстройства, такого как болезнь Альцгеймера. В данном изобретении также представлены способы синтеза и введения производного пироллопиримидина. В данном изобретении также представлены фармацевтические композиции, содержащие, по крайней мере, соединения в соответствии с данным изобретением вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. В изобретении также представлены полезные промежуточные соединения, полученные во время синтеза производного пироллопиримидина.
В данном изобретении представлено соединение формулы I или его отдельные стереоизомеры, смеси изомеров или фармацевтически приемлемые соли.
где X является СН или Ν;
К1 выбирают из Н, галогена, С^С^алкила или СР3;
К2 является фенилом, нафтилом или индолилом, которые необязательно и независимо замещены при одном или более атомах углерода 1-3 группами К5 или К5а.
Неограничивающие примеры групп К2 включают фенил, 3-хлорфенил, 2,6-дибромфенил, 2,4,6трибромфенил, индолил, нафтил, 4,7-дихлорнафтил.
Например, группой К2 является фенил, необязательно и независимо замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из метила, этила, изопропила, метокси, 2-гидроксиэтокси, СР3, ОС6Н5, ОСН2С6Н5, ОСН2СН2 νΚ11Κ12, ОСН2С(ОЖпК12, О8О2СН3, 8О;СН;. ЗО2 νΗΟΗ или ΝΚ11Κ12. Гидроксиэтокси является ОСН3СН2ОН. Коротко, К11К12 из ОСН2СН2 ΝΚ11Κ12, ОСН2С(О^пК12 или ΝΚ11Κ12 вместе с атомом азота, с которым связаны, образуют (ί) 3-8-членное насыщенное кольцо, не содержащее гетероатом, отличный от атома азота, с которым связаны К11 и К12, например пиролидинил или пиперидинил; или (тт) 58-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, в дополнение к атому азота, с которым связаны К и К , например морфолино. Описания К К более подробно даны ниже.
К3 может быть галогеном или К7. Например, К3 выбирают из Н, С1-С6алкила, С3-С12циклоалкила или фенила. Предпочтительно К3 выбирают из Н, циклопропила, изопропила, фуранила, метила, этила, СР3 или фенила.
Каждую группу К независимо выбирают из галогена, СР3, ОК , О(СН2)ηΝК К , О(СН2)пК , О(СН2)пС(О)ЖпК12, МИ-ЮАН, О8О2СН3, 8(О)пК7, 8(О)..\'К К или МК'К \ где каждый п независимо равен 1 или 2;
Каждую группу К5а независимо выбирают из гидрокси, С1-С10алкила, С1-С10алкокси, фенила, где С1С10алкил необязательно замещен гидроксигруппой;
Каждый К7 независимо является Н, С1-С10алкилом, С3-С10алкинилом, С3-С12циклоалкилом, фенилом, СР3, пирролидинилом или фуранилом, которые необязательно и независимо замещены 1-4 группами, выбранными из фенила, амино и гидрокси.
К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют ί) 3-8-членное насыщенное кольцо, не содержащее гетероатом, отличный от атома азота, с которым связаны К11 и К12, где указанное 3-8-членное кольцо необязательно замещено группой К5 или К5а; и) 5-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, где указанный гетероатом выбран из азота, кислорода или сульфоксида; ттт) 6-14-членное насыщенное кольцо с внутренним мостиком, содержащее 1 атом азота в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12.
К4 выбирают из (СН2)пОН, (СН2ХЖпК12,
С(ОЖпК12,
С(О)ОК7, С(О)К7
С(О)ΝК7К7, (СН2)пПК7К7, где каждый п независимо равен 1 или 2.
Если К4 является С(О)ОК7, К7 из С(О)ОК7 является Н, С1-С10алкилом, фенилом, СР3, пирролидинилом или фуранилом, которые необязательно и независимо замещены 1-4 группами, выбранными из фенила, амино и гидрокси.
Если К4 является С(О)К7, К7 из С(О)К7 независимо является Н, С1-С10алкилом, С3-С12циклоалкилом, фенилом, СР3, пирролидинилом или фуранилом, которые необязательно и независимо замещены 1-4 группами, выбранными из фенила, амино и гидрокси.
Если К4 является С(О)ΝНК7, К7 из С(О)ΝНК7 является Н, С1-С10алкилом, С3-С12циклоалкилом, фе- 4 024729 нилом, пирролидинилом или фуранилом, где Ц-С^алкил, С3-С12циклоалкил, фенил, пирролидинил или фуранил необязательно и независимо замещены 1-4 группами, выбранными из амино и фенила.
Если К4 является Ο(Θ)ΝΚ11Κ12, К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют ί) 3-8-членное насыщенное кольцо, не содержащее гетероатом, отличный от атома азота, с которым связаны К11 и К12, где указанное 3-8-членное кольцо необязательно замещено группой К5 или К5а; ίί) 5-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, где указанный гетероатом выбран из азота, кислорода или сульфоксида; ίίί) 6-14членное насыщенное кольцо с внутренним мостиком, содержащее 1 атом азота в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения, если К4 является Ο^ΝΕ.11^2, К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, где 4-6членным кольцом является азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, необязательно и независимо замещенные группой К5 или К5а.
Если К является (СНЦ^К К , К из (ΟΗ^ΝΕ К независимо является Н, С1-С10алкилом, С3С12циклоалкилом, фенилом, пирролидинилом или фуранилом, где С1-С10алкил, фенил, пирролидинил или фуранил необязательно и независимо замещены 1-4 группами, выбранными из гидроксила, амино и фенила.
Если К4 является (СН^ПК11^2, К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют: ί) 3-8-членное насыщенное кольцо, не содержащее гетероатом, отличный от атома азота, с которым связаны К11 и К12, где указанное 3-8-членное кольцо необязательно замещено группой К5 или К5а; ίί) 5-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, где указанный гетероатом выбран из азота, кислорода или сульфоксида; ίίί) 6-14членное насыщенное кольцо с внутренним мостиком, содержащее 1 атом азота в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12.
В одном варианте К4 является (СН2)^КПК12 и К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, выбранное из азетидинила, пирролидинила или пиперидинила, необязательно и независимо замещенных группой, выбранной из гидрокси, и галогена.
В одном варианте К4 является (СН2)^КПК12 и К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино.
Термин алкил, применяемый отдельно или в качестве части большей группы, такой как арилалкил или циклоалкил, относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 15 атомов углерода (если не указано иначе), и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, н-гексил и подобные. Алкил может быть не замещен или замещен одним или более подходящими заместителями.
Термин циклоалкил относится к моноциклическому или полициклическому углеводородному кольцу и включает, например, циклопропил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклобутил, адамантил, норпинанил, декалинил, норборнил, циклогексил, циклопентил, и подобные. Циклоалкильная группа может быть не замещена или замещена одним или более подходящими заместителями.
Термин гетеро относится к замещению по крайней мере одного атома углерода в кольцевой системе по крайней мере одним гетероатомом, таким как Ν, δ и О.
Термин гетероциклоалкил означает неароматическое моноциклическое или полициклическое кольцо, содержащее атомы углерода и водорода и по крайней мере один гетероатом, предпочтительно 14 гетероатома, выбранных из Ν, О, δ, сульфона или сульфоксида. Гетероциклоалкильная группа может содержать одну или более двойных связей углерод-углерод или двойных связей углерод-гетероатом в кольце, пока кольцо не станет ароматическим из-за их присутствия. Примеры гетероциклоалкильных групп включают азетидинил, азиридинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолино, тиоморфолино, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, тетрагидропиранил, пиранил и подобные. Гетероциклоалкильная группа может быть не замещена или замещена одним или более подходящими заместителями.
В данном описании термин галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
В данном описании термин алкенил относится к прямым или разветвленным углеводородным радикалами, содержащим от 2 до 6 атомов углерода и одну двойную связь, и включает этенил, 3-бутен-1ил, 2-этенилбутил, 3-гексен-1-ил и подобные. Алкенил может быть не замещен или замещен одним или более подходящими заместителями.
В данном описании термин алкинил относится к прямым или разветвленным углеводородным радикалами, содержащим от 2 до 6 атомов углерода и одну тройную связь, и включает этинил, 3-бутил-1ил, пропинил, 2-бутин-1-ил, 3-пентин-1-ил и подобные. Алкинил может быть не замещен или замещен одним или более подходящими заместителями.
В данном описании термин алкокси относится к алкильным группам, указанным выше, связанным с кислородом, примеры включают метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси и подобные. Кроме того, алкокси также относится к простым полиэфирам, таким как -О-(СН3)2-О-СН3, и подобным. Алкокси может быть не замещен или замещен одним или более подходящими заместителями.
- 5 024729
В данном описании термин арил относится к не замещенным и замещенным ароматическим моноциклическим или полициклическим группам и включает, например, фенил и нафтил. Термин арил также включает фенильное кольцо, сопряженное с неароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Термин арил может быть взаимозаменяем с термином арильное кольцо, ароматическая группа и ароматическое кольцо. Гетероарильные группы содержат от 4 до 14 атомов, 1-9 которых независимо выбирают из группы, включающей О, 8 и N. Гетероарильные группы содержат 1-3 гетероатома в 5-8-членной ароматической группой. Арил или гетероарил могут быть моно- или бициклической ароматической группой. Типовые арильные и гетероарильные группы включают, например, фенил, хинолинил, индазолил, индолил, дигидробензодиоксинил, 3-хлорфенил, 2,6-дибромфенил, пиридил, пиримидинил, 3-метилпиридил, бензотиенил, 2,4,6-трибромфенил, 4-этилбензотиенил, фуранил, 3,4диэтилфуранил, нафтил, 4,7-дихлорнафтил, пиррол, пиразол, имидазол, тиазол и подобные. Арил или гетероарил может быть не замещен или замещен одним или более подходящими заместителями.
В данном описании термин галоалкил относится к любому алкильному радикалу, содержащему один или более атомов водорода, замещенных атомом галогена. Примеры галоалкила включают -СР3, -СРН2, -СР2Н и подобные.
В данном описании термин арилалкил относится к любому алкильному радикалу, содержащему один или более атомов водорода, замещенных арильной группой. Примеры арилалкила включают бензил (С6Н5СН2-) и подобные.
В данном описании термин гидроксил или гидрокси относится к -ОН. В данном описании термин амино относится к -ΝΗ2.
В данном описании термин гидроксиалкил относится к любому производному гидроксила алкильного радикала. Термин гидроксиалкил включает любой алкильный радикал, содержащий один или более атомов водорода, замещенных группой -ОН.
В данном описании термин киназная панель относится к списку киназ, включающему, но не ограниченному ими, АВЬ1(Е255К)-фосфорилированную, АВЬ1(Т3151)-фосфорилированную, АВЬ1фосфорилированную, АСУК1В, АЭСК3, АКТ1, АКТ2, АЬК, АИККА, АИК В, АХЬ, ВМРК2, ВКАР, ВКАР(У600Е), ВТК, СИК11, СИК2, СИК3, СИК7, СИК9, СНЕК1, С8Р1К, С81МКГО, С8К1С2, ИСАМКЫ, ПУКК1В, ЕСРК, ЕСРК(Ь858К), ЕРНА2, ЕКВВ2, ЕКВВ4, ЕКК1, РАК, РСРК2, РСРК3, РЬТ1, РЬТ3, РЬТ4, С8К3В, ЮР1К, 1КК-а, ЖК-β, ΙΝ8Κ, 1АК2ЦН1 домен-каталитическая), 1АК3(Ш1 доменкаталитическая), 1ΝΧ1, ΡΝΕ2, 1ΝΧ3, К1Т, К1Т(И816У), КГГ(У559И,Т6701), ЬКВ1, ЬККК2,
ЬККК2(С20198), АР3К4, МАРКАРК2, МАКК3, МЕК1, МЕК2, МЕТ, ΜΕΝΕΙ, МК1МК2, МЬК1, МТОК, р38-альфа, р38-бета, РАК1, РАК2, РАК4, РСТК1, РИСРКА, РИСРКВ, РЭРК1. Р1К3С2В, Р1К3СА, Р1К3СС, Р1М1, РГМ2, Р1М3, РКАС-альфа, РЬК1, РЬК3, РЬК4, РККСЕ, РУК2, КАР1, КЕТ, К1ОК2, КОСК2, К8К2, 8NАКК, 8КС, 8КРК3, 8УК, ТАК1, ТСРВК1, Т1Е2, ТККА, Т88К1В, Т¥К2(Л 11 доменкаталитическая), иЬК2, РСЭФР2, ΥАNΕ3 и 2АР70. Тестовая панель киназ, содержащая описанные здесь киназы, коммерчески доступна для биохимического профилирования ингибиторов киназы для определения их селективности.
В данном описании термин дерматологическое расстройство относится к кожному расстройству. Такие дерматологические расстройства включают, но не ограничены ими, пролиферативные или воспалительные расстройства кожи, такие как атопический дерматит, буллезные расстройства, коллагеноз, контактный дерматит, экзему, болезнь Кавасаки, красные угри, синдром Съоргена-Ларсоо и крапивницу.
В данном описании термин нейродегенеративное заболевание или расстройство нервной системы относится к состояниям, которые изменяют структуру или функцию мозга, спинного мозга или периферийной нервной системы, включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, отек мозга, ишемию мозга, рассеянный склероз, невропатии, болезнь Паркинсона, заболевания, возникающие после тупой или хирургической травмы (включая послеоперационную познавательную дисфункцию и повреждение ствола спинного или головного мозга), а также неврологические аспекты расстройств, таких как дегенеративное заболевание позвоночника и ишиас. Акроним ЦНС относится к центральной нервной системе (мозгу или спинному мозгу).
В данном описании термин респираторное заболевание относится к заболеваниям, поражающим органы, которые вовлечены в дыхание, такие как нос, горло, гортань, трахея, бронхи и легкие. Респираторные заболевания включают, но не ограничены ими, астму, респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (наружную) астму, не аллергическую (внутреннюю) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, астму, вызванную аллергеном, чувствительную к аспирину астму, астму, вызванную физическими нагрузками, изокапническую гипервентиляцию, детскую астму, взрослую астму, кашлевую астму, профессиональную бронхиальную астму, резистентную к стероидам астму, сезонную астму, сезонный аллергический ринит, периферийный аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких, включая хронический бронхит или эмфизему, гипертонию легких, межуточный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей, и гипоксию.
В данном описании термин рак относится к аномальному росту клеток, который ведет к неконтролируемой пролиферации и, в некоторых случаях, к метастазам. Типы рака включают, но не ограничены ими, твердые опухоли, такие как опухоли мочевого пузыря, толстой кишки, мозга, молочной железы,
- 6 024729 эндометрия, сердца, почек, легких, лимфатической ткани (лимфома), яичников, поджелудочной железы или других органов эндокринной системы (щитовидной железы), простаты, кожи (меланома) или гематологические опухоли (такие как лейкемия).
В данном описании термин воспалительные расстройства относится к заболеваниями или состояниям, которые характеризуются одним или более признаками боли (воспаление из-за образования вредных токсичных веществ и стимулирования нервов), жара (жар из-за вазодилатации), покраснения (покраснение из-за вазодилатации и усиленного кровотока), опухания (опухание из-за избыточного внутреннего потока и ограниченного вытекания жидкостей) и потерей функции, которая может быть частичной или полной, временной или постоянной. Воспаление принимает множество форм и включает, но не ограничено ими, одно или более из следующих типов воспаления: острое, адгезивное, атрофическое, катаральное, хроническое, цирротическое, диффузное, диссеминированное, экссудатическое, фибриногенное, фиброзирующее, фокальное, гранулематозное, гиперпластическое, гипетрофическое, интерстициальное, метастатическое, некротическое, облитерирующее, паренхиматозное, пластическое, продуктивное, пролиферативное, псевдомембранное, гнойное, склерозирующее, склеропластическое, сывороточное, простое, специфическое, подострое, гнойное, токсическое, травматическое и/или язвенное. Воспалительные расстройства также включают, не ограничиваясь ими, расстройства, поражающие кровеносные сосуды (полиартериит, временный артериит); суставы (артрит: кристаллический, остео-, псориатический, реактивный, ревматоидный, Рейтера); желудочно-кишечного тракта; кожи (дерматит); или множества органов и тканей (системная красная волчанка).
В данном описании термин сердечно-сосудистое заболевание относится к заболеваниям, поражающим сердце или кровеносные сосуды, или оба, включая, но не ограничиваясь ими, атеросклероз, аритмию, стенокардию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, сердечную или сосудистую аневризму, васкулит, удар, периферийную обструктивную артериопатию конечности, органа или ткани, реперфузионное повреждение после ишемии органа или ткани, эндотоксический, хирургический или травматический шок, гипертонию, порок клапана сердца, сердечную недостаточность, аномальное кровяное давление, вазоконстрикцию, аномалию или воспаление сосудов.
В данном описании термин болезнь костей означает заболевание или состояние костей, включающее, но не ограниченное ими, неадекватное ремоделирование костной ткани, потерю или сокращение, остеопению, остеомаляцию, остеофиброз и болезнь Пэджета.
В данном описании термин ингибитор относится к соединению, которое ингибирует одну или более описанных здесь киназ. Например, термин ингибитор δΥΚ относится к соединению, которое ингибирует рецептор 8ΎΚ или снижает его сигнальное действие.
В данном описании термин фармацевтически приемлемый относится к материалу, такому как носитель или разбавитель, который не оттеняет биологическую активность или свойства описанного здесь соединения. Такие материалы вводят субъекту без возникновения нежелательных биологических эффектов или взаимодействия неблагоприятным образом с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.
В данном описании термин фармацевтически приемлемая соль относится к композиции соединения, которая не вызывает значительного раздражения организма, в который ее вводят, и не отменяет биологическую активность и свойства описанных здесь соединений.
В данном описании термин фармацевтическая композиция относится к смеси описанного здесь соединения с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или наполнители.
В данном описании термин пролекарство относится к агенту, который превращается в исходное лекарственное средство ίη νίνο.
В данном описании термин медиированное протеинкиназой заболевание или расстройство или заболевания или состояние, медиированное аномальным действием протеинкиназы относится к любому болезненному состоянию, медиированному или модулированному описанными здесь протеинкиназами. Такие болезненные состояния включают, но не ограничены ими, астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродерму, крапивницу, буллезные расстройства, коллагеноз, контактный дерматит, экзему, болезнь Кавасаки, красные угри, синдром ШегренаЛарссона, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, синдром воспаленной толстой кишки, связанные с ВИЧ заболевания, волчанку, лимфому, остеосаркому, меланому, рак молочной железы, рак почек, рак простаты, колоректальный рак, рак щитовидной железы, рак яичников, рак поджелудочной железы, нейрональные опухоли, рак легких, рак матки, желудочно-кишечный рак, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, остеопороз, остеопению, остеомаляцию, остеофиброз, болезнь Педжета, диабет, пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, глазные болезни, сердечно-сосудистые болезни, рестеноз, фиброз, атеросклероз, аритмию, стенокардию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, аневризму сердца или сосудов, васкулит, удар, периферийную обструктивную артериопатию, реперфузионное повреждение после ишемии органа или ткани, эндотоксический, хирургический или травматический шок, гипертонию, порок клапана сердца, сердечную недостаточность, аномальное кровяное давление, сужение кро- 7 024729 веносных сосудов, сосудистую аномалию, отторжение трансплантата и инфекционные заболевания, включая вирусные и грибковые инфекции.
В данном описании термин медиированное киназой заболевание или медиированное киназой заболевание или расстройство или заболевание, медиированное аномальной активностью киназы относится к любому болезненному состоянию, медиированному или модулированному механизмом киназы. Например δΥΚ-медиированное заболевание относится к любому болезненному состоянию, медиированному или модулированному механизмами §УК. Такие δΥΚ-медиированные болезненные состояния включают, но не ограничены ими, воспалительные, респираторные заболевания и аутоиммунные заболевания, такие как, например, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродерма, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, заболевание, связанное с ВИЧ и волчанку.
В данном описании термин РУК2-медиированное заболевание или расстройство или заболевание, медиированное аномальной активностью ΡΥΚ2 относится к любому болезненному состоянию, медиированному или модулированному механизмами ΡΥΚ2 киназы. Такие болезненные состояния включают, но не ограничены ими, остеопороз, артрит, миелоидную лейкемию, гипо-осмолярность, саркому, бластный криз, глиому, эритролейкемию и рак.
В данном описании термин 2АР70-медиированное заболевание или расстройство или заболевание, медиированное аномальной активностью ΖΑΡ70 относится к любому болезненному состоянию, медиированному или модулированному механизмами ΖΑΡ70 киназы. Такие болезненные состояния включают, но не ограничены ими, иммунодефицитные заболевания, характеризуемые селективным отсутствием СИ8-положительных Т-клеток.
В данном описании термин РАК-медиированное заболевание или расстройство или заболевание, медиированное аномальной активностью РАК относится к любому болезненному состоянию, медиированному или модулированному механизмами РАК киназы. Такие болезненные состояния включают, но не ограничены ими, рак, дегенерацию желтого пятна или состояние, связанное с аберрантно повышенными уровнями ангиогенеза.
