MX2012005332A - Inhibidores de cinasa. - Google Patents

Inhibidores de cinasa.

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MX2012005332A
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Hong Woo Kim
Jaekyoo Lee
Ho-Juhn Song
Youngsam Kim
Hee Kyu Lee
Jang-Sik Choi
Sun-Hee Lim
Sunhwa Chang
Jung-Ho Kim
Se-Won Kim
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Abstract

La presente invención provee un nuevo grupo de inhibidores proteínacinasa, derivados pirropirimidina y pirazolopirimidina, y sales farmacéuticamente aceptables y pro-fármacos de los mismos que son útiles para el tratamiento de las enfermedades y trastornos celulares proliferativos tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones, enfermedad cardiovascular y enfermedades y trastornos neurodegenerativos. La presente invención provee métodos para el tratamiento, la síntesis y la administración de compuestos inhibidores proteínacinasa. La presente invención también provee formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto inhibidor de prooteínacinasa en conjunto con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente para el mismo. La invención también provee intermediarios útiles generados durante la síntesis de los derivados pirropirimidina y pirazolopirimidina.

Description

INHIBIDORES DE CINASA Antecedentes de la Invención Las proteínacinasas incluyen un gran conjunto de fosforil transferasas estructuralmente relacionadas, las que catalizan la transferencia del fosfato terminal desde el ATP hasta el grupo hidroxilo de los residuos tirosina, serina y/o treonina de las proteínas. Las proteínacinasas están clasificadas en familias de acuerdo con el sustrato que fosforilan, por ejemplo, las proteínatirosina cinasas (PTK, por sus siglas en inglés) y las proteínaserina treonina cinasas .
La fosforilación vía proteínacinasa (s) resulta en un cambio funcional de la proteína (sustrato) objetivo mediante el cambio de la actividad de la enzima, la ubicación en la célula o la asociación con otras proteínas. Las proteínacinasas juegan un papel vital, no sólo en el control del crecimiento celular y de la diferenciación, sino también en la regulación de una amplia variedad de rutas de transducción de señales celulares en las cuales las proteínacinasas regulan de manera efectiva la producción de factores de crecimiento y de diversas citocinas, tales como el factor de necrosis de tumores (TNF)- . Los ejemplos de proteínatirosina cinasas incluyen SYK, PYK2 , FAK, ALK, AXL, CSF1R, FLT3, JAK2 (catálisis del dominio JH1) , JAK3 REF: 229359 (catálisis del dominio JH1) , KIT, KIT (D816V) , KIT (V559D, T670I) , PDGFRB , RET, TYK2 y ZAP70.
Los ejemplos de proteínaserina treonina cinasas incluyen PIM1, AURKA, AURKB, BMPR2 , JNK1 , JNK2 , JNK3 , LKB1 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , MLK1 , PAK4 , PLK4 , RSK2 (Kin.Dom, 1-N-terminal) , SNARK, SRPK3 y TAK1.
La regulación incorrecta de estas proteínacinasas ha sido implicada en numerosas enfermedades y trastornos tales como trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, La enfermedad de Alzheimer) , trastornos inflamatorios y autoinmunes (por ejemplo, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, y enfermedad inflamatoria del intestino, y soriasis) , enfermedades de los huesos (por ejemplo, osteoporosis) , trastornos metabólicos (por ejemplo, diabetes) , trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, enfermedades oculares, enfermedad cardiovascular, cáncer, restenosis, sensación de dolor, rechazo a los transplantes y enfermedades infecciosas. A pesar de que la importancia biológica y clínica de las proteínacinasas ha sido reconocida en el campo, existe una necesidad continua de compuestos que inhiban las proteínacinasas a fin de proveer una terapia clínica efectiva y segura para las enfermedades asociadas con, o mediada por las proteínacinasas. También existe una necesidad de métodos para la administración de tales compuestos, formulaciones farmacéuticas y medicamentos para los pacientes o sujetos que los necesitan.
Breve Descripción de la Invención La presente invención provee un compuesto de Fórmula I, p estereoisómeros individuales, mezclas de los isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, Fórmula I en la cual : X es CH o N; R1 es seleccionado de entre H, halo, CN, Ci-Ci0 alquilo o halo (Ci-C4) alquilo, en donde C1-C10 alquilo, o halo(d-C ) alquilo está opcionalmente substituido; R2 es arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o heterociclilo, en donde el arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o heterociclilo están opcionalmente e independientemente substituidos en uno o más átomos de carbono con 1-4 grupos R5 o R5a; y en donde el arilo y heterociclilo que tienen más que un átomo de nitrógeno están opcionalmente e independientemente substituidos en uno o más átomos de nitrógeno con 1-4 grupos Re o R6a; R3 es, de manera independiente, halo, CN, o R7; y R4 es seleccionado de entre (CH2)nOH, (CH2) nNR11R12 , C(0)NHR\ C(0)NRnR12, C(0)OR7, C(0)R7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR7R8, (CH2)nCN, (CH2)nSR7, (CH2) nS (O) nR7 , o (CH2) nS (O) nNR7R7, en donde cada n es, de manera independiente, 1 ó 2; en donde: Cada R5 es, de manera independiente, seleccionado de entre halo, CF3, SR7, OR7, 0C(0)R7, O (CH2 ) nNR7R7 , O (CH2 ) nNRi:LR12 , 0(CH2)nR\ OCCHzJnCÍOj R^R12, 0 (CH2) nC (O) NR7R7, NR7R7, NR7R8 , NHC(0)NH2, C(0)0R7, N02í CN, C(0)R7, OS02CH3, S(0)nR7, S(0)nNR7R7, NR7C(0)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(0)0R7, NR7S(0)nR7, o NR^R12, en donde cada n es, de manera independiente, 1 ó 2; Cada R5a es, de manera independiente, seleccionado de entre amino, halo, hidroxilo, Ci-Ci0 alquilo, C2-Ci0alquenilo, C3-C10 alquilino, C3-Ci2CÍcloalquilo, C5-Ci0cicloalquenilo, alcoxilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, en donde el Ci-Ci0 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-C10 alquilino, C3-Ci2 cicloalquilo, C5-Ci0 cicloalquenilo, alcoxilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo están opcionalmente e independientemente substituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de entre halo, hidroxilo, alquilo, R9, o R10; Cada R6 es, de manera independiente, R7, C(0)CH2CN, C(0)R7, C(0)0R7, C02 (d-Cealquil) , C(0)NR7R7, S02NR7R7, o S02R7; Cada R6a es, de manera independiente, hidroxilo, Ci-C10 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-Ci0 alquilino, C3-C12 cicloalquilo, C5-Ci0 cicloalquenilo, haloalquilo, en donde cada grupo Rfia está opcionalmente e independientemente substituido con 1-3 grupos seleccionados de entre hidroxilo, arilo, alquilo, halo, R9, o R10; Cada R7 es, de manera independiente, H, Cx-Cioalquilo, C2-Ci0alquenilo, C3-Ci0alquilino, C3-Ci2 cicloalquilo, C5-Ci2 cicloalquenilo, arilo, aril (Cx-Ci) alquilo, haloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo, en donde el Cx-Cioalquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-Ci0 alquilino, C3-C12 cicloalquilo, C5-C12 cicloalquenilo, arilo, aril (Ci-C ) alquilo, haloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo están opcionalmente e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, halo, amino, hidroxilo, R9, o R10; Cada R8 es, de manera independiente, C(0)R7, C(0)OR7, C(0)NRR7, o S(0)nR7, en donde n es 1 ó 2; Cada R9 es, de manera independiente, CF3, SR7, OR7, NR7R7 , NR^R12, C(0)NR7R7, C(0)NRnR12, S(0)nNR7R7, o S(0)nR7, en donde cada n es, de manera independiente, 1 6 2; Cada R10 es C (0) 0 (Ci-C6) alquilo, o halo (Ci-C4) alquilo; y R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: i) un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles ; ii) un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos, de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, y en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a; iii) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene heteroátomos está opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles; iv) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos, de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R y R , en donde el heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, sulfona, carboxamida o sulfoxamida; o v) un anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, o sulfóxido, y en donde el anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertos aspectos, R1 es seleccionado de entre H, F, Cl, Br, CF3, o CH3. R1 está opcionalmente substituido.
En ciertos aspectos, R2 es arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o heterociclilo . El arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o heterociclilo están opcionalmente e independientemente substituidos en uno o más átomos de carbono con 1-4 grupos R5 o R5a. En una modalidad, R2 puede ser un arilo y el arilo estar opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono con 1-4 grupos R5 o R5a. El arilo de R2 puede ser un heteroarilo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona. El heteroarilo y el heterociclilo de R2 pueden tener uno o más átomos de nitrógeno opcional e independientemente substituidos con 1-4 grupos R6 o R6a. El grupo arilo de R2 puede ser, por ejemplo, un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; un arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona; un arilo bicíclico parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona,- o un grupo arilo bicíclico parcialmente no saturado ¿e 8-10 miembros que tiene una carboxamida o sulfoxamida.
En una modalidad, el arilo de R2 es un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros tal como fenilo, pirimidinilo, o piridilo opcional e independientemente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de entre metilo, etilo, fenilo, 2-hidroxietoxilo, isopropilo, metoxilo 0C6Hs, OCH2C6H5, OCHzCI^NR^R12 , OCH2CH2NR7R7, 0CH2C (O) NRX1R12 , OCH2C (O) NR7R7, CF3 , OS02CH3, S02CH3, S02NHCH3, o NR11R12.
En otra modalidad, R2 es un arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, o sulfóxido. El arilo bicíclico de R2 es seleccionado de entre indolilo, indazolilo, naftilo, o quinolinilo opcional e independientemente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de entre alquilo, alcoxilo, halo, arilo, heteroarilo, cicloalquílo, CF3, OCF3, C(0)alquilo, C(0)arilo( S(0)2alquilo en los átomos de carbono o en los átomos de nitrógeno substituibles, en donde el alquilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con hidroxilo, amino o sulfona.
En otra modalidad, R2 es un arilo bicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona. Por ejemplo, el grupo bicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros es dihidrobénzodioxinilo, tetrahidronaftilo, o dihidroindenilo opcional e independientemente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de entre alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, halo, CF3, OCF3, o S02CH3 en los átomos de carbono substituibles.
En ciertos aspectos, R3 es H, metilo, ciclopropilo, isopropilo, furanilo, CF3 o fenilo.
En una modalidad, R4 es C(0)0R7 y R7 es, de manera independiente, H, Ci-Ci0 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-Ci0 alquilino, C3-Ci2 cicloalquílo, CS~C12 cicloalquenilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo . C1-C10 alquilo, C2-Cio alquenilo, C3-Ci0 alquilino, C3-C12 cicloalquilo, C5-C12 cicloalquenilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo están opcionalmente e independientemente substituidos con 1 -4 grupos seleccionados de entre hidroxilo, halo, amino, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, R9 o R10. Por ejemplo, R7 es, de manera independiente, H o Ci- Ci0 alquilo. Más aún, el Ci-Cio alquilo de R7 puede estar opcional e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre halo, hidroxilo, amino, d-C6 alquilo, Ci-C3 alcoxilo, Ci-Cg alquilamino, o di Ci-C6 alquilamino.
En una modalidad, R4 es C( 0)R7 y R7 de C( 0)R7 es, de manera independiente, Ci-Ci0 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-C10 alquilino, C3 -Ci2 cicloalquilo, C5-Ci2 cicloalquenilo, arilo, haloalquilo, o heterociclilo opcional e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre halo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, R9 o R10. Por ejemplo, R7 puede ser seleccionado de manera independiente de entre H o Ci-Ci0 alquilo. El C -C o alquilo de R7 puede estar opcional e independientemente substituido con 1-4 grupos de entre halo, hidroxilo, amino, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxilo, Ci-C6 alquilamino o di Ci-C6 alquilamino.
En una modalidad, R4 es C( 0)NHR7 y R7 es, de manera independiente, H, C^-Cio alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C2-Ci0 alquilino , C3—Ci2 cicloalquilo, C4— Ci2 cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heterociclilo . Ci-C10 alquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Ci0 alquilino, C3-Ci2 cicloalquilo, C4-Ci2 cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heterociclilo están opcionalmente e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre halo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, R9 o R10. En una modalidad, R7 puede ser seleccionado de entre C!-C10 alquilo o arilo. El arilo puede ser fenilo opcional e independientemente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de entre metilo, metoxilo, hidroxilo, 0C(0)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2 , NR7R7, NHC(0)NHR7, NHS02R7, C(0)0R7, C(0)NHR7, CF3, o S02CH3. Los sustituyentes preferidos son metilo, metoxilo, CF3, y S02CH3. El Ci-Cio alquilo de R7 está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre amino, halo, hidroxilo, fenilo, fenilalquilo, Ci-C6 alquilo, Ci~C6 alcoxilo, Ci-C6 alquilamino o di C1-C6 alquilamino.
En una modalidad, R4 es C(0)NR11R12 y R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: (i) un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en el cual el anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5 en uno o más átomos de carbono substituibles; (ii) un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos , de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en el cual 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, y en el cual el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos están opcionalmente e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a; (iii) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en el cual el anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene heteroátomos diferentes del átomo de nitrógeno unido está opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles; o (iv) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos, de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el heteroátomo están independientemente seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, sulfona, carboxamida o sulfoxamida. Por ejemplo, el anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene heteroátomos diferentes del átomo de nitrógeno unido puede estar opcional e independientemente substituidos con 1-4 grupos hidroxilo o amino En una modalidad, R4 es (CH2) nNR7R7. R7 de (CH2)nNRR7 es, de manera independiente, H, Ci-Cio alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-Ci0 alquilino, C3-C12 cicloalquilo, Cs-C12 cicloalquenilo, arilo, haloalquilo o heterociclilo . R7 de (CH2) nNR7R7 está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre halo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, R9 o R10. Por ejemplo, R7 puede ser, de manera independiente H, Ci-Cio alquilo, C3-Ci2 cicloalquilo, arilo, o heterociclilo y R7 están opcionalmente e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre hidroxilo, amino, arilo, alquilo o halo. En una modalidad, R7 es, de manera independiente, H o Ci-Cio alquilo. El Ci-Ci0 alquilo está opcionalmente substituido con fenilo. El fenilo puede estar opcional e independientemente substituido con uno o más de alquilo, halo, amino, o hidroxilo.
En algunos aspectos, R4 es (CH2) nNR1:LR12 y R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: (i) un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12 , en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles; (ii) un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos , de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, y en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a; (iii) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene heteroátomos está opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles; (iv) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos, de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los heteroátomos están independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, sulfona, carboxamida o sulfoxamida; o (v) un anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, o sulfóxido, y en donde el anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R$a.
En una modalidad, R4 es (CH2) n R^R12 y R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12. El anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene heteroátomos diferentes del átomo de nitrógeno unido están opcionalmente e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles. El anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene heteroátomos diferentes que el átomo de nitrógeno unido puede ser un anillo saturado de 4 , 5 ó 6 miembros opcional e independientemente substituido con uno o más de entre hidroxilo, OC(0)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR R7 , NHC (0) NHR7 , NHS02R7, C(0)OR7 o C(0)NHR7 en uno o más átomos de carbono substituibles. Preferentemente, el anillo de 3-8 miembros es seleccionado de entre acetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo opcional e independientemente substituidos con hidroxilo, halo, OC(0)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2í NR7R7, NHC (0) NHR7, NHS02R7, C(0)0R7, O C(0)NHR7 en uno o más átomos de carbono substituibles.
En una modalidad, R4 es ( CH2 ) nNR11R12 y R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos , de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12. Los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, y el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con Re o RSa . Por ejemplo, el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos es un anillo saturado de 6 ó 7 miembros que tiene 1 heteroátomo . El heteroátomo puede ser nitrógeno opcionalmente substituido con ??-?10 alquilo, hidroxil C2-Ci0alquilo, o C(0)NHR7. Alternativamente, el heteroátomo puede ser oxígeN0 En una modalidad, el oxígeno, en- conjunto con R11, R12 y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar morfoliN0 El anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos puede ser morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, o homopiperazinilo . El piperazinilo u homopiperazinilo está opcionalmente e independientemente substituido con hidroxilo, Ci-Cio alquilo, CH2CH2OH, C(0)R7, C(0)NHR7, SOzR7, S02NHR7 o C(0)OR7 en el átomo de nitrógeno.
En una modalidad, R4 es (CH2) nNRi:LR12 y R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12. El anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene heteroátomos diferentes del átomo de nitrógeno unido está opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles. Por ejemplo, el anillo bicíclico puede formar tetrahidroisoquinolina . El anillo bicíclico también puede contener un grupo arilo en el anillo .
En una modalidad, R4 es (CH2) nNR R12 y R11 y R12 , tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos, de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12. Los 1-5 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, sulfona, carboxamida, o sulfoxamida. El anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos puede estar opcional e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a. El anillo bicíclico también puede contener un grupo arilo en el anillo.
En una modalidad, R4 es (CH2) nNR1:LR12 y R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, o sulfóxido, y en donde el anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a.
La presente invención también se relaciona con composiciones que comprenden estos compuestos, métodos para la preparación de éstos compuestos, métodos para la inhibición de la actividad enzimática, en particular la actividad cinasa de SYK, PY 2, FAK, ZAP70 , PIM1, RET, FLT3 , JAK2 y LRRK2, mediante el uso de estos compuestos y un método para el tratamiento de enfermedades o de síntomas de enfermedades en un mamífero, en particular en el cual la inhibición de la actividad cinasa puede afectar el resultado de la enfermedad.
Los compuestos de Fórmula (I) son útiles para la inhibición de una o más proteínacinasas y para el tratamiento de enfermedades y trastornos que son mediados por las proteínacinasas, tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones, enfermedad cardiovascular, y enfermedades neurodegenerativas .
En un aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, tales composiciones farmacéuticas están formuladas para la administración intravenosa, administración subcutánea, administración oral, administración rectal, administración parenteral, administración intravitreal, administración intramuscular, administración intranasal, administración dérmica, administración tópica, administración ótica, administración oftalmológica, administración bucal, administración en la tráquea, administración en los bronquios, o administración sublingual. En otras presentaciones, tales composiciones farmacéuticas están formuladas como tabletas, como pildoras, cómo cápsulas, como un liquido, como un inhalante, como una solución para aerosol nasal, como un supositorio, como una solución, un gel, una emulsión, como un ungüento, como gotas oculares o como gotas para los oídos .
En un aspecto, la presente invención provee métodos para la inhibición de la señalización in vivo o in vitro SYK, PYK2, FAK, ZAP70 , PIM1, FLT3 , RET, JAK2 , JAK3 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3 , KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I) , MKNK2 , MLK1 , PDGFRB, PLK3 , RET, SNARK, SRPK3, TAK1, o TYK2, métodos que comprenden la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
En un aspecto, la presente invención provee métodos para el tratamiento de una enfermedad o condición proliferativa celular, tal como cáncer, métodos que comprenden la administración a un sujeto en necesidad de un tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) o de sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas o medicamentos de las mismas, en donde la enfermedad o condición proliferativa celular incluye por ejemplo, linfoma, osteosarcoma, melanoma, cáncer de mamas, cáncer renal, cáncer de la próstata, cáncer colorectal, cáncer de la tiroides, cáncer de los ovarios, cáncer del páncreas, cáncer neuronal, pulmonar, cáncer del útero o cáncer gastrointestinal. En un aspecto, la presente invención provee métodos para la inhibición del crecimiento de la células de cáncer con el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o con sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En otro aspecto, la presente invención provee un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o condición mediada por SYK, PYK2, FAK, ZAP70 , PIM1, FLT3, ET, JAK2, JAK3 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , ABL1 (T315I) , AURKB, AXL, FLT3 , KIT, KIT(D816V), KIT (V559D, T670I) , MKNK2 , MLK1, PDGFRB, PLK3 , RET, SNARK, SRPK3 , TAK1, o TYK2 en un paciente, método que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva un compuesto de Fórmula (I) .
En otro aspecto, la presente invención provee el uso del compuesto de Fórmula (I) en la producción de un medicamento para el tratamiento de una una enfermedad, trastorno, o condición mediada por SYK, PYK2 , FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2 , JAK3 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , ABL1 (T315I) , AURKB, AXL, FLT3 , KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I) , MK K2 , MLK1 , PDGFRB, PLK3 , RET, SNARK, SRPK3, TAK1, o TYK2.
En otro aspecto, la presente invención provee métodos para la inhibición de una proteínacinasa, métodos que comprenden la administración a un sujeto en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable o de una composición farmacéutica de la misma. La proteínacinasa incluye, pero no está limitada a, SYK, PYK2, FAK, ZAP70 , PIM1, FLT3 , RET, JAK2 , JAK3 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3 , KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I) , MK K2, MLK1 , PDGFRB, PLK3 , RET, SNARK, SRPK3, TAK1 , o TYK2 cinasa.
En otro aspecto, la presente invención provee métodos para la inhibición de una proteínacinasa, métodos que comprenden contactar una célula con el compuesto de Fórmula (I) . En ciertas modalidades, el compuesto de Fórmula (I) inhibe efectivamente una o más cinasas seleccionadas de entre SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3 , RET, JAK2 , JAK3 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3 , KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I) , MKNK2 , LK1 , PDGFRB, PLK3 , RET, SNARK, SRPK3 , TAK1 , o TYK2.
En otro aspecto, la presente invención provee métodos para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por una proteínacinasa, métodos que comprenden la administración a un sujeto en necesidad de un tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente efectiva, una composición farmacéutica o un medicamento del mismo. La proteínacinasa incluye, pero no está limitada a, SYK, PYK2, FAK, ZAP70 , PIM1, FLT3 , RET, JA 2 , JAK3 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S ABL1 (T315I) , AURKB, AXL, FLT3 , KIT, KIT(D816V), KIT (V559D, 670I) , MKNK2 , MLK1 , PDGFRB, PLK3 , RET, SNARK, SRPK3 , TAK1, o TYK2.
En ciertas modalidades, las enfermedades o condiciones mediadas por proteínacinasa son enfermedades o condiciones inflamatorias, enfermedades respiratorias o enfermedades o condiciones autoinmunes, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) , síndrome de distrés respiratorio de adultos (ARDS, por sus siglas en inglés) , colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, soriasis, escleroderma, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mamas, enfermedades asociadas con VIH o lupus .
En otro aspecto, la presente invención provee métodos para el tratamiento de una enfermedad o condición neurológica / neurodegenerativa mediante la administración a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente efectiva. En cierta modalidad, tal enfermedad o condición incluye, por ejemplo, La enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cerebral, esclerosis múltiple, neuropatías, enfermedad de Parkinson, trauma contundente o quirúrgico (incluyendo disfunción cognitiva post-quirúrgica y daño a la médula espinal o al tronco cerebral) , así como los aspectos neurológicos de trastornos tales como la enfermedad degenerativa de los discos y la ciática.
En otro aspecto, la presente invención provee métodos para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular mediante la administración a un sujeto de · una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente efectiva. Tal enfermedad cardiovascular afecta el corazón o los vasos sanguíneos, e incluye, por ejemplo, aterosclerosis , arritmia, angina, isquemia al miocardio, infarto al miocardio, aneurisma cardíaco o vascular, vasculitis, apoplejía, arteropatía obstructiva periférica de una extremidad, de un órgano, o de un tejido, daño de reperfusión luego de la isquemia de un órgano o tejido, shock endotóxico, quirúrgico, o traumático, hipertensión, enfermedad vascular del corazón, falla cardíaca, presión sanguínea anormal, vasoconstricción, anormalidad vascular, o inflamación.
En otro aspecto, la presente invención provee métodos para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por una cinasa, mediante la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente efectiva en combinación con un segundo agente terapéutico.
En los métodos anteriores para el uso de lo compuesto de la invención, el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente efectiva es administrado a un sistema que comprenden células o tejidos. En ciertas modalidades, el compuesto de Fórmula (I) , una sal farmacéuticamente efectiva, una composición farmacéutica o un medicamento del mismo es administrado a un humano o a un sujeto animal.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención provee un grupo de derivados pirollopirimidina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles para la inhibición de una o más proteínacinasas y para el tratamiento de enfermedades y trastornos que son mediados por la proteínacinasa, por ejemplo, enfermedades y trastornos proliferativos celulares tales como cáncer, enfermedades autoinmune, infección, enfermedad cardiovascular, y enfermedades y trastornos neurodegenerativos tales como La enfermedad de Alzheimer. La presente invención también provee métodos para la síntesis y la administración de los derivados pirollopirimidina. La presente invención también provee formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la presente invención en conjunto con un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable útil para tal fin. La invención también provee intermediarios útiles generados durante la síntesis de los compuestos derivados pirollopirimidina.
La presente invención provee un compuesto de Fórmula I, o un estereoisómero individual, mezcla de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, Fórmula I .
X es CH o N.
R1 es seleccionado de entre H, halo, CN, Ci-Ci0alquilo, o halo (C!-C4) alquilo. Por ejemplo, R1 can be H, F, Cl, Br, CF3 o CH3. C1-C10 alquilo, o halo (Ci-C4) alquilo de R1 puede estar opcionalmente substituido con uno o más sustituyentes adecuados, por ejemplo, halo, amino, hidroxilo, alcoxilo, o haloalquilo .
R2 es arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o heterociclilo.
El grupo arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o heterociclilo de R2 está opcionalmente e independientemente substituido en uno o más átomos de carbono con 1-4 grupos R5 o R5a; y en uno o más átomos de nitrógeno con 1-4 grupos R6 o R6a. R2 puede ser un grupo arilo, arilalquilo, o heterociclilo que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, sulfona, carboxamida, o sulfoxamida. Tal heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo de R2 tiene uno o más heteroátomos nitrógeno opcional e independientemente substituidos con 1-4 grupos R6 o R6a.
Los grupos arilo de R2 , y en general, incluyen, pero no están limitados a: (1) un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; (2) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona; (3) un grupo arilo bicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona; o (4) un grupo arilo bicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que tiene carboxamida o sulfoxamida. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo de R2 incluyen fenilo, 3-clorofenilo, 2 , 6-dibromofenilo, pirimidinilo, piridilo, 3-metilpiridilo, benzotienilo, 2,4,6-tribromofenilo, 4-etilbenzotienilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo, indazolilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidroindenilo, 3 , 4-dietilfuranilo, naftilo, tetrahidronaftilo, quinolinilo, 4 , 7-dicloronaftilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol y similares. El grupo arilo de R2 puede opcionalmente estar substituido .
Específicamente, R2 puede ser un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, o azufre. Por ejemplo, el arilo monocíclico de 5-6 miembros de R2 es fenilo opcional e independientemente substituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de entre metilo, etilo, isopropilo, metoxilo, 2-hidroxietoxilo, CF3, OC6H5, OCHzCeHs , OCHzCHz R^R12 , OCH2CH2NR7R7 , OCH2C (0) NR11R12 , OCH2C(0)NR7R7, OS02CH3, S02CH3, S02NHCH3 , o NR1:LR12. Hidroxietoxilo es OCH2CH2OH. Brevemente, R11R12 de OCHzCHz R^R12, OCH2C (O) NR11R12 , o NR1:LR12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar: (i) un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo; o (ii) un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos, de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, por ejemplo, morfolino, piperazinilo, o homopiperazinilo. Las descripciones de R1:LR12 se discuten aún más en detalle a continuación.
R2 puede ser un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona. Por ejemplo, el grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros puede ser seleccionado de entre indolilo, indazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, naftilo, o quinolinilo opcional e independientemente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de entre alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, o sulfona, tales como CF3, OCF3, C(0)C6H5( o S(0)2CH3 en los átomos de carbono o en los átomos de nitrógeno substituibles, en donde alquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con hidroxilo, amino, o sulfona.
R2 puede ser un grupo bicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que tiene un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona. Por ejemplo, el grupo bicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros es dihidroindenilo, tetrahidronaftilo, o dihidrobenzodioxinilo opcional e independientemente substituidos con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de entre alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, halo, CF3, 0CF3, o S02CH3 en los átomos de carbono substituibles.
R3 puede ser H, halo, CN o R7. Por ejemplo, R3 es seleccionado de entre H, Ci-C3 alquilo, cicloalquilo, o arilo. Preferentemente, R3 es seleccionado de entre H, ciclopropilo, isopropilo, furanilo, metilo, etilo, CF3, o fenilo. El metilo, etilo, o fenilo puede estar opcional e independientemente substituido con uno o más grupos seleccionados de entre halo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, R9 , o R10.
Cada R5 es, de manera independiente, seleccionado de entre halo, CF3, SR7, OR7, OC(0)R7, O (CH2) nNR7R7 , O (CH2) nNRlxR12 , 0(CH2)nR7, OÍCHzJnCÍONR^R12, O (CH2) nC (O) NR7R7 , NR7R7 , NR7R8 , NHC(0)NH2, C(0)OR7, N02, CN, C(0)R7, OS02CH3, S(0)nR7, S(0)nNR7R7, NR7C(0)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(0)OR7, NR7S(0)nR\ O NR1XR12. Cada n es, de manera independiente, 1 ó 2.
Cada R5a es seleccionado de manera independiente de entre amino, halo, hidroxilo, Ci-C10 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-C10 alquilino, C3-Ci2 cicloalquilo, C5-C10 cicloalquenilo, alcoxilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo . El C1-C10 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-C10 alquilino, C3-C12 cicloalquilo, C5-Ci0 cicloalquenilo, alcoxilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo de R5a están opcionalmente e independientemente substituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de entre halo, hidroxilo, alquilo, R9, o R10.
Cada R6 es, de manera independiente, R7, C(0)CH2CN, C(0)R7, C(0)0R7, C02(Ci-C6 alquil), C(0)NR7R7, S02NR7R7, o S02R7.
Cada R6a es, de manera independiente, hidroxilo, Ci-C10 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-C10 alquilino, C3-Ci2 cicloalquilo, C5-Ci0 cicloalquenilo, haloalquilo. Cada grupo R6a está opcionalmente e independientemente substituido con 1-3 grupos seleccionados de entre hidroxilo, arilo, alquilo, halo, R9, o R10.
Cada R7 es, de manera independiente, H, Ci-C10alquilo,. C2-C10 alquenilo, C3-Ci0 alquilino, C3-C12 cicloalquilo, C5-C12 cicloalquenilo, arilo, aril (C!-C4) alquilo, haloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo . El Ci-Ci0 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-Ci0 alquilino, C3-C12 cicloalquilo, C5-Ci2 cicloalquenilo, arilo, aril (Ci-C4) alquilo, haloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo están opcionalmente e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, halo, amino, hidroxilo, R9, o R10.
Cada R8 es, de manera independiente, C(0)R7, C(0)OR7, C(0)NR7R7 o S(0)nR7. n es 1 ó 2.
Cada R9 es, de manera independiente, CF3, SR7, OR7, NR7R7, NR^R12, C(0)NR7R7, C(0)NR R12, S(0)nNR7R7, O S(0)nR7, en donde cada n es, de manera independiente, 1 ó 2. Cada n es, de manera independiente, 1 ó 2.
Cada R10 es C (O) 0 (d-Ce) alquilo o halo (Ci-C ) alquilo . R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: (i) un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros incluye, pero no está limitado a, acetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, opcional e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles; (ii) un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos , de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, y en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos incluye, pero no está limitado a, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo o homopiperazinilo opcional e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con Re o R6a; (iii) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene heteroátomos está opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles; (iv) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos, de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, sulfona, carboxamida o sulfoxamida; o (v) un anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R y R , en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, o sulfóxido, y en donde el anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos están opcionalmente e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con Re o R6a.
R4 es seleccionado de entre (CH2)n0H, (CH2) nNR^R12, C(0) NHR7 , C(0)NR R12, C(0)OR7, C(0)R7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR7R8, (CH2)nCN, (CH2)nSR7, (CH2) nS (0) nR7 , o (CH2) nS (0) nNR7R7. Cada n es, de manera independiente, 1 ó 2.
Cuando R4 es C(0)0R7, R7 de C(0)0R7 es H, Ci-Ci0 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3 -Ci0 alquilino, C3 -Ci2 cicloalquilo, C5-C12 cicloalquenilo, arilo, haloalquilo o heterociclilo . El Ci-Cio alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-C10 alquilino, C3-C12 cicloalquilo, C5-C12 cicloalquenilo, arilo, haloalquilo, o heterociclilo está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre halo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, R9 o R10. Cuando R4 es C(0)0R7, R7 es preferentemente metilo, etilo o propilo opcional e independientemente substituido con uno o más grupos seleccionados de entre halo, hidroxilo, amino, C!-C6 alquilo, Ci-Ce alcoxilo, Ci-Ce alquilamino, o di Ci-C6 alquilamino .
Cuando R4 es C(0)R7, R7 de C(0)R7 es, de manera independiente, H, i- 10 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-Ci0 alquilino, C3-Ci2 cicloalquilo, C5-Ci2 cicloalquenilo, arilo, haloalquilo o heterociclilo . El grupo representado por R7 está opcionalmente e independientemente substituido con 1-3 grupos seleccionados de entre halo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, R9 o R10. Por ejemplo, R7 puede ser seleccionado de entre H o C!-C10 alquilo y el grupo R7 puede estar opcional e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre halo, hidroxilo, amino, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxilo, Ci-C6 alquilamino o di Ci-C6 alquilamino .
Cuando R4 es C(0)NHR7, R7 de C(0)NHR7 es seleccionado de entre H, Ci-Ci0 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-Ci0 alquilino, C3-Ci2 cicloalquilo, C5-Ci2 cicloalquenilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo. El Ci-Cio alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-Ci0 alquilino, C3-C12 cicloalquilo, C5-Ci2 cicloalquenilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre halo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, R9 o R10. En una modalidad, R7 es fenilo y el fenilo puede estar opcional e independientemente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de entre metilo, etilo, metoxilo, CF3, OC(0)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2 , NR7R7, NHC (0) NHR7 , NHS02R7, C(0)0R7, C(0)NHR7, o S02CH3. R7 puede ser Ci-Cio alquilo y el grupo C1-C10 alquilo están opcionalmente e independientemente substituido con 1-3 grupos seleccionados de entre amino, halo, hidroxilo, fenilo, Ci-C3 alquilo, Ci-C6 alcoxilo, Ci-C6 alquilamino, o di Ci-C6 lquilamino .
Cuando R4 es C(0)NR11R12, R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: (i) un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles; (ii) un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos , de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxigeno, azufre, sulfona o sulfóxido, y en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a; (iii) un anillo biciclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo biciclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene heteroátomos está opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles; o (iv) un anillo biciclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos, de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el heteroátomo es independientemente seleccionado de entre nitrógeno, oxigeno, azufre, sulfóxido, sulfona, carboxamida o sulfoxamida .
Cuando R4 es C (0) NR^R12, R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12. El anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene heteroátomos diferentes del átomo de nitrógeno unido está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre Rs o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles. Por ejemplo, el anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros sin heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno unido puede ser acetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo opcional e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre hidroxilo, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NHR7 , NHCOR , NHC (0) NHR7 , o NR7R7 en los átomos de carbono substituibles .
Cuando R4 es C (0) NR1:LR12, R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos , de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12. Los 1-3 heteroátomos del anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros están independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, o sulfóxido. El anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos puede estar opcional e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles. Los heteroátomos pueden ser uno o más átomos de nitrógeno y el uno o más átomos de nitrógeno pueden estar opcional e independientemente substituidos con 1-4 grupos de R6 o R6a.
Cuando R4 es C(0)NR1:IR12, R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12. El anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene heteroátomos diferentes del átomo de nitrógeno unido está opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles. El anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene heteroátomos diferentes del átomo de nitrógeno unido puede tener un grupo arilo en el anillo bicíclico.
Cuando R4 es C(0)NR1:LR12, R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos, de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12. Los 1-5 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, sulfona, carboxamida o sulfbxamida. El anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos puede estar opcional e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles. Los 1-5 heteroátomos pueden ser uno o más átomos de nitrógeno y el uno o más átomos de nitrógeno puede estar opcional e independientemente substituido con 1-4 grupos R6 o R6a. El anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos puede contener un grupo arilo en el grupo bicíclico.
Cuando R4 es (CH2)nNR7R7, R7 de (CH2)nNR7R7 es, de manera independiente, seleccionado de entre H, C1-C10 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-Ci0 alquilino, C3-C12 cicloalquilo, C5-C12 cicloalquenilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo . C!-C10 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-C10 alquilino, C3-C12 cicloalquilo, C5-Ci2 cicloalquenilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo están opcionalmente e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre halo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, 9, o R10. Por ejemplo, R7 puede ser, de manera independiente H o Ci-Ci0 alquilo y R7 está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre hidroxilo, amino, arilo, alquilo o halo. En una modalidad, el Ci-Ci0 alquilo está opcionalmente substituido con fenilo. El fenilo puede estar opcional e independientemente substituido con uno o más alquilo, halo, amino, hidroxilo, alcoxilo, o CF3.
Cuando R4 es (CH2) nNR1:LR12 , R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: (i) un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles; (ii) un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos , de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, y en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a; (iii) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene heteroátomos está opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles; (iv) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos, de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, sulfona, carboxamida o sulfoxamida; o (v) un anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R y R , en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, o sulfóxido, y en donde el anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a.
En una modalidad, R4 es (CH2) nNR11R12 y R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R1 . El anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene heteroátomos diferentes del átomo de nitrógeno unido está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles. El anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene heteroátomos diferentes que el átomo de nitrógeno unido puede ser un anillo saturado de 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono substituibles. Preferentemente, el anillo de 3-8 miembros es acetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo opcional e independientemente substituidos con 1-2 grupos seleccionados de entre hidroxilo, halo, OC(0)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC (O) NHR7 , NHS02R7, C(0)OR7, o C(0)NHR7 en uno o más átomos de carbono substituibles .