В данном описании термин ΡΙΜΙ-медиированное заболевание или расстройство или заболевание, медиированное аномальной активностью ΡΙΜ1 относится к любому болезненному состоянию, медиированному или модулированному механизмами ΡΙΜ1 киназы. Такие болезненные состояния включают, но не ограничены ими, рак, миелопролиферативные заболевания, аутоиммунные заболевания, аллергические реакции и синдромы отторжения трансплантатов органов.
В данном описании термин РЬТ3-медиированное заболевание или расстройство или заболевание, медиированное аномальной активностью РЬТ3 относится к любому болезненному состоянию, медиированному или модулированному механизмами РЬТ3 киназы. Такие болезненные состояния включают, но не ограничены ими, лейкемию, включая острую миелогенную лейкемию или состояние, связанное с аберрантно повышенными уровнями РЬТ3 киназы.
В данном описании термин КЕТ-медиированное заболевание или расстройство или заболевание, медиированное аномальной активностью КЕТ относится к любому болезненному состоянию, медиированному или модулированному механизмами КЕТ киназы. Такие болезненные состояния включают, но не ограничены ими, рак щитовидной железы, состояние, связанное с аберрантно повышенными уровнями КЕТ киназы.
В данном описании термин 'ЧАК2-медиированное заболевание или расстройство или заболевание, медиированное аномальной активностью 1АК2 относится к любому болезненному состоянию, медиированному или модулированному механизмами 1АК2 киназы. Такие болезненные состояния включают, но не ограничены ими, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, другие миелопролиферативные расстройства, рак или состояние, связанное с аберрантно повышенными уровнями 1АК2 киназы.
В данном описании термин ЬККК2-медиированное заболевание или расстройство или заболевание, медиированное аномальной активностью ЬККК2 относится к любому болезненному состоянию, медиированному или модулированному механизмами ЬККК2 киназы. Такие болезненные состояния включают, но не ограничены ими, болезнь Паркинсона, другие нейродегенеративные заболевания или состояния, связанные с аберрантно повышенными уровнями ангиогенеза.
В данном описании термин терапевтически эффективное количество относится к любому количеству соединения, которое, при сравнении с субъектом, который не получает такое количество, дает улучшенное лечение, заживление, профилактику или облегчение болезни, расстройства или побочного эффекта, или снижение скорости развития болезни или расстройства. Термин также включает количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции.
В данном описании термин лечить, лечение или лечение относится к способам частичного снятия, смягчения или симптомов заболевания или состояния, профилактике дополнительных симптомов, облегчению или профилактике лежащих в основе метаболических причин или симптомов, ингибированию заболевания или состояния, остановке развития заболевания или состояния, облегчения заболе- 8 024729 вания или состояния, регрессии заболевания или состояния, облегчению состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или остановке симптомов заболевания или состояния профилактически и/или терапевтически.
В данном описании термин сольват относится к комплексу вариабельной стехиометрии, образованному растворяемым веществом (в данном описании, соединением формулы I или фармацевтически приемлемой соли) и растворителем. Такие растворители для целей данного изобретения могут не вмешиваться в биологическую активность растворяемого вещества. Не ограничивающие примеры подходящих растворителей включают воду, ацетон, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительно приемлемым растворителем является фармацевтически приемлемый растворитель. Не ограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол и уксусную кислоту.
В данном описании термин субъект или пациент включает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничены ими, человека, шимпанзе, человекообразных обезьян, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней; кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и подобных. Примеры не млекопитающих включают, но не ограничены ими, птиц, рыб и подобных.
В данном описании термин введение или вводить пациенту соединение относится к доставке соединения в соответствии с данным изобретением пациенту при необходимости лечения.
В данном описании термин носитель относится к химическим соединениям или агентам, которые способствуют введению описанного здесь соединения в клетки или ткани.
В данном описании термин приемлемый в отношении к составу, композиции или ингредиенту, в данном описании, означает отсутствие вредного влияния на общее состояние здоровья лечимого пациента.
В данном описании термин разбавитель относится к химическим соединениям, которые применяют для разбавления описанного здесь соединения до введения. Разбавители также применяют для стабилизации описанных здесь соединений.
В данном описании термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к достаточному вводимому количеству описанного здесь соединения, которое до определенной степени облегчает один или более симптомов лечимого заболевания или состояния.
I. Человеческие протеинкиназы.
Протеинкиназы играют центральную роль в регулировании множества клеточных процессов и поддержании контроля клеточной функции. Протеинкиназы катализируют и регулируют процесс фосфорилирования, в то время как киназы ковалентно присоединяют фосфатные группы к белковым или липидным целям в ответ на множество внеклеточных сигналов. Примеры таких стимулов включают гормоны, нейтространсмиттеры, факторы роста и дифференциации, события клеточного цикла, стрессы, вызванные окружающей средой и стрессы, вызванные питанием. Внеклеточные стимулы могут влиять на одну или более клеточных реакций, относящихся к росту, миграции, дифференциации клеток, секреции гормонов, факторам активации или транскрипции, сокращению мышц, метаболизму глюкозы, контролю синтеза протеинов и регулированию клеточного цикла.
Внеклеточные стимулы могут влиять на одну или более клеточных реакций, связанных с ростом, миграцией, дифференциацией клеток, секрецией гормонов, активацией факторов транскрипции, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, контролем синтеза протеина и регулированием клеточного цикла.
Соединения в соответствии с данным изобретением проверяют на панели киназы для определения ингибирования активности по крайней мере одной киназы из панели. Примеры киназ включают, но не ограничены ими, δΥΚ, ΡΥΚ2, РАК, ΖΑΡ70, ΡΙΜ1, РЬТЗ, КЕТ, .1АК2. ίΑΚ3, ЬККК2, ЬККК2(С20198), АВЬ1(Т3151), АиККВ, АХЬ, РЬТЗ, ΚΙΤ, ΚΙΤ(Ό816ν), ΚΙΤ(ν559Ό,Τ670Ι), ΜΚΝΚ2, МЬК1, ΡΌΟΡΚΒ, РЬКЗ, КЕТ, δNΑКΚ, 8ΚΡΚ3, ТАК1 или ТУК2 киназы и их мутанты. Как таковые, соединения и композиции в соответствии с данным изобретением применяют для лечения заболеваний или расстройств, в которых киназы вносят вклад в патологию и/или симптоматику заболевания или расстройства, связанного с такими киназами.
Такие заболевания или расстройства включают, но не ограничены ими, рак поджелудочной железы, папиллярную карциному поджелудочной железы, карциному яичников, аденокистозную карциному, не мелкоклеточный рак легких, секреторная карцинома молочной железы, врожденная фибросаркома, врожденная аденомиосаркома, острая миелогенная лейкемия, псориаз, метастазы, боль и нейробластома, связанная с раком, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечнососудистые заболевания, респираторные заболевания, аллергии и астма, болезнь Альцгеймера, и заболевания, связанные с гормонами, доброкачественные и злокачественные пролиферативные расстройства, заболевания, возникающие при неправильной активации иммунной системы и заболевания, возникающие при неправильной активации нервной системы, отторжение аллотрансплантата, заболевание трансплантат против хозяина, диабетическую ретинопатию, неоваскуляризацию хороидеи из-за возрастной дегенерации мышц, псориаз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, инвазию синовиального панну- 9 024729 са при артрите, рассеянный склероз, миастению гравис, сахарный диабет, диабетическую ангиопатию, ретинопатию беременных, инфантильную гемангиому, не мелкоклеточный рак легких, мочевого пузыря и шеи, рак простаты, рак молочной железы, рак яичников, рак желудка и поджелудочной железы, псориаз, фиброз, атеросклероз, рестеноз, аутоиммунное заболевание, аллергию, респираторные заболевания, астму, отторжение трансплантата, воспаление, тромбоз, пролиферацию сосудов клетчатки, воспаление толстой кишки, болезнь Крона, язвенный колит, заболевания костей, отторжение трансплантата или трансплантата костного мозга, волчанку, хронический панкреатит, кахексию, септический шок, фибропролиферативные и дифференцирующие заболевания или расстройства кожи, заболевания центральной нервной системы, нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, расстройства или состояния, связанные с повреждением нервов или аксональной дегенерацией после повреждения головного или спинного мозга, острый или хронический рак, глазные болезни, вирусные инфекции, заболевания сердца, заболевания легких или дыхательных путей или заболевания почек и бронхит.
Описанные здесь изобретения являются ингибиторами активности киназы и оказывают терапевтическую пользу при лечении расстройств, связанных с неадекватной активностью киназы, в частности при лечении и профилактике болезненных состояний, медиированных киназой. Поэтому в данном изобретении представлены способы регулирования и, в частности, ингибирования каскадов трансдукции сигналов, в которых киназа играет роль. Способ в общем включает введение субъекту или контакт клетки, экспрессирующей киназу, с эффективным количеством описанного здесь соединения, пролекарства или приемлемой соли, гидрата сольвата, Ν-оксида и/или их сочетания, для регулирования или ингибирования каскада трансдукции сигнала. Способы также применяют для регулирования и, в частности, ингибирования, нисходящих процессов или клеточных реакций, вызванных активацией каскада трансдукции сигнала конкретной киназы. Способы также применяют ίη νίΐτο или ίη νίνο в качестве терапевтического подхода к лечению или профилактике заболеваний, характеризуемых, вызванных или связанных с активацией зависимого от киназы каскада трансдукции сигнала.
2. Фармацевтическая композиция.
Для терапевтического применения представленных здесь соединений, включая соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, такие соединения вводят в терапевтически эффективных количествах отдельно или в виде части фармацевтической композиции. Следовательно, представлены фармацевтические композиции, которые содержат по крайней мере одно представленное здесь соединение, включая по крайней мере одно соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, адъювантов или наполнителей. Кроме того, такие соединения и композиции вводят отдельно или в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Способы введения таких соединений и композиций включают, но не ограничены ими, внутривенное введение, ингаляцию, пероральное введение, ректальное введение, парентеральное, интравитреальное введение, подкожное введение, внутримышечное введение, интраназальное введение, кожное введение, местное введение, офтальмологическое введение (введение в уши), буккальное введение, трахеальнрое введение, бронхиальное введение, подъязычное введение или ушное введение. Представленное здесь соединение вводят с применением известных лекарственных форм, включая таблетки, капсулы или эликсиры для перорального введения, суппозитории для ректального введения, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, лосьоны, гели, мази или кремы для местного введения, и подобные.
Терапевтически эффективное количество зависит от, среди прочего, вида заболевания, тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья пациента, мощности вводимого соединения, способа введении и желаемого лечения. Требуемая доза также зависит от способа введения, конкретного лечимого состояния и желаемого эффекта.
Фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или щелочные/катионные соли. Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, миндалят, мезилат, метилсульфат, мукат напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, гидросульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтийодид. Фармацевтически приемлемые щелочные/катионные соли включают соли натрия, калия, кальция, магния, диэтаноламина, Ν-метил-Эглюкамина, Ь-лизина, Ь-аргинина, аммония, этаноламина, пиперазина и триэтаноламина.
Фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль получают реакцией свободного основания соединения формулы I с подходящей неорганической или органической кислотой включая, но не ограничиваясь ими, бромисто-водородную, хлористо-водородную, серную, азотную, фосфорную, янтарную, малеиновую, муравьиную, лимонную, винную, молочную, бензойную, салициловую, глутаминовую, аспартиновую, п-толуолсульфоновую, бензолсульфоновую, метансульфоновую, этансульфоновую,
- 10 024729 наталинсульфоновую, такую как 2-нафталинсульфоновая, или гексановую кислоту. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения формулы I могут включать, например, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, сукцинат, малеат, формарат, ацетат, пропионат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутамат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат) или гексаноат.
Свободная кислота и свободное основание соединений в соответствии с данным изобретением могут быть получены из соответствующих щелочно-аддитивных солей или кислотно-аддитивных солей соответственно. Например, соединение в соответствии с данным изобретением в форме кислотноаддитивной соли может быть превращено в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и подобными). Соединение в соответствии с данным изобретением в форме основно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, хлористоводородной кислотой и т.д.).
Пролекарства соединений в соответствии с данным изобретением могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники (например, см. 8аи1шег е! а1., (1994), Вюогдатс апй МеЛста1 Сйеш1з1гу Ьейегз, Уо1. 4, р. 1985; полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки).
Защищенные производные соединений в соответствии с данным изобретением могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники (например, см. Т.У. Огеепе, Рго1ес1ΐη§ Огоирз ΐη Огдашс СЬеш1з1гу, 3м еййюп, 1оНп Уйеу апй 8опз, 1пс., 1999, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки).
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены в виде отдельных стереоизомеров взаимодействием рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с получением диастереоизомерных соединений, разделением диастереомеров и восстановлением оптически чистых энантиомеров (см., 1еап 1асциез, Апйге Со11е1, 8ашие1 Н. УПеп, Епапйошегз, Касеша!ез апй Кезо1и1юпз, 1оПп Уйеу Апй 8опз, 1пс., 1981, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки).
Соединения формулы I получают способами, описанными здесь и в примерах. В определенных вариантах соединения формулы I получают (а) необязательным превращением соединения в соответствии с данным изобретением в фармацевтически приемлемую соль; (с) необязательным превращением соли соединения в соответствии с данным изобретением в не соль; (й) необязательным превращением неокисленной формы соединения в соответствии с данным изобретением в фармацевтически приемлемый Νоксид; (е) необязательным разделением отдельных изомеров соединения в соответствии с данным изобретением в смеси изомеров; (ί) необязательным превращением не производного соединения в соответствии с данным изобретением в фармацевтически приемлемое пролекарство и (д) необязательным превращением пролекарства соединения в соответствии с данным изобретением в не производную форму.
Содержание всех патентов, опубликованных заявок и ссылок, указанных здесь, включено сюда в качестве ссылок полностью.
Примеры
Данное изобретение далее представлено следующими примерами, которые иллюстрируют получение соединений формулы I в соответствии с данным изобретением. Примеры представлены только для иллюстративных целей и не являются, и не должны рассматриваться как ограничивающие данное изобретение каким-либо образом. Специалисты в данной области техники поймут, что вариации и модификации могут быть проведены без изменения объема данного изобретения.
Общая схема 1 (способ I)
АТ
N С1 основание α СОаВ восстановление -- С1
СОгВ '
-он
Общая схема 2 (способ II)
ХХ’.х основание Μ· Η Ιζ^-ΙΪ ’ЦГ №вн(одс,3 «
С '—ОН
Целевые соединения I
- 11 024729
Общая схема 3 (синтез амида)
XX «иХ
ΗΝΒ^8 ^'ЛЮкТ^-К3
Связывающий агент ^—ΝΒ8Β“ 1 К ^==/
СО2Н ЫаОН β[κ=Ε») η I * ,к= н,
Общая схема 4 (промежуточные соединения 5 и 9)
Целевые соединения I
Должно быть понятно, что эти примеры предназначены только для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие данное изобретение каким-либо образом.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектрометрии (МС) получают для соединений, описанных в примерах ниже, и для соединений, которые соответствуют соединениям указанных здесь формул.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (ЖХ-МС).
1. Образцы обрабатывают в системе ЛдПсШ Тесйпо1од1е8 6120 ΜδΌ с применением колонки с обращенной фазой 2огЬах Есйрке ХЭВ-С18 (3,5 мкм) (4,6x50 мм) при комнатной температуре со скоростью потока 1,5 мл/мин.
2. Для подвижной фазы применяют растворитель А (вода/0,1% муравьиная кислота) и растворитель В (ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота).
3. Масс спектр (т/ζ) записывают с применением ионизации электрораспылением (ИЭР).
Спектр протонного ЯМР.
Если не указано иначе, все 'Н ЯМР спектры получают на Уапап вепек Мегсигу 300ΜΗζ. Все наблюдаемые протоны записаны как части на миллион (ч./млн) по нисходящей от тетраметилсилана с применением обычных аббревиатур для обозначения основных пиков: например, с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет) и ш (широкий).
Получение этил 1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата промежуточного соединения 1
2 интермедиат 1 СО2Е1
К раствору этил 3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат 2 (3,15 г, 20,5 ммоль) в безводном ацетонитриле добавляют карбонат калия (5,7 г, 41 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидин 1 при комнатной температуре. Полученную суспензию нагревают при 80°С в течение 3 ч, отслеживая реакцию с помощью ЖХМС или тонкослойной хроматографии (ТСХ). Суспензию разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Собранный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем частично концентрируют в вакууме. К полученному добавляют н-гексан с получением бледно-желтого осадка. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают н-гексаном, затем сушат в высоком вакууме с получением 4,9 г (85%) указанного в заголовке промежуточного соединения 1; МС (ИЭР) т/ζ 285 [М+Н]+.
Получение (1 -(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)метанола промежуточного соединения 2
К раствору этил 1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата 1 (4,9 г, 17,2 ммоль) в 60 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) медленно добавляют 38 мл (38 ммоль) 1 М раствора гидрида диизобутилалюминия (ДИБАЛ) в толуоле при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания в течение 2 ч при той же температуре реакцию гасят медленным добавлением раствора 1 ΝΝαΟΗ. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Собранный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем частично концентрируют в вакууме. К по- 12 024729 лученному добавляют н-гексан с получением бледно-желтого осадка. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают н-гексаном, затем сушат в высоком вакууме с получением 3,7 г (90%) промежуточного соединения 2; 'II ЯМР (300 МГц, СПСГ) δ 8,57 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 8,52 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 4,72 (2Н, с); МС (ИЭР) т/ζ 243 [М+Н]+.
Получение метил 1-(5 -метил-2-(3,4,5 -триметоксифениламино)пиримидин-4 -ил-1Н-пиррол-3 карбоксилата. Соединение 1
В две мензурки загружают метил 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат (промежуточное соединение 1) (300 мг, 1,20 ммоль), 3,4,5-триметоксиланилин (240 мг, 1,32 ммоль), 540 мг (3,9 ммоль) карбоната калия, Рб(брр£)С12 (50 мг), (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΥΝΑΡ) (70 мг) и 4 мл безводного диоксана. После дегазации барботированием азота реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 4 ч. Полученные нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме и затем очищают хроматографией на силикагеле с получением соединения 1 в виде белого твердого вещества (291 мг, 61%); МС (ИЭР) т/ζ 399 [М+Н]+.
Получение этил 1-(2-(3,5 -диметилфениламино)пиримидин-4-ил) -3 -метил-1Н-пиразол-4 карбоксилата. Соединение 2
К раствору этил 3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата 2 (5,0 г, 32,4 ммоль) в безводном ацетонитрила (60 мл) добавляют карбонат калия (8,96 г, 64,9 ммоль) и 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин 11 (5,47 г, 34,1 ммоль) при комнатной температуре (кт). Полученную суспензию нагревают при 80°С в течение 8 ч, отслеживая реакцию с помощью ЖХ-МС или тонкослойной хроматографии (ТСХ). Смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Собранный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают с метанолом с получением 7,88 г (83%) этил 3-метил-1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксилата 12; МС (ИЭР) т/ζ 279 [М+Н]+. Полученный пиразол-4-карбоксилат 12 (7,44 г, 26,7 ммоль) растворяют в 30 мл ДХМ и затем охлаждают до 0°С. К смеси добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (мХПБК, 13,2 г, 58,8 ммоль) при той же температуре. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 ч и затем гасят добавлением насыщенного раствора ΝαΠΠΟ3. Собранный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают с изо-пропиловым эфиром с получением 7,88 г (83%) этил 3-метил-1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата 13 в виде бесцветного твердого вещества (6,92 г, 83%); т/ζ 311 [М+Н]+. Полученный сульфоксид 13 (3,0 г, 9,7 ммоль) смешивают с уксусной кислотой (0,42 мл, 9,7 ммоль) и 3,5-диметиланилином (1,4 мл, 9,7 ммоль) в 10 мл нбутанола. После нагревания при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток экстрагируют с ДХМ, промывают насыщенным раствором №-1НСО3. Собранный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и затем перекристаллизовывают с этилацетатом с получением 0,86 г (26%) соединения 2 в виде бледножелтого твердого вещества; т/ζ 352 [М+Н]+.
- 13 024729
1-(2-(3,5-Диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота соединение 3
К раствору соединения 2 (0,77 г, 2,2 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют 4 мл раствора 2 Ν-ЫаОН при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Когда израсходован весь исходный материал, этанол удаляют в вакууме. Остаток промывают ДХМ, и затем водный слой подкисляют водным раствором 1 Ы-НС1 с получением бледно-желтого осадка. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат в вакууме с получением соединения 3 в виде бледно-желтого твердого вещества (0,41 г, 58%); МС (ИЭР) т/ζ 324 [М+Н]+.