En una modalidad, R4 es (CH2) nNRxlR12 y R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos , de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12. Los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, o sulfóxido, y el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a. Por ejemplo, el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos es un anillo saturado de 6 ó 7 miembros que tiene 1 heteroátomo. El heteroátomo puede ser nitrógeno opcionalmente substituido con Ci-Ci0 alquilo, hidroxil C2-C10 alquilo, o C(0)NHR7. Alternativamente, el heteroátomo puede ser oxígeno En una modalidad, el oxígeno, en conjunto con R11, R12 y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar morfolino En consecuencia, el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos can be morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, o homopiperazinilo . El piperazinilo o el homopiperazinilo están opcionalmente e independientemente substituidos con uno o más grupos seleccionados de entre hidroxilo, C1-C10 alquilo, CH2CH2OH, C(0) R7 , C(0) NHR7 , SQ2R7 , SO2NHR7 , o C(0) OR7 en un átomo de nitrógeno.
En una modalidad, R4 es (CH2) nNR1:LR12 y R11 y R12 , tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo e nitrógeno al cual están unidos R11 y R12. El anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene heteroátomos diferentes del átomo de nitrógeno unido es tetrahidroisoquinolina opcionalmente substituida con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de entre R5 o RSa en uno o más átomos de carbono substituibles. El anillo bicíclico también puede contener un grupo arilo en el anillo.
En una modalidad, R4 es (CH2) nNRlxR12 y R11 y R1 , tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos, de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12. Los 1-5 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, sulfona, carboxamida, o sulfoxamida. El anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos puede estar opcional e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5 en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a. El anillo bicíclico también puede contener un grupo arilo en el anillo.
En una modalidad, R4 es (CH2) nNR^R12 y R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, o sulfóxido, y en donde el anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a.
El término "alquilo", usado por sí solo o como parte de una fracción más grande tal como "arilalquilo" o "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 15 átomos de carbono (salvo que se indique de otra manera) e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo y similares. Un alquilo puede estar no substituido o estar substituido con uno o más sustituyentes adecuados .
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo anillo hidrocarburo monocíclico o policíclico e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo, norpinanilo, decalinilo, norbornilo, ciclohexilo, ciclopentilo, y similares. Un grupo cicloalquilo puede estar no substituido o substituido con uno o más sustituyentes adecuados.
El término "hetero" se refiere al reemplazo de al menos un miembro átomo de carbono en un sistema anular con al menos un he eroátomo tal como N, S, y 0.
El término "heterocicloalquilo" significa un anillo monocíclico o policíclico no aromático que comprende átomos de carbono e hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferentemente, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O, S, sulfona, o sulfóxido. Un grupo heterocicloalquilo puede tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-heteroátomo en el grupo anular siempre que el grupo anular no sea transformado en aromático debido a su presencia. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen acetidinilo, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, y similares. Un grupo heterocicloalquilo puede estar no substituido o substituido con uno o más sustituyentes adecuados.
Tal como es empleado en este texto, el término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo.
Tal como es empleado en este texto, el término "alquenilo" se refiere a radicales hidrocarbúricos rectos y ramificados que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono y un doble enlace e incluye etenilo, 3-buten-l-ilo, 2-etenilbutilo, 3-hexen-l-ilo, y similares. Un alquenilo puede estar no substituido o substituido con uno . o más sustituyentes adecuados .
Tal como es empleado en este texto, el término "alquinilo" se refiere a radicales hidrocarbúricos de cadena recta y ramificada que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono y un enlace triple e incluyen etinilo, 3-butin-l-ilo, propinilo, 2-butin-l-ilo, 3-pentin-l-ilo, y similares. Un alquinilo puede estar no substituido o substituido con uno o más sustituyentes adecuados.
Tal como es empleado en este texto, el término "alcoxilo" se refiere a los grupos alquilo anteriores unidos a través de un oxígeno, los ejemplos de los cuales incluyen metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, tert-butoxilo, y similares, De manera adicional, alcoxilo también se refiere a poliéteres tales como -O- (CH2) 2-0-CH3 , y similares. Un alcoxilo puede estar no substituido o substituido con uno o más sustituyentes adecuados.
Tal como es empleado en este texto, el término "arilo" se refiere a grupos monocíclico o policíclicos aromáticos no substituidos o substituidos e incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo. El término "arilo" también incluye un anillo fenilo fusionado con un anillo no aromático carbocíclico o heterocíclico . El término' "arilo" puede ser empleado de manera intercambiable con "anillo arilo", "grupo aromático", y "anillo aromático" . Los grupos heteroarilo que tiene 4 a 14 átomos, 1 a 9 de los cuales están independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en O, S y N. Los grupos heteroarilo tiene 1-3 heteroátomos en un gtupo aromático de 5-8 miembros. Un arilo o heteroarilo puede ser un grupo aromático mono- o bicíclico. Los grupos arilo y heteroarilo típicos pueden incluir, por ejemplo, fenilo, quinolinilo, indazoilo, indolilo, dihidrobenzodioxinilo, 3-clorofenilo, 2 , 6-dibromofenilo, piridilo, pirimidinilo, 3-metilpiridilo, benzotienilo, 2 , 4 , 6-tribromofenilo, 4-etilbenzotienilo, furanilo, 3 , 4-dietilfuranilo, naftilo, 4,7-dicloronaftilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, y similares. Un arilo o heteroarilo puede estar no substituido o substituido con uno o más sustituyentes adecuados .
Tal como es empleado en este texto, el término "haloalquilo" se refiere a cualquier radical alquilo radical que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un átomo halógeno Los ejemplos de haloalquilo incluyen -CF3, -CFH2, -CF2H, y similares.
Tal como es empleado en este texto, el término "arilalquilo" se refiere a cualquier radical alquilo que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un grupo arilo. Los ejemplos de arilalquilo incluyen bencil (CgH5CH2-) y similares.
Tal como es empleado en este texto, el término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a -OH.
Tal como es empleado en este texto, el término "amino" se refiere a -NH2.
Tal como es empleado en este texto, el término "hidroxialquilo" se refiere a cualquier derivado hidroxilo de un radical alquilo. El término "hidroxialquilo" incluye cualquier radical alquilo que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un grupo-OH.
Tal como es empleado en este texto, el término "panel de cinasas" se refiere a una lista de cinasas, incluyendo, pero sin estar limitada a, ABL1 (E255K) -fosforilada, ABL1 (T315I) -fosforilada, ABLl-fosforilada, ACVR1B, ADCK3, AKT1, AKT2, ALK, AURKA, AURKB, AXL, BMPR2 , BRAF, BRAF(V600E), BTK, CDK11, CDK2, CDK3 , CDK7, CDK9 , CHEK1 , CSF1R, CSNK1D, CSN 1G2, DCAMKL1, DYRK1B, EGFR, EGFR (L858R) , EPHA2, ERBB2 , ERBB4, ERK1, FAK, FGFR2 , FGFR3 , FLT1 , FLT3 , FLT4 , GSK3B, IGF1R, ???-a, ???-ß, INSR, JAK2 (dominio catalítico de JH1) , JAK3 (dominio catalítico de JHl), JNK1, JNK2 , J K3 , KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I) , LKB1 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , MAP3K4, MAPKAPK2, MARIO , MEK1 , MEK2 , MET, MKNK1 , MKNK2 , MLK1 , MTOR, p38-alfa, p38-beta, PAK1, PAK2 , PAK4 , PCTK1, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CG, PIM1, PIM2 , PIM3 , PKAC-alfa, PLK1, PLK3, PLK4 , PRKCE, PYK2 , RAF1, RET, RI0K2 , ROCK2, RSK2, SNARK, SRC, SRPK3 , SYK, TAK1, TGFBR1 , TIE2 , TRKA, TSSK1B, TYK2 (dominio catalítico de JHl), ULK2, VEGFR2, YA K3 y ZAP70. Los paneles de cinasa que contienen las cinasas descritas en este texto están disponibles en el comercio para el la obtención de perfiles bioquímicos de inhibidores de cinasa en función de su selectividad.
Tal como es empleado en este texto, el término "trastorno dermatológico" se refiere un trastorno de la piel. Tales trastornos dermatológicos incluyen, pero no están limitados a, trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel tales como, dermatitis atópica, trastornos bullosos, collagenosas , eczema de dermatitis de contacto, enfermedad de Kawasaki, rosacea, síndrome de Sj ogren-Larsson, y urticaria.
Ta»l como es empleado en este texto, el término "enfermedad neurogenerativa" o "trastorno del sistema nervioso" se refiere a condiciones que alteran la estructura o la función del cerebro, de la médula espinal o del sistema nervioso periférico, incluyendo, pero sin limitarse a la enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cerebral, esclerosis múltiple, neuropatías, enfermedad de Parkinson, aquellas encontradas después de un trauma contundente o quirúrgico (incluyendo disfunción cognitiva post-quirúrgica y daño de la espina dorsal médula espinal o del tronco cerebral) , así como los aspectos neurológicos de trastornos tales como enfermedad degenerativa de los discos y ciática. El acrónimo "CNS" se refiere al sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) .
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad respiratoria" se refiere a una enfermedad que afecta los órganos que están involucrados en la respiración, tales como la nariz, garganta, laringe, tráquea, bronquios, y pulmones. Las enfermedades respiratorias incluyen, pero no están limitados a, asma, síndrome de distrés respiratorio de adultos y asma alérgica (extrínseca) , asma no alérgica (intrínseca) , asma aguda severa, asma crónica, asma clínica, asma nocturna, asma inducida por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma inducida por ejercicio, hiperventilación isocápnica, asma infantil, asma que se inicia en edad adulta, variante del asma con tos, asma ocupacional, asma resistente a los esteroides, asma estacional, rinitis alérgica, rinitis alérgica perenne, enfermedad obstructiva crónica, incluyendo bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística, e hipoxia.
Tal como es empleado en este texto, el término "cáncer" se refiere a un crecimiento anormal de células, el que tiende a proliferar de una manera no controlada y que en algunos casos llega a la metástasis. Los tipos de cáncer incluyen, pero no están limitados a, tumores sólidos, tales como aquellos en la vejiga, intestinos, cerebro, mamas, endometrio, corazón, ríñones, pulmón, tejido linfático (linfornas) ovarios, páncreas u otros órganos endocrinos (tiroides) próstata, piel (melanoraa) o tumores hematológicos (tales como las leucemias) .
Tal como es empleado en este texto, el término "trastornos inflamatorios" se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que están caracterizadas por uno o más signos de dolor (dolor por la generación de sustancias nocivas y por la estimulación de los nervios) , calor (calor de la vasodilatación) , enrojecimiento (rubor, de la vasodilatación y de un mayor flujo sanguíneo) , hinchazón (tumor, a partir de un influjo excesivo o de una salida restringida de fluidos) , y pérdida de función, que puede ser parcial o completa, temporal o permanente.
La inflamación toma muchas formas e incluye, pero no está limitada a, inflamación que es una o más de las siguientes, aguda, adhesiva, atrópica, catarro, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplasica, hipertrófica, interstitial , metastática, necrótica, obliterante, parenquimatosa, plásica, productiva, proliferante, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática, y/o ulcerante. Los trastornos inflamatorios incluyen además, sin estar limitados a aquellos que afectan los vasos sanguíneos, (poliarteritis , arteritis temporal); articulaciones (artritis: cristalina, osteo-, soriásica, reactiva, reumatoide, de Reiter) ,- tracto gastrointestinal; piel (dermatitis); u órganos y tejidos múltiples (lupus eritematoso sistémico) .
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad cardiovascular" se refiere a una enfermedad que afecta el corazón o los vasos sanguíneos, o ambos, incluyendo, pero sin limitarse a aterosclerosis , arritmia, angina, isquemia del miocardio, infarto del miocardio, aneurisma cardíaco o aneurisma vascular, vasculitis, embolia, arteropatía periférica obstructiva de una extremidad, de un órgano, o de un tejido, daño de reperfusión a continuación de isquemia de un órgano o de un tejido, shock endotóxico, quirúrgico o traumático, hipertensión, falla de una válvula cardíaca, falla cardíaca, presión sanguínea anormal, vasoconstricción, anormalidad vascular, o inflamación.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad osea" significa una enfermedad o condición de los huesos, incluyendo, pero sin estar limitada a, remodelamiento inapropiado de los huesos, pérdida o ganancia, osteopenia, osteomalacia, osteofibrosis , osteoporosis y enfermedad de Paget .
Tal como es empleado en este texto, el término "inhibidor" se refiere un compuesto que inhibe uno o más cinasas descritas en este texto. Por ejemplo, El término "inhibidor SYK" se refiere un compuesto que inhibe el receptor SYK o que reduce su efecto de señalización.
Tal como es empleado en este texto, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, tal como un portador o un diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades de los compuestos descritos en este texto. Tales materiales son administrados a un individuo sin causar efectos biológicos no deseados o sin interacción de una manera perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en la cual están contenidos.
Tal como es empleado en este texto, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no causa una irritación significativa en un organismo al cual es administrada, y que no anula la actividad biológica o las propiedades de los compuestos descritos en este texto.
Tal como es empleado en este texto, el término "composición farmacéutica" se refiere una mezcla de un compuesto descrita en este texto con otros componentes químicos, tal como portadores, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes.
Tal como es empleado en este texto, el término "profármaco" se refiere a un agente que es convertido en el fármaco que lo origina en vivo.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por proteínacinasa" o un "trastorno o condición mediada por una actividad proteínacinasa inapropiada" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada por o modulada por las proteínacinasas descritas en este texto. Tales estados de enfermedades incluyen, pero no están limitados a, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , síndrome de distrés respiratorio en adultos (ARDS) , colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, soriasis, escleroderma, urticaria, trastornos hullosos, colagenosis, dermatitis de contacto, eczema, enfermedad de Kawasaki , rosacea, síndrome de Sjogren-Larsson, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, VIH, lupus, linfoma, osteosarcoma, melanoma, cáncer de mamas, cáncer renal, cáncer de la próstata, cáncer colorectal, cáncer de la tiroides, cáncer de los ovarios, cáncer del páncreas, cáncer neuronal, cáncer de los pulmones, cáncer uterino, cáncer gastrointestinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, osteoporosis , osteopenia, osteomalacia, osteofibrosis , enfermedad de Paget, diabetes, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, enfermedades oculares, enfermedad cardiovascular, restenosis, fibrosis, aterosclerosis , arritmia, angina, isquemia del miocardio, infarto del miocardio, aneurisma cardíaco o vascular, vasculitis, embolia, arteropatía obstructiva periférica, daño por reperfusión a continuación de isquemia de un órgano o de un tejido, shock endotóxico, quirúrgico o traumático, hipertensión, falla de una válvula cardíaca, falla cardíaca, presión sanguínea anormal, vasoconstricción, anormalidad vascular, rechazo de transplante y enfermedades infecciosas incluyendo infecciones virales y fungosas .
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por cinasa" o "enfermedad mediada por cinasa" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de una cinasa" se refiere a cualquier estado de enfermedad mediada por o modulada por un mecanismo cinasa. Por ejemplo "enfermedad mediada por SYK" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos SYK. Tales enfermedades mediadas por SYK incluyen, pero no están limitados a, enfermedades inflamatorias, respiratorias y autoinmunes, tales como, sólo a modo de ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , síndrome de distrés respiratorio en adultos (ARDs) , colitis ulcerante, Enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, psorasis,. escleroderma, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, Enfermedad asociada a VIH y lupus .
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por PYK2" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de PYK2" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos cinasa PYK2. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitados a, osteoporosis , artritis, leucemia mieloide, hipo-osmolalidad, sarcoma, crisis blástica, glioma, eritroleucemia y cáncer.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por ZAP70" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de la actividad ZAP70" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos cinasa ZAP70. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitados a, enfermedades de inmunodeficiencia caracterizadas por una ausencia selectiva de células T CD8-positivas .
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por FAK" o a "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de FAK" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos cinasa FAK. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitados a, cáncer, degeneración macular o una condición asociada con niveles aumentados aberrantes de angiogénesis .
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por PIM1" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de PIM1" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos cinasa PIM1. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitados a, cáncer, enfermedades mieloproliferativas , enfermedades autoinmunes, reacciones alérgicas y en síndromes de rechazo a transplantes .
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por FLT3" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de FLT3" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos cinasa FLT3. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitados a, leucemia incluyendo leucemia mielogenosa aguda o una condición asociada con niveles aberrantemente aumentados de cinasa FLT3.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por RET" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de RET" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos cinasa RET. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitados a, cáncer de la tiroides, una condición asociada con niveles aberrantemente aumentados de cinasa RET.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por JAK2" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de JAK2" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismo cinasa JAK2. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitadas a, policitemia vera, trombocitemia esencial, otros trastornos mieloproliferativos de cáncer, o una condición asociada con niveles aberrantemente aumentados de cinasa JAK2.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por LRR 2" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de LRRK2" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos cinasa LRRK2. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitados a, enfermedad de Parkinson, otra enfermedad neurodegenerativa o una condición asociada con niveles aberrantemente aumentados de angiogénesis .
Tal como es empleado en este texto, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a cualquier cantidad de un compuesto que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, resulta en un tratamiento mejorado, en una curación, prevención, o en una mejora de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno El término también incluye en su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal.
Tal como es empleado en este texto, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a métodos par aliviar, vencer, o mejorar los síntomas de una enfermedad o condición, evitando síntomas adicionales, mejorando o evitando las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibiendo la enfermedad o condición, deteniendo el desarrollo de la enfermedad o condición, aliviando la enfermedad o condición, causando una regresión de la enfermedad o condición, aliviando una condición causada por la enfermedad o condición, o deteniendo los síntomas de la enfermedad o condición ya sea profiláctica y/o terapéuticamente .
Tal como es empleado en este texto, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención un compuesto de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) y un solvente. Tales solventes para los propósitos de la invención no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos no limitantes de solventes adecuados incluyen agua, acetona, metanol, etanol y ácido acético. Preferentemente el solvente empleado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de solventes adecuados farmacéuticamente aceptable incluyen agua, etanol y ácido acético.
Tal como es empleado en este texto, el término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no están limitados a, humanos, chimpancés, simios, ganado, caballo, ovejas, cabras, cerdos; conejos, perros, gatos, ratas, ratones., cerdos de guinea, y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no están limitados a, aves, peces y similares.
Tal como es empleado en este texto, el término "administración" o "administrando" al sujeto el compuesto se refiere a proveer un compuesto de la invención al sujeto en necesidad del tratamiento.
Tal como es empleado en este texto, el término "portador" se refiere a compuestos químicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto descritas en este texto en las células o en los tejidos.
Tal como es empleado en este texto, el término "aceptable" respecto de una formulación, composición o ingrediente, tal como se emplea en este texto, significa que no tiene un efecto negativo persistente en la salud general del sujeto que está siendo tratado.
Tal como es empleado en este texto, el término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que son empleados para diluir un compuesto descrito en este texto antes de su administración. Los diluyentes también pueden ser empleados para estabilizar los compuestos descritos en este texto .
Tal como es empleado en este texto, el término "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad suficiente de un compuesto descritas en este texto que está siendo administrado que aliviará en alguna extensión uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que está siendo tratada. 1. Proteínacinasas humanas Las Proteínacinasas juegan un rol central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y en la mantención del control sobre la función celular. Las proteínacinasas catalizan y regulan el proceso de fosforilación, en el cual las cinasas unen grupos fosfato de manera covalente a proteínas o lípidos objetivo en respuesta a una diversidad de señales extracelulares . Los ejemplos de tales estímulos incluyen hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y de diferenciación, eventos del ciclo celular, estrés medioambiental y estrés nutricional. Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas, y la regulación del ciclo celular.
Los compuestos de la presente invención fueron clasificados respecto de un panel de cinasas e inhiben la actividad de al menos una cinasa en el panel. Los ejemplos de cinasas incluyen, pero no están limitados a las cinasas SYK, PY 2, FAK, 2AP70, PIM1, FLT3 , RET, JAK2, JAK3 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3 , KIT, IT (D816V) , KIT(V559D,T670I) , MKNK2 , MLK1 , PDGFRB, PLK3 , RET, SNARK, SRPK3, TAK1 , o TY 2 cinasas y a formas mutantes de las mismas. Como tales, los compuestos y de composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos en los cuales tales cinasas contribuyen a la patología y/o a la sintomatología de una enfermedad o trastorno asociado con tales cinasas . Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no están limitados a, cáncer del páncreas, carcinoma papilar de la tiroides, carcinoma de los ovarios, carcinoma adenoide quístico humano, cáncer de los pulmones de las células no pequeñas, carcinoma secretor d mamas, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, leucemia mielogenosa aguda, soriasis, metástasis, dolor relacionado con el cáncer y neuroblastoma, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades de los huesos, trastornos metabólicos, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, alergias y asma, la enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas con hormonas, trastornos proliferativos benignos y malignos, enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema inmune y enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema nervioso, rechazo a los injertos, enfermedad del implante vs . huésped, retinopatía diabética, neovascularización coroidea debida a la degeneración macular relacionada con la edad, soriasis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, invasión sinovial tipo pannus en artritis, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes mellitus, angiopatía diabética, retinopatía de los prematuros, hemangiomas infantiles, cánceres del las células no pequeñas del pulmón, de la vejiga y de la cabeza y del cuello, cáncer de la próstata, cáncer de mamas, cáncer de los ovarios, gástrico y cáncer del páncreas, soriasis, fibrosis, aterosclerosis , restenosis, enfermedad autoinmune, alergia, enfermedades respiratorias, asma, rechazo de los transplantes, inflamación, trombosis, proliferación de los vasos de la retina, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, enfermedades de los huesos, rechazo de transplante o de la médula ósea, lupus, pancreatitis crónica, cachexia, shock séptico, enfermedades o trastornos fibroproliferativos y diferenciativos de la piel, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos o condiciones relacionadas con daño de los nervios y degeneración de los axones posterior a un daño cerebral o de la médula espinal,- cáncer crónico o agudo, enfermedades oculares, infecciones virales, enfermedad cardiaca, enfermedades del pulmón o pulmonares o enfermedades del riñon o renales y bronquitis .
Los compuestos descritas en este texto son inhibidores de la actividad cinasas y tienen beneficio terapéutico en el tratamiento de trastornos asociados con una actividad cinasa inapropiada, en particular en el · tratamiento y en la prevención de los estados de la enfermedad que son mediados por cinasa. Por lo tanto, la presente invención provee métodos para la regulación, y en particular para la inhibición de las cascadas de transducción de señales en las cuales las cinasas juegan un rol. En general el método involucra la administración a un sujeto o el contacto de la célula que expresa la cinasa con una cantidad efectiva de un compuesto descrito en este texto, pro-fármaco, o con una sal aceptable, un hidrato, un solvato, un N-óxido y/o una composición del mismo, para regular o inhibir la cascada de transducción de la señal. Los métodos también son empleados para la regulación, y en particular la inhibición, de los procesos aguas abajo o de las respuestas celulares producidas por la activación de la cascada de transducción de la señal de la cinasa. Los métodos también son practicados en contextos in vitro o en contextos in vivocomo un enfoque terapéutico hacia el tratamiento o la prevención de enfermedades caracterizadas por, causadas por, o asociadas con la activación de una cascada de transducción de señales dependiente de una cinasa. 2. Composición farmacéutica Para los usos terapéuticos de los compuestos que se proveen en este texto, incluyendo los compuestos de Fórmula (I) , o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, tales compuestos son administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva ya sea por sí solos o como parte de una composición farmacéutica. De acuerdo con lo anterior, se proveen en este texto composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto provisto en este texto, incluyendo al menos un compuesto de Fórmula (I) , sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptable, diluyentes, adyuvantes o excipientes. De manera adicional, tales compuestos y composiciones son administradas por sí solas o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los métodos de administración de tales compuestos y composiciones incluyen, pero no están limitados a, administración intravenosa, inhalación, administración oral, administración rectal, administración parenteral, administración intravitreal , administración subcutánea, administración intramuscular, administración intranasal, administración dérmica, administración tópica, administración oftalmológica, administración bucal, administración en la tráquea, administración bronquial, administración sublingual o administración ótica. Los compuestos provistos en este texto son administrados mediante formulaciones farmacéuticas conocidas, incluyendo tabletas, cápsulas o elíxires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones estériles o suspensiones para administración parenteral o intramuscular, lociones, geles, ungüentos o cremas para administración tópica, y similares.
La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo de, entre otros, la enfermedad indicada, la severidad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto administrado, el modo de administración y el tratamiento que se desee. La dosificación requerida también variará dependiendo del modo de administración, la condición particular que se esté tratando y del efecto deseado.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales farmacéuticamente aceptables ácidas/ aniónicas o básicas/ catiónicas. Las sales farmacéuticamente aceptables ácidas/ aniónicas incluyen, acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloriro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, cloridrato, hidroxinaf oato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/ difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, hidrogensulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, y sales trieti-yoduro . Las sales farmacéuticamente aceptable básicas/ catiónicas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, dietanolamina, iV-metil-D-glucamina, L-lisina, L-arginina, amonio, etanolamina, piperazina y trietanolamina .
Una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable se forma mediante la reacción de la base libre de un compuesto de Fórmula (I) con un ácido orgánico o inorgánico adecuado incluyendo, pero sin estar limitados a, hidrobrómico, hidroclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluensulfónico, bencensulfónico, metansulfónico, etansulfónico, naftalensulfónico tales como ácido 2-naftalensulfónico, o ácido hexanóico. Una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) puede estar comprendida o ser, por ejemplo, una sal hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, sucinato, maleato, formarato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluensulfonato, bencensulfonato, metansulfonate , etansulfonato , naftalenesulfonato (por ejemplo 2-naftalenesulfonato) o sal hexanoato.
Las formas ácido libre o base libre de los compuestos de la invención pueden ser preparados a partir de las sales de adición básicas o ácidas correspondientes, respectivamente. Por ejemplo un compuesto de la invención en la forma de una sal de adición ácida puede ser convertida en la base libre correspondiente mediante el tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, una solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares) . Un compuesto de la invención en una sal de adición básica puede ser transformado en el ácido libre correspondiente mediante su tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido hidroclórico, etc.) .
Los pro-fármacos de los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante métodos conocidos por las personas experimentadas en la técnica (por ejemplo, ver Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985; cuyos contenidos completos son incorporados en este texto mediante referencia) .
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante mecanismos conocidos por las personas experimentadas en la técnica, (por ejemplo, ver T. W. Greene, "Protecting Groups en Organic Chemistry, " 3a edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999, cuyos contenidos completos son incorporaos e, este texto mediante referencia) .
Los compuestos de la invención pueden ser preparados como estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución óptica para formar un par de compuestos diastereoisoméricos , separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros óptimamente puros, (ver, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. ilen, nEnantiomers, Race ates and Resolutions" , John Wiley and Sons, Inc., 1981, cuyas enseñanzas íntegras son incorporadas en este texto mediante referencia) Los compuestos de Fórmula (I) son preparados mediante procesos descritos en este texto y en los Ejemplos. En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula (I) son preparados mediante : (a) la transformación opcional de un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente efectiva; (c) la transformación opcional de una forma salina de un compuesto de la invención en una forma no salina; (d) la transformación opcional de una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) la resolución opcional de un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (f) la conversión opcional de un compuesto no derivado de la invención en un derivado pro-fármaco farmacéuticamente aceptable; y (g) la transformación opcional de un derivado pro-fármaco de un compuesto de la invención en su forma no derivada.
Las enseñanzas de todas las patentes, solicitudes publicadas y las referencias citadas en este texto son incorporadas íntegramente mediante referencia.
Ejemplos La presente invención es ejemplificada aún más mediante los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención. Los ejemplos son sólo para propósitos de ilustración y no están destinados, y tampoco se los debe emplear, como limitantes de la invención en ninguna forma. Las personas experimentadas en la técnica observarán las variaciones y modificaciones que pueden ser practicadas sin cambiar el alcance de la invención.
Esquema de reacción general 1 (Método I) Compuestos objetivo Esquema de reacción general 2 (Método II) Compuestos objetivo I Esquema de reacción general 3 (Síntesis amida) Compuestos objetivo I Esquema de reacción 4 (Intermediario 5 y 9) Se debe entender que estos ejemplos son sólo para propósitos de ilustración y no deben ser empleados como limitantes de esta invención en ninguna forma.
Los resultados de los espectros mediante resonancia magnética nuclear (RMN proteínacinasas) y espectrometría de masa (MS proteínacinasas) que se obtienen para los compuestos descritos en este texto en los ejemplos a continuación y aquellos descritos este texto son consistentes con aquellos de los compuestos de las fórmulas en este texto.
Método de la cromatografía líquida - espectrometría de masa (LC-MS) : Las muestras se corren en un sistema Agilent Technologies 6120 MSD con una columna de fase reversa Zorbax Eclipse XDB-C18 (3.5 µ) (4.6 x 50 mm) llevada a cabo a temperatura ambiente con una tasa de flujo de 1.5 mL/minuto.
La fase móvil es el solvente A (agua/ 0.1 % de ácido fórmico) y el solvente B (acetonitrilo/ 0.1 % de ácido fórmico) .
El espectro de masa (tn/z) es registrado empleando ionización de electro aerosol (ESI) .
Espectro RMN de protones: Salvo que se indique de otra manera, todos los espectros 1H RMN son llevados a cabo en un Varían series Mercury de 300 MHz . Todos los protones observados son informados como partes por millón (ppm) en orden decreciente desde tetrametilsilano usando las abreviaciones convencionales para la designación de los máximos principales: por ejemplo s (singlete) , d (doblete), t (triplete) , q (quarteto) , m (multiplete) y br (amplio) .
Preparación de etilo 1- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-carboxilato : Intermediario 1 Intermediario 1 A una solución de 3-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo 2 (3.15 g, 20.5 mmol) en acetonitrilo anhidro se agregan carbonato de potasio (5.7 g, 41 mmol) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina 1 a temperatura ambiente. La suspensión resultante es calentada a 80 °C durante 3 horas controlando una reacción mediante LC-MS o cromatografía de capa fina (TLC) . Se la diluye con acetato de etilo y se lava con solución salina. La fase orgánica recuperada es secada empleando sulfato de sodio anhidro y a continuación parcialmente concentrado in vacuo. A esto, se agregan n-hexanos para formar precipitados amarillo pálido. Los sólidos resultantes son recolectados mediante filtración y son lavados con n-hexanos y luego secados con alto vacío para proveer 4.9 g (85 %) del producto objetivo, el intermediario 1; MS (ESI) m/z 285 [M+H] +.
Preparación de (1- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) metanol : Intermediario N° 2 Intermediario 1 Intermediario 2 A una solución de etilo 1- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-carboxilato 1 (4,9 g, 17.2 mmol) en 60 mL de tetrahidrofurano anhidro (THF) , se agregan lentamente 38 mL (38 mmol) de una solución 1 M de hidruro de di-isobutilaluminio (DIBAL proteínacinasas) en tolueno con enfriamiento de baño de hielo. Después de agitación durante 2 horas a la misma temperatura, la reacción es detenida mediante la adición lenta de una solución 1 N de NaOH. Se la diluye con acetato de etilo y se lava con solución salina. La fase orgánica recuperada es secada empleando sulfato de sodio anhidro y a continuación es parcialmente concentrada in vacuo. A esto, se agregan n-hexanos para formar precipitados amarillo pálido. Los sólidos resultantes son recolectados mediante filtración y son lavados con n-hexanos y luego secados con alto vacío para proveer 3.7 g (90 %) del intermediario N° 2; XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.57 (1H, d, J- = 3.3 Hz) , 8.52 (1H, s) , 7.94 (1H, S) , 4.72 (2H, S) ; MS (ESI) m/z 243 [M+H] + .
Preparación de metil 1- (5-metil-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -lH-pirrol-3-carboxilato : Compuesto 1 Intermediario 1 Compuesto 1 Un vial de dos dram (3.5 mL) es cargado con metil 1- (2-cloro-5-metilpirimidin-4-il) -ltf-pirrol-3-carboxilato (Intermediario N° 1) (300 mg, 1.20 mmol) , 3.4,5-trimetoxilanilina (240 mg, 1.32 mmol), 540 mg (3.9 mmol) de carbonato de potasio, Pd(dppf)Cl2 (50 mg) , (+)-2,2'-bis (difenilfosfin) -1, 1' -binaftil (BYNAP) (70 mg) y 4 mL de dioxano anhidro. Después de ser desgasificado mediante burbujeo con nitrógeno, la mezcla de reacción es calentada a 100°C durante 4 horas. Los insolubles resultantes son retirados mediante filtración. El filtrado es concentrado in vacuo y a continuación es purificado mediante cromatografía en sílica gel para proveer el compuesto N° 1 como un sólido blanco (291 mg, 61 %> ; MS (ESI) m/z 399 [M+H]+.
Preparación de etil l-(2-(3,5- dimetilfenilamino) pirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4- carboxilato: Compuesto 2 Compuesto 2 A una solución de 3-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo 2 (5.0 g, 32.4 mmol) en acetonitrilo anhidro (60 mL) se agrega carbonato de potasio (8.96 g, 64.9 mmol) y 4-cloro-2-(metiltio) pirimidina 11 (5.47 g, 34.1 mmol) a temperatura ambiente (ta) . La suspensión resultante es calentada a 80 °C durante 8 horas controlando una reacción con LC-MS o cromatografía de capa fina (TLC) . Se diluye la reacción con acetato de etilo y se lava con solución salina. La fase orgánica recuperada es secada empleando sulfato de sodio anhidro y a continuación es concentrada in vacuo. El residuo resultante es recristalizado con metanol para proveer 7.88 g (83 %) de 3-metil-l- (2- (metiltio) pirimidin-4-il) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo 12; MS (ESI) m/z 279 [M+H] + . El pirazol-4-carboxilato resultante 12 (7.44 g, 26.7 mmol) es disuelto en 30 mL de DCM y a continuación es enfriado hasta 0 °C. A esto se agrega ácido 3-cloroperbenzoico (mCPBA, 13.2 g, 58.8 mmol) a la misma temperatura. La reacción es entibiada hasta temperatura ambiente, agitada durante 2 horas y a continuación apagada mediante la adición de solución saturada de NaHC03. La fase orgánica recuperada es secada empleando sulfato de sodio anhidro y a continuación es concentrada in vacuo. El residuo resultante es recristalizado con iso-propileter para proveer 7.88 g (83 %) de 3-metil-l- (2-(metilsulfonil) pirimidin-4-il) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo 13 como un sólido incoloro (6.92 g, 83%); m/z 311 [M+H]+. El sulfoxido obtenido 13 (3.0 g, 9.7 mmol) es mezclado con ácido acético (0.42 mL, 9.7 mmol) y 3.5-dimetilanilina (1.4 mL, 9.7 mmol) en 10 mL de n-butanol . Después de ser calentado a reflujo durante 2 horas, la mezcla es concentrada in vacuo. El residuo resultante es extractado con DCM, lavado con una solución saturada de NaHC03. La fase orgánica recuperada es secada empleando sulfato de sodio anhidro, concentrada in vacuo y a continuación recristalizada con acetato de etilo para obtener 0.86 g (26 %) del compuesto N° 2 como un sólido amarillo pálido; m/z 352 [M+H] + . Ácido 1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) pirimidin-4-il) -3-metil- lH-pirazol-4-carboxílico : Compuesto 3 Compuesto 2 Compuesto 3 A una solución del compuesto N° 2 (0.77 g, 2.2 mmol) en etanol (10 mL) , se agregan 4 mL de una solución 2 N de NaOH a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es calentada a reflujo durante 2 horas. Cuando no se observa materia prima, se retira el etanol in vacuo. El residuo es lavado con DCM y a continuación la fase acuosa es acidificada con una solución acuosa 1 N de HCl para formar precipitados amarillo pálido. Los sólidos resultantes son recolectados mediante filtración y a continuación secados al vacío para proveer el compuesto N° 3 como un sólido amarillo pálido (0.41 g, 58%); MS (ESI) m/z 324 [M+H]+.
Preparación de 1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-carbaldehído : Intermediario N° 3 Compuesto 4 Intermediario 3 A una solución del compuesto N° 4 (0.56 g, 1.7 mmol) en 30 mL de di cloroetano (DCE) , se agrega Mn02 (1.5 g, 10.2 mmol) . Después de agitación durante 4 horas a 60-70 °C, la mezcla de reacción se hace pasar a través de un taco de Celite y es lavada con di clorometano. El filtrado es concentrado in vacuo para proveer el intermediario N° 3 deseado como un sólido amarillo pálido (0.44 g, 80 %) ; MS (ESI) m/z 326 [M+H]+.
Preparación de Amina Preparación de 2- (4-amino-2.6-dimetoxifenoxi) etanol A una solución de 2.6-dimetoxifenol (1.54 g, 10 mmol) y bromoacetato de etilo (2.0.0 g, 12 mmol) en 15 mL de DMF anhidro, se agregan 2.76 g (20 mmol) de K2C03. La mezcla de reacción es agitada a 30 °C durante 20 horas. La mezcla es concentrada in vacuo para retirar los volátiles . El residuo resultante es extractado con EtOAc, se lava con solución salina, se seca empleando sulfato de sodio anhidro y a continuación es concentrada in vacuo para proveer 2.2 g (91.6%) de 2- (2 , 6-dimetoxifenoxi) acetato de etilo. El éster obtenido (1.2 g, 5 mmol) es disuelto, en una suspensión de silica gel (2.0 g) en 20 mL de DCM. A esto se agrega gota a gota una solución de HN03 concentrado (20 mL) en 20 mL de DCM a temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se lo transfiere a un embudo de separación y la fase café inferior es descartada en 100 g de hielo. La fase orgánica superior remanente se lava con solución salina, se seca empleando sulfato de sodio anhidro, y a continuación es concentrada in vacuo para proveer 1.4 g (98 %) de 2- (2 , 6-dimetoxi-4-nitrofenoxi ) acetato de etilo como un sólido café. El éster nitrofenoxilo obtenido (1.34 g, 4.7 mmol) es disuelto en THF anhidro (20 mL) . A esto, se agrega lentamente una solución 1 M de DIBAL (10.3 mL, 10.3 mmol) en tolueno con enfriamiento de baño de hielo. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la reacción es detenida mediante la adición de una solución 1 N de NaOH, y a continuación es extractada con EtOAc . La fase orgánica obtenida es secada empleando sulfato de sodio anhidro, y se la hace pasar a través de un taco de silica gel. El filtrado resultante es concentrado in vacuo para obtener 2- ( 2 , 6-dimetoxi-4-nitrofenoxi) etanol (1.01 g, 88%) como un sólido amarillo pálido; MS (ESI) m/z 326 [M+H] + .