Получение 1-(2-(3,5-диметилфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4карбальдегида. Промежуточное соединение 3
К раствору соединения 4 (0,56 г, 1,7 ммоль) в 30 мл дихлорэтана (ДХЭ) добавляют МпО2 (1,5 г, 10,2 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при 60-70°С, реакционную смесь пропускают через слой Целита и промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением желаемого промежуточного соединения 3 в виде бледно-желтого твердого вещества (0,44 г, 80%); МС (ИЭР) т/ζ 326 [М+Н]+.
Получение 2-(4-амино-2,6-диметоксифенокси)этанола.
К раствору 2,6-диметоксифенола (1,54 г, 10 ммоль) и этилбромацетата (2,00 г, 12 ммоль) в 15 мл безводного ДМФ добавляют 2,76 г (20 ммоль) К2СО3. Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 20 ч. Смесь концентрируют в вакууме для удаления летучих веществ. Полученный остаток экстрагируют ЕЮАс. промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме с получением 2,2 г (91,6%) этил 2-(2,6-диметоксифенокси)ацетата. Полученный сложный эфир (1,2 г, 5 ммоль) растворяют в суспензии силикагеля (2,0 г) в 20 мл ДХМ. К раствору по каплям добавляют раствор концентрированного НЫО3 (20 мл) в 20 мл ДХМ при кт. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь переносят в делительную воротку и затем коричневый нижний слой переносят на 100 г льда, оставшийся верхний органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме с получением 1,4 г (98%) этил 2-(2,6-диметокси-4-нитрофенокси)ацетата в виде коричневого твердого вещества. Полученный сложный нитрофеноксиэфир (1,34 г, 4,7 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (20 мл). К раствору медленно добавляют 1 М раствор ΌΙΒΑΤ (10,3 мл, 10,3 ммоль) в толуоле при охлаждении на ледяной бане. Через 1 ч при кт реакцию гасят добавлением раствора 1 Ν-ЫаОН и затем экстрагируют ЕЮАс. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и пропускают через слой силикагеля. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме с получением 2-(2,6-диметокси-4нитрофенокси)этанола (1,01 г, 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества; МС (ИЭР) т/ζ 326 [М+Н]+.
- 14 024729
Получение (1 -(2-(3,5-диметилфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н-пиразол-4ил)метанола. Соединение 4
40-мл колбу загружают (1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанолом (промежуточное соединение 2) (0,50 г, 2,1 ммоль), 3,5-диметиланилином (300 мг, 2,4 ммоль), 850 мг (6,2 ммоль) карбоната калия, Рй2(йЬа)3 (86 мг), (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΥΝΑΡ) (125 мг) и 25 мл безводного диоксана. После дегазирования барботированием азота реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 6 ч. Полученные нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют в вакууме и затем очищают хроматографией на силикагеле с получением соединения 4 в виде белого твердого вещества (0,56 г, 84%); МС (ИЭР) т/ζ 328 [М+Н]+.
Получение соединений 5-28.
Представленные ниже соединения общей структуры, показанной в табл. 1, получают способом, похожим на получение соединения 4 с применением подходящего 2-хлорпиримидина и подходящего амина. Примеры палладиевых катализаторов, которые могут применяться в этой реакции, включают Рй(ОАс)2, Рй2(йЬа)3, РП(ПррГ)С12 или Рй(РРЬ3)4 и РйС12(РРЬ3)2. Эти катализаторы обычно применяют с подходящим лигандом, таким как ВГЛАР, ХаШрНох. §-РЬо8 или родственные лиганды Рй на основе фосфина. Реакции отслеживают ТСХ и ЖХ-МС и проводят при температуре от 80 до 110°С в течение от 3 до 16 ч.
Таблица 1
Соединения формулы I
Соедине ние Структура Наименование Выход (%) МС (ИЭР+) ιη/ζ
5 А--. X. N ΗΝ Ν ΝΛ_ Χλ Δ- (1-(2-(3,5- диметилфениламно)пири мидин-4-ил)-3-метил-///- пиразол-4-ил)метанол 74 310
6 X X.. ,м ΗΝ Ν Νχ\ Δ- Δ (1-(2-(3,5- диметилфениламно)-5- фторпиримидин-4-ил)-7Я- пнразол-4-ил)метанол 80 314
7 ΗΝ Ν Ν -К Δ Δ ΜβΟ '-^ΟΜθ (1-(2-(3,5- диметоксифенил амино)-5- фторпирим идин-4- ил )-7//- пиразол-4-ил)метанол 76 346
8 X Δ .Ν ΗΝ Ν Ν Δ Δ МеСТ^'тЭМе (1-(2-(3,5- диметоксифенил амино)-5- фторп и р им и д и н - 4- и л )- 3 - метил- 1Н-п иразол-4- ил)метанол 70 360
9 Ν'Χ χ Δ ηιΧν νΛ Δ. ^°η (1-(2-(3,5- диметилфениламино)пири мидин-4-ил)-///-пиррол-3- ил)меганол 88 295
- 15 024729
10 X о (1 -(2-(2,3-днгпдро-УЯ- инден-5- иламино)пиримидин-4- ил)-7//-пиррол-3- ил)метанол 78 307
11 Λλ ΗΝ Ν ΐΑ— θ^ο (1-(2-(3,5-диметил-4-(2- (пирролидин-1- ил)этокси)фениламино)пи римидин-4-ил)-4-метил- 7#-пиррол-3-ил)метанол 80 421
12 °'ΡΚ (1 -(2-(3,5-диметил-4- феноксифениламино)пири мидин-4-ил)-4-метил-У/7- пиррол-3-ил)метанол 68 401
13 λΎ ΗΝ'^^Ν'Λ, χίχ (1-(2-(3,5- диметилфениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-7//- пиррол-3-ил)метанол 90 313
14 Ν|Χΐχρ ΗΝ'Α''ϊΓ'Ν''ν_- χίχ '-™ (1-(2-(3,5- диметилфениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4- метил-У/У-пиррол-З- ил)метанол 86 327
15 ΧΎ' ΗΝ Ν Ν \Ν— Χχ ^он Ο-/'θΗ 2-(4-(5-фтор-4-(3- (гидроксиметил)-4-метил- 7//-пиррол-1- ил)пиримидин-2- иламино)-2,6- диметилфенокеи)этанол 65 386
- 16 024729
16 МеО'' ην^ν^ν·^ (1-(2-(3,5- диметоксифениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4- метил-ТЯ-пиррол-З- ил)метанол 81 359
ό
ОМе -он
17 Ν' (1-(2-(3,5- 84 435
Ί1 ΗΝΧ^ Ρψ'Ν'<\_ бис(трифторметил)фенила
Λ Α мино)-5-фторпиримидин-
) V -он 4-ил)-4-метил-7Н-пиррол-
Ε3σ '4··' ΌΡ3 3-ил)метанол
18 гн (1-(5-фтор-2-(нафтапин-2- 77 349
нк'т^ иламино)пиримидин-4-
ЧГ ил)-4-мети л- 1Н-п и ррол -3-
Η '—он ил)метанол
и
19 Μ-^γ01 (1-(5-хлор-2-(3,4,5- 80 404
Л. Д-. _<ч ΗΝ Ν Ν триметоксифенил амино)п
Λ Α иримидин-4-ил)-4-метил-
Ο V -он 7//-пиррол-3-ил)метанол
МеО 'ΌΜη
ОМе
20 ί (4-циклопропил-1-(5- 76 411
ΗΝ^ < метил-2-(3,4,5-
Λ Α триметоксифенил амино)п
ОН
МеОх ОМе иримидин-4-ил)-4-метил-
ОМе 7Я-пиррол-3-ил)метанол
21 4' Ύ (4-метил-1-(5-метил-2- 80 385
А Ν Ν'ν (3,4,5-
Α Α триметоксифенил амино)п
МеО τ ΌΜθ он иримидин-4-ил)-7Я-
ОМе пиррол-3-ил)метанол
- 17 024729
22 ΗΝ Ν N А- χχ Μβο γ οΜο / но 2-(4-(4-(3- (гидроксилметил)-4- метил-77/-пиррол-1-ил)-5- метилпиримидин-2- иламино)-2,6- диметоксифенокси)этанол 63 415
23 ιΎ 9 ΗΟ-^> он 2-(4-(4-(4-(3- гидроксилмет ил )-4-мет ил- 77/- пиррол-1 -ил)-5- мегилпиримидин-2- иламино)-2- мегилфенил)пиперазин-1- ил (этанол 71 437
24 ΗΚΙ Ν^ΐτν- ,ψ < Α ОН 0„ (8(-1-(4-(4-(3- (гидроксилметил(-4- метил-77/-пиррол-1-ил(-5- метилпиримидин-2- иламино)-2- метилфенил)пирролидин- 3-ол 69 394
25 Ν^<Ρ ΛΛχ, φ <· ЗО2Ме (1-(5-фтор-2-(4- (метнл сульфонил (фенила мино(пиримидин-4-ил)-4- метил-77/-пиррол-3- ил)метанол 63 377
26 ^гСРд XV з Α<Χ ΗΝ Ν Ν^\_ Λ ;Η (1-(2-(3,5- диметилфениламино)-5- (трифторметил)пиримиди н-4-ил (-4-мет ил-/77- п иррол- 3 -ил)мегано л 90 377
27 ΗΝ^Ν^Ν-^Υ, Λ < -РЬ он (1 -(2-(3,5-диметил фенил амино)-5-фторпиримидин- 4-ил)-4-фенил-77/-пиррол- 3-ил (метанол 84 389
28 ГХР χχ МеОфОМе ОМе ХЗо -он (1-(5-фтор-2-(3,4,5- триметоксифениламино)п иримидин-4-ил)-4-(фуран- 3-ил(-77/-пиррол-3- ил)метанол 77 441
- 18 024729
1-(2-(3,5-Диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-Ы-(2-гидроксиэтил)-М,3-диметил-1Н-пиразол-4карбоксамид. Соединение 29
К раствору кислоты соединения 3 (65 мг, 0,2 ммоль) в 2 мл безводного ДМФ и ДИПЭА (100 мкл, 0,6 ммоль) добавляют ГБТУ (83 мг, 0,22 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. К смеси добавляют 2-(метиламино)этанол (24 мл, 0,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, отслеживая реакцию с помощью ТСХ. После расходования всего исходного материала, реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 1 Ν-ΝαΟΗ, затем насыщенным раствором соли. Собранный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме, затем очищают хроматографией на силикагеле с получением 53 мг (70%) целевого соединения 29 в виде белого твердого вещества; 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,66 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,54 (д, 7=5,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 4,82 (шс, 1Н), 3,56-3,48 (м, 2Н), 3,14-2,95 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,26 (с, 6Н); МС (ИЭР) т/ζ 381 [М+Н]+.
Получение соединений 30-38.
Представленные ниже соединения общей структуры, показанной в табл. 2, получают способом, похожим на способ, описанный для получения соединения 29, с применением сочетающего агента, такого как ЕЭС1. ГБТУ, ГАТУ, РуВор или ΡνΒΐΌρ. Реакции отслеживают ТСХ и ЖХ-МС анализом и проводят при комнатной температуре от 3 до 16 ч.
Таблица 2
Соединения формулы I
Соедине ние Структура ЯМР (300МГц, ДМСО-сЦ) или наименование МС (ИЭР+) т/ζ
30 он 1-(2-(3,5- диметилфениламино)пиримидин-4- ил)-М,1Ч-бис(2-п1дроксиэтил)-3- метил-77/-пиразол-4-карбоксамид, 9,64 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,53 (д, 7=5,2Гц, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 7,19 (д, 7=5,6Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 3,51 (шс, 8Н), 2,28 (с, ЗН), 2,26 (с, 6Н) 411
31 (3)-(1-(2-(3,5- диметилфениламино)пиримидин-4- ил)-3 -мети л-7//-пиразол-4-ил)(3 - гидроксипирролидин- 1-ил)метанон, 9,71 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,55 (д, 393
- 19 024729
.!-5,6Гц, ΙΗ), 7,38 (с, 2Η), 7,20 (д, 7=5,6Гц, ΙΗ), 6,66 (с, ΙΗ), 5,01 (м, ΙΗ), 4,32 (с, ΙΗ), 3,76-3,65 (м, 2Η), 3,57-3,48 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 2,26 (с, 6Н), 2,0-1,95 (м, 1Н), 1,87-1,84 (м, 1Н).
32 (К)-(1-(2-(3,5- диметилфениламино)пиримидин-4- ил)-3-метил-777-пир азол-4-ил)(3- гидроксипирролидин-1-ил)метанон; 9,71 (с, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,55 (д, ,/-5,2Гп, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 7,20 (дД=5,2Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,01 (м, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 3,80-3,75 (м, 2Н),3,57-3,54 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 2,26 (с, 6Н), 2,0-1,80 (м, 2Н) 393
33 АХф, Ας νη2 М-(2-аминоэтил)-1-(2-(3,5- диметилфениламино)пиримидин-4- ил)-3-(трифторметил)-///-пиразол- 4-кароксамид 420
34 гТОХ ΗνΑΑΧ \Л— ?1 Ανη~ МеО'^^'ОМе ο 1-(2-(3,5-диметоксифениламино)-5- фторпирнмид11н-4-ил)-Ь1-(5,5- диметилфенил)-/Я-пиразол-4- карбоксамид 463
35 Αγρ ηνΑΑνΑ ίχ }~ο МеО'^^^ОМа ΟΖ \—/ (1-(2-(3,5-диметоксифениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-/77-пиразол- 4-ил)(пиперидин-1 -ил)метанон 427
36 ηΧ нАА-хх Λ. Λ-ΝΗ МеО-^^^ОМе О ОН (8)-1-(2-(3,5- диметоксифениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-Н-( 1 - гидроксипропан-2-ил)-3-метил-/77- пиразол-4-карбоксамид 431
37 ηνΑΑνΛ Г 71 #~ΝΗ _ МеО'^^'ОМе О Ν-бензил-1 -(2-(3,5- диметоксифениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-///-пиразол- 4-карбоксамид 449
38 ΗΝ Ν Ν V— А хг (К)-( 1-(2-(3,5-диметилфениламино)- 5-фторпиримидин-4-ил)-3-метил- 777-пир азол-4- ил )(3- гидроксипирролидин-1 -ил)метанон 411
- 20 024729
2-((1-(2-(3,5-Диметилфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)метиламино)этанол. Соединение 39
Способ I
Раствор промежуточного соединения 3 (65 мг, 0,2 ммоль) и этаноламина (18 мкл, 0,3 ммоль) в 2 мл дихлорметана перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. К раствору добавляют №-1ВН(ОАс)3 (64 мг, 0,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре и затем гасят 1 Ν-^ОН. Смесь экстрагируют этилацетатом и дважды промывают насыщенным раствором соли. Собранный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем частично концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением желаемого соединения 39 в виде белого твердого вещества (59 мг, 74%); Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ, 8,38-8,40 (2Н, м), 7,26 (1Н, с), 6,67 (1Н, с), 3,78 (2Н, с), 3,70 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,81 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,36 (3Н, с), 2,29 (6Н, с); МС (ИЭР) т/ζ 371 [М+Н]+.
Способ II. 2-(4-((4-Метил-1-(5-метил-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол3-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанол. Соединение 40
К раствору промежуточного соединения 2 (0,70 г, 2,92 ммоль) в 30 мл дихлорэтана (ДХЭ) добавляют МпО2 (2,67 г, 17,5 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при 70°С, реакционную смесь пропускают через слой Целита и промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением желаемого промежуточного соединения 4 в виде бледно-желтого твердого вещества (0,6 г, 87%). Раствор промежуточного соединения 4 (311 мг, 1,32 ммоль) и 2-(пиперазин-1-ил)этанола (0,23 г, 1,77 ммоль) в 10 мл дихлорметана (ДХМ) перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. К смеси добавляют ΝαΒΗ(ΘΑ^3 (0,58 г, 2,6 ммоль) при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем гасят 1 Ν-^ОН. Смесь экстрагируют этилацетатом и дважды промывают насыщенным раствором соли. Собранный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением желаемого промежуточного соединения 5 в виде белого твердого вещества (0,42 мг, 91%). В 2 мензурки загружают 2-(4-((1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3ил)метил)пиперазин-1-ил)этанол (промежуточное соединение 5) (70 мг, 0,2 ммоль), 3,4,5триметоксианилин (48 мг, 0,26 ммоль), 83 мг (0,6 ммоль) карбоната калия, Рб(брр1)С12 (8 мг), ΒΥΝΑΡ (12 мг) и 3 мл безводного диоксана. После дегазирования барботированием азота реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Полученные нерастворимые вещества удаляют фильтрацией, и затем фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный темнокоричневый остаток очищают хроматографией на силикагеле (5-15% МеОН/ДХМ) с получением желаемого соединения 40 в виде бледно-желтого твердого вещества (74 мг, 75%); 1Н МК (300 МГц, СЭС!-,) δ 9,43 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,18 (с, 2Н), 3,77 (с, 9Н), 3,61 (с, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 3,21 (м, 2Н), 2,38-2,32 (м, 8Н), 2,19 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); МС (ПЭР) т/ζ 497 [М+Н]+.
- 21 024729
Получение соединений 41-139.
Представленные ниже соединения общей структуры, показанной в табл. 3, получают способом Ι, таким как описан для получения соединения 39, с применением подходящего альдегида промежуточного соединения 3 и подходящего амина ΗΝΚ5Κ6, или способом ΙΙ, таким как описан для получения соединения 40, с применением подходящего 2-хлорпиримидина промежуточного соединения 5 и подходящего амина Н2 ΝΚ2
Пивалат 1-((4-метил-1-(5-метил-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3ил)метил)азетидин-3-ила. Соединение 93
К раствору 1-((4-метил-1-(5-метил-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3ил)метил)азетидин-3-ола (соединение 91, 150 мг, 0,34 ммоль) в 2 мл безводного ДМФ добавляют 5 мг Ν,Ν-диметиламинопиридина (ДМАП) и триметилуксусный ангидрид (128 мг, 0,68 ммоль) при кт. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре, реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток экстрагируют ЕЮАс, промывают 2 Ν-ΝαΟΗ, сушат над безводным Να2δΘ4, концентрируют в вакууме и затем очищают хроматографией (5-15% МеОН/ДХМ) с получением желаемого соединения 93 в виде бесцветного твердого вещества (98 мг, 55%); 'Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 9,44 (с, 1Н), 8,35 (2, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 4,88-4,94 (м, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 3,76 (м, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 3,57-3,60 (м, 3Н), 2,92 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,14 (с, 9Н); МС (ПЭР) т/ζ 524 [М+Н]+.
4-(3-((1,4-Диазепан-1-ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-5-метил-^(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2-амин. Соединение 96
Раствор промежуточного соединения 3 (200 мг, 0,52 ммоль) и трет-бутил 1,4-диазепан-1карбоксилата (181 мкл, 78 ммоль) в 4 мл дихлорметана перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. К смеси добавляют NаΒΗ(ΟΑс)3 (230 мг, 1,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем гасят 1 Ш№ЮН. Смесь экстрагируют этилацетатом и дважды промывают насыщенным раствором соли. Собранный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением защищенного Вос соединения 96 в виде бледно-желтого твердого вещества (241 мг, 82%). Полученное соединение растворяют в 3 мл метанола. К раствору добавляют 2,5 мл 4 М-НС1. После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре реакционную смесь частично концентрируют в вакууме и затем добавляют ЕЮАс для образования осадка. Полученное желтое твердое вещество собирают фильтрацией и промывают ЕЮАС с получением соединения 96 (230 мг, 94%) в виде трисгидрохлорида; 1Н ЯМР δ 11,13 (шс, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 3,78 (с, 6Н), 3,61 (с, 3Н), 3,40-3,52 (м, 10Н), 2,36 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н); МС (ПЭР) т/ζ 467 [М+Н]+.
4-(3-(1,4-Диазепан-1-ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-5-метил-^(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2-амин. Соединение 97
К раствору соединения 96 (42 мг, 0,07 ммоль) в 1 мл ацетонитрила и диизопропилэтиламина (83 мкл) добавляют каталитическое количество Ν,Ν-диметиламинопиридина и триметилуксусный ангидрид (28 мкл, 0,14 ммоль) при кт. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакцион- 22 024729 ную смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток экстрагируют ЕЮАс. промывают 2 Ν-ΝαΟΗ, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и затем очищают хроматографией (515% МеОН/ДХМ) с получением желаемого соединения 97 в виде бесцветного твердого вещества (29 мг, 72%); 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ, 9,44 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 3,77 (с, 6Н), 3,61 (с, 3Н), 3,49-3,52 (м, 6Н), 2,73 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,76 (м, 2Н), 1,18 (с, 9Н); МС (ПЭР) т/ζ 551 [М+Н]+.