Preparación de (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) metanol : Compuesto N° 4 Intermediario 2 Compuesto 4 Se carga un vial de 40 mL con (1- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-líí-pirazol-4-il) metanol (Intermediario N° 2) (0.50 g, 2.1 mmol) , 3 , 5-dimetilanilina (300 mg, 2.4 mmol), 850 mg (6.2 mmol) de carbonato de potasio, Pd2(dba)3 (86 mg) , (±) -2, 2' -bis (difenilfosfin) -1, 1' -binaftilo (BY AP) (125 mg) y 25 mL de dioxano anhidro. Después de desgasificar mediante burbujeo con nitrógeno, la mezcla de reacción es calentada a 100 °C durante 6 horas. Los insolubles resultantes son retirados mediante filtración. El filtrado es concentrado in vacuo y a continuación es purificado mediante cromatografía en sílica gel para proveer el compuesto N° 4 como un sólido blanco (0.56 g, 84 %) ; MS (ESI) m/z 328 [M+H]+.
Preparación de los compuestos N° 5 a 28 Los compuestos a continuación de la estructura general presentados en la Tabla 1 son preparados mediante un método similar a aquel descrito para la preparación del compuesto N° 4 empleando la 2-cloropirimidina apropiada y la amina apropiada. Los ejemplos de catalizadores de paladio que pueden ser empleados en esta reacción incluyen Pd(OAc)2, Pd2(dba)3í Pd(dppf)Cl2, o Pd(PPh3)4 y PdCl2 (PPh3) 2. Estos catalizadores son típicamente empleados con un ligando adecuado, tal como BINAP, Xantphos, S-Phos o un ligando de Pd basado en fosfina. Las reacciones son controladas mediante TLC y análisis LC- S son llevada a cabo entre 80 °C y 110 °C durante 3 a 16 horas.
Tabla 1 ' Compuestos de fórmula I 1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) irimidin-4-il) -N- (2- hidroxietil) -N, 3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxamida : Compuesto N° 29 Compuesto 3 Compuesto 29 A una solución de un compuesto N° 3 ácido (65 mg, 0.2 mmol) en 2 mL de DMF anhidro y DIPEA (100 µ?.., 0.6 mmol) , se agregan HBTU (83 mg, 0.22 mmol) . La mezcla es agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esto se agrega 2- (metilamino) etanol (24 mL, 0.3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas controlando una reacción con TLC. Cuando no se observa materia prima, la mezcla de reacción es diluida con acetato de etilo y es lavada con NaOH 1 N seguido por solución salina. La fase orgánica recuperada es secada empleando sulfato de sodio anhidro y a continuación es concentrada in vacuo y luego es purificada mediante cromatografía en sílica gel para proveer 53 mg (70 %) del compuesto N° 29 objetivo como un Sólido blanco; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9.66 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 5.2Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 5.2Hz , 1H) , 6.65 (S, 1H) , 4.82 (br S, 1H) , 3.56-3.48 (m, 2H) , 3.14-2.95 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.26 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z 381 [M+H]+.
Preparación de los compuestos N°s 30 a 38 Los siguientes compuestos de estructura general presentados en la Tabla 2 son preparados mediante un método similar al método descrito para la preparación del compuesto N° 29 empleando un agente de acoplamiento tal como EDCI, HBTU, HATU, PyBop, o PyBrop. Las reacciones son controladas mediante TLC y Análisis LC-MS y son llevadas a cabo a temperatura ambiente durante 3 a 16 horas.
Tabla 2 Compuestos de Fórmula I 2- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin- - il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) metilamino) etanol : Compuesto N° 39 Método I Intermediario 3 Compuesto 39 Una solución del intermediario N° 3 (65 mg, 0.2 mmol) y etanolamina (18 µ??, 0.3 mmol) en 2 mL de di clorometano es agitada durante 20 minutos a temperatura ambiente. A esto, se agrega NaBH(OAc)3 (64 mg, 0.3 mmol) a temperatura ambiente. La reacción es agitada durante 15 horas a temperatura ambiente y luego es apagada con NaOH 1 N. Se la extracta con acetato de etilo y es lavada dos veces con solución salina. La fase orgánica recuperada es secada empleando sulfato de sodio anhidro y a continuación es parcialmente concentrada in vacuo. El residuo resultante es purificado mediante cromatografía en sílica gel para obtener el compuesto N° 39 deseado como un sólido blanco (59 mg, 74 %) ; 1H RMN (300 MHz , CDC13) d, 8.38-8.40 (2H, ra), 7.26 (1H, s), 6.67 (1H, s) , 3.78 (2H, s) , 3.70 (t, J = 5.1Hz, 2H) , 2.81 (t, J = 5.1Hz, 2H) , 2.36 (3H, s) , 2.29 (6H, s) ; MS (ESI) m/z 371 [M+H]+.
Método II 2- (4- ( (4-metil-l- (5-metil-2- (3,4,5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il) metil) piperazin-l-il) etanol : Compuesto N° 40 Intermediario 2 Intermediario 4 Intermediario 5 Compuesto 40 A una solución del intermediario N° 2 (0.70 g, 2.92 mmol) en 30 mL de di cloroetano (DCE) , se agregan Mn02 (2.67 g, 17.5 mmol). Después de agitación durante 4 horas a 70 °C, la mezcla de reacción se hace pasar a través de un taco de Celite y es lavada con di clorometano. El filtrado es concentrado in vacuo para proveer un intermediario N° 4 deseado como un sólido amarillo pálido (0.6 g, 87 %) . Se agita una solución del intermediario N° 4 (311 mg, 1.32 mmol) y 2- (piperazin-l-il) etanol (0.23 g, 1.77 mmol) en 10 mL de di clorometano (DCM) durante 20 minutos a temperatura ambiente. A esto se agrega NaBH(OAc)3 (0.58 g, 2.6 mmol) a temperatura ambiente. La reacción es agitada durante 3 horas a temperatura ambiente y luego es apagada con NaOH 1 N. Se la extracta con acetato de etilo y es lavada dos veces con solución salina. La fase orgánica recuperada es secada empleando sulfato de sodio anhidro y a. continuación es concentrada in vacuo. El residuo resultante es purificado mediante cromatografía en sílica gel para obtener el intermediario N° 5 deseado como un sólido blanco (0.42 mg, 91 %) . Se carga un vial de 2 dram (3.6 mL) con 2-(4-((l-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il) -4-metil-lfí-pirrol-3-il) metil) piperazin-l-il) etanol (Intermediario N° 5) (70 mg, 0.2 mmol) , 3 , 4 , 5-trimetoxianilina (48 mg, 0.26 mmol) , 83 mg (0.6 mmol) de carbonato de potasio, Pd(dppf)Cl2 (8 mg) , BYNAP (12 mg) y 3 mL de dioxano anhidro. Después de desgasificar mediante burbujeo con nitrógeno, la mezcla de reacción es calentada a 100 °C durante 16 horas y es enfriada hasta temperatura ambiente. Los insolubles resultantes son retirados mediante filtración y a continuación el filtrado es concentrado in vacuo. El residuo café oscuro resultante es purificado mediante cromatografía en sílica gel (5 a 15% MeOH/DC ) para obtener el compuesto N° 40 deseado como un sólido amarillo pálido (74 mg, 75 %) ; XH RMN (300 MHz, CDC13) 6 9.43 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.18 (s, 2H) , 3.77 (s, 9H) , 3.61 (s, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 2.38-2.32 (m, 8H) , 2.19 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 497 [M+H] +.
Preparación de los compuestos N° 41 a 139 Los siguientes compuestos de estructura general presentados en la Tabla 3 son preparados mediante un método I similar a aquel descrito en la preparación del compuesto N° 39 usando el aldehido apropiado intermediario N° 3 y la amina HNR5RS apropiada o un método II similar a aquel descrito en la preparación del compuesto N° 40 usando el Intermediario N°5 2-cloropirimidina apropiado y la amina H2NR2 apropiada. 1- ( (4-metil-l- (5-metil-2- (3,4,5-trimetoxifenilamino) irimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il) metil) acetidin-3-il pivalato: Compuesto N° 93 Compuesto 91 Compuesto 93 A una solución de 1- ( (4-metil-l- (5-metil-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il) metil) acetidin-3-ol (compuesto N° 91, 150 mg, 0.34 mmol ) en 2 mL de DMF anhidro, se agregan 5 mg de N, N-dimetilaminopiridina (DMAP) y anhídrido trimetilacético (128 mg, 0.68 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 16 horas á temperatura ambiente, la mezcla de reacción es concentrada in vacuo. El residuo resultante es extractado con EtOAc, es lavado con NaOH 2 N, se seca empleando Na2S04 anhidro, se concentra in vacuo y a continuación es purificado mediante cromatografía (5 a 15% MeOH/DCM) para obtener el compuesto N° 93 deseado como un sólido incoloro (98 mg, 55 %) ; *H RMN (300 MHz , CDC13) d, 9.44 (s, 1H) , 8.35 (2, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.19 (s, 2H) , 4.88-4.94 (m, 1H) , 3.78 (s, 6H) , 3.76 (m, 1H) , 3.61 (s, 3H) , 3.57-.60 (m, 3?) , 2.92 (m, 2?) , 2.32 (s, 3?) , 2.01 3?) , 1.14 (S, 9?) ; MS (ESI) m/z 524 [M+H]+. 4- (3- ( (1, 4-diazepan-l-il) metil) -4-metil-lH-pirrol-l il) -5-metil-N- (3.4, 5-trimetoxifenil) pirimidin-2-amina : Compuesto N° 96 Intermediario 3 Compuesto 96 Una solución del intermediario N° 3 (200 mg, 0.52 mmol) y tert-butil 1 , 4-diazepan-l-carboxilato (181 µ?^, 78 mmol) en 4 mL de di clorometano es agitada durante 20 minutos a temperatura ambiente. A esto, se agrega NaBH(OAc)3 (230 mg, 1.0 mmol) a temperatura ambiente. La reacción es agitada durante 4 horas a temperatura ambiente y luego es apagada con NaOH l N. Se la extracta con acetato de etilo y se lava dos veces con solución salina. La fase orgánica recuperada es secada empleando sulfato de sodio anhidro y a continuación es concentrada in vacuo. El residuo resultante es purificado mediante cromatografía en sílica gel para obtener el compuesto N° 96 Boc protegido como un sólido amarillo pálido (241 mg, 82 %) . El compuesto obtenido es disuelto en 3 mL de metanol. A esto se agregan 2.5 mL de HCI 4 M. Después de agitación durante 6 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción es parcialmente concentrada in vacuo y luego se agreqa EtOAc para causar precipitación. Los sólidos amarillos resultantes son recolectados mediante filtración y son lavados con EtOAC para proveer el compuesto N° 96 (230 mg, 94%) como una sal trisclorhidrato; XH RMN d 11.13 (br s, 1H) , 9.56 (S, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.19 (s, 2H) , 4.20 (m, 2H) , 3.78 (s, 6H) , 3.61 (s, 3H) , 3.40-3.52 (m, 10H) , 2.36 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 467 [M+H] + . 4- (3- ( (1, 4-diazepan-l-il) metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) -5-metil-N- (3.4, 5-trimetoxifenil) irimidin-2-amina: Compuestos N° 97 Compuesto 96 Compuesto 97 A una solución del compuesto N° 96 (42 mg, 0.07 mmol ) en 1 mL de acetonitrilo y diisopropiletilamina (83 µL) , se agrega una cantidad catalítica de N, W-dimetilaminopiridina y anhídrido trimetilacético (28 µL, 0.14 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción es concentrada in vacuo. El residuo resultante es extractado con EtOAc, lavado con NaOH 2 N, se seca empleando sulfato de sodio anhidro, es concentrado in vacuo y a continuación es purificado mediante cromatografía (5 a 15% MeOH/DCM) para obtener el compuesto N° 97 deseado como un sólido incoloro (29 mg, 72 %) ; XH RMN (300 MHz, CDC13) d, 9.44 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.31 (S, 1H) , 7.19 (s, 2H) , 3.77 (s, 6H) , 3.61 (s, 3H) , 3.49-3.52 (m, 6H) , 2.73 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.04 (s, 3H) , 1.76 (m, 2H) , 1.18 (S, 9H) ; MS (ESI) /z 551 [M+H]+.
Tabla 3 Compuestos de Fórmula I Compuesto Estructura Nombre del compuesto; RMN N° (300 MHz, DMSO-dff) o 100 (S)-2-( (l-(2-(3,5- dimetilfenilo amino) -5- fluoropirimidin-4-il) -4- metil-2H-pirrol-3-il) metilo amino) propan-l-ol 101 4-(3-( (bencilamino) metil) -4- metil-ltf-pirrol-l-il) -N- (3 , 5-dimetoxifenil) -5-fluoro pirimidin-2-amina 102 (i¾)-l-((l-(2-(3,5- dimetoxifenilo amino) -5- fluoropirimidin-4-il) -4- metil-lH-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-ol 103 4- (3- ( (dimetilamino) metil) - 4- (furan-3-il) -lH-pirrol-1- il ) -5-fluoro-W- (3,4,5- trimetoxifenil) pirimidin-2- amina ; 9.68 (s, 1H) , 8.62 (d, J 4.5 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) 7.80 (S, 1H) , 7.70 (s, 1H) 7.62 (S, 1H) , 7.14 (s, 2H) 6.80 (s, 1H) , 3.79 (s, 6H) 3.63 (s, 3H) , 3.34 (s, 2H) 2.19 (s, 6H) 25 ENSAYOS BIOLÓGICOS 1. Ensayo de inhibición de Cinasa Los compuestos de la presente invención son ensayados r su capacidad de inhibición de un panel de cinasas que incluye, pero que no está limitado a, tirosina cinasa del bazo (SYK, por sus siglas en inglés) , proteínacinasa asociada a la cadena zeta 70 (ZAP70) , PTK2B proteínatirosina cinasa 2 (PYK2, por sus siglas en inglés), cinasa de adhesión focal (FAK, por sus siglas en inglés) , cinasa 1 de integración del provirus de Maloney (PIM1) , cinasa reorganizada durante la transfección (RET) , tirosina cinasa 3 similar a Fms (FLT3, por sus siglas en inglés), cinasa 2 Janus (JA 2, por sus siglas en inglés) , y cinasa 2 repetida rica en leucina (LRRK2, por sus siglas en inglés) .
FLT3 es un miembro dé la familia de receptores de tipo III (RTK3) de tirosina cinasa. El ligando para FLT3 es expresado por la células del estroma de la médula y por otras células y sinergiza con otros factores de crecimiento para estimular la proliferación de las células madre, las células progenitoras , las células dendríticas, y las células asesinas naturales. Se ha implicado FLT3 en trastornos hematopoyéticos que son trastornos premalignos incluyendo trastornos mieloproliferativos , tales como trombocitemia, trombocitosis esencial (ET, por sus siglas en inglés) , metaplasma angiogénica mieloide, mielofibrosis (MF) , mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM) , mielofibrosis idiopática crónica (IMF, por sus siglas en inglés) , y policitemia vera (PV) , las citopenias, y los síndromes premalignos mielodisplásicos . Las malignidades hematológicas incluyen leucemias, linfornas (linfomas diferente del linfoma de Hodgkin) , la enfermedad de Hodgkin (también conocido como el linfoma de Hodgkin) , y mieloma, por ejemplo, leucemia aguda linfocítica (ALL, por sus siglas en inglés) , leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés) , leucemia promielocítica aguda (APL, por sus siglas en inglés) , leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés) , leucemia mieloide crónica (C L, por sus siglas en inglés) , leucemia neutrofílica crónica (CNL) , leucemia no diferenciada aguda (AUL, por sus siglas en inglés) , linfoma anaplásico de células grandes (ALCL, por sus siglas en inglés) , leucemia prolinfocítica (PML, por sus siglas en inglés), leucemia mielomonoquísica juvenil (JM L, por sus siglas en inglés) , ALL de células T en adultos, AML con mielodisplasia trilinaje (AML/TMDS, por sus siglas en inglés) , leucemia de linajes mixtos (MLL, por sus siglas en inglés) , síndromes mielodisplásicos (MDSs, por sus siglas en inglés) , trastornos mieloproliferativos (MPD, por sus siglas en inglés), mieloma múltiple (MM) , y sarcoma mieloide.
RET es el receptor para los miembros de la familia de líneas celulares glial derivadas del factor neurotrófico (GDNF, por sus siglas en inglés) de las moléculas de señalización (GFL's, por sus siglas en inglés). La transducción de la señal de RET es central en el desarrollo de ríñones normales y del sistema nervioso entéricos. Las mutaciones con pérdida de función RET están asociadas con el desarrollo de la enfermedad de Hirschsprung, mientras que las mutaciones con ganancia de función están asociadas con el desarrollo de diversos tipos de cáncer, incluyendo carcinoma medular de la tiroides y múltiples neoplasias endocrinas de tipos II y III.
La tirosina-cinasa del bazo (SYK) es un miembro de la familia SYK de tirosina cinasas que son tirosina cinasas citoplasmáticas que no son receptores y que comparten un dominio SH2 dual característico separado por un dominio de enlace. SYK juega un papel en la transmisión de señales de una diversidad de receptores celulares de superficie, incluyendo los receptores CD74, el receptor Fe, e integrinas. La función anormal de SYK ha sido implicada en casos de malignidades hematopoyéticas . Se sabe que diversos virus transformantes, tales como el virus de Epstein Barr, el virus de la leucemia bovina, y el virus de los tumores mamarios de ratones, contienen los "motivos de activación del inmuno-receptor tirosina" (ITAMs) , que conducen a la activación de SYK.
ZAP70 es una enzima que pertenece a la familia de las proteínatirosina-cinasas , y juega un rol en el desarrollo de timocitos, en el desarrollo de células T, y en la activación de linfocitos. ZAP70 es fosforilada en residuos tirosina en el receptor del antígeno de estimulación de las células T y opera en la etapa inicial de la transduccion de señal mediada por TCR en combinación con las cinasas Lck y Fyn de la familia Src . Las mutaciones en este gen causan un defecto selectivo en las células T, una severa enfermedad de inmunodeficiencia combinada causada por una ausencia selectiva de células T CD8 positivas.
PYK2 es una proteína tirosina-cinasa citoplasmática involucrada en la regulación de canales de iones inducida por calcio y en la activación de la ruta de señalización de cinasas map. La proteína codificada puede representar un intermediario importante de señalización entre los receptores o neurotransmisores neuropéptido activados que aumentan el flujo de calcio y las señales aguas abajo que regulan la actividad neuronal . Las proteínas codificadas sufren una rápida fosforilación y activación tirosina en respuesta a los aumentos en la concentración intracelular de calcio, la activación del receptor nicotínico acetilcolina, la depolarización de la membrana, o la activación de proteínacinasa C. Su activación está altamente correlacionada con la estimulación de la actividad cinasa c-Jun N-terminal. PYK2 está implicada en enfermedades tales como osteoporosis, artritis, leucemia mieloide, hipo-osmolalidad, sarcoma, crisis de blastos, glioma, eritroleucemia, y cáncer.
FAK (codificado por el gen PTK2) es una tirosina-cinasa no receptora que integra las señales de las integrinas y del receptor de factor de crecimiento. FAK juega un rol en la regulación de la supervivencia, crecimiento, dispersión, migración e invasión de las células y es regulada y activada por la fosforilación en múltiples residuos tirosina. La sobre-expresión de ARNm de FAK y/o de la proteína ha sido implicada en los cánceres de mamas, colon, tiroides, y próstata. La fosforilación de FAK es más importante en los tejidos malignos.
JAKl es un miembro de la familia de proteínas tirosina-cinasa (PTK) y está caracterizada por la presencia de un segundo dominio relacionado con fosfotransferasa inmediatamente a continuación de manera N-terminal al dominio PTK. JAKl está involucrada en las rutas de transducción de señales de interferón-alfa/ beta y gamma. La interdependencia recíproca entre las actividades de JAKl y TYK2 en la ruta del interferón alfa, y entre JAKl y JAK2 la ruta del interferón gamma pueden reflejar un requerimiento de estas cinasas en el ensamble correcto de los complejos de receptor del interferón.
JAK2 ha sido implicada en la señalización por miembros de la familia de receptores citocina de tipo II (por ejemplo los receptores interferón) , la familia de receptores GM-CSF (IL-3R, IL-5R y GM-CSF-R) , la familia de receptores gpl30 (por ejemplo IL-6R) , y los receptores de cadena única (por ejemplo Epo-R, Tpo-R, GH-R, PRL-R) . La fusión del gen JAK2 con los genes TEL (ETV6) (TEL-JAK2) y PCM1 ha sido asociada con leucemia. Aún más, las mutaciones en JAK2 han sido implicadas en policitemia vera, trombocitemia esencial, y otros trastornos mieloproliferativos . Esta mutación, un cambio de valina a fenilalanina en la posición 617, transforma las células hepatoyéticas más sensibles a los factores de crecimiento tal como eritropoyetina y trombopoyetina .
JAK3 es una tirosina-cinasa de la familia Janus. JAK3 es expresada de manera predominante en las células inmunes y transluce una señal en respuesta a la activación vía la fosforilación de tirosina mediante receptores interleucina. Las mutaciones que anulan la función de JAK 3 causan una enfermedad de inmunodeficiencia autosomal severa combinada (SCID, por sus siglas en inglés) . Los ratones que no expresan JAK3 tienen células T y células B que no son capaces de responder a diversas citocinas. Dado que la expresión de JAK3 está restringida principalmente a las células hepatopoyéticas, se cree que su rol en la señalización de citocinas es más restringido que el de otros JAKs. JAK3 está involucrado en la transduccion de señales mediante receptores que emplean la cadena común gama (yC) de la familia de receptores de citocina de tipo I (por ejemplo IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, y IL-21R) .
La cinasa de integración provirus de Maloney (cinasa PIM-Kinase, por sus siglas en inglés) fue identificada como uno de los proto-oncogenes frecuente capaz de ser activado mediante transcripción por el evento de integración de provirus de aloney en ratones, causando linfornas en ratones afectados. PIM 1, 2 y 3 son serinatreonina cinasas que normalmente operan en la supervivencia y proliferation de células hematopoyéticas en respuesta a factores de crecimiento y a citocinas. tos ratones transgénicos que expresan PIM1 o PIM2 presentan una mayor incidencia de linfomas de las células T, mientras que la sobre-expresión en conjunto con c-myc está asociada con la incidencia de las células B. La expresión aberrante de PIM ha sido reportada en diversas malignidades en humanos, incluyendo cáncer de la próstata, carcinoma hepatocelular, y cáncer del páncreas. Las cinasas PIM están involucradas en los procesos de diferenciación temprana de las células ayudantes de las células T, que coordinan la respuesta inmunológica en las enfermedades autoinmunes , en las reacciones alérgicas y en el rechazo de los tejidos a los transplantes. De manera adicional al rol potencial en el tratamiento de cáncer y de enfermedades mieloproliferativas , un inhibidor de PIM puede ser útil para el control de la expansión de las células inmunes hacia otra condición patológica tal como enfermedades autoinmunes, reacciones alérgicas y en síndromes de rechazo de transplantes.
Métodos Inhibición de la actividad de las cinasas SYK, ZAP70, PYK2, FAK, PIM1, RET, FLT3 , JAK2 y LRRK2 Los compuestos de la invención son inicialmente diluidos a 10 mM en 100% de DMSO (Calbiochem™) para su almacenamiento y son dispuestos en solución amortiguador cinasa para crear una concentración para el compuesto en el intervalo desde 1 µ? y 10 µ?. Las diluciones en serie de los compuestos de la invención son dispersados en una placa de 96 pocilios (Greiner BioSciences™) a 6 L cada uno. Se diluyen SYK, ZAP70, PIM1, PYK2 humanos purificados de largo completo y FAK, RET, FLT3 , JAK2 , y LRRK2 truncados (Carna Biosciences™) en amortiguador cinasa y se agregan a las soluciones de los compuesto y se los preincuba durante 30 minutos a temperatura ambiente (1 hora para PYK2) . A continuación, se agrega, ATP (Teknova™) y solución sustrato (los sustratos sugeridos por el fabricante PerkinElmer™, por ejemplo, péptido Ulight™-TK para SYK, Ulight,M-PoliGT para ZAP70 , FAK, y PYK2, y Ulight™-CREBtide para PIM1 (PerkinElmer™)) se agregan (12 µL de cada uno) a los pocilios que contienen la solución del compuesto y la enzima. La mezcla de reacción es incubada durante 1 hora (2 horas para PYK2) . A continuación de la incubación, se agrega la solución de detención preparada con EDTA, agua, y amortiguador de detección Lance (PerkinElmer™) (12 L de cada uno) para detener la fosforilación. A continuación de la adición de la solución de detención y de 5 minutos de agitación, se agrega la solución de detección que contiene el anticuerpo marcado con Europio (sustratos propuestos por el fabricante PerkinElmer™, por ejemplo, PT66 para SYK, ZAP70, PYK2, y FAK, y Anti-Creb para PIM1) , agua, y amortiguador de detección Lance (12 pL de cada uno) a la mezcla de reacción y se incuba nuevamente durante 50 minutos. La fosforilación del sustrato es una función de la emisión a 665 nm medida a continuación de la adición de la solución de detección y de 50 minutos de incubación. El valor IC50 del compuesto de ensayo es calculado en un Gradpad Prism 5 salvo que se indique de otra manera.
Resultados Los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades farmacéuticas útiles. Tal como se emplea en este texto, cero % de inhibición indica que no hay inhibición de la actividad cinasa (por ejemplo, tal como se observa para el control sin inhibidor) , en el cual 100% de inhibición indica la inhibición completa de la actividad cinasa.
Los compuestos de Fórmula (I) presentan diversos niveles de inhibición de las proteínacinasas en el panel. Ciertos compuestos presentan un porcentaje de inhibición mayor que 80% respecto de una o más cinasas a una concentración de 1 µ? tal como se muestra en la Tabla 2.
Por ejemplo, se observa que el compuesto 21 de Fórmula (I), cuyo nombre es (4-metil-l- (5-metil-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -2H-pirrol-3-il) metanol, inhibe la actividad cinasa de SYK (96.4 %) , Zap70 (54.6 %) , PYK2 (78.2 %) , FAK (70.7 %) y PIM1 (71.2 %) , LRRK2 (93%) a una concentración de 1 µ? y aquella de FLT3 (IC50, 1.9 nM) , RET (IC50/ 50 nM) , KIT (137 nM) y JAK2 (IC50 7.7 nM; ver la Tabla 2) . La Tabla 2 ilustra el porcentaje/ inhibición molar de SYK, ZAP70 , PYK2, FAK, PIM1, RET, FLT3 , JAK2 y LRRK2 por los compuestos representativos de Fórmula (I) . Se emplean dos inhibidores de cinasa conocidos como controles positivos .
Tabla 2 Inhibición de diversas cinasas * n.d., no determinado 2. Ensayo de liberación del factor de necrosis de tumores (TNF) -a Los compuestos de la presente invención son ensayados por su efectos en la liberación de TNF-a en una línea celular monocítica de leucemia aguda ( THP-1) para ilustrar la eficacia potencial a nivel celular. TNF- es una citocina involucrada en la inflamación sistémica y es un miembro de un grupo de citocinas que estimulan la reacción en fase aguda. El papel principal de TNF-a está en la regulación de las células inmunes . Se sabe que TNF-a induce la muerte apoptótica de las células y la inflamación y por inhibir la génesis temprana de tumores y la replicación de los virus. La desregulación y, en particular, la sobre-produción de TNF-OÍ ha sido implicada en una diversidad de enfermedades humanas, enfermedad autoinmune, inflamación, artritis y cáncer.
La producción o liberación de TNF- es controlada por tipo de estímulo al cual la célula responde. La actividad SYK está involucrada en mediar la producción de TNF-a. Cuando son estimuladas por un IgG, las células aumentan la producción de TNF-a de una manera que depende de SYK (i.e., la ruta que depende de SYK) . Sin embargo, cuando son estimuladas por un lipopolisacárido (LPS) , producen TNF-a en una manera independiente de SYK.
Métodos Los compuestos de la invención son ensayados por su efecto en la liberación de TNF-a en células THP-1. Para el ensayo de liberación de TNF-a dependiente de SYK (i.e., vía la estimulación IgG) , las células THP-1 derivadas de células humanas monocíticas son obtenidas desde el American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) . Esta línea celular es mantenida con un medio del Roswell Park Memorial Instit te (RPM ) (GIBCO™) que contiene 10 suero bovino fetal (FBS; GIBCO ™) y 0.05 mM de 2-mercaptoetanol . Las células THP-1 son sembradas a 1 x 105 células /100 L/ ocillo en placas de cultivo de 96 pocilios recubiertas con IgG humano (10 µg/ pocilio, Invitrogen™) , y a continuación se agregan los compuestos diluidos de manera serial. Después de un período de incubación de 18 horas a 37 °C, se recolecta, el sobrenadante para la determinación del nivel de TNF-a mediante un ensayo de inmunoabsorción unido a enzima (ELISA, por sus siglas en inglés) , y las células restantes son sometidas a un ensayo MTT (sal tetrazolio amarilla) para determinar los efectos citotóxicos del compuesto.
Para el ensayo de liberación de TNF-a de manera independiente de SYK (i.e., vía la estimulación de lipopolisacáarido (LPS) ) , las células THP-1 derivadas de células monocíticas humanas son obtenidas del American Type Culture Collection (ATCC, por sus siglas en inglés, Manassas, VA) . Esta línea celular es mantenida con un medio RPMI (Gibco™) que contiene 10 de suero bovino fetal (FBS, Gibco™) y 0.05 mM de 2-mercaptoetanol . Las células THP-1 son sembradas a 1 x 105 células/ 100 µL /pocilio en placas de cultivo de 96 pocilios, y son tratadas con lipopolisacárido (1 µg/ml) , y a continuación se agrega el compuesto diluido de manera serial. Después de un período de incubación de 18 horas a 37 °C, se recolectan los sobrenadantes para la determinación del nivel de TNF-a mediante ELISA, y las células restantes son sometidas a un ensayo MTT para analizar los efectos citotóxicos.
Resultados Los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas útiles. Tal como se emplea en este texto, el control usado sin presencia de un inhibidor indica una inhibición del cero % de la liberación de TNF- .
Ciertos compuestos de fórmula (I) presentan un gran porcentaje de inhibición mayor que 50 % a una concentración de 0.3 µ? de una manera dependiente de SYK (por ejemplo, estimulación IgG) . Específicamente, a una concentración de 0.3 µ?, los compuestos números 82, 132, y 133 de la presente invención presentan un porcentaje de inhibición mayor que aquellos presentados por R406, un inhibidor de cinasa ampliamente conocido, de una manera dependiente de SYK para la liberación de TNF-a (i.e., liberación estimulada por IgG) .
Por ejemplo, El compuesto N° 133 de Fórmula (I) , (R) -1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -1H-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-ol , presenta un porcentaje de inhibición mayor de la liberación de TNF-a a una concentración de 0.3 µ? en comparación con aquella presentada por R406. Los datos sobre el porcentaje de inhibición de los compuestos representativos de Fórmula (I) de la presente invención se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3 Inhibición de la liberación de TNF-a 3. Ensayo de viabilidad celular : Inhibición RET Los compuestos de la invención son ensayados por sus efectos en la viabilidad celular en diversas líneas celulares humanas de cáncer tales como MTC-TT para ilustrar la eficacia de la invención.
El protooncogen RET codifica un receptor tirosina-cinasa para los miembros de la familia de receptores neurotrópicos derivados de la línea de células gliales de moléculas extracelulares de señalización. Las mutaciones con pérdida de la función RET están asociadas con la enfermedad de Hirschsprung, mientras que las mutaciones con ganancia de función están implicadas en el desarrollo de diversos tipos de cáncer en humanos, incluyendo carcinoma medular de tiroides, neoplasias endocrinas múltiples de tipo 2A (MEN2A, por sus siglas en inglés) y 2B (MEN2B, por sus siglas en inglés) , feocromocitoma e hiperplasia paratiroide.
Métodos Para evaluar la viabilidad celular dependiente de RET, la línea celular de carcinoma medular de la tiroides, MTC-TT representando MEN2A es empleada para ensayar los compuestos de la presente invención. MTC-TT es cultivada en RPMI que contiene 15 de suero bovino de ternero (Hyclon™ de Thermo™) y que está suplementado con 2 mM de L-Glutamina. Las células son cultivadas a una densidad de 5xl04 células/ 100 µ?,/ pocilio en duplicado en placa de 96 pocilios durante un día y son tratadas con diferentes concentraciones de compuestos de ensayo. La viabilidad celular para MTC-TT dos días después ° del tratamiento con el fármaco es medida mediante el reactivo Cell Titer 96 Aqueous One Solution (Promega™) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Resultados Tal como se emplea en este texto, el control empleado sin la presencia de un inhibidor indica una concentración de inhibición de 50 (IC50) de la viabilidad celular.
Los compuestos de fórmula (I) presentan un intervalo de inhibición mayor que 100 nM a la concentración IC50. En especial, los compuestos 40 y 121 presentan un nivel de inhibición mayor que aquel presentado por Vandetmib y Sunitinib, inhibidores cinasa ampliamente conocidos, en la línea celular de cáncer inducido por RET.
Por ejemplo, el compuesto 121 de Fórmula (I), 2-(4-(4- (3- ( (dimetilamino) metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) -5-5 metilpirimidin-2-ilamino) -2 , 6-dimetilfenoxi) etanol , (ver tabla 4) presenta una inhibición más que dos veces mayor en una medición IC50 que aquellas presentadas por Vandetanib (AstraZeneca™) y Sunitinib (Pfizer™) , que son un antagonista del receptor del receptor del factor crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . Los datos de inhibición IC50 de los compuestos representativos de Fórmula (I) de la presente invención se presentan en la Tabla 4.
Tabla 4 Viabilidad celular 4. Ensayo de viabilidad celular: Inhibición de células positivas para FLT3-ITD Los compuestos de la invención son ensayados por sus efectos de inhibición de FLT3-ITD en la línea . celular de leucemia aguda humana (MV4-11) . FLT3 es expresado principalmente en el progenitor hematopoyético inmaduro así como en células mieloides maduras. Pertenece a la familia de receptores de tirosina-cinasas de tipo III (RTK) incluyendo KIT, FMS, y PDGFR. Es activada por la unión a FL, que lleva a una actividad cinasa aumentada y a la activación de las rutas de señalización aguas abajo, incluyendo STAT5, Ras, y cinasa PI3.
Las mutaciones de FLT3-ITD (tándem interno de duplicación) en el dominio de juxtamembrana son el defecto molecular más frecuentemente observado en leucemia mielogenosa aguda (AML) . FLT3-ITD induce la dimerización dependiente de ligando, autofosforilación y activación constitutiva, y es capaz de transformar células hematopoyéticas . Clínicamente, FLT3-ITD es conocido por una leucocitosis aumentada, conteo aumentado de blastos, tasa de recaída aumentada, menor supervivencia libre de enfermedad, y baja supervivencia global. Por lo tanto, FLT3-ITD es un objetivo molecular atractivo para la terapia AML.
Métodos Los compuestos de la invención son ensayados por su efecto en la viabilidad celular en células MV4-11. Para los ensayos de viabilidad celular, se obtienen células MV4-11 que expresan FLT3-ITD humano desde la American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) . Esta línea celular es mantenida en un medio del Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (HyClone™) que contiene 10 suero bovino de ternero (BCS; Hyclone ™) suplementado en hierro. Las células MV4-11 son sembradas a 2 x 104 células en placas de cultivo de 96 pocilios, y se agrega el compuesto diluido en serie. Después de un período de 72 horas de incubación a 37 °C, se evalúa la viabilidad celular empleando el ensayo ATPLite lstep (Perkin-Elmer™) que se basa en la cuantificación del ATP desde las células viables. También se lleva a cabo en paralelo un ensayo CellTiter Aqueous (Promega™) como un ensayo ortogonal . Los valores IC50 son caculados empleando regresión no lineal y son definidos como la concentración necesaria para una reducción de 50 en la luminiscencia o absorbancia en células tratadas versus no tratadas (Software Prism™) .
Resultados Los compuestos de fórmula (I) presentan una inhibición mayor que 10 nM a una concentración IC5o · En particular, los compuestos 91 y 93 presentan un nivel de inhibición mayor que aquellos presentados por Vandetinib y Sunitinib en la línea celular de cáncer inducido por FLT3 ITD.
Por ejemplo, el compuesto 93, pivalato de 1- ( (4-metil-1- (5-metil-2- (3,4, 5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -1H-pirrol-3-il) metil) acetidin-3-ilo, presenta una inhibición en IC50 6 veces más alta respecto de aquella de Sunitinib (Pfizer) y PKC-412 (Novartis) , antagonistas ampliamente conocidos del receptor del factor de crecimiento endotelial (VEGFR) y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . Los datos de inhibición IC50 de los compuestos representativos de Fórmula (I) (por ejemplo, el compuesto 91, 93, 96 y 97) se presentan en la Tabla 5.