Таблица 3
Соединения формулы I
Соедине Структура ЯМР (300МГц, ДМСО-(1б) или МС
ние наименование (ИЭР+)
ηΐ·Σ
41 (К)-1-((1-(2-(3,5- 378
X. ΗΝ N диметилфениламино)пиримидин-
η чх 4-пл)-4-метил-///-пиррол-3-
ил)мегил)пирролидин-3-ол; 9,48 (с, 1Н), 8,38 (д, .!= 5,4Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,39 (с, 2Н), 6,98 (д, 7= 5,4Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,65 (шс, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,45 (с, 2Н), 2,73 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,31 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,03 (с, ЗН), 1,98 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н)
42 X Ίί 1 -((4-циклопропил-1 -(2-(3,5- 390
хХ ΗΝ N -X диметил фениламино)пиримидин-
X 4-ил)-///-пиррол-3-
XX X но ил)метил)азетидин-3-ол; 9,48 (с, 1Н), 8,38 (д, 7= 5,4 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,45 (с, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,00 (д, 7= 5,4 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 5,27 (шс, 1Н), 4,214,15 (м, 1Н), 3,56-3,52 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,77-2,73 (м, 2Н), 2,27 (с, 6Н), 1,70-1,61 (м, 1Н), 0,84-0,77 (м, 2Н), 0,52-0,47 (м, 2Н)
- 23 024729
43 4-(4-((бензиламино)метил)-3-метил- /Л'-пнразол-1-ил)-Н-(3,5- диметилфенил)пиримидин-2-амин; 9,58 (с, ΙΗ), 8,47 (д, 7= 5,6Гц, ΙΗ), 8,35 (с, ΙΗ), 7,39-7,31 (м, 6Η), 7,257,21 (м, ΙΗ), 7,12 (д, 7= 5,6Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 3,31 (шс, 1Н), 2,25 (с, 6Н), 1,91 (с, ЗН) 399
ΗΝ Ν А θ'- /ΝΗ ΡΚ
44 ΧΖΓ метансульфонат 4-(4-(3-((3- гидроксиазетидин-1 -ил)метил)-4- 458
А С' метил- /77-пиррол-1 -ил)пиримидин-
01 ✓0 1\ЛвО2® Ρ но 2-иламино)-2,6-диметилфенила
45 г ΗΝ Ν 0- (К)-4-(4-(3-((3- гидроксипирролидин-1 -ил)метил)- 4-метил-///-пиррол-1 - 457
ΓΐΙ ) ил)пиримидин-2-иламино)-Л/ 2-
ο днметилбензлсульфонамид;
0=5=0 9,70 (с, 1Н), 8,41 (д, 7- 5,4 Гц, 1Н),
Α но 7,77-7,74 (м, 2Н), 7,54-7,44 (м, 2Н), 7,04 (м, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 4,21-4,18 (м, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 2,61 (м, 2Н), 2,35-2,28 (м, 2Н), 2,00 (с, ЗН), 1,98-1,94 (м, 1Н), 1,59-1,52 (м, 1Н)
- 24 024729
46 ηνΧΑν'^ Д ч о /-уж ~Νϋ (К)-1 -((1 -(2-(3,5 -диметил-4-(2- (пирролидин-1- ил)этокси)фениламино)пиримидин- 4-ил)-3-метил-777-пиразол-4- ил)метил)пирролидин-3-ол 492
47 ηινχΛ'ν'Χ'ν·' 4 (8)-1-((1-(2-(3,5- диметилфениламино)пиримидин-4- 406
Λ ил)-4-метил-/#-пиррол-3-
ХА „ 5 ) ил )метил)пирролидин-3-кар боновая кислота, 9,48 (с, 1Н), 8,39 (д, 3= 5,4Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н),
κ<Ζ “Ό 7,39 (с, 2Н), 6,98 (д, 7 = 5,4Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 3,47 (с, 2Н), 2.96 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,68-2,55 (м, ЗН), 2,27 (с, 6Н), 2,04 (с, ЗН), 2,0-1,83 (м, 2Н)
48 Ν''''5**! (К.)-1-((1-(2-(3,5 -диметил-4- 470
Λ ΗΝ Ν λ Γ V- феноксифениламино)пиримидин-4-
χ -Ν ил)-4-метил-7#-пиррол-3-М- ил)метил)пирролидин-3-ол; 9,60 (с, 1Н), 8,43-8,41 (д, 5,7Гц,
ιίΎ° у 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 7,45
υ он (с, 1Н), 7,33-7,27 (м, 2Н), 7,02-6,96 (м, 2Н), 6,77-6,74 (м, 2Н), 4,84 (с, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 3,57-3,52 (м, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 3,34-3,29 (м, 2Н), 2,05 (с, 6Н), 1,98 (с, ЗН), 2,05-1,97 (м, 2Н)
- 25 024729
49 Г ΗΝ Ν X (Κ)-1-(1-((1-(2-(3,5- диметилфениламино)пиримидин-4- нл)-4-метпл7//-пиррол-3- 420
1
Π > ил)метил)пирролидин-3-
ο ил)мочевина; 9,48 (с, 1Н), 5,38 (д, 7 = 5,4 Гц, 1Н),
7,54 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,39(с, 2Н),
□^Ν 6,99 (д, 7= 5,4 Гц, 1Н), 6,24 (с, 1Н),
νη2 6,07 (шс, 2Н), 5,37 (шс, 2Н), 3,99 (м,
1Н), 3,50 (с, 2Н), 3,43-3,22 (м, 4Н),
2,49-2,44 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,05
(с, ЗН)
50 η 1 -((4-метил-1 -(2-(2-метилбифенил- 426
ΗΝ Ν ο- 4-иламнно)пнр11мид11н-4-нл)-УЯ-
ώ ^Х^СХон пиррол-3-ил)метил)азетидин-3-ол; 9,71 (с, 1Н), 8,45 (д, 7 = 5,6 Гц, 1Н),
ο 7,73-7,72 (м, 1Н), 7,67-7,64 (м, 2Н),
7,48-7,31 (м, 6Н), 7,18 (д, 7= 5,6 Гц, 1Н), 7,05-7,03 (д, 7=5,6 Гц, 1Н), 5,63 (ш, 1Н), 4,32-4,26 (м, 1Н), 3,75-3,68, (м, 4Н), 3,35 (с, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН)
51 XX χ - 1 -((1 -(2-(2,3-дигидро-77/-инден-5- иламино)пиримидин-4-ил)-4-метил- 376
Λ 777-пир рол-3-ил)метил)азетидин-3-
0> Χ-Ο-οη ол,
XV 9,50 (с, 1Н), 8,38 (д, 7- 5,6 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,15 (д, 1= 8,1Гц), 6,98 (д, 7 = 5,6 Гц, 1Н), 5,32 (шс, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,54 (шс, 2Н), 3,41 (шс, 2Н), 2,89-2,79 (м, 6Н), 2,04 (м, 2Н), 2,0 (с, ЗН)
- 26 024729
52 ίί 1 -((4-метил-1(2-(1 -метил-///-индол- 5-иламино)пиримидин-4-///- пиррол-3-ил)метил)азетидин-3-ол 489
53 ηνΑ ιΑ— А (К)-1 -((4-метил-1 -(2-( 1 -метилАЯ- индол-5-иламино)пиримидин-4-ил)- ///-пиррол-3-ил)метил)пирролидин- 3-ол 403
54 Λ Ηι Α Ρ 4-( 3-((4,4-дифторпиперидин-1 - ил)метил)-4-метил-///-пиррол-1 - ππ)-Ν-(3,5- диметилфенил)пиримидин-2-амин; 9 (с, 1Н), 8,39 (д, 7 = 5,7Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,39 (с, 2Н), 6,98 (д, 7= 5,7Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 3,46 (с, 2Н), 2,67-2,32 (м, 4Н), 2,25 (с, 6Н), 2,05-1,80 (м, 1Н), 1,99 (с, ЗН) 412
55 Λ ΗΝ^Ν^ΑΑ- Ак ^ΑΗ £ °Ά Α° (К)-2-(4-(4-(4-«3- гидроксипирролидин- 1-ил)метил)- 3 -метил-7/У-пиразол-1 - ил)пиримидин-2-иламино)-2,6- диметилфенокси)-1 - морфолиноэтанон; 8,39 (д, 7- 5.4 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 7,21 (д, 7= 5,4 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 3,8-3,5 (м, 9Н), 3,53 (с, 2Н), 2,71-2,56 (м, 4Н), 2,36 (с, 6Н), 2,32 (с, ЗН), 2,2 (м, 1Н), 1,77 (м, 1Н) 522
- 27 024729
56 Л нЛгАиу- 2-(4-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1- ил)метил)-3-метил-///-пир азол-Ι- πηφπρπΜΐΐΛΠΗ^-ιυίΗΜίΐΗΟ^,ό- диметилфенокси)-1 - морфолиноэтанон; 8,39 (д, I = 5,4 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 7,21 (д, У = 5,4Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 4,90 (м, 1Н), 3,9-3,6 (м, ЮН), 3,52 (с, 2Н), 3,02-2,97 (м, 2Н), 2,34 (с, 6Н), 2,32 (с, ЗН) 508
г° °ΛΟ Νζχ--он
57 А Λ о М-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-4-(3- метил-4-( пирролидин-1 -илметил)- /Я-пиразол-1 -ил)пиримидин-2- амин 381
58 ΐΧΝ НЫ Ν Ν %— А ? НО-/ (8)-2-((1-(2-(3,5- диметилфениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-3-метил-//7- пиразол-4-ил)метиламино)пропан- 1-ол 385
59 ..-9 А А ь 4-(4-((циклопропиламино)метил)-3- метил-///-пиразол-1-ил)-Я-(3,5- диметилфенил)-5-фторпиримидин- 2-амин 367
- 28 024729
60 ίΤ ιιρ ν г/А— αΧ 4-(4-((циклогексиламино)метил)-3- метил-///-пиразол-1-ил)-Г4-(3,5- диметилфенил)-5-фторпиримидин- 2-амин 408
61 ΑΑ Α Ά М-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-4-(3- метил-4-(пиперидин-1 -илметил)- //7-пиразол-1 -ил)пиримидин-2- амин 395
62 гг А А ,ν ΗΝ Ν Ν \\— Α Ά К-(3,5-диметилфенил)-?-фтор-4-(3- метил-4-(морфолинометил)-//7- пиразол-1 -ил)пиримидин- 2-амин 397
63 „.ΑΑ А А 1Х-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-4-(3- метил-4-((фениламино)метил )-1Н- пиразол-1 -ил)пиримидин- 2-амин 403
64 «νΑγ^Ν'1^,_ Α 4-(4-((3,4-дигидроизохинолин- 21 /Я)-ил)метил)-3-метил-/Я- пиразол-1 -ιηι)-Ν-(3,5- диметилфенил)-5-фторпиримидин- 2-амин 443
65 ΪΤ ην'Λ'ν'Λ'ν'ιΧ— А А.га 4-(4-((бензил(метил)амино)метил)- З-метил-///-пиразол-1 -ил )-Ν-(3,5- диметилфенил)- 5-фторпиримидин- 2-амин 431
- 29 024729
66 ίΥ ην-Ζν-Χ - лХ У-(( 1 -(2-(3,5-диметил фениламино)- 5-фторпиримидин-4-ил)-3-метил- /77-пиразол-4-ил)метил)этан-1,2- диамин 370
67 ίΥ ΗΖ'Ν^'νν-- >= χχ М-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-4-(4- ((4-фторфенетиламино)метил)-3- метил-177-пиразол-1 -ил)пиримидин- 2-амин 449
68 ΗΝ Ν Ν -¾__ Λι νΝΗ ~ 'Χ- 4> М-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-4-(3- метил-4-((пиридин-4- илметиламино)метил)-7/7-пиразол- 1 -ил)пиримидин-2-амин 418
69 Ν'®/ ΗΝ^Ν^Ν'1^^ Α Άτ (8)-1-((1-(2-(3,5- диметилфениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н- пиразол-4-ил)метил)пирролидин-3- ол 397
70 ™ΧΧ»υ А Α (К)-1-((1-(2-(3,5- диметилфениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н- пиразол-4-ил)метил)пирролидин-3- ол 397
71 ίΎ ΗΝΛ/νγ_ / но 1 -((1-(2-(3,5-диметилфениламино)- 5-фторпиримидин-4-ил)-3-метил- /7/-пиразол-4-ил)метил)пиперидин- 4-ол 411
- 30 024729
72 ΗΝ^Αν-Υ_ А N-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-4-(3- метил-4-(пиперидин-1 -илмегил)- УУУ-пиррол-1-ил)пиримидин-2-амин 394
73 А > МеО 'у'ОМе °Μβ У 1-((3 -метил-1 -(5-метил-2-(3,4,5- триметоксифениламино)пиримидин -4-ил)- ///-пиразол-4- ил)метил)азетидин-3 -ол; 9,50 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 3,39 (с, 9Н), 3,62 (с, 2Н), 3,54 (м, 1Н), 3,24 (м, 4Н), 2,44 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН) 441
74 Ак -Ν^ΡΗ 2-(( 1 -(2-(3,5-диметилфениламино)- 5-фторпиримидин-4-ил)-3-метил- УУУ-пиразол-4- ил)метиламино (этанол 371
75 Ν^γΡ ην^'Ά |\Τ\— А 4-(4-(( бензил амино)метил-3-метил- УУУ-пиразол-1-ил)-Я-(3,5- диметилфенил)-5-фторпиримидин- 2-амин 417
76 ίΥ и„ЛА,А ΗΝ Ν Ν +>— Α Α> Я-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-4-(3- метил-4-((4-метилпиперазин-1- ил)метил)- 1Н- пиразол-1- ил)пиримидин-2-амин
77 ΗΝ^Ν^ (Τ’Α— Хк Α( 4-(4-((диметиламино)метил)-3- метил-УУУ-пнразол-1 -ιι.ι)-Ν-( 3,5- диметилфенл)-5-фторпиримидин-2- амин
- 31 024729
78 Х-Х Λ χ, ЗНС1 \ ) '—ΝΗ тригидрохлорид N-(3 ,5- диметилфенил)-5-фтор-4-(3-метил- 4-((пиперидин-4-иламино)метил)- 7//-пиразол-1 -ил)пиримидин-2- амина
79 χχ' л Χι- Ы-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-4-(3- (З-сульфонилпирролидин-1- нлмстил)- ///-пиррол-1 - ил)пиримидин-2-амин
80 ΝΧΧχ'Ρ Λ Λ ΗΝ Ν А X 4-(3-((диметиламино)мегил)-4- метил-77/-пиррол-1-ил)-Ы-(3,5- диметилфенил)-5-фторпиримидин- 2-амин, 9,58 (с, 1Н), 8,55 (д, 7= 4,8 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 3,24 (с, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,16 (с, 6Н), 2,05 (с, ЗН)
81 χχ' ΗΝ^Ν'^Ν'Α-^- XX '-Ο 7У-/3,5-диметилфенил)-5-фтор-4-(3- метил-4-(морфолинометил )-1Н- пиррол-1 -ил)пиримидин-2-амин
82 χχ ηνΑ κΧ. Χκ X; (К)-1-((1-(2-(3,5- диметилфениламино)-5 - фторпиримидин-4-ил)-4-метил-77/- пиррол-3-ил)метил)пирролидин-3- ол 396
- 32 024729
83 ϊΎ. 1 -((1 -(2-(3,4-дим етилфениламино)- 5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил- 77/-пиррол-3-ил)метил)азетидин-3- 382
ΗΝ Ν
Α 4 ол1;
) Ρ 9,55 (с, 1Н), 8,52 (д, 7= 2,1Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,34-7,39 (м, 2Н), 7,05 (д, 7= 8,1Гц, 1Н), 5,31
ηυ (д, 7- 6,3 Гц, 1Н), 4,20-4,22 (м, 1Н),
3,47-3,53 (м, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 2,752,79 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН)
84 Д Γ° Αα Ρ 0 (К.)-2-(4-(5-фтор-4-(3-((3- гидроксипирролидин-1 -ил)метил)- 4-метил-777-пиррол-1 - ил)пиримидин-2-иламино)-2,6- диметилфенокси)-1 - морфолиноэтанон; 9,53 (с, 1Н), 8,53 (д, 7= 4,5 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,35 (с, ЗН), 4,75 (шс, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,21 (шс, 1Н), 3,583,61 (м, 8Н), 3,49 (м, 4Н), 2,22 (с, 6Н), 2,05 (с, ЗН), 2,02-1,96 (м, 2Н) 438
85 л ΗΝ Ύ ''Ν Ν'4Υ__- 3-(4-((4-метил-1 -(5-метил-2-(3,4,5- триметоксифениламино)пиримидин 520
Λ -4-ил)- 1Н-пир рол-3-
11 . > ил)метил)пиперазин-1-ил)-3-
ΜδΟ γ ОМе Γ~Ν ΟΜθ \ / оксопропаннитрил;
°Χ ΟΝ 9,55 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,20 (с, 2Н), 4,17(с, 2Н), 4,04 (шд, 7 = 11,1 Гц, 4Н), 3,78 (с, 6Н), 3,62 (д, ЗН), 3,08 (шд, 7= 11,1 Гц, 4Н), 3,08-3,17 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН)
- 33 024729
86 ,л А А/ ιΑν^-- η2ν (К)-4-(3-((3-аминопирролидин-1 - ил)метил)-4-метил-777-пиррол-1 - ил)-М-(3,5-диметилфенил)-5- фторпиримидин-2-амин; 9,67 (с, 1Н), 8,64 (д, 3= 4,5 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 4,013,98 (м, 1Н), 3,38-3,30 (м, 2Н), 3,243,20 (м, 2Н), 2,38-2,30 (м, 2Н), 2,27 (с, 6Н), 2,18 (с, ЗН) 391
87 кГ Л/ 1 -((1 -(5-фтор-2-(нафталин-2- 404
1 иламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-
ΗΝ А п ν XV- 7//-пиррол-3-ил)метил)азетидин-3- ол;
О п ) Ρ 10,04 (с, 1Н), 8,67 (д, 7= 4,5 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,79-7,70 (м, ЗН), 7,73
/ но (м, 2Н), 7,47 (с, 2Н), 7,35 (ς, 7= 6,9 Гц, 1Н), 5,88 (шс, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 3,93-4,00 (м, 4Н), 2,57 - 2,64 (м, 2Н), 2,11 (с, ЗН)
88 ΗΝ XX Ν О 1 -((1 -(2-(4-(бензилокси)-3,5- диметоксифениламино)-5- метилпиримидин-4-ил)-/#'-пирол-3- 502
1 г ил)метил)азетидин-3-ол.
МеО РЬ·^ Ч ^ОМе Ν 9,46 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,39-7,30 (м, 6Н),
НО 7,21 (с, 2Н), 5,27 (д, 7= 6,3Гц, 1Н),
4,85 (с, 2Н), 4,20-4,14 (м, 1Н), 3,79
(с, 6Н), 3,51-3,46 (м, 2Н), 3,37 (с,
2Н), 2,70-2,65 (м, 2Н), 2,01 (с, ЗН)
- 34 024729
89 Ν-ΥΡ аД, X? ΜθΟ25''° ; ОН метансульфонат (К)-4-(5-фтор-4-(3- ((3 -гидроксипирролидин-1 - ил)метил)-4-метил- ///-пиррол-1 - ил)пиримидин-2-иламино )-2,6- диметилфенила; 9,73 (с, 1Н), 8,57 (д,./- 4,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, 7 = 7,2 Гц, ЗН), 7,35 (с, 1Н), 4,67 (д, 7= 4,2 Гц, 1Н), 4,20-4,17 (м, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 3,42 (д, 7= 1,8 Гц, 2Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,60-55 (м, 1Н), 2,30 (с, 8Н), 2,05 (с, ЗН), 2,011,95 (м, 1Н), 1,58-1,51 (м, 1Н) 490
90 4, ί ) 0Η ΗΟ (К)-1-((1-(5-фтор-2-(4-(2- гидроксиэтокси)-3,5- диметилфениламино)пиримидин-4- ил)-4-мети-У77-пиррол-3- ил1)метил)пирролидин-3-ол; 9,49 (с, 1Н), 8,52 (д, 4,5Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,34 (с, ЗН), 4,86 (1, 11,1Гц, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,20 (с, 1Н), 3,743,68 (м, 6Н), 3,28 (с, 2Н), 2,73 (с, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 2,05(с, ЗН), 2,011,98 (м, 1Н), 1,57 (с, 1Н) 456
91 XX χΧ / МеО' Д 'ОМе г-Ν ОМе Д НО 1 -((4-метил-1 -(5-метил-2-(3,4,5- триметоксифениламино)пиримидин -4-ил)-///-пиррол-3- ил)метил)азетидин-3-ол; 9,44 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,30 (3, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 5,26 (д, 6,3Гц, 1Н), 3,79 (с, 6Н), 3,62 (с, ЗН), 3,50-3,60 (м, ЗН), 3,28 (с, 2Н), 2,73-2,44 (м, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН) 440
- 35 024729
92 Λ ΗΝ Δ 1 'ίΛΐ^— ОМе X ο ацетат 1 -((4-метил-1-(5-метил-2- (3,4,5- триметоксифениламино)пиримидин -4-ил)-77/-пиррол-3- ил)метил)азетидин-3-ила; 9,44 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,20 (с, 2Н), 3,79 (с, 6Н), 3,62 (с, ЗН), 3,50-3,60 (м, ЗН), 3,39 (с, 2Н), 2,97-3,00 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН) 482
МеО' ОМе
93 XX ΗΝ Ν Ν χ— пивалат 1-((4-метил-1-(5-метил-2- (3,4,5- триметоксифениламино)пиримидин 524
МеО' χι ОМе ОМе ^-=Ν Η -4-ил)-777-пиррол-3- ил)метил)азетидин-3-ила, 9,44 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 4,88-
4,94 (м, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 3,76 (м, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 3,57-3,60 (м, 2Н), 2,94-2,90 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,14 (с, 9Н)
94 X ΗΝ Ν X ΐΛ-® 1 -((4-циклопропил-1 -(5-метил-2- (3,4,5- 466
ΧιΙ триметоксифениламино)пиримидин
Мео' ηΧ'ΌΜθ <-ν ОМе -4-ил)-77/-пиррол-3- и л) мети л)азети д и н- 3 -о л;
но 9,43 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,17 (с, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 5,32 (д, 7= 6,3 Гц, 1Н), 4,14-4,22 (м, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 3,61 (с, ЗН), 3,49-3,52 (м, 4Н), 2,89-2,80 (м, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 1,64-1,70 (м, 1Н), 0,77-0,80 (м, 2Н), 0,47-0,48 (м, 2Н)
- 36 024729
95 гх χΐ ) к/еС' | ОМе ΗΝ ОМе ΓΝΗ2 О 1 -((4-метил-1 -(5-метил-2-(3,4,5- тримегоксифениламино)пиримидин -4-нд)-/Н-1111ррод-3- ил)метил)мочевина, 9,46 (с, 1Н), 8,35 (с, Ш), 7,39 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,20 (с, 2Н), 6,02-,08 (м, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,02 (д, 7 = 5,4 Гц, 2Н), 3,77 (с, 6Н), 3,61 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН) 427
96 XX Δ V; МеО^Т^ОМв ОМе тригидрохлорид 4-(3-((1,4- диазепан-1 -ил)мегил)-4-метил-/77- пиррол- 1 -ил)-5-метил-14- триметоксифенил)пиримидин-2- амина 467
97 ΔΔ ΗΝ Ν Ν — XX ) М е ОуА <γΝ ОМе ( ) 0¼ 2,2-диметил-1 -(4-((4-метил-1 -(5- метил-2-(3,4,5- тримегоксифениламино)пиримидин -4-ил )-/7/-пиррол-3-ил)метил)-1,4- диазепан-1 -ил)пропан-1 -он, 9,44 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 3,77 (с, 6Н), 3,61 (с, ЗН), 3,49-3,52 (м, 6Н), 2,73 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,76 (м, 2Н), 1,18 (с, 9Н) 551
98 лТ НМ Ν ΝΧ- А <+ (8)-1-((1-(2-(3,5- диметилфениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4-метил-/77- пиррол-3-ил)метил)пирролидин-3- ол 396
99 ίΎ ΗΝ^Ν^Νγ- А ^о°н 1 -((1 -(2-(3,5-диметилфениламино)- 5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил- 777-пиррол-3-ил)метил)пиперидин- 4-ол 410
- 37 024729
100 αΎ ΗΝ^Νχ^νΛ:>_- л X ί он (5)-2-((1-(2-(3,5- диметилфениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4-метил-7//- пиррол-3 -ил)метиламино)пропан-1- ол 384
101 Λ' ηνΧΧ-νΑ, . „Δχ. 4-(3-(( бензиламино)метил)-4-метил- /Я-пиррол-1-11л)-К’-(5.5- диметоксифенил)-5- фторпиримидин-2-амин 448
102 ηνΑΧν^ ΔΧ (К)-1 -((1 -(2-(3,5-диметок- сифениламино)-5-фторпиримидин- 4-ил)-4-метил-777-пиррол-3- ил)метил)пирролидин-3-ол 428
103 XX Δ7 ΜβΟ 7 ΟΜβ \ ОМе 4-(3-((диметнламино)метил)-4- (фуран-3-ил)-7//-пиррол-1-ил)-5- фтор-М-(3,4,5-триметокеи- фенил)пиримидин-2-амин; 9,68 (с, 1Н), 8,62 (д, 7 = 4,5 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,14 (с, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 3,79 (с, 6Н), 3,63 (с, ЗН), 3,34 (с, 2Н), 2,19 (с, 6Н) 468
104 ΧΧ τΔο, ЛХ ΗΟ 1 -((1-(2-(3,5-диметилфениламино)- 5-фторпиримидин-4-ил)-4-(фуран-3- ил)-/#-пиррол-3- ил)метил)азетидин-3-ол, 9,67 (с, 1Н), 8,60 (д, 7 = 4,5 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,35 (д, 7= 6,0 Гц, 1Н), 4,19 (кв, 7= 6,3 Гц, 1Н), 3,57-3,58 (м, 4Н), 2,85 (с, 2Н), 2,28 434
- 38 024729
(с, 6Η)
105 νιΎΡ Λ ^<>ΟΗ ΜθΟ'^-^'ΟΜ® '—' 1-((1-(2-(3,5- диметоксифениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4-метил-///- пиррол-3-ил)метил)пиперидин-4-ол 442
106 λΎ НГ ΚΓ '''Ν'Υχ МеС'^^' ОМе 4 N-(3,5-димегоксифенил )-4-(3- ((диметиламино)метил)-4-метил- 7/7-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин- 2-амин 386
107 αΧρ ην^ν''ν9>_- ,,ύ %' (У?)-1-((1-(5-фтор-2-(3- (трифторметил)фениламино)пирим идин-4-ил)-4-метил-///-пиррол-3- ил)мстил)пирролидин-3-ол 436
108 χΎ ΗΝ Ν Ν'Α— α) Α>“ 1-((1-(5-фтор-2-(3- (трифторметил)фениламино)пирим идин-4-ил)-4-метил-/#-пиррол-3- ил)метил)пиперидин-4-ол 450
109 XX' Λ > Μθθ']χ4 ОМе χ-Ν ΟΜθ \ / (_ ОН 2-(4-(( 1-(5-хлор-2-(3,4,5- триметоксифениламино)пиримидин -4-ил)-4-метил-7//-пиррол-3- ил)метил)пиперазин-1 -ил)этанол; 9,80 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,13 (с, 2Н), 3,78 (с, 9Н), 3,62 (с, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,45-3,34 (м, 6Н), 3,26 (м, 4Н), 2,08(с, ЗН) 518
- 39 024729
по ν'-'Α'01 нЛ νΑ- χχ ) ΜβογΟΜε γ'Ν ОМе /-3 НО 1-((1-( 5-хлор-2-(3,4,5- триметоксифениламино (пиримидин -4-ил )-4-метил-///-пир рол-3- ил (метил (азетидин-З-ол; 9,85 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н(, 7,70 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,13(с, 2Н), 3,78 (с, 9Н), 3,62 (с, 2Н), 3,55-3,5О(м, 1Н), 3,27-3,23 (м, 4Н), 2,04 (с, ЗН( 460
111 ΧΥ Х X но'——'° Г но 1-((1-(5-хлор-2-(4-(2- гидроксиэтокси)-3,5- диметилфениламино)пиримидин-4- ил (-4-метил- ///-пиррол-3- ил (метил (азетидин-З-ол; 9,68 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 5,41 (с, 1Н), 4,86 (с, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,74 (т, 7= 3,9 Гц, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,61 (т,./- 3,9 Гц, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,89 (с, 1Н(, 2,23 (с, 6Н), 2,02 (с, ЗН) 358
112 ίΧτ Л А 4-(3-((диметиламино)метил)-4- метил-7//-пнрол-1-пл|-Т<-(3,5- диметилфенил)-5-метилпиримидин- 2-амин 350
113 АА лЛ А ΗΝ N уА__ А ха 4-(3-((диметиламино)метил(-4- меп1л-///-пиррол-1-ил)-Н-(3.5- диметилфенил)-5-метилпиримидин- 2-амин 392
114 ΐίΑ АнХу- XX '~СХн 1-((1 -(2-(3,5-диметилфениламино(- 5-метилпиримидин-4-ил(-4-метил- ///-пиррол-3-ил)метил)пиперидин- 4-ол 406
- 40 024729
115 ГТ он 2-(4-((1-(2-(4-(4-(2- гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)-3- метилфениламино)-5- метилпиримидин-4-ил)-4-метил-7//- пирол-3-ил)метнл)пиперазин-1 - ил)этанол 548
116 χΎ НН Ν Г;Ю._- Α ^-ιΧΤ Η ΛγΧ Х_0у^· °'~-'ан 0 4-((1-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5- диметилфениламино)-5 - метилпиримидин-4-ил)-4-метил-7/7- пиррол-3-ил)метил)-М-метил-1,4- диазепан-1 -карбоксамид 522
117 χχζ ΗΝ Ν Ν %,— Α Η ΗΟ'·''--0 ΟγΝ,Τ νη2 4-(( 1 -(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5- диметилфениламино)-5 - метилпиримидин-4-ил)-4-метил-///- пиррол-3-ил)метил)-1,4-диазепан-1 - карбоксамид, 9,30 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,38 (с, ЗН), 7,28 (с, 1Н), 5,73 (д, 1= 6,3 Гц, 2Н), 4,86 (1,7= 5,7 Гц, 2Н), 3,72-3,73 (м, 8Н), 2,58-2,50 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,22 (с, 6Н), 2,06 (с, ЗН), 1,741,65 (м, 2Н) 508
118 ΓΧ χϊ > ι+ο γ Ο^/'Ν ΟΜβ \_/ ΗΟ 1 -((4-метил-1 -(5-метил-2-(3,4,5- триметоксифениламино)пиримидин -4-ил)-7//-пиррол-3- ил)метил)пиперидин-4-ол 468
- 41 024729
119 (1 -((4-метил- 1-(5-метил-2-(3,4,5- 482
Н1к 'к триметоксифениламино)пиримидин
ζΑ Υ -4-ил)-1 Н-пиррол-3-
МеО'^у' ΟΜβ/—Ν ил)метил)пиперидин-4-ил)метанол, 9,44 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,38 (с,
име Υ 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 4,40
но (д,4, 8Гц, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 3,61 (с, ЗН), 3,35-3,31 (м, 4Н), 3,25 (1, 7= 5,4 Гц, 2Н), 2,92-2,83 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,65-1,60 (м, 2Н), 1,34 (м, 1Н), 1,16-1,08 (м,2Н)
120 1 -((1 -(2-( 3,5-диметил-4-(2(пирро- лидин-1 -ил)этокси)фениламино)-5 - 491
Д 4 % -ь0>—он метилпиримидин-4-ил)-4-метил-7//- пиррол-3-ил)метил)ацетидин-3-ол
ο2
121 ГУ 2-(4-(4-(3-((диметиламино)метил)-4- 410
ΗΝ 1*1 Д Υ \ метил-77/-пиррол-1-ил)-5- метилпиримидин-2-иламино)-2,6- диметилфенокси)этанол, 9,74 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,39 (с,
θ'-^ΟΗ 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 4,14 (1, 7= 4,8Гц, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 2,76-2,74 (д, 7= 4,8Гц, 2Н), 2,38-2,32 (м, 6Н), 2,19 (с, ЗН), 2,16 (с, 6Н), 2,03 (с, ЗН)
122 ΗΝ Ν Ν у—* (К.)-1-((1-(5-фтор-2-(4-(2- гидроксиэтокси)-3,5- диметилфениламино)пиримидин-4- 456
Λχ Λ\.ζΟ НО α но ил)-4-метил-7//-пиррол-3- ил)метил)пирролидин-3-ол; 9,49 (с, 1Н), 8,52 (д, 7= 4,5Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,34 (три с, ЗН), 4,86
- 42 024729
(шс, 1Н), 4,70-4,68 (м, 1Н), 4,20 (шс, 1Н), 3,74-3,68 (м, 6Н), 3,28-3,25 (м, 2Н), 2,73-2,68 (м, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 2,05 (с, ЗН), 2,01-1,98 (м, 1Н), 1,57 (с, 1Н)
123 ιΎ ΗΝ Ν ΝΆ, ώ 7·' 4-(3-((диметиламино)метил)-4- метил-777-пиррол-1-ил)-5-фтор-М- 77-(3- (трифторметил)фенил)пиримидин- 2-амин 394
124 ΧΥ X ρ Г но °ΛΌ 2-(4-(5-фтор-4-(3-((3- гидроксиазетидин-1 -ил)метил)-4- метил-777-пиррол-1 -ил)пиримидин- 2-иламино)-2,6-диметилфенокси)-1 - пирролидин- 1-ил)этанон; 9,51 (с, 1Н), 8,52 (д, 7= 4,5 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,35 (с, ЗН), 5,32 (шс, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,19 (шс, 1Н), 3,513,55 <м, 4Н), 2,74-2,79 (м, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 2,18-2,19 (м, 2Н), 2,02 (с, ЗН), 1,73-1,92 (м, 4Н) 509
125 Ν^γ°Ρ3 ΗΝ''Ά>ΐΑλ— А Α (К)-1-((1-(2-(3,5- диметилфениламино)-5 - (трифторметил)пиримидин-4-ил)-4- метил-777-пиррол-З- ил)метил)пирролидин-3-ол 446
126 ГТ ϊ “ О—Со МеО^у^ОМе г-Ν ОМе /-1 НО 1-((1-(5-фтор-2-(3,4,5- триметоксифениламино (пиримидин -4-ил)-4-(фуран-3-ил)-777-пиррол-3- ил)метил)азетидин-3-ол 496
- 43 024729
127 νΑΓ А ΗΝ^Ν^ίΤν-Ρή XX 4-(3 -((диметиламино)метил)-4- фенил-/#-пиррол-1 -ππ)-Ν-(3,5- диметилфенил)-5-фторпиримидин- 2-амин 458
128 X- Α Ά (К)-1-((1-(2-(3,5- диметилфениламино)- 5- фторпиримидин-4-ил)-4-фснил-///- пиррол-3-ил)метил)пирролидин-3- ол
129 Ν^ν ΗΝ Ν νΑ\_ (Α ε; АсАХ-сРз 4 К-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-4- (3-((диметиламино)метил)-4-метил- ///-пирол-1 -ил)-5 -фторпиримндин- 2-амин 462
130 /χ ΗΝ'^ί'Γ'ΝΑ^ Λ Άτ РзС'^^'СРэ (К)-1-((1-(2-(3,5- бис(трифторметил)фениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4-метил- 1Ή- пиррол-3-ил)метил)пирролидин-3- ол 504
131 αΧ , Α, ΑΧ 1-((1-(2-(3,5- бис(трифторметил)фениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-4-метил-///- пиррол-3-ил)метил)пиперидин-4-ол 518
132 ίΤ А X 4-(3-((диметиламино)метил)-/Я- пиррол-1-ил)-Ы-(3,5- диметилфенил)-5-фторпиримидин- 2-амин 340
- 44 024729
133 Λ Х2Г· (Κ)-1-((1-(2-(3,5- диметилфениламино)-5- фторпиримидин-4-ил)-1Я-ии/>рол-3- ил)метил)пирролидин-3-ол 382
134 χΧν XX ' νΧ МеОуОМе ЗИС1 ν-ΝΗ ΟΜβ тригидрохлорид 4-(3-(2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2- илметил)-4-метил-7Я-пиррол-1 -ил)- 5-6ρθΜ-Ν-(3,4,5- триметоксифенил)пиримидин-2- амина 529
135 1 л но ” ο (К)-2-(4-( 5-фтор-4-(3-((3 - гидроксипирролидин-1 -ил)метил)- 4-метил- /Я-пиррол-1 - ил)пиримидин-2-иламино)-2,6- димегилфенокси)-1 - морфолиноэтанон 539
136 Λν X- Ха тригидрохлорид 2-(4-(4-(3-(2,5- диазабицикло[2.2.1 ]гептан-2- илметил)-4-метил-7Я-пиррол-1 -ил)- 5-метилпиримидин-2-иламино)-2,6- диметилфенокси)этанола 463
137 ιΎ1 Ηι ΝΧν П. 'Ά 0^5 ЗНС1 4-(3-(( 1,4-диазепан-1 -ил)метил)-4- метил- /Я-пиррол-1 -ил)- 5-хлор-Ы- (2,3-дигидробензо[Ь][ 1,4]диоксин-6- ил)пиримидин-2-амин 455
138 ф- 'Άοη 1-((1-( 5-хлор-2-(2,3- дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6- иламино)пиримидин-4-ил)-4-метил- /Я-пиррол-3-ил)метил)азетидин-3- ол 428
139 А Хг (К)-1-((1 -(2-(4,6-диметилиримидин- 2-иламино)-5-фторпиримидин-4- ил)-4-метил-/Я-пиррол-3- ил)метил)пирролидин-3-ол 398
Биологические анализы.
1. Анализ ингибирования киназы.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют на способность ингибировать панель киназ, которая включает, но не ограничена ими, тирозинкиназу селезенки (§УК), зета-цепь-связанную протеинкиназу 70 (ΖΑΡ70), ПТК2В протеинтирозинкиназу 2 (ΡΥ 2), киназу фокальной адгезии (РАК), провирусную интеграцию киназы Ма1опеу 1 (ΡΙΜ1), киназу, перегруппированную во время трансфекции (КЕТ), Рт8-подобную тирозинкиназу3 (РЬТ3), Янус-киназу 2 (1АК2) и богатую лейцином повторную киназу 2 (ЬККК2).
РЬТ3 является членом семейства рецептора тирозинкиназы III типа (КТК). Лиганд для РЬТ3 экспрессируется клеткой костномозговой стромы и другими клетками, и синергизирует с другими факторами роста для стимулирования пролиферации стволовых клеток, клеток-предшественников, дендритных
- 45 024729 клеток и натуральных клеток-киллеров. РЬТ3 вовлечена в расстройства кроветворения, которые являются предраковыми расстройствами, включая миелопролиферативные расстройства, такие как тромбоцитемия, наследственный тромбоцитоз (НТ), ангиогенная миелоидная антаплазия, миелофиброз (МФ), миелофиброз с миелоидной метаплазией (МММ), хронический идиопатический миелофиброз (ИМФ) и истинную полицитемию (ИП), цитопении и предраковые миелодиспластические синдромы. Гемобластозы включают лейкемии, лимфомы (не-Ходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называемую Ходжкинской лимфомой) и миелому, например острую лимфоцитную лейкемию (ОЛЛ), острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), острую промиелотическую лейкемию (ОПЛ), хроническую лимфоцитную лейкемию (ХЛЛ), хрониескую миелоидную лейкемию (ХМЛ), хроническую нейтрофильную лейкемию (ХНЛ), острую недифференцированную лейкемию (ОНЛ), анапластическую крупноклеточную лимфому (АККЛ), пролимфоцитную лейкемию (ПЛЛ), юношескую миеломоноцитную лейкемию (ЮММЛ), взрослую ОЛЛ Т-клеток, ОМЛ с трехлинейной миелодисплазией (ОМЛ/ТМДП), смешанную линейную лейекемию (СЛЛ), миелодиспластические синдромы (МДС), миелопролиферативные расстройства (МПР), множественную миелому (ММ) и миелоидную саркому.
КЕТ является рецептором для членов семейства нейротрофического фактора, производного из колонии глиальных клеток (НФПГ) внеклеточных сигнальных молекул (ОРЬ). Трансдукция сигнала КЕТ является центральной для развития нормальных почек и энтерической части вегетативной нервной системы. Потеря функциональных мутаций КЕТ связана с развитием болезни Хиршспрунга, а увеличение функциональных мутаций и связано с развитием различных типов рака, включая медуллярный рак щитовидной железы и множественные эндокринные неоплазии типа II и III.
Тирозинкиназа селезенки (8УК) является членом семейства 8УК тирозинкиназ, которые являются не-рецепторными цитоплазматическими тирозинкиназами, имеющими характеристики двойного 8Н2 домена, разделенного линкерным доменом. 8УК играет роль в передаче сигналов от множества рецепторов поверхности клеток, включая ί'Ό74, рецептор Рс и интегрины. Аномальная функция 8УК вовлечена в злокачественные расстройства кроветворения. Известно, что несколько трансформирующих вирусов, таких как вирус Эпштейна-Барра, вирус коровьего лейкоза и вирус опухоли молочной железы мышей содержат мотивы активации иммунорецептора тирозина (МАИТ), которые приводят к активации 8УК.
2АР70 представляет собой фермент, который принадлежит к семейству протеинтирозинкиназы, и играет роль в развитии тимоцита, развитии Т-клетки и активации лимфоцита. 2АР70 фосфорилируется на тирозиновых остатках при стимуляции рецептора антигена Т-клетки (ТСК) и действует на начальной стадии медиированной ТСК-трансдукции сигнала в сочетании с семейством киназ 8гс, Ьск и Руп. Мутации в этом гене вызывают селективный дефект Т-клетки, тяжелое сочетанное заболевание иммунодефицита, характеризуемое селективным отсутствием СЭ8-положительны.\ Т-клеток.
РУК2 представляет собой цитоплазматическую протеинтирозинкиназу, вовлеченную в вызванное кальцием регулирование ионных каналов и активацию сигнального пути киназы митогенактивируемого белка. Кодированный белок может представлять собой важное промежуточное соединение между активированными нейропептидом рецепторами или нейтротрансмиттерами, что повышает поток кальция и нисходящие сигналы, которые регулирую активность нейронов. Кодированный белок проходит быстрое фосфорилирование тирозина и активацию в ответ на увеличение внутриклеточной концентрации кальция, активацию рецептора никотинового ацетилхолина, деполяризацию мембраны или активацию протеинкиназы С. Его активация в значительной степени коррелирует со стимулированием активности сЛип Ν-концевой киназы. РУК2 вовлечена в заболевания, такие как остеопороз, артрит, миелоидная лейкемия, гипоосмолярность, саркома, бластный криз, глиома, эритролейкемия и рак.
РАК (кодированная геном ПТК2) является не рецепторной тирозинкиназой, которая интегрирует сигналы из интегринов и рецептора фактора роста. РАК играет роль в регулировании выживания, роста, распространения, миграции и инвазии клетки и регулируется и активируется фосфорилированием на множестве тирозиновых остатков. Чрезмерная экспрессия РАК шРРЭС и/или белка вовлечена в рак молочной железы, толстой кишки, щитовидной железы и простаты. Фосфорилирование РАК повышено в злокачественных тканях.
1АК1 является членом семейства протеинтирозинкиназы (ПТК) и характеризуется вторым связанным с фосфотрансферазой доменом, сразу же Ν-концевым к домену ПТК. 1АК1 вовлечена в пути трансдукции сигнала интерферона альфа, бета и гамма. Взаимодействующая взаимозависимость между активностью 1АК1 и ТУК2 в пути интерферона альфа, и между 1АК1 и 1АК2 в пути интерферона гамма может отражать потребность в этих киназах при корректном сборе комплексов рецептора интерферона.
1АК2 вовлечена в подачу сигналов членами семейства рецептора цитокина II типа (например, рецепторов интерферона), семейства рецептора СМ-С8Р (Ю-3К, Ю-5К и СМ-С8Р-К), семейства рецептора др130 (например, Ю-6К) и одноцепных рецепторов (например, Еро-К, Тро-К, СН-К, РКЬ-К). Слияние 1АК2 гена с ТЕ^(ЕТV6) (ТЕЬЛАК2) и РСМ1 генами связано с лейкемией. Далее, мутации 1АК2 вовлечены в истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и другие миелопролиферативные расстройства. Эта мутация, изменение валина на фенилаланин в положении 617, делает кроветворные клетки более чувствительными к факторам роста, таким как эритропоэтин и тромбопоэтин.
1АК3 является тирозинкиназой семейства Янус. 1АК3 преимущественно экспрессируется в иммун- 46 024729 ных клетках и трансдуцирует сигнал в ответ на активацию через фосфорилирование тирозина рецепторами интерлейкина. Мутации, которые аннулируют функцию 1АК3, вызывает аутосомную тяжелую сочетанную болезнь иммунодефицита (ТСБИ). Мыши, которые не экспрессируют 1АК3, имеют Т-клетки и В-клетки, которые не реагируют на различные цитокины. Так как экспрессия 1АК3 ограничена в основном кроветворными клетками, ее роль в подаче сигналов цитокинами считается более ограниченной, чем для других 1АК. 1АК3 вовлечена в трансдукцию сигнала рецепторами, которые применяют обычную гамма цепь (уС) семейства рецептора цитокина I типа (например, 1Б-2К, 1Б-4К, 1Б-7К, 1Б-9К, 1Б-15К и 1Ь21К).
Киназа интеграции провируса Ма1опеу (ΡΙΜ-киназа) идентифицирована как один из частных протоонкогенов, способных транскрипционно активироваться интеграцией ретровируса Ма1опеу у мышей, вызывая лимфомы у пораженных мышей. ΡΙΜ 1, 2 и 3 являются серин/треонинкиназами, обычно функционирующими при выживании и пролиферации кроветворных клеток в ответ на факторы роста и цитокины. Трансгенные мыши, чрезмерно экспрессирующие ΡΙΜ1 или ΡΙΜ2, показывают увеличение случаев лимфом Т-клеток, в то время как чрезмерная экспрессия в сочетании с с-тус связана с поражением Вклеток. Неправильная экспрессия ΡΙΜ отмечена во многих случаях злокачественной опухоли у человека, включая рак простаты, злокачественную гепатому и рак поджелудочной железы. ΡΙΜ киназы также вовлечены в процесс ранней дифференциации Т-хелперов, которые координируют иммунологическую реакцию при аутоиммунных заболеваниях, аллергической реакции и отторжении трансплантата ткани. В дополнение к потенциальной роли для лечения рака и миелопролиферативных заболеваний, ингибитор ΡΙΜ может применяться для контроля экспансии иммунных клеток при других патологических состояниях, таких как аутоиммунные заболевания, аллергические реакции и синдромы отторжения трансплантатов органов.
Способы.
Ингибирование активности §УК, ΖΑΡ70, ΡΥΙ<2, РАК, ΡΙΜ1, КЕТ, РЬТ3, 1АК2 и ЬККК2 киназы.
Соединения в соответствии с данным изобретением сначала разводят до 10 мМ в 100% ДМСО (СΑ^ΒIОСНΕΜ™) для хранения и добавляют в киназный буферный раствор для получения концентрации соединения от 1 мкМ до 10 мкМ. Серийные разведения соединений в соответствии с данным изобретением распределяют в 96-луночный планшет (ΟΚΕΙΝΕΚ ВЮЗСГЕЫСЕЗ™) по 6 мкл в каждую лунку. Очищенные полной длины человеческие δΥΙ<, ΖΑΡ70, ΡΙΜ1, ΡΥΙ<2 и укороченные человеческие РАК, КЕТ, РЬТ3, 1АК2 и ЬККК2 (САКЫА ВЮБСШЫСЕБ™) разводят в киназном буфере и добавляют к растворам соединения, предварительно инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре (1 ч для ΡΥΙ<2). Затем добавляют АТФ (ТЕКЫОУА™) и раствор субстрата (предложены коммерчески доступные субстраты от Ρе^к^ηΕ1те^™, например иНдЬ1™-ТК пептид для δΥΙ<, υ1^дЬΐ™-Ρо1уΟТ для ΖΑΡ70, РАК и ΡΥ<2, и иНдЬ1™-СКЕВ11Йе для ΡΙΜ1 (ΡΕККINΕ^ΜΕК™)) (12 мкл каждый) в лунки, содержащие раствор соединения и фермент. Реакционную смесь инкубируют в течение 1 ч (2 ч для ΡΥΙ<2). После инкубирования добавляют останавливающий раствор, полученный из ЭДТК, воды и буфера для определения Ланса (ТЕККШЕЕ ЕК™) (12 мкл каждый) для остановки фосфорилирования. После добавления останавливающего раствора и 5 мин встряхивания, к реакционной смеси добавляют раствор для определения, содержащий меченное европием антитело (предложены коммерчески доступные субстраты от керктЕ!тег™, например РТ66 для δΥΙ<, ΖΑΡ70, ΡΥ<2 и РАК, и АпБ-СгеЬ для ΡΙΜ1), воду и буфер для определения Ланса (12 мкл каждый) и инкубируют в течение 50 мин. Фосфорилирование субстрата является функцией от 665 нм эмиссии, измеренной после добавления раствор для определения и 50 мин инкубирования. Значения Κ'5() для тестируемого соединения рассчитывают с применением Сгайрай Ρπβιη 5, если не указано иначе.
Результаты.
Соединения формулы Ι демонстрируют полезные фармакологические свойства. В данном описании, ноль % ингибирования означает отсутствие ингибирования активности киназы (например, что видно по сравнению с контролем, не обработанным ингибитором), а 100% ингибирование означает полное ингибирование активности киназы.
Соединения формулы Ι демонстрируют различные уровни ингибирования протеинкиназ на панели. Определенные соединения демонстрируют процент ингибирования более 80% для одной или более киназ в концентрации 1 мкМ, как показано в табл. 2.
Например, соединение 21 формулы (Ι), а именно (4-метил-1-(5-метил-2-(3,4,5триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-ил)метанол, ингибирует активность киназы δΥΙ< (96,4%), Ζαρ70 (54,6%), ΡΥ<2 (78,2%), РАК (70,7%) и ΡΙΜ1 (71,2%), ЬККК2 (93%) в концентрации 1 мкМ, и РЬТ3 (ΙΌ50, 1,9 нМ), КЕТ (ΙΌ50, 50 нМ), КГГ (137 нМ) и .1АК2 (ΙΟ50 7,7 нМ; см. табл. 2). В табл. 2 показано процентное/молярное ингибирование δΥΙ<, ΖΑΡ70, ΡΥ<2, РАК, ΡΙΜ1, КЕТ, РЬТ3, 1АК2 и ЬККК2 типовыми соединениями формулы (Ι). Два известных ингибитора киназы, К406 и стауроспорин, применяют в качестве положительных контролей.
- 47 024729
Таблица 2
Ингибирование различных киназ
Соединение 8ΥΚ ΖΑΡ70 ΡΥΚ2 РАК ΡΙΜ1
14 82,7% 41,3% 30,6% 36,9% 21,9%
16 80,7% 31,9% 84,9% 34,1% Н.О
21 96,4% 54,6% 78,2% 70,7% 71,2%
38 41,8% 19,3% 18% 17,7% 3,7%
41 99,3% НО 30,7% 13,9% Н.О
46 5,9 нМ но Н.О Н.О. но
52 3,5 нМ н.О. н.О. НО. н.О.
К.406 96,8% 58,5% 74,3% 46,5% но
КЕТ РЬТЗ .1АК2 ЬККК2
21 50 нМ 1,9 нМ 7,7 нМ 93%
24 40,4 нМ 6,8 нМ 1,6 нМ Н.О.
29 42% 53% но. 31,4%
32 51,3 нМ но. 40% 44,3%,
40 10,2 нМ 0,17 нМ 3,7нМ 275 нМ
91 5,2 нМ 0,4 нМ 36,5 нМ 424,1 нМ
93 76,1 нМ 11,7 нМ 219,3 нМ НО.
96 10,1 нМ 0,53 нМ 3,9 нМ н.о.
97 35,8 нМ 3,6 нМ 65,1 нМ н.о.
121 2,3 нМ 1,7 нМ 2,5 нМ Н.о
Стауроспорин 2,2 нМ 0,2 нМ 0,3 нМ 7,8 нМ
* н.о. - Не определено.
2. Анализ выделения фактора некроза опухоли (ФНО)-а.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют на воздействие на выделение ФНОα в колонии клеток острой моноцитарной лейкемии человека (ТНР-1) для иллюстрации потенциальной эффективности на клеточном уровне. ФНО-α является цитокином, вовлеченным в системное воспаление, и является членом группы цитокинов, которые стимулируют острую фазу. Первичной ролью ФНО-α является регулирование иммунных клеток. Известно, что ФНО-α вызывает смерть апоптозных клеток и воспаление и ингибирует ранний онкогенез и репликацию вирусов. Дисрегулирование и, в частности, чрезмерное образование ФНО-α вовлечено во множество заболеваний человека, аутоиммунных заболеваний, воспаление артрит и рак.
Образование или выделение ФНО-α контролируется типом стимула, на который реагирует клетка. Активность 8ΥΚ вовлечена в медиирование образования ФНО-α. При стимулировании 1дС. клетки увеличивают образование ФНО-α в зависимости от 8ΥΚ (т.е. зависимым от 8ΥΚ путем). Однако при стимулировании липополисахаридом (ЬР8), они образуют ФНО-α не зависимым от 8ΥΚ образом.
Способы.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют для определения влияния выделения ФНО-α на клетки ТНР-1. Для анализа δΥΚ-зависимого выделения ФНО-α (т.е. через стимулирование 1дС), клетки ТНР-1, полученные из человеческих моноцитов, получают от Атепсап Туре Си11иге Со11есΙίοη (АТСС, Маиа55а5, УА). Эту колонию клеток сохраняют в среде Ко5\\е11 Рагк Метопа1 1п51Пи1е (КРМ1) (О1ВСО™), содержащей 10 фетальной телячьей сыворотки (ФТС; О1ВСО™) и 0,05 мМ 2меркаптоэтанола. Клетки ТНР-1 засевают в количестве 1х105 клеток/100 мкл/лунку в покрытый человеческим 1§С (10 мкг/лунку, ΙΝνίΤΚΟΟΕΝ™) 96-луночный культуральный планшет и затем добавляют серийно разведенное соединение. После инкубирования в течение 18 ч при 37°С, надосадочные жидкости собирают для определения уровня ФНО-α с применением фермент-связанного иммуносорбентного исследования (ЕЫ§А), и оставшиеся клетки подвергают анализу МТТ (желтая соль тетразолия) для определения цитотоксического действия соединения.
Для анализа δΥΚ-независимого выделения ФНО-α (т.е. при стимулировании липополисахаридом (ЬР8)), ТНР-1 клетки, полученные из человеческих моноцитов, получают от Атепсап Туре Си11иге Со11ес1юи (АТСС, Мапа55а5, УА). Эту колонию клеток сохраняют в среде КРМ1 (О1ВСО™), содержащей 10 фетальной телячьей сыворотки (ФТС, О1ВСО™) и 0,05 мМ 2-меркаптоэтанола. Клетки ТНР-1 высевают в количестве 1x10 клеток/100 мкл/лунку в 96-луночные культуральные планшеты, и обрабатывают липополисахаридом (1 мкг/мл), и затем добавляют серийно разведенное соединение. После инкубирования в течение 18 ч при 37°С, надосадочные жидкости собирают для определения уровня ФНО-α с применением ЕЫ§А, и оставшиеся клетки подвергают анализу МТТ для определения цитотоксического действия.
- 48 024729
Результаты.
Соединения формулы Ι демонстрируют полезные фармакологические свойства. В данном описании, контроль, применяемый в отсутствие ингибитора, означает 0% ингибирования выделения ФНО-α.
Определенные соединения формулы I демонстрируют процент ингибирования более 50% при концентрации 0,3 мкМ ЗΥΚ-зависимым образом (например, стимулирование 1§С). Более конкретно, в концентрации 0,3 мкМ соединения №№ 82, 132 и 133 в соответствии с данным изобретением демонстрируют процент ингибирования больший, чем процент ингибирования 406, широко известного ингибитора киназы, в анализе ЗΥΚ-зависимого выделения ФНО-α (т.е. выделения, стимулированного 1§С).
Например, соединение № 133 формулы I (К)-1-((1-(2-(3,5-диметилфениламино)-5-фторпиримидин4-ил)-1Н-пиррол-3-ил)метил)пирролидин-3-ол демонстрирует больший процент ингибирования выделения ФНО-α в концентрации 0,3 мкМ по сравнению с ингибированием К406. Данные процентов ингибирования типовых соединений формулы I в соответствии с данным изобретением показаны в табл. 3.
Таблица 3
Ингибирование выделения ФНО-α
Стимулирование 1дО Стимулирование БР5
Соединение при 0,3 мкМ при 1 мкМ при 0,3 мкМ при 1 мкМ
77 35,3% 69,5% 42,2% 36,0%
80 51,5% 91,1% 8,2% 12,5%
82 49,2% 91,4% 18,1% 21,5%
132 85,9% 94,5% 3,1% 8,2%
133 86,3% 99,4% 13,8?/« 14,2%
К406 49,9% 87,4% н.о. Н.О.
Дексаметазон Н.О. Н.О. НО. 68,4%
3. Анализ жизнеспособности клетки: ингибирование КЕТ.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют для определения действия на жизнеспособность клетки в различных колониях раковых клеток человека, таких как МТС-ТТ для иллюстрации эффективности данного изобретения.
Прото-онкоген КЕТ кодирует рецептор тирозинкиназы для членов семейства нейтротрофического фактора, полученного из колонии глиальных клеток внеклеточных сигнальных молекул. Потеря функциональных мутаций КЕТ связана с заболевания Хиршспрунга, а увеличение функциональных мутаций вовлечено в развитие различных типов рака человека, включая медуллярный рак щитовидной железы, множественные эндокринные неоплазии типа 2А (МЕЫ2А) и 2В (МЕЫ2В), феохромоцитому и паратиреоидную гиперплазию.
Способы.
Для определения КЕТ-зависимой жизнеспособности клетки, колонию клеток медуллярного рака щитовидной железы, МТС-ТТ, представляющих МЕЫ2А, применяют для тестирования соединений в соответствии с данным изобретением. МТС-ТТ культивируют в ^МБ содержащей 15 фетальную телячью сыворотку (Нус1оп™ от ТБетто™) с добавлением 2мМ Ь-гГутамина. Клетки выращивают при плотности 5x10 клеток/100 мкл/лунку, в двух повторениях, в 96-луночных планшетах в течение одного дня и обрабатывают различными концентрациями тестируемого соединения. Жизнеспособность клеток для МТС-ТТ через два дня после обработки лекарственным средством измеряют с применением Се11 ТПег 96 Ациеоик Опе Зо1иРоп Кеадей ^тотеда™) в соответствии с инструкцией производителя.
Результаты.
В данном описании контроль, использованный в отсутствие ингибитора, показывает 50 ингибирующую концентрацию 0С50) жизнеспособности клеток.
Соединения формулы I демонстрируют степень ингибирования более 100 нМ при концентрации Κ'5(). Особенно соединения 40 и 121 демонстрируют уровень ингибирования больше, чем уровень ингибирования Вандетиниба и Сунитиниба, широко известных ингибиторов киназы, в КЕТ-индуцированной колонии раковых клеток.
Например, соединение 121 формулы I 2-(4-(4-(3-((диметиламино)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)5-метилпиримидин-2-иламино)-2,6-диметилфенокси)этанол (см. табл. 4) демонстрирует ингибирование >2 раз выше при Κ’50 измерении, чем ингибирование, которое дает Вандетаниб (АкР^епеса™) и Сунитиниб (ΡΙ^τ™), которые являются антагонистами рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (РСЭФР) и рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР). Данные ингибирования Κ’50 типовых соединений формулы I в соответствии с данным изобретением показаны в табл. 4.
- 49 024729
Таблица 4
Жизнеспособность клетки
Соединение МТС-ТТ Соединение МТС-ТТ
40 78,4 Вандетаниб 81,6
121 34,6 Сунитиниб 116,7
4. Анализ жизнеспособности клетки: ингибирование РЕТЗ-ТТЭ-положительных клеток.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют для определения ингибирования РЪТЗЧТЭ в колонии клеток острой лейкемии человека (МУ4-11). РЬТЗ преимущественно экспрессируется в незрелых кроветворных предшественниках, а также в зрелых миелоидных клетках. Они принадлежат к семейству рецептора тирозинкиназы III типа (КТК), включая КЛТ. РМ8 и РЭОРК. Они активируются связыванием с РЬ, что приводит к повышению активности киназы и активации нисходящего сигнального пути, включая 8ТАТ5, Каз и РЮ киназы.
Мутация РЕТЗЧТЭ (внутренняя тандемная дупликация) в околомембранном домене является наиболее часто наблюдаемым молекулярным дефектом при острой миелоидной лейкемии (ОМЛ). РЬТЗ-ПГО вызывает лиганд-независимую димеризацию, аутофосфорилирование и конститутивную активацию, и способен трансформировать кроветворные клетки. Известно, что клинически РЬТЗ-ΓΓΌ увеличивает лейкоцитоз, повышает бластные клетки, увеличивает частоту рецидивов, снижает безболезненное выживание, и ухудшает общую выживаемость. Поэтому РЕТЗЧТЭ является привлекательной молекулярной целью для терапии ОМЛ.
Способы.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют для определения жизнеспособности на клетках МУ4-11. Для анализа жизнеспособности клетки, МУ4-11 клетки, экспрессирующие человеческий РЕТЗ-ΡΓΌ, получают от Атепсап Туре СиНиге Со11есЧоп (АТСС, Мапаззаз, УА). Эту колонию клеток сохраняют в среде Коз\уе11 Рагк Метопа1 !пз111и1е (КРМД (НуС1опе™), содержащей 10 фетальную телячью сыворотку (ФТС; Нус1опе™) с добавлением железа. МУ4-11 клетки высевают в количестве 2x10 клеток в 96-луночные культуральные планшеты, и затем добавляют серийно разведенное соединение. Через 72 ч инкубирования при З7°С, жизнеспособность клеток измеряют с применением 1-стадийного анализа АТРЬке (Регкш-Е1тег™), который основан на количественной оценке АТФ жизнеспособных клеток. Также параллельно проводят анализ Се11Тпег Ациеоиз (Рготеда™) в качестве ортогонального анализа. Значения Κ.'50 рассчитывают с применением нелинейной регрессии и определяют как концентрацию, необходимую для 50 снижения люминесценции или абсорбции для обработанных клеток по сравнению с контрольными клетками (ПО Рпзт™).
Результаты.
Соединения формулы I демонстрируют ингибирование более 10 нМ при концентрации Ю50. Особенно соединения 91 и 9З демонстрируют ингибирование больше, чем ингибирование Вандетинибом и Сунитинибом в РЬТЗ НЭ индуцированной колонии раковых клеток.
Например, соединение 9З пивалат 1-((4-метил-1-(5-метил-2-(З,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-З-ил)метил)азетидин-З-ила демонстрирует ингибирование при Ю50 более чем в 6 раз превышающее ингибирование сунитинибом (РП/ег) и РКС-412 (ШуагПз), широко известными антагонистами рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (РСЭФР) и рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР). Данные ингибирования Ю50 типовых соединений формулы I (например, соединения 91, 9З, 96 и 97) показаны в табл. 5.
Таблица 5
Жизнеспособность РЕТЗЧТЭ индуцированной колонии раковых клеток
Соединение МУ-4-11 (1С50 нМ) Соединение МУ-4-11 (1С50 нМ)
91 1,5 97 79,2
93 0,6 Сунитиниб 3,8
96 12,5 РКС-412 11,7
5. Анализ жизнеспособности клетки. Ингибирование 1АК2.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют для определения ингибирования 1АК2 в колонии клеток человеческой эритролейкемии (НЕЬ) для иллюстрации потенциального эффекта на клеточном уровне. Семейство Янус-связанных киназ (1АК), содержащее четыре различных протеинтирозинкиназы 1АК1, 1АК2, 1АКЗ и ТУК2, играет важную роль в выживании, пролиферации и дифференциации клеток. У617Р, уникальная мутация гена 1АК2 (замещение валина на фенилаланин), вызывает конститутивную активность киназы и способствует разрегулированию кроветворения. 1АК2 У617Р часто определяется при миелопролиферативных расстройствах (МПР), группе расстройств клональных кроветворных стволовых клеток, которые вызывают истинную полицитемию (ИП), эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ) и идиопатический миелофиброз (ИМФ), все которые могут трансформироваться в острую миелоидную лейкемию. 1АК2 У617Р конститутивно фосфорилирован и способен активировать нисхо- 50 024729 дящую подачу сигналов при отсутствии стимулирования цитокином.
1АК2 также является ключевым медиатором подачи сигнала по нисходящей для множества рецепторов цитокина и фактора роста. В частности, 1ЛК2 фосфорилирует трансдукторы сигнала и активаторы транскрипции (ЗТАТ) семейства белков. После фосфорилирования ЗТАТ димеризуется и перемещается к ядру, где они связывают ДНК и регулируют экспрессию целевых генов. 1АК2/ЗТАТ сигналы вовлечены в приведение в движение путей регулирования клеточного цикла и анти-апоптоза.
Способы.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют для определения их влияния на жизнеспособность клеток НЕЬ. Для анализа жизнеспособности клетки, НЕЬ клетки, экспрессирующие 1ЛК2 У617Р, получают от Лтспсап Туре СиИиге Со11ссПоп (АТСС, Мапа55а5, УА). Эту колонию клеток сохраняют в среде Во5\\с11 Рагк Метопа1 ПъШШе (РРМ1) (НуС1опе™), содержащей 10 фетальную телячью сыворотку (ФТС; Нус1опе™) с добавлением железа. Клетки НЕЬ засевают в количестве 2х104 клеток в 96-луночные культуральные планшеты, и затем добавляют серийно разведенное соединение. Через 72 ч инкубирование при 37°С, жизнеспособность клеток измеряют с применением 1-стадийного анализа АТРЬПе (Регкш-Итег™), который основан на количественной оценке АТФ жизнеспособных клеток. Также параллельно проводят анализ Се11ТПег Лциеои5 (Рготеда™) в качестве ортогонального анализа. Значения 1С50 рассчитывают с применением нелинейной регрессии и определяют как концентрацию, необходимую для 50 снижения люминесценции или абсорбции для обработанных клеток по сравнению с контрольными клетками (ПО Рг15т™).
Результаты.
Соединения формулы I демонстрируют ингибирование более 10 нМ при концентрации 1С50. Более конкретно, соединения 21 и 24 демонстрируют уровень ингибирования больше, чем уровни ингибирования Сорафениба (Вауег), известного ингибитора киназы Как, РСЭФР и РИСРК в колониях раковых клеток.
Например, соединение 21 (4-метил-1-(5-метил-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиррол-3-ил)метанол (см. табл. 6, соединение 139) демонстрирует около 10-кратное ингибирование при измерении Κ'5() по сравнению с ингибированием Сорафенибом (Вауег). Данные ингибирования Κ'5() типовых соединений формулы I показаны в табл. 6.
Таблица 6
Жизнеспособность клетки: ингибирование 1АК2 киназы
Соединение НЕЬ (1С50 нМ) Соединение НЕЬ (1С50 нМ)
21 144 Сорафениб >1000
24 229
6. Ингибирование киназы Ш УИго.
Вплоть до 518 различных киназ идентифицированы у человека. Для определения ингибирующего действия типового соединения формулы I на известные киназы, соединение 82 тестируют к 104 коммерчески доступным киназам (ЛтЬН Вю5С1епсе5™). 104 киназы включают АВЬ1(Е255К)фосфорилированную, АВ^1(Т315I)-фосфорилированную, АВЫ-фосфорилированную, АСУКШ, АЭСК3, АКТ1, АКТ2, АЬК, АИККА, АИККВ, АХЬ, ВМРК2, ВКАР, ВКАЕ(У600Е), ВТК, СИК11, СИК2, СИК3, СИК7, СИК9, СНЕК1, СЗР1К, СЗЫКЮ, СЗЫК1С2, ИСАМКЫ, ИУКК1В, ЕСРК, ЕСРК(Е858К), ЕРНА2, ЕКВВ2, ЕКВВ4, ЕКК1, РАК, РСРК2, РСРК3, РЬТ1, РЬТ3, РЬТ4, СЗК3В, ЮР1К, КК-α, КК-β, РЫЗК, 1АК2(1Н1 домен-каталитическую), 1АК3(1Н1 домен-каталитическую), 1ΝΙ<1. Ж2, ЖК3, КГГ, К]Т(В816У), КIТ(У559^,Т670I), ЬКВ1, ЬККК2, ЬККК2(С20193), МАР3К4, МАРКАРК2, МАКК3, МЕК1, МЕК2, МЕТ, МКЫК1, МКЫК2, МЬК1, МТОК, р38-альфа, р38-бета, РАК1, РАК2, РАК4, РСТК1, РИСРКА, РИСРКВ, РИРК1, РЖ3С2В, РЖ3СА, РК3СС, РМ1, РГМ2, РБМ3, РКАС-альфа, РЬК1, РЬК3, РЬК4, РККСЕ, РУК2, КАР1, КЕТ, КЮК2, КОСК2, КЗК2, ЗЫАКК, ЗКС, ЗКРК3, ЗУК, ТАК1, ТСРВК1, ТШ2, ТККА, ТЗЗК1В, ТУК2(Ш1 домен-каталитическую), иЬК2, УЕСРК2, УАЫК3 и 2АР70.
Результаты.
Ингибирующее действие соединения 82 показано как процент контроля, где нижние цифры указывают на наиболее сильное действие. В табл. 7 суммированы 20 различных киназ, активность которых в значительной степени ингибируется присутствием соединения 82 ((1-(2-(3,5-диметилфениламино)-5фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3-ил)метил)пирролидин-3-ола. Обычно процент контроля менее 35 считается значительным ингибированием активности киназы, так как числительное 35 часто применяют в качестве порога.
- 51 024729
Таблица 7
Профиль ингибирования киназы процента контроля менее 35%
Киназа % ингибирования Киназа % ингибирования
АВЬ1(Т3151) 35 МЬК1 22
ликкв 31 ГОСРКВ 1,8
АХЬ 31 РЬКЗ 11
РЬТЗ ы КЕТ 32
1ΛΚ2 3 8ΝΑΚΚ 4,2
Τ.ΛΚ3 5,4 ЗКРКЗ 25
ΚΙΤ 26 3ΥΚ 1
ΚΙΤ(ϋ816ν) 0,45 ТАК1 22
К1Т(У559О,Т6701) 28 ΤΥΚ2 21
ΜΚΝΚ2 34 ΖΑΡ70 34
Хотя данное изобретение было показано и описано в примерах, специалисту в данной области техники будет понятно, что различные изменения формы и деталей могут быть сделаны не выходя за объем данного изобретения, обозначенный формулой изобретения.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где X является СН или Ν;
    К1 выбирается из Н, галогена, С1-С10 алкила или СР3;
    К2 является фенилом, нафтилом или индолилом, которые необязательно и независимо замещены при одном или более атомах углерода 1-3 группами К5 или К5а;
    К3 независимо является галогеном или К7;
    К4 выбирается из (СМуОМ (СНаХКК12, С(О)ЯК11К12, С(О)ОК7, С(О)К7, ООА'КК, (СН2)пИК7К7, где каждый η независимо равен 1 или 2;
    каждый К независимо выбирается из галогена, СР3, ОК, О(СН2)пЯК К , О(СН2)пК, О(СН2)пС(О^КпК12, МНС(О)МН2, О8О2СН3, 8(О)пК7, 8(О)..\К К или ΝΡ11 К12, где каждый п независимо равен 1 или 2;
    каждую группу К5а независимо выбирают из гидрокси, Ц-С^алкила, 0-С^алкокси, фенила, где С1Сюалкил необязательно замещен гидроксигруппой;
    каждая группа К7 независимо представляет собой Н, С^Сюалкил, С3-С12циклоалкил, фенил, СР3, пирролидинил или фуранил, которые необязательно и независимо замещены 1-4 группами, выбранными из фенила, амино и гидрокси;
    К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют:
    ί) 3-8-членное насыщенное кольцо, не содержащее гетероатом, отличный от атома азота, с которым связаны К11 и К12, где указанное 3-8-членное кольцо необязательно замещено группой К5 или К5а;
    ϊϊ) 5-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, где указанный гетероатом выбран из азота, кислорода или сульфоксида;
    ш) 6-14-членное насыщенное кольцо с внутренним мостиком, содержащее 1 атом азота в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где К4 является С(О)МНК7 и К7 является Н, С1-Сюалкилом, С3С12циклоалкилом, фенилом, пирролидинилом или фуранилом, где С1-С10алкил, С3-С12циклоалкил, фенил, пирролидинил или фуранил необязательно и независимо замещены 1-4 группами, выбранными из амино и фенила.
  3. 3. Соединение по п.1, где К7 представляет собой фенил, пирролидинил или фуранил.
  4. 4. Соединение по п.1, где К7 является Ц-С^алкилом, где Ц-Сюалкил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из амино, гидрокси, фенила.
  5. 5. Соединение по п.1, где К1 является Н, Р, С1, Вг или СР3.
  6. 6. Соединение по п.1, где К3 выбирается из Н, метила, циклопропила, изопропила, фуранила, СР3
    - 52 024729 или фенила.
  7. 7. Соединение по п.1, где К4 является Ο(Θ)ΝΚ11Κ12, и К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют:
    ί) 3-8-членное насыщенное кольцо, не содержащее гетероатом, отличный от атома азота, с которым связаны К11 и К12, где указанное 3-8-членное кольцо необязательно замещено группой К5 или К5а;
    ίί) 5-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, где указанный гетероатом выбран из азота, кислорода или сульфоксида;
    ш) 6-14-членное насыщенное кольцо с внутренним мостиком, содержащее 1 атом азота в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12.
  8. 8. Соединение по п.7, где указанное 3-8-членное насыщенное кольцо, не содержащее гетероатом, отличный от атома азота, с которым связаны К11 и К12, представляет собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, необязательно и независимо замещенные группой К5 или К5а.
  9. 9. Соединение по п.1, где К4 является (СΗ2)ηNК7К7 и К7 независимо является Н, С1-С1оалкилом, С3С12циклоалкилом, фенилом, пирролидинилом или фуранилом, где С1-С10алкил, фенил, пирролидинил или фуранил необязательно и независимо замещены 1-4 группами, выбранными из гидроксила, амино и фенила.
  10. 10. Соединение по п.9, где К7 независимо является Н или С1-С10алкилом.
  11. 11. Соединение по п.1, где К7 является С1-С10алкилом, необязательно замещенным фенилом.
  12. 12. Соединение по п.1, где К4 является (ΟΗ^ΝΕ?1^2 и К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют:
    ί) 3-8-членное насыщенное кольцо, не содержащее гетероатом, отличный от атома азота, с которым связаны К11 и К12, где указанное 3-8-членное кольцо необязательно замещено группой К5 или К5а;
    ίί) 5-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12, где указанный гетероатом выбран из азота, кислорода или сульфоксида;
    ш) 6-14-членное насыщенное кольцо с внутренним мостиком, содержащее 1 атом азота в дополнение к атому азота, с которым связаны К11 и К12.
  13. 13. Соединение по п.12, где 3-8-членным насыщенным кольцом является 4-6-членное кольцо, выбранное из азетидинила, пирролидинила или пиперидинила, необязательно и независимо замещенных группой, выбранной из гидрокси, и галогена.
  14. 14. Соединение по п.12, где 5-8-членным насыщенным кольцом является морфолино.
  15. 15. Соединение, выбранное из метил 1-(5-метил-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата; этил 1-(2-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата;
    1- (2-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
    (1-(2-(3,5-диметилфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанола;
    (1 -(2-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)метанола;
    (1-(2-(3,5-диметилфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метанола;
    (1-(2-(3,5-диметоксифениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метанола;
    (1-(2-(3,5-диметоксифениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанола;
    (1 -(2-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3 -ил)метанола;
    (1 -(2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3 -ил)метанола;
    (1 -(2-(3,5-диметил-4-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)фениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Нпиррол-3 -ил)метанола;
    (1-(2-(3,5-диметил-4-феноксифениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3-ил)метанола;
    (1 -(2-(3,5-диметилфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3 -ил)метанола;
    (1 -(2-(3,5-диметилфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3 -ил)метанола;
    2- (4-(5-фтор-4-(3-(гидроксиметил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2,6диметилфенокси)этанола;
    (1-(2-(3,5-диметоксифениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3-ил)метанола;
    (1 -(2-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-5 -фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3 ил)метанола;
    (1-(5-фтор-2-(нафталин-2-иламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3-ил)метанола;
    (1-(5-хлор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3-ил)метанола;
    (4-циклопропил-1 -(5-метил-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3 ил)метанола;
    (4-метил-1-(5-метил-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-ил)метанола;
    2-(4-(4-(3-(гидроксилметил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-2,6диметоксифенокси)этанола;
    2-(4-(4-(4-(3-(гидроксилметил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперазин-1-ил)этанола;
    (8)-1-(4-(4-(3-(гидроксилметил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пирролидин-3 -ола;
    - 53 024729 (1 -(5-фтор-2-(4-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3 -ил)метанола; (1-(2-(3,5-диметилфениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3ил)метанола;
    (1-(2-(3,5-диметилфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-фенил-1Н пиррол-3-ил)метанола; (1-(5-фтор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-4-(фуран-3-ил)-1Н-пиррол-3ил)метанола;
    1-(2-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-Ы-(2-гидроксиэтил)-М,3-диметил-1Н-пиразол-4карбоксамида;
    1-(2-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-М,Ы-бис-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4карбоксамида;
    (8)-(1 -(2-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)(3 гидроксипирролидин-1-ил)метанона;
    (К)-( 1 -(2-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)(3 гидроксипирролидин-1-ил)метанона;
    Ы-(2-аминоэтил)-1-(2-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;
    1- (2-(3,5-диметоксифениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-Ы-(3,5-диметилфенил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;
    (1 -(2-(3,5-диметоксифениламино)-5 -фторпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)(пиперидин-1 ил)метанона;
    (8)-1-(2-(3,5-диметоксифениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-Ы-(1-гидроксипропан-2-ил)-3-метил1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    Ы-бензил-1-(2-(3,5-диметоксифениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида; (К)-( 1 -(2-(3,5-диметилфениламино)-5 -фторпиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)(3 гидроксипирролидин-1-ил)метанона;
    2- (( 1 -(2-(3,5-диметилфениламино)-5 -фторпиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н-пиразол-4ил)метиламино)этанола;
    2-(4-((4-метил-1-(5-метил-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3ил)метил)пиперазин-1-ил)этанола;
    (К)-1 -((1 -(2-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3 ил)метил)пирролидин-3 -ола;
    1-((4-циклопропил-1-(2-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3ил)метил)азетидин-3-ола;
    4-(4-((бензиламино)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(3,5-диметилфенил)пиримидин-2-амина; метансульфоната 4-(4-(3-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)пиримидин-2иламино)-2,6-диметилфенил;
    (К)-4-(4-(3-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)пиримидин-2-иламино)Ы,2-диметилбензолсульфонамида;
    (К)-1 -((1 -(2-(3,5-диметил-4-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)фениламино)пиримидин-4-ил)-3 -метил-1Нпиразол-4-ил)метил)пирролидин-3-ола;
    (8)-1-((1 -(2-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3 ил)метил)пирролидин-3 -карбоновой кислоты;
    (К)-1 -((1 -(2-(3,5-диметил-4-феноксифениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3 ил)метил)пирролидин-3 -ола;
    (К)-1 -(1-((1-(2-(3,5 -диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-4 -метил-1Н-пиррол-3 ил)метил)пирролидин-3-ил)мочевины;
    1 -((4-метил-1 -(2-(2-метилбифенил-4-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3 -ил)метил)азетидин-3 ола;
    1- ((1-(2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3ил)метил)азетидин-3-ола;
    1 -((4-метил-1-(2-(1 -метил-1 Н-индол-5 -иламино)пиримидин-4 -ил)-1Н-пиррол-3 -ил)метил)азетидин3-ола;
    (К)-1 -((4-метил-1 -(2-( 1 -метил-1Н-индол-5-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3 ил)метил)пирролидин-3 -ола;
    4-(3 -((4,4-дифторпиперидин-1 -ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1 -ил)-Ы-(3,5диметилфенил)пиримидин-2-амина;
    (К)-2-(4-(4-(4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2иламино)-2,6-диметилфенокси)-1-морфолиноэтанона;
    2- (4-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2,6диметилфенокси)-1-морфолиноэтанона;
    Ы-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-4-(3-метил-4-(пирролидин-1-илметил)-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин2-амина;
    - 54 024729 (8)-2-((1-(2-(3,5-диметилфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил)метиламино)пропан-1-ола;
    4-(4-((циклопропиламино)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(3,5-диметилфенил)-5фторпиримидин-2-амина;
    4-(4-((циклогексиламино)метил)-3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил) -N-(3,5 -диметилфенил) -5 фторпиримидин-2-амина;
    Ы-(3,5-диметилфенил)-5 -фтор-4-(3 -метил-4-(пиперидин-1 -илметил)-1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2амина;
    Ы-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-4-(3-метил-4-((фениламино)метил)-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2амина;
    Ы-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-4-(3-метил-4-(морфолинометил)-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2амина;
    4-(4-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(3,5-диметилфенил)-5фторпиримидин-2-амин;
    4-(4-((бензил(метил)амино)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(3,5-диметилфенил)-5фторпиримидин-2-амина;
    Ν1 -((1 -(2-(3,5-диметилфениламино)-5 -фторпиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)этан1,2-диамина;
    Ы-(3,5-диметилфенил)-5 -фтор-4-(4-((4-фторфенетиламино)метил)-3 -метил-1Н-пиразол-1 ил)пиримидин-2-амина;
    Ы-(3,5-диметилфенил)-5 -фтор-4-(3 -метил-4-((пиридин-4-илметиламино)метил)-1Н-пиразол-1 ил)пиримидин-2-амина;
    (8)-1-((1 -(2-(3,5-диметилфениламино)-5 -фторпиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н-пиразол-4ил)метил)пирролидин-3 -ола;
    (К)-1 -((1 -(2-(3,5-диметилфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н-пиразол-4ил)метил)пирролидин-3 -ола;
    1 -((1 -(2-(3,5-диметилфениламино)-5 -фторпиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н-пиразол-4ил)метил)пиперидин-4-ола;
    Ы-(3,5-диметилфенил)-5 -фтор-4-(3 -метил-4-(пиперидин-1 -илметил)-1Н-пиррол-1-ил)пиримидин-2амина;
    1- ((3-метил-1-(5-метил-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-4ил)метил)азетидин-3 -ола;
    2- (( 1 -(2-(3,5-диметилфениламино)-5 -фторпиримидин-4-ил)-3 -метил-1Н-пиразол-4ил)метиламино)этанола;
    4-(4-((бензиламино)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(3,5-диметилфенил)-5-фторпиримидин-2амина;
    Ы-(3,5-диметилфенил)-5 -фтор-4-(3 -метил-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-1 ил)пиримидин-2-амина;
    4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(3,5-диметилфенил)-5-фторпиримидин-2амина;
    тригидрохлорида Ы-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-4-(3-метил-4-((пиперидин-4-иламино)метил)-1Нпиразол-1-ил)пиримидин-2-амина;
    Ы-(3,5-диметилфенил)-5 -фтор-4-(3 -(3 -сульфонилпирролидин-1 -илметил)-1Н-пиррол-1ил)пиримидин-2-амина;
    4-(3-((диметиламино)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-Ы-(3,5-диметилфенил)-5-фторпиримидин-2амина;
    Ы-(3,5-диметилфенил)-5-фтор-4-(3-метил-4-(морфолинометил)-1Н-пиррол-1-ил)пиримидин-2амина;
    (К)-1-((1-(2-(3,5-диметилфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3ил)метил)пирролидин-3 -ола;
    1 -((1-(2-(3,4-диметилфениламино)-5 -фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3 ил)метил)азетидин-3 -ола;
    (К)-2-(4-(5-фтор-4-(3-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)пиримидин-2иламино)-2,6-диметилфенокси)-1-морфолиноэтанона;
    3 -(4-((4-метил-1 -(5-метил-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3 ил)метил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропаннитрила;
    (К)-4-(3-((3-аминопирролидин-1-ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-Ы-(3,5-диметилфенил)-5фторпиримидин-2-амина;
    1-((1-(5-фтор-2-(нафталин-2-иламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3-ил)метил)азетидин-3ола;
    1-((1-(2-(4-(бензилокси)-3,5-диметоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3ил)метил)азетидин-3 -ола;
    - 55 024729 метансульфоната (К)-4-(5-фтор-4-(З -((З -гидроксипирролидин-1 -ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1 ил)пиримидин-2-иламино)-2,6-диметилфенила;
    (К)-1-((1-(5-фтор-2-(4-(2-гидроксиэтокси)-З,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Нпиррол-З -ил)метил)пирролидин-З -ола;
    1-((4-метил-1-(5-метил-2-(З,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-Зил)метил)азетидин-З-ола;
    ацетата 1-((4-метил-1-(5-метил-2-(З,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-Зил)метил)азетидин-З -ила;
    пивалата 1-((4-метил-1-(5-метил-2-(З,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-Зил)метил)азетидин-З -ила;
    1-((4-циклопропил-1-(5-метил-2-(З,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-Зил)метил)азетидин-З-ола;
    1-((4-метил-1-(5-метил-2-(З,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-Зил)метил)мочевины;
    тригидрохлорида 4-(З-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-5-метил^-(З,4,5триметоксифенил)пиримидин-2-амина;
    (8)-1-((1 -(2-(З,5-диметилфениламино)-5 -фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-З ил)метил)пирролидин-З -ола;
    2,2-диметил-1-(4-((4-метил-1-(5-метил-2-(З,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиррол-З -ил)метил) - 1,4-диазепан-1 -ил)пропан-1 -она;
    (8)-1-((1 -(2-(З,5-диметилфениламино)-5 -фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-З ил)метил)пирролидин-З -ола;
    1- ((1-(2-(З,5-диметилфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-Зил)метил)пиперидин-4-ола;
    (8)-2-(( 1 -(2-(З,5-диметилфениламино)-5 -фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-З ил)метиламино)пропан-1-ола;
    4-(З-((бензиламино)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)^-(З,5-диметоксифенил)-5-фторпиримидин-2амина;
    (К)-1-(( 1 -(2-(З,5-диметоксифениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-З ил)метил)пирролидин-З -ола;
    4-(З-((диметиламино)метил)-4-(фуран-З-ил)-1Н-пиррол-1-ил)-5-фтор^-(З,4,5триметоксифенил)пиримидин-2-амина;
    1 -((1 -(2-(З,5-диметоксифениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-З ил)метил)пиперидин-4-ола;
    ^(З,5-диметоксифенил)-4-(З-((диметиламино)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин2-амина;
    (К)-1-(( 1 -(5-фтор-2-(З -(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-З ил)метил)пирролидин-З -ола;
    1 -((1 -(5-фтор-2-(З -(трифторметил)фениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-З ил)метил)пиперидин-4-ола;
    2- (4-(( 1 -(5-хлор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-З ил)метил)пиперазин-1-ил)этанола;
    1 -((1 -(5-хлор-2-(З,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-З ил)метил)азетидин-З -ола;
    1-((1-(5-хлор-2-(4-(2-гидроксиэтокси)-З,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Нпиррол-З -ил)метил)азетидин-З -ола;
    4-(З-((диметиламино)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-^(З,5-диметилфенил)-5-метилпиримидин-2амина;
    4-(З-((диметиламино)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-^(З,5-диметилфенил)-5-метилпиримидин-2амина;
    1- ((1-(2-(З,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-Зил)метил)пиперидин-4-ола;
    2- (4-((1-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-З-метилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-4метил-1Н-пиррол-З-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанола;
    4-((1-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-З,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-4-метил-1Нпиррол-З -ил)метил) -Ν -метил-1,4-диазепан-1 -карбоксамида;
    4-((1-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-З,5-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-4-метил-1Нпиррол-З -ил)метил) - 1,4-диазепан-1 -карбоксамида;
    1-((4-метил-1-(5-метил-2-(З,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-Зил)метил)пиперидин-4-ола;
    (1 -((4-метил-1 -(5-метил-2-(З,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-З ил)метил)пиперидин-4-ил)метанола;
    - 56 024729
    1- ((1-(2-(3,5-диметил-4-(2(пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-4-метил1Н-пиррол-3-ил)метил)азетидин-3-ола;
    2- (4-(4-(3-((диметиламино)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-2,6диметилфенокси)этанола;
    (К)-1-((1-(5-фтор-2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Нпиррол-3 -ил)метил)пирролидин-3 -ола;
    4-(3-((диметиламино)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-5-фтор^-(3(трифторметил)фенил)пиримидин-2-амина;
    2-(4-(5-фтор-4-(3 -((3 -гидроксиазетидин-1 -ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1 -ил)пиримидин-2иламино)-2,6-диметилфенокси)-1-(пирролидин-1-ил)этанона;
    (К)-1-((1-(2-(3,5-диметилфениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3ил)метил)пирролидин-3 -ола;
    1 -((1 -(5-фтор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил)-4-(фуран-3 -ил)-1Н-пиррол-3 ил)метил)азетидин-3-ола;
    4-(3-((диметиламино)метил)-4-фенил-1Н-пиррол-1-ил)-^(3,5-диметилфенил)-5-фторпиримидин-2амина;
    (К)-1-((1-(2-(3,5-диметилфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-фенил-1Н-пиррол-3ил)метил)пирролидин-3 -ола;
    ^(3,5-бис-(трифторметил)фенил)-4-(3-((диметиламино)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-5фторпиримидин-2-амина;
    (К)-1 -((1 -(2-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-5 -фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3 ил)метил)пирролидин-3 -ола;
    1 -((1 -(2-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3 ил)метил)пиперидин-4-ола;
    4-(3 -((диметиламино)метил) -1Н-пиррол-1 -ил)А -(3,5 -диметилфенил)-5 -фторпиримидин-2 -амина;
    (К)-1 -((1 -(2-(3,5-диметилфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3 -ил)метил)пирролидин3-ола;
    тригидрохлорида 4-(3-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-5-бром^(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2-амина;
    (К)-2-(4-(5-фтор-4-(3-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)пиримидин-2иламино)-2,6-диметилфенокси)-1-морфолиноэтанона;
    тригидрохлорида 2-(4-(4-(3-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-5метилпиримидин-2 -иламино )-2,6 -диметилфено кси)этанола;
    4-(3-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-4-метил-1Н-пиррол-1-ил)-5-хлор^-(2,3дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-ил)пиримидин-2-амина;
    1 -((1 -(5-хлор-2-(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-иламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол3-ил)метил)азетидин-3-ола или (К)-1 -((1 -(2-(4,6-диметилпиримидин-2-иламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1Н-пиррол-3 ил)метил)пирролидин-3 -ола.
  16. 16. Фармацевтическая композиция для лечения медиированного протеинкиназой заболевания у субъекта, содержащая соединение по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
  17. 17. Способ лечения медиированного протеинкиназой заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  18. 18. Способ по п.17, где соединение вводится внутривенно, подкожно, ингаляцией, перорально, ректально, парентерально, интравитреально, внутримышечно, интраназально, дермально, местно, в уши, в глаза, буккально, трахеально, бронхиально или подъязычно.
  19. 19. Способ ингибирования 8ΥΚ, ΡΥΚ2, РАК, ΖΑΡ70, Р]М1, РЬТ3, КЕТ, 1АК2, 1АК3, ЬККК2, ЬККК2(С20198), АВЬ1(Т315]), АИККВ, АХЬ, КГГ, КГГ(П816У), КIТ(V559^,Т670I), МК1МК2, МЬК1, РИСРКВ, РЬК3, КЕТ, §ΝΑКК, 8КРК3, ТАК1 или ΤΥΙ<2 сигналов у субъекта, нуждающегося в таковом, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  20. 20. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для ингибирования роста раковых клеток посредством контакта раковых клеток с указанным соединением.
EA201290324A 2009-11-13 2010-11-12 Киназные ингибиторы EA024729B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26110009P 2009-11-13 2009-11-13
PCT/US2010/056583 WO2011060295A1 (en) 2009-11-13 2010-11-12 Kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290324A1 EA201290324A1 (ru) 2012-12-28
EA024729B1 true EA024729B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=43992073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290324A EA024729B1 (ru) 2009-11-13 2010-11-12 Киназные ингибиторы

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8629132B2 (ru)
EP (1) EP2498607B1 (ru)
JP (1) JP5740409B2 (ru)
KR (1) KR101663637B1 (ru)
CN (1) CN102811619B (ru)
BR (1) BR112012011287B1 (ru)
CA (1) CA2780892C (ru)
CL (1) CL2012001221A1 (ru)
EA (1) EA024729B1 (ru)
HK (1) HK1179477A1 (ru)
IL (1) IL219726A (ru)
MX (1) MX2012005332A (ru)
MY (1) MY160820A (ru)
NZ (1) NZ599041A (ru)
SG (1) SG10201407453TA (ru)
WO (1) WO2011060295A1 (ru)
ZA (1) ZA201204246B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2727700C2 (ru) * 2014-10-13 2020-07-23 Юхан Корпорейшн Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102132405B1 (ko) 2010-05-20 2020-07-09 어레이 바이오파마 인크. Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물
CN105837519A (zh) 2010-06-04 2016-08-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物
RS56583B1 (sr) 2010-11-10 2018-02-28 Genentech Inc Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2013054351A1 (en) * 2011-08-08 2013-04-18 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds
US8637537B2 (en) 2011-08-25 2014-01-28 Genentech, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
BR112014015549A8 (pt) * 2011-12-22 2017-07-04 Hoffmann La Roche composto, método de inibição da atividade pak1, método para o tratamento, processo, composição, utilização de um composto e invenção
JP6062962B2 (ja) * 2012-01-20 2017-01-18 ジェノスコ 置換ピリミジン化合物およびｓｙｋ阻害剤としてのそれらの使用
US9096579B2 (en) * 2012-04-20 2015-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments
MY169377A (en) 2012-05-15 2019-03-26 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
AU2013261128B2 (en) 2012-05-15 2015-11-12 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
EP2861576B1 (en) 2012-05-15 2018-01-10 Novartis AG Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
WO2013171641A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
CN105732639A (zh) 2012-06-29 2016-07-06 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的4-(取代的氨基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶类
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
NZ710079A (en) 2013-01-15 2020-01-31 Incyte Holdings Corp Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2014134772A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
CN103232394B (zh) * 2013-05-14 2014-09-24 浙江医药高等专科学校 含吡唑类化合物、其制备方法和用途
CN103396400B (zh) * 2013-07-16 2014-12-17 浙江医药高等专科学校 含吡唑酰胺类化合物、其制备方法和用途
CN103387569B (zh) * 2013-07-16 2014-09-24 浙江医药高等专科学校 一类抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
CN103382202B (zh) * 2013-07-16 2014-11-26 浙江医药高等专科学校 含呋喃取代的化合物、其制备方法和用途
CN103387568B (zh) * 2013-07-16 2014-11-05 浙江医药高等专科学校 一类化合物、其制备方法和用途
CN103420993B (zh) * 2013-07-16 2014-12-17 浙江医药高等专科学校 含噻吩取代的化合物、其制备方法和用途
CN103382198B (zh) * 2013-07-16 2014-11-19 浙江医药高等专科学校 吡唑酰胺类化合物、其制备方法和用途
CN104341437A (zh) * 2013-07-30 2015-02-11 山东亨利医药科技有限责任公司 含有双环基团的syk抑制剂
AR097431A1 (es) 2013-08-23 2016-03-16 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina útiles como inhibidores de quinasas pim
JP6434506B2 (ja) * 2013-10-21 2018-12-05 ジェノスコ 置換ピリミジン化合物およびｓｙｋ阻害剤としてのそれらの使用
TW201601632A (zh) * 2013-11-20 2016-01-16 杜邦股份有限公司 １－芳基－３－烷基吡唑殺蟲劑
EP3083618B1 (en) 2013-12-17 2018-02-21 Pfizer Inc Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
CN104974091B (zh) * 2014-04-10 2018-01-02 沈阳药科大学 3‑甲基‑1,5‑二芳基吡唑类化合物及其制备方法和用途
WO2016007540A2 (en) 2014-07-10 2016-01-14 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating dengue virus infection
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
KR101633722B1 (ko) * 2014-10-08 2016-06-28 한국화학연구원 4-(1-퍼롤-3,4-디카르복시아미드)피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN104788427B (zh) * 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
EP3842429B1 (en) * 2015-06-15 2022-09-07 Asana BioSciences, LLC Heterocyclic inhibitors of erk1 and erk2 and their use in the treatment of cancer
LT3322706T (lt) 2015-07-16 2021-03-10 Array Biopharma, Inc. Pakeistieji pirazolo[1,5-a]piridino junginiai, kaip ret kinazės inhibitoriai
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
JP6873980B2 (ja) 2015-09-14 2021-05-19 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン誘導体
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
CA3003721C (en) 2015-11-02 2024-02-06 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret to treat cancer
WO2017087905A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
US11028080B2 (en) 2016-03-11 2021-06-08 Denali Therapeutics Inc. Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors
AR107912A1 (es) 2016-03-17 2018-06-28 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de ret
HUE056678T2 (hu) 2016-06-16 2022-02-28 Denali Therapeutics Inc Pirimidin-2-ilamino-1H-pirazolok mint LRRK2 inhibitorok neurodegeneratív rendellenességek kezelésére való alkalmazásra
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
US10035789B2 (en) 2016-07-27 2018-07-31 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CA3049136C (en) 2017-01-18 2022-06-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
BR112019015252A2 (pt) * 2017-01-25 2020-04-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
AR111469A1 (es) 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2018226739A1 (en) * 2017-06-06 2018-12-13 Signalrx Pharmaceuticals, Inc. Thienopyranones and furanopyranones as checkpoint inhibitors and modulatiors of anti-tumor immunity
CA3070070A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Yuhan Corporation Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
AU2018308038B2 (en) 2017-07-28 2022-02-03 Yuhan Corporation Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives
HUE059501T2 (hu) * 2017-07-28 2022-11-28 Yuhan Corp Aminopirimidin származékok elõállításához alkalmas intermedierek, eljárás elõállításukra, és eljárás aminopirimidin származékok elõállítására azok alkalmazásával
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
SI3773589T1 (sl) 2018-04-03 2024-03-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitor RET za uporabo pri zdravljenju raka, ki ima RET spremembo
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
KR20190131981A (ko) * 2018-05-18 2019-11-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US11331330B2 (en) 2018-06-01 2022-05-17 University Of Saskatchewan Phytochemical-antibiotic combination for the treatment of a bacterial infection
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
CN111285882B (zh) * 2018-12-07 2022-12-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
BR112021020962A2 (pt) 2019-05-01 2021-12-14 Clexio Biosciences Ltd Métodos de tratamento de prurido
CN112142731B (zh) * 2019-06-28 2022-07-22 成都赜灵生物医药科技有限公司 一种2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI759829B (zh) * 2019-08-23 2022-04-01 財團法人生物技術開發中心 作為第iii型受體酪胺酸激酶抑制劑之雜環吡唑衍生物
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4051264A1 (en) * 2019-10-28 2022-09-07 Asana BioSciences, LLC Improved methods, kits, compositions and dosing regimens for the use of heterocyclic inhibitors of erk1 and erk2
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4079726A4 (en) * 2019-12-16 2024-01-24 Korea Research Institute of Chemical Technology NEW PYRIMIDINE DERIVATIVE AND CORRESPONDING USE
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4308115A1 (en) * 2021-03-17 2024-01-24 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaroyl amides as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CN115368364A (zh) * 2021-05-19 2022-11-22 四川大学 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus
KR102654662B1 (ko) * 2022-06-13 2024-04-05 주식회사 이앤피 당뇨병 예방 및 치료를 위한 신규 약물(Plk3 억제제)과 관련 물질 개발

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070020253A1 (en) * 2002-10-16 2007-01-25 David Williams Spleen tyrosine kinase catalytic domain:crystal structure and binding pockets thereof
WO2007042299A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Glaxo Group Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as syk inhibitors
WO2009032694A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1105707C (zh) * 1997-01-27 2003-04-16 第一制药株式会社 吡唑衍生物
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0308466D0 (en) * 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
US20060293340A1 (en) * 2003-06-13 2006-12-28 Novartis Ag 2-Aminopyrimidine derivatives as raf kinase inhibitors
US7501415B2 (en) * 2004-12-23 2009-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Selective inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof
EP2029578A1 (en) 2006-05-26 2009-03-04 AstraZeneca AB 2-carbocycloamino-4-imidaz0lylpyrimidines as agents for the inhbition of cell proliferation
JP2009541318A (ja) * 2006-06-22 2009-11-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
KR101152162B1 (ko) * 2006-12-08 2012-07-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 피리미딘 및 ｊｎｋ 조절제로서 그의 용도
WO2009012647A1 (fr) * 2007-07-20 2009-01-29 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Procédés de préparation de dérivés de quinazoline et leurs utilisations pharmaceutiques
GB0719644D0 (en) * 2007-10-05 2007-11-14 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070020253A1 (en) * 2002-10-16 2007-01-25 David Williams Spleen tyrosine kinase catalytic domain:crystal structure and binding pockets thereof
WO2007042299A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Glaxo Group Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as syk inhibitors
WO2009032694A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2727700C2 (ru) * 2014-10-13 2020-07-23 Юхан Корпорейшн Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011060295A8 (en) 2011-10-27
HK1179477A1 (en) 2013-10-04
WO2011060295A1 (en) 2011-05-19
IL219726A (en) 2016-04-21
MX2012005332A (es) 2012-10-15
ZA201204246B (en) 2013-09-25
MY160820A (en) 2017-03-31
SG10201407453TA (en) 2014-12-30
CA2780892A1 (en) 2011-05-19
KR101663637B1 (ko) 2016-10-07
US20110281841A1 (en) 2011-11-17
EP2498607B1 (en) 2016-02-17
EA201290324A1 (ru) 2012-12-28
IL219726A0 (en) 2012-07-31
BR112012011287A2 (pt) 2020-09-01
KR20130006417A (ko) 2013-01-16
CA2780892C (en) 2017-02-14
JP2013510876A (ja) 2013-03-28
NZ599041A (en) 2014-05-30
JP5740409B2 (ja) 2015-06-24
EP2498607A1 (en) 2012-09-19
AU2010319382A1 (en) 2012-04-19
US8629132B2 (en) 2014-01-14
CN102811619A (zh) 2012-12-05
CN102811619B (zh) 2015-04-22
EP2498607A4 (en) 2013-06-19
BR112012011287B1 (pt) 2022-02-08
CL2012001221A1 (es) 2013-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024729B1 (ru) Киназные ингибиторы
US10059688B2 (en) Protein tyrosine kinase modulators and methods of use
KR102487451B1 (ko) Egfr 돌연변이 키나아제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물
KR101413392B1 (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
TWI418554B (zh) 結晶形（ｒ）－（ｅ）－２－（４－（２－（５－（１－（３，５－二氯吡啶－４－基）乙氧基）－１ｈ－吲唑－３－基）乙烯基）－１ｈ－吡唑－１－基）乙醇
JP6062962B2 (ja) 置換ピリミジン化合物およびｓｙｋ阻害剤としてのそれらの使用
KR20140114404A (ko) 피라진카르복사미드 화합물
JPWO2009008371A1 (ja) ジ（アリールアミノ）アリール化合物
JP2010505859A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤およびそれを使用するための方法
JP2023027203A (ja) ピリミジン化合物及びその医薬用途
CN112442105A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的新型嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-酮衍生物
AU2010319382B2 (en) Kinase inhibitors
KR20240046408A (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