Tabla 5 Viabilidad de la línea celular de cáncer FLT3-ITD 5. Ensayo de viabilidad celular: Inhibición de JAK2 Los compuestos de la invención son ensayados por sus efectos en la inhibición de JAK2 en la línea celular de eritroleucemia humana (HEL, por sus siglas en inglés) para ilustrar la eficacia a nivel celular. La familia de cinasa asociadas a Janus (JAK, por sus siglas en inglés) , que está compuesta por cuatro tipos diferentes de proteínatirosina cinasas JAK1, JAK2 , JAK3 , y TYK2 , juega un rol importante en la supervivencia, proliferación y diferenciación celular. V617F, una mutación única en el gen JAK2 (una substitución valina a fenilalanina) resulta en actividad cinasa constitutiva y promueve la hematopoyesis no regulada. Frecuentemente, JAK2 V617F es detectada en trastornos mieloproliferativos (MPDs) , un grupo de trastornos clonados de las células madre hematopoyéticas que incluye policitemia vera (PV) , trombocitemia esencial (ET) , y mielofibrosis idiopática (IMF) , todas las cuales tienen el potencial de transformar leucemia mieloide aguda. JAK2 V617F es fosforilada constitutivamente y es capaz de activar la señalización aguas abajo en ausencia de estimulación de citocina .
JAK2 es también un mediador clave de señalización, aguas debajo de una diversidad de citocina y de receptores de crecimiento. En particular, JAK2 fosforila las familias de proteína de los transductores de señal y los activadores de la transcripción. Una vez fosforilada, STAT dimeriza y se mueve al núcleo en donde se une con el ADN y regula la expresión de los genes objetivo. La señalización JAK2/STAT ha sido implicada en impulsar tanto la regulación del ciclo celular como en las rutas anti-apoptóticas .
Métodos Los compuestos de la presente invención son ensayados por sus efectos en la viabilidad de las células HEL. Para el ensayo de viabilidad, se obtienen células HEL que expresan JAK2 V617F humano desde el American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) . Esta línea celular es mantenida en medio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (HyClone™) que contiene 10 de suero bovino de ternero (BCS; Hyclone™) suplementado con hierro. Las células HEL son sembradas a 2 x 104 células en placas de cultivo de 96 pocilios, y a continuación se agrega el compuesto diluido serialmente.
Después de un período de incubación de 72 horas a 37 °C, se mide la viabilidad celular empleando un ensayo ATPLíte lstep (Perkin-Elmer™) que se basa en la cuantificación del ATP desde las células disponibles. En paralelo, como un ensayo ortogonal, también se lleva a cabo un ensayo CellTiter Aqueous (Promega™) . Los valores IC5o son calculados empleando regresión no lineal y se define como la concentración necesaria para una reducción de 50 en la luminiscencia o absorción de células tratadas versus células no tratadas (Software Prism™) .
Resultados Los compuestos de fórmula (I) presentan una inhibición mayor que 10 nM a una concentración IC50. Específicamente, los compuestos 21 y 24 presentan un nivel de inhibición mayor que aquellos presentados por Sorafenib (Bayer) , un inhibidor cinasa ampliamente conocido de Raf, VEGFR y PDGFR en líneas celulares de cáncer.
Por ejemplo, El compuesto 21, (4-metil-l- ( 5-metil-2-(3,4, 5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il)metanol, (ver la tabla 6, compuesto 139) presenta una inhibición alrededor de 10 veces más alta que la medición de IC50 que aquellas presentadas por Sorafenib (Bayer) . Los datos de inhibición IC50 de los compuestos representativos de Fórmula (I) se presentan en la Tabla 6.
Tabla 6 Viabilidad celular: Inhibición de cinasa JAK2 6. Inhibición cinasa in vitro Se han identificado hasta 518 cinasas diferentes en los humanos . Para determinar el alcance de los efectos de inhibición de un compuesto representativo de fórmula (I) en cinasas conocidas, se ha ensayado el compuesto 82 respecto de 104 cinasas disponibles en el comercio (Ambit Biosciences™) . Las 104 cinasas incluyen ABL1 (E255K) -fosforilada, ABL1 (T315I) -fosforilada, ABLl-fosforilada, ACVR1B, ADCK3 , AKT1, AKT2, ALK, AURKA, AURKB, AXL, BMPR2 , BRAF, BRAF(V600E), BTK, CDK11, CDK2, CDK3 , CDK7 , CDK9 , CHEK1, CSF1R, CSNK1D, CSNK1G2, DCAMKL1, DYRK1B , EGFR, EGFR (L858R) , EPHA2 , ERBB2 , ERBB4 , ERK1, FAK, FGFR2 , FGFR3 , FLT1', FLT3 , FLT4 , GSK3B , IGF1R, ? ?-a, ???-ß, INSR, JAK2 (dominio catalítico JH1) , JAK3 (dominio catalítico JH1) , JNK1, JNK2 , JNK3 , KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I) , L B1 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , MAP3K4, MAPKAPK2, MARIO, MEK1 , MEK2 , MET, MKNK1 , MKNK2 , MLK1 , MTOR, p38-alfa, p38-beta, PAK1, PAK2 , PAK4 , PCTK1, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CG, PIM1, PIM2 , PIM3 , PKAC-alfa, PLK1, PLK3 , PLK4 , PRKCE , PYK2 , RAF1, RET, RIOK2 , ROCK2 , RSK2, SNARK, SRC, SRPK3 , SYK, TAK1 , TGFBR1, TIE2 , TRKA, TSSK1B, TYK2 (dominio catalítico JH1) , ULK2 , VEGFR2 , ????3 y ???70.
Resultados La inhibición de actividad del compuesto 82 es informada como un porcentaje de control en el cual los números inferiores indican mayores actividades. La Tabla 7 resume 20 cinasas diferentes cuya actividad se ve significativamente inhibida por la presencia del compuesto 82, (R) -1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilo amino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-ol . De manera convencional, un porcentaje de control menor que 35 es estimado como una inhibición significativa de la actividad cinasa, debido a que un valor 35 es frecuentemente empleado como un umbral .
Tabla 7 Perfil de inhibición del porcentaje de control menor que 35 % Si bien esta invención ha sido presentada y descrita en particular respecto de presentaciones ejemplo de la misma, las personas experimentadas en la técnica comprenderán que se pueden practicar diversos cambios en la forma y detalles a la misma sin alejarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones que se acompañan.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (33)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de Fórmula (I) : Fórmula I caracterizado porque: X es CH o N; R1 es seleccionado de entre H, halo, CN, Ci-Ci0 alquilo o halo (Ci-C4) alquilo, en donde C1-C10 alquilo, o halo(Ci-C ) alquilo está opcionalmente substituido; R2 es arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o heterociclilo, en donde el arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o heterociclilo están opcionalmente e independientemente substituidos en uno o más átomos de carbono con 1-4 grupos R5 o R5a; y en donde arilo y heterociclilo que tienen más que un átomo de nitrógeno están opcionalmente e independientemente substituidos en uno o más átomos de nitrógeno con 1-4 grupos R6 o R1 R3 es, de manera independiente, halo, CN, o R7; y R4 es seleccionado de entre (CH2)nOH, (CH2) nNRi:LR12 , C(0)NHR7, C(0)NR1:LR12, C(0)OR7, C(0)R7( C(0)NRR7, C(0)NR7R8, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR7R8, (CH2)nCN, (CH2)nSR7, (CH2) nS (0) nR7 , O (CH2) nS (0) nNR7R , en donde cada n es, de manera independiente, 1 ó 2; en donde : cada R5 es, de manera independiente, seleccionado de entre halo, CF3, SR7, OR7, 0C(0)R7, 0 (CH2 ) nNRR7 , 0 (CH2 ) nNR1:LR12 , 0(CH2)nR7, 0(CH2)nC(0)NRuR12, 0 (CH2) nC (0) NRR7 , NR7R7, NRR8 , NHC(0)NH2, C(0)0R7, N02 , CN, C(0)R7, OS02CH3, S(0)nR\ S(0)nNR7R7, NR7C(0)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(0)OR7, NRS(0)nR7, o NR11R12 , en donde cada n es, de manera independiente, 1 ó 2 ; cada R5a es, de manera independiente, seleccionado de entre amino, halo, hidroxilo, Ci- Ci0 alquilo, C2-C10 alquenilo, C3 -C10 alquilino, C3-C12 cicloalquilo, C5-C10 cicloalquenilo, alcoxilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, en donde el Cx- Cio alquilo, C2 - Ci0 alquenilo, C3-C10 alquilino, C3 -Ci2 cicloalquilo, C5-Ci0 cicloalquenilo, alcoxilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo están opcionalmente e independientemente substituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de entre halo, hidroxilo, alquilo, R9, o R10; cada R6 es, de manera independiente, R7, C(0)CH2CN, C(0)R7, C(0)0R7, COzCCx-Cg alquil), C(0)NR7R7, S02NR7R7, o S02R7; cada R6a es, de manera independiente, hidroxilo, C1-C10 alquilo, C2 -Cio alquenilo, C3-C10 alquilino, C3-C12 cicloalquilo, C5-Ci0 cicloalquenilo, haloalquilo, en donde cada grupo R6a está opcionalmente e independientemente substituido . con 1-3 grupos seleccionados de entre hidroxilo, arilo, alquilo, halo, R9 , o Recada R7 es, de manera independiente, H, C1.-C10 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3 -Ci0alquilino, C3 -Ci2 cicloalquilo, C5-C12 cicloalquenilo, arilo, aril ( Ci - C4) alquilo, haloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo, en donde el Cx-C10 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3 -C10 alquilino, C3 -C12 cicloalquilo, C5-C12 cicloalquenilo, arilo, aril ( C1-C4) alquilo, haloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo están opcionalmente e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, halo, amino, hidroxilo, R9, o R10; cada R8 es, de manera independiente, C(0)R7, C(0)OR7, C(0)NR7R7, o S(0)nR7, en donde n es 1 ó 2; cada R9 es, de manera independiente, CF3, SR7, OR7, NR7R7, NR^R12, C(0)NR7R7, C (O) NR^R12 , S(0)nNR7R7, o S(0)nR7, en donde cada n es, de manera independiente, 1 ó 2; cada R10 es C (O) O (d-C6) alquilo, o halo(Cx-C ) alquilo; y R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: i) un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros están opcionalmente e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles; ii) un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos , de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12; en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, y en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos están opcionalmente e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a; iii) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene heteroátomos está opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles; iv) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos , de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el heteroátomo es independientemente seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, sulfona, carboxamida o sulfoxamida; o v) un anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 . heteroátomos de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, o sulfóxido, y en donde el anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a; o. una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un arilo seleccionado de entre: un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, o azufre; un arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heterbátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona; un arilo bicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona; o un grupo arilo bicíclico parcialmente saturado de 8-10 miembros que tiene una carboxamida o sulfoxamida. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es un arilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, o azufre opcional e independientemente substituidos con 1-4 grupos R5 o R5a, o en donde R2 es un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionado de nitrógeno, oxigeno, azúfre, sulfóxido, o sulfona, en donde el grupo arilo bicícliclo de 8-10 miembros es seleccionado de indolil, indazolil, benzotiofenil, banzotiazolil , benzofuranil , naftil, o quinolinil opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, halo, CF3 , OCF3 o S02CH3, en los átomos de carbono o nitrógeno sustituibles , en donde el alquilo, arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con hidroxi, amino o sulfona, o en donde R2 es un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros parcialmente saturados que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionado de nitrógeno, oxigeno, azúfre, sulfóxido, o sulfona en donde el grupo arilo bicícliclo de 8-10 miembros parcialmente saturados tiene un anillo fenilo fusionado con un anillo carbocíclico o eterocíclico no aromático opcional e independientemente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, halo, CF3 , OCF3 o S02CH3, en los átomos de carbono, en donde el grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros parcialmente saturados tiene un anillo fenilo fusionado con un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático es seleccionado de dihidroindenilo, tetrahidronaftilo o dehidrobenzodioxinilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el arilo monocíclico de 5-6 miembros es fenilo o pirimidinilo opcional e independientemente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de entre metilo, etilo, fenilo, isopropilo, metoxilo, hidroxietoxilo, CF3, OC6H5, OCHz^ R^R12 , OCH2CH2NR7R7, OCH2C6H5, OCH2C (O) NR1:LR12 , 0CH2C(0)NR7R7, OS02CH3, SO2CH3, S02NHCH3, O NR11R12. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es C(0)NHR7 y R7 es H, C1-C10 alquilo, C2-C10 alquenilo, C3-C10 alquilino, C3 -Ci2 cicloalquilo, C5-Ci2 cicloalquenilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el C1-C10 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-C10 alquilino, C3 -Ci2 cicloalquilo, C5-C12 cicloalquenilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados de entre, halo, amino, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, R9, o R10. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es un arilo, en donde el arilo es fenilo opcional e independientemente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de entre metilo, metoxilo, CF3, o S02CH3 o en donde R7 es C1-C10 alquilo, en donde el C1-C10 alquilo es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de amino, halo, hidroxi, fenilo, Ci-C6 alquilo, C!-C6 alcoxi, Ci-C6 alquiloamino, o Ci-C6 di-alquiloamino, o en donde R1 es H, F, Cl, Br, CF3 o CH3, o en donde R3 es seleccionado de H, metilo, ciclopropilo, isopropilo, furanilo, CF3 o fenilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es C(0)NR1:LR12 y R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman : i) un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles ; ii) un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos, de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de. entre nitrógeno, oxígeno, azufre,, sulfona o sulfóxido, y en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o Ra en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con Re o R6a; iii) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene heteroátomos está opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles; o iv) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos, de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el heteroátomo es independientemente seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, sulfona, carboxamida o sulfoxamida. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12 , en donde el anillo de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o Ra en uno o más átomos de carbono substituibles . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12 es un anillo de 4-6 miembros, en donde el anillo de 4-6 miembros es acetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo opcional e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles . 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el R5 o R5a es hidroxilo, CH2OH, CH2CH20H, NH2, NHR7, NHCOR7 , NHC (O) NHR7 , o NR7R7. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es H, F, Cl, Br, CF3 , o CH3 o en donde R3 es seleccionado de H, metilo, ciclopropilo , isopropilo, furanilo, CF3 o fenilo. 1'2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es (CH2)nNR7R7, y R7 es, de manera independiente, H, C1-C10 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C3-Ci0 alquilino, C3-C12 cicloalquilo, C5-Ci2 cicloalquenilo , arilo, haloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo, en donde el C^-Cxo alquilo, C2-C10 alquenilo, C3-C10 alquilino, C3-Ci2 cicloalquilo, C5-Ci2 cicloalquenilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo están opcionalmente e independientemente substituidos con 1-4 grupos seleccionados .de entre hidroxilo, halo, amino, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, o alquilo. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R7 es, de manera independiente, H o Ci-Cio alquilo. 1 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R7 es Ci-C10 alquilo opcionalmente substituido con fenilo. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R1 es H, F, Cl, Br, CF3 , o CH3. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es seleccionado de entre H, metilo, ciclopropilo, isopropilo, furanilo, CF3 , o fenilo. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es (CH2) nNRi:LR12 , y R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman : i) un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles ; ii) un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos, de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12( en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, y en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o RSa; iii) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene heteroátomos está opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles; iv) un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que tiene 1-5 heteroátomos , de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el heteroátomo es independientemente seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, sulfona, carboxamida o sulfoxamida; o v) un anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los 1-3 heteroátomos són independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, o sulfóxido, y en donde el anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo de 3-8 miembros está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5 en uno o más átomos de carbono substituibles . 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el anillo saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros es un anillo de 4-6 miembros seleccionado de entre acetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo opcional e independientemente substituido con 1-2 grupos seleccionados, de entre hidroxilo, halo, OC(0)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC (O) NHR7 , NHS02R7, C(0)OR7, o C(0)NHR7 en uno o más átomos de carbono substituibles. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos , de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, o sulfóxido, y en donde el anillo saturado o parcialmente saturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R5 o R6a. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el anillo de 5-8 miembros es raorfolino, tiomorfolino, piperazinilo o homopiperazinilo, en donde el piperazinilo o homopiperazinilo están opcionalmente e independientemente substituidos con hidroxilo, Ci-Ci0 alquilo , CH2CH2OH, C(0)R7, C(0)NHR7, S02R7, S02NHR7 o C(0)OR7 en el átomo de nitrógeno. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros que no tiene un heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde el anillo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 9-10 miembros está opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R11 y R12, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman tetrahidroisoquinolina . 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R1 es H, F, Cl, Br, CF3 o CH3 o en donde R3 es seleccionado de H, metilo, ciclopropilo, isopropilo, furanilo, CF3 o fenilo. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R11 y R12 , tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12, en donde los 1-3 heteroátomos son independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, o sulfóxido, y en donde el anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles y en uno o más átomos de nitrógeno substituibles con R6 o R6a. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de manera adicional al átomo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12 , es 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptanil opcional e independientemente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre R5 o R5a en uno o más átomos de carbono substituibles o en donde R1 es H,F,C1,BR,CF3 o CH3. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque cuando el anillo puenteado saturado o parcialmente saturado de 6-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos junto con el átomo de nitrógeno al cual R11 y R12 se adhieren, es 2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptanilo, opcional e independientemente sustituido con 1-4 grupos seleccionados de R5 y R5a en uno o más átomos de carbono. R3 es seleccionado de entre H, metilo, ciclopropilo, isopropilo, furanilo, CF3, o fenilo. 28. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de entre: Metilo 1- (5-metil-2- (3, 4 , 5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -lH-pirrol-3-carboxilato; 1- ( 2- ( 3 , 5-dime ilfenilamino) pirimidin-4-i1 ) -3-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo; Ácido 1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) pirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-carboxílico; (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-líí-pirazol-4-il) metanol ,- (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) pirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) metanol ; (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -lH-pirazol-4-il) metanol ; ( 1- (2- ( 3 , 5-dimetoxifenilamino) -5-fluoro pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-4-il ) metanol ; ( 1- (2- ( 3 , 5-dimetoxifenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il ) -3-metil-lH-pirazol-4-il ) metanol ; (1- (2- (3 , 5-dimetilo fenilamino) pirimidin-4-il) -1H-pirrol-3-il) metanol ; ( 1- (2- ( 2 , 3-dihidro-lH-inden-5-ilamino) irimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il) metanol ; (1- (2- (3 , 5-dimetil-4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenilamino)pirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metanol ; (1- (2- (3 , 5-dimetil-4-fenoxifenilamino) pirimidin-4-il) - 4-metil-lH-pirrol-3-il) metanol ; (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il) metanol ; ( 1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metanol ; 2- (4- (5-fluoro-4- (3- (hidroximetil) -4-metil-lH-pirrol-1-il) irimidin-2-ilamino) -2 , 6-dimetilfenoxi) etanol ; (1- (2- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-líí-pirrol-3-il) metanol ; (1- (2- (3 , 5-bis ( trifluorometil) fenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metanol ; (1- (5-fluoro-2- (naftalen-2-ilamino) pirimidin-4-il ) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metanol ; ( 1- ( 5-cloro-2- (3,4, 5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metanol ; (4-ciclopropil-l- (5-metil-2- (3,4,5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il) metanol ; (4-metil-l- (5-metil-2- (3,4,5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il ) metanol ; 2- (4- (4- (3- (hidroxil metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il ) -5-metilo pirimidin-2-ilamino) -2 , 6-dimetoxifenoxi) etanol ; 2- (4- (4- (4- (3- (hidroxilmetil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) -5-metilo pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) piperazin-1-il) etanol ; (S) -1- (4- (4- (3- (hidroxilmetil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) -5-metilo pirimidin-2-ilamino) -2-metilfenil) irrolidin-3-ol; (1- (5-fluoro-2- (4- (metilsulfonil) fenilamino) pirimidin-4-il) -4-metil-2H-pirrol-3-il) metanol ; (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5- ( trif luorometil) irimidin-4-i1 ) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metanol ; (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-fenil-lH-pirrol-3-il) metanol ; (1- (5-fluoro-2- (3,4, 5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -4- (furan-3-il) -lH-pirrol-3-il) metanol ; 1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) pirimidin-4-il) -N- (2-hidroxietil ) - .3-dimetil-líí-pirazol-4-carboxamida; 1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) irimidin-4-il) -N,N-bis (2-hidroxietil) -3-metil-2H-pirazol-4-carboxamida; (S) - (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) pirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) (3-hidroxipirrolidin-l-il) metanona; (R) - (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) pirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) (3-hidroxipirrolidin-l-il) metanona ; N- (2-aminoetil) -1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) pirimidin-4-il) -3- ( trifluorometil) -lH-pirazol-4-carboxamida; 1- (2- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -N- (3 , 5-dimetilo fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida; (1- (2- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -lH-pirazol-4-il) (piperidin-l-il) metanona; (S) -1- (2- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -N- (1-hidroxilo propan-2-il) -3-metil-lH-pirazol-4-carboxamida; iV-bencil-l- (2- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -líJ-pirazol-4-carboxamida; (i?) - (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-lfí-pirazol-4-il) (3-hidroxipirrolidin-l-il) metanona ; 2- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) metilamino) etanol; 2- (4- ( (4-metil-l- (5-metil-2- (3,4,5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il) metil) piperazin-l-il) etanol ; (R) -1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) pirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-ol ; 1- ( (4-ciclopropil-l- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) pirimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il) metil) acetidin-3-ol ; 4- (4- ( (bencilamino) metil) -3-metil-lJí-pirazol-l-il) -N-(3 , 5-dimetilfenil) pirimidin-2-amina; 4- (4- (3- ( (3-hidroxiacetidin-l-il) metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) pirimidin-2-ilamino) -2 , 6-dimetilfenilo metansulfonato; (R) -4- (4- (3- ( (3-hidroxipirrolidin-l-il) metil) -4-metil-IH-pirrol-l-il) irimidin-2-ilamino) -N, 2-dimetilbencensulfonamida; (R) -1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetil-4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenilo amino) pirimidin-4-il) -3-metil-líí-pirazol-4-il ) metil) pirrolidin-3-ol ; Ácido (S) -1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) pirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-carboxílico; (R) -1- ( (1- (2- (3, 5-dimetil-4-fenoxifenilamino) pirimidin-4-il) -4-metil-líí-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-ol ; (R) -1- (1- ( (1- (2- (3, 5-dimetilfenilamino) irimidin-4-il) -4-metil-líí-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-il) urea; 1- ( (4-metil-l- (2- (2-metilbifenil-4-ilamino) irimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il)metil) acetidin-3-ol ; 1- ( (1- (2- (2 , 3-dihidro-lH-inden-5-ilamino) pirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil) acetidin-3-oll- ( (4-metil-l-(2- (l-metil-l//-indol-5-ilamino) pirimidi'n-4-il) -lH-pirrol-3-il) metil) acetidin-3-ol ; (R) -1- ( (4-metil-l- (2- (l-metil-2H-indol-5-ilamino) pirimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-ol; 4- (3- ( (4 , 4-difluoropiperidin-l-il) metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) -N- (3 , 5-dimetilfenil) pirimidin-2-amina; (R) -2- (4- (4- (4- ( (3-hidroxipirrolidin-l-il)metil) -3-metil-2H-pirazol-l-il) pirimidin-2-ilamino) -2 , 6-dimetilfenoxi) -1-morfolinoetanona; 2- (4- (4- (4- ( (3-hidroxiacetidin-l-il)metil) -3-metil-ltf-pirazol-l-il) pirimidin-2-ilamino) -2 , 6-dimetilfenoxi) -1-morfolinoetanona ; N- (3, 5-dimetilfenil) -5-fluoro-4- ( 3-metil-4-(pirrolidin-l-ilmetil) -líí-pirazol-l-il)pirimidin-2-amina; IV- (3 , 5-dimetilfenil) -5-fluoro-4- (3-metil-4-(pirrolidin-l-ilmetil) -lfí-pirazol-1-il) pirimidin-2-amina; (S) -2- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) metilo amino)propan-l-ol ; 4- (4- ( (ciclopropilamino) metil) -3-metil-2H-pirazol-l-il) -N- (3 , 5-dimetilfenil) -5-fluoropirimidin-2-amina; 4- (4- ( (ciclohexilamino) metil) -3-metil-lH-pirazol-l-il) -N- (3 , 5-dimetilfenil ) -5-fluoropirimidin-2-amin ; N- (3 , 5-dimetilfenil) -5-fluoro-4- (3-metil-4- (piperidin- 1-ilmetil) -2H-pirazol-l-il) irimidin-2-amina; N- ( 3 , 5-dimetilfenil) -5-fluoro-4- (3-metil-4-(morfolinometil) -IH-pirazol-l-il) pirimidin-2-amina; N- (3 , 5-dimetilfenil) -5-fluoro-4- (3-metil-4-( (fenilamino) metil) -IH-pirazol-l-il) pirimidin-2-amina; 4- (4- ( (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1?) -il) metil) -3-metil-lH-pirazol-l-il) -N- (3 , 5-dimetilo fenil) -5-fluoropirimidin-2- . amina; 4- (4- ( (bencil (metil) amino) metil) -3-metil-lH-pirazol-l-il) -N- (3, 5-dimetilfenil) -5-fluoro pirimidin-2-amina; N1- ( (1- (2- (3, 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) metil) etan-1, 2-diamina; N- (3, 5-dimetilfenil) -5-fluoro-4- (4- ( (4-fluorofenetilaraino) metil) -3-metil-lH-pirazol-l-il) pirimidin-2-amina; N- ( 3 , 5-dimetilfenil) -5-fluoro-4- (3-metil-4- ( (piridin-4-ilmetilamino) metil) -lH-pirazol-l-il) pirimidin-2-amina; (S) -1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-2H-pirazol-4-il)metil)pirrolidin-3-ol; (R) -1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) metil) pirrolidin-3-ol ; 1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-2H-pirazol-4-il) metil) piperidin-4-ol ; N- (3 , 5-dimetilfenil) -5-fluoro-4- (3-metil-4- (piperidin-1-ilmetil) -IH-pirrol-l-il )pirimidin-2-amina; 1- ( (3-metil-l- (5-metil-2- (3,4,5-trimetoxifenilamino) irimidin-4-il) -lH-pirazol-4-il ) metil) acetidin-3-ol ; 2- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil-lfí-pirazol-4-il) metilo amino) etanol ; 4- (4- ( (bencilamino) metil) -3-metil-lH-pirazol-l-il) -N-(3 , 5-dimetilfenil) -5-fluoropirimidin-2-amina; N- (3, 5-dimetilfenil) -5-fluoro-4- (3-metil-4- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) -lfí-pirazol-1-il ) pirimidin-2-amina ; 4- (4- ( (dimetilamino) metil) -3-metil-2H-pirazol-l-il) -N-(3 , 5-dimetilfenil ) -5-fluoropirimidin-2-amina; N- ( 3 , 5-dimetilfenil) -5-fluoro-4- (3-metil-4-( (piperidin-4-ilamino) metil) -IH-pirazol-l-il) pirimidin-2-amina triclorhidrato; N- (3, 5-dimetilfenil) -5-fluoro-4- (3- (3-sulfonilpirrolidin-l-ilmetil) -lH-pirrol-l-il) pirimidin-2-amin ; ' 4- (3- ( (dimetilamino) metil) -4-metil-líí-pirrol-l-il) -N- (3 , 5-dimetilfenil) -5-fluoropirimidin-2-amina; N- ( 3 , 5-dimetilfenil) -5-fluoro-4- (3-metil-4-(morfolinometil) -lfí-pirrol-1-il) pirimidin-2-amina; (R) -1- ( (1- (2- (3, 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-ol ; 1- ( (1- (2- (3 , 4-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-líí-pirrol-3-il) metil) acetidin-3-ol ; (R) -2- (4- (5-fluoro-4- (3- ( ( 3-hidroxipirrolidin-l-il) metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) pirimidin-2-ilamino) -2 , S-diraetilfenoxi) -1-morfolinoetanona; 3-(4-( (4-metil-l-(5-metil-2-(3,4,5- . trimetoxifenilamino) irimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il ) metil) piperazin-l-il) -3-oxopropanenitrile ; (f?) -4- (3- ( (3-aminopirrolidin-l-il)metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) -N- (3 , 5-dimetilfenil) -5-f luoropirimidin-2-amina; 1- ( (1- (5-fluoro-2- (naftalen-2-ilamino) pirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil) acetidin-3-ol ; 1- ( (1- (2- (4- (benciloxi) -3 , 5-dimetoxifenilamino) -5-metilpirimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il)metil) acetidin-3-ol ; (R) -4- (5-fluoro-4- (3- ( (3-hidroxipirrolidin-l-il)metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) pirimidin-2-ilamino) -2 , 6-dimetilfenilo metansulfonato; (R) -1- ( (1- (5-fluoro-2- (4- ( 2-hidroxietoxi ) -3 , 5-dimetilfenilamino) pirimidin-4-il ) -4-metil-lH-pirrol-3-il ) metil) irrolidin-3-ol ; 1- ( (4-metil-l- (5-metil-2- (3,4,5-trimetoxifenilamino) irimidin-4-il ) -lH-pirrol-3-il)metil) acetidin-3-ol ; 1- ( (4-metil-l- (5-metil-2- (3,4,5-trimetoxifenilamino) irimidin-4-il ) -2H-pirrol-3-il)metil) acetidin-3-il acetato; 1- ( (4-metil-l- (5-metil-2- (3,4,5-trimetoxifenilamino) irimidin-4-il ) -2H-pirrol-3-il)metil) acetidin-3-il pivalato; 1- ( (4-ciclopropil-l- (5-raetil-2- (3,4,5-triraetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -líf-pirrol-3-il)raetil) acetidin-3-ol ; 1- ( (4-metil-l- (5-metil-2- (3,4,5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -lfí-pirrol-3-il) metil) urea; 4- (3- ( (1, 4-diazepan-l-il) metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) -5-metil-iV- (3,4, 5-trimetoxifenil ) pirimidin-2-amina triclorhidrato ; (S) -1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-ol ; 2, 2-dimetil-l- (4- ( (4-metil-l- ( 5-metil-2- ( 3 , 4 , 5-trimetoxifenilamino) irimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il) metil) -1 , 4-diazepan-l-il) propan-l-ona; (S) -1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-lfí-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-ol ; 1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil) piperidin-4-ol ; (S) -2- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-lfí-pirrol-3-il) metilamino) propan-l-ol ; 4- (3- ( (bencilamino) metil) -4-metil-IH-pirrol-l-il ) -N-(3 , 5-dimetoxifenil) -5-fluoro pirimidin-2-amina; (R) -1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-ol ; 4- (3- ( (dimetilamino) metil) -4- (furan-3-il) -IH-pirrol-l-il) -5-fluoro-N- (3,4, 5-trimetoxifenil) pirimidin-2-amina; 1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-lf/-pirrol-3-il) metil) piperidin-4-ol ; N- (3 , 5-dimetoxifenil) -4- (3- ( (dimetilamino) metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) -5-fluoropirimidin-2-amina; (J?) -1- ( (1- (5-fluoro-2- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirimidin-4-il) -4-metil-2H-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-ol ; 1- ( (1- (5-fluoro-2- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil) piperidin-4-ol; 2- (4-( (l-( 5-cloro-2-( 3,4,5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -4-metil-2H-pirrol-3-il) metil) piperazin-l-il) etanol ; 1- ( (1- (5-cloro-2- (3,4, 5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil) acetidin-3-ol ; 1- ( (1- (5-cloro-2- (4- (2-hidroxietoxi) -3 , 5-dimetilfenilamino) pirimidin-4-il) -4-metil-lií-pirrol-3-il) metil) acetidin-3-ol ; 4- (3- ( (dimetilamino) metil) -4-metil-ltf-pirrol-l-il ) -N- (3 , 5-dimetilfenil) -5-metilpirimidin-2-amina; 4- (3- ( (dimetilamino) metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) -N-(3 , 5-dimetilfenil ) -5-metilpirimidin-2-amina; 1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-metilpirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil ) iperidin-4-ol ; 2-(4-((l-(2-(4-(4- (2-hidroxietil) iperazin-l-il) -3-metilfenilamino) -5-metilpirimidin-4-il) -4-metil-lfí-pirrol-3-il) metil) piperazin-l-il) etanol ; 4- ( (1- (2- (4- (2-hidroxietoxi) -3 , 5-dimetilfenilamino) -5-metilpirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il)metil) -N-metil-1 , 4-diazepan-l-carboxamida; 4- ( (1- (2- (4- (2-hidroxietoxi) -3 , 5-dimetilfenilamino) -5-metilpirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il)metil) -1, 4-diazepan-l-carboxamida; 1- ( (4-metil-l- (5-metil-2- (3, 4, 5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il) metil) piperidin-4-ol ; (1- ( (4-metil-l- (5-metil-2- (3,4,5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -lH-pirrol-3-il) metil) piperidin-4-il) metanol; 1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetil-4- (2 (pirrolidin-1- l) etoxi) fenilamino) -5-metilpirimidin-4-il) -4-metil-1H-pirrol-3-il) metil) acetidin-3-ol; 2- (4- (4- (3- ( (dimetilamino) metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) -5-metilpirimidin-2-ilamino) -2 , 6-dimetilfenoxi) etanol ; (R) -1- ( (1- (5-fluoro-2- (4- ( 2-hidroxietoxi ) -3 , 5-dimetilfenilamino) pirimidin-4-il) -4-metil-líí-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-ol ; 4- (3- ( (dimetilamino) metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) -5-fluoro-N- (3- (trifluorometil) fenil), pirimidin-2-amina; 2- (4- (5-fluoro-4- (3- ( (3-hidroxiacetidin-l-il) metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) pirimidin-2-ilamino) -2 , 6-dimetilfenoxi) -1- (pirrolidin-l-il ) etanona; {R) -1- ( (1- (2- (3, 5-dimetilfenil amino) -5- ( trifluorometil) pirimidin-4-il) -4-metil-li1f-pirrol-3-il) metil) irrolidin-3-ol; l-( (1- (5-fluoro-2-( 3,4,5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-il) -4- (furan-3-il) -2H-pirrol-3-il) metil) acetidin-3-ol ; 4- (3- ( (dimetilamino) metil) -4-fenil-lH-pirrol-l-il ) -N- (3 , 5-dimetilfenil) -5-fluoropirimidin-2-amina; {R) -1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-f luoropirimidin-4-il) -4-fenil-IH-pirrol-3-il)metil) pirrolidin-3-ol ; N- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenil) -4- (3-( (dimetilamino) metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) -5-fluoropirimidin-2-amina; (R) -1- ( (1- (2- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil) irrolidin-3-ol 1- ( (1- (2- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil) piperidin-4-ol; 4- (3- ( (dimetilamino)raetil) -lH-pirrol-l-il) -N- (3,5-dimetilfenil) -5-fluoropirimidin-2-amina,- (R) -1- ( (1- (2- (3 , 5-dimetilfenilamino) -5-f luoropirimidin-4-il) -líí-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-ol ; 4- (3- (2, 5-diazabiciclo [2, 2, 1] heptan-2-ilmetil ) -4-metil-lH-pirrol-l-il) -5-bromo-N- (3,4,5-trimetoxifenil ) irimidin-2-amina triclorhidrato ; (i?) -2- (4- (5-fluoro-4- (3- ( (3-hidroxipirrolidin-l-il) metil) -4-metil-lH-pirrol-l-il) pirimidin-2-ilamino) -2 , 6-dimetilfenoxi) -1-morfolinoetanona; 2-(4-(4-(3-(2, 5-diazabiciclo [2,2,1] heptan-2-ilmetil) -4-metil-2H-pirrol-l-il) -5-metilpirimidin-2-ilamino) -2 , 6-dimetilfenoxi) etanol triclorhidrato; 4- (3- ( (l,4-diazepan-l-il)metil) -4-metil-líí-pirrol-l-il) -5-cloro-N- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-il) pirimidin-2-amina; 1- ( (1- (5-cloro-2- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-ilamino) pirimidin-4-il ) -4-metil-lí/-pirrol-3-il) metil) acetidin-3-ol; o (R) -1- ( (1- (2- (4 , 6-dimetilpirimidin-2-ilamino) -5-fluoropirimidin-4-il) -4-metil-lH-pirrol-3-il) metil) pirrolidin-3-ol . 29. Un compuesto isomérico de conformidad con la reivindicación l o una formulación farmacéutica caracterizados porque comprenden un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 30. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de una enfermedad mediada por proteína cinasa en un sujeto en necesidad del tratamiento, caracterizada porque se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , síndrome de distrés respiratorio en adultos (ARDS) , colitis ulcerante, Enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, soriasis, escleroderma, urticaria, trastornos bullosos, colagenosis, eczema de dermatitis de contacto, enfermedad de Kawasaki, rosacea, síndrome de Sj ogren-Larsso, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino enfermedades asociadas con HIV, lupus, linfoma, osteosarcoma, melanoma, cáncer de mamas, cáncer renal, cáncer de la próstata, cáncer colorectal, cáncer de la tiroides, cáncer de los ovarios, cáncer del páncreas, cáncer neuronal, cáncer de los pulmones, cáncer uterino, cáncer gastrointestinal, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, osteoporosis , osteopenia, osteomalacia, osteofibrosis , enfermedad de Paget, diabetes, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, enfermedades oculares, enfermedad cardiovascular, restenosis, fibrosis, aterosclerosis , arritmia, angina, isquemia del miocardio, infarto del miocardio, aneurisma cardíaco o vascular, vasculitis, embolia, arteropatía obstructiva periférica, daño por reperfusión a continuación de isquemia de un órgano o de un tejido, shock endotóxico, quirúrgico o traumático, hipertensión, falla de una válvula cardíaca, falla cardíaca, presión sanguínea anormal, vasoconstricción, anormalidad vascular, rechazo de transplante y enfermedades infecciosas incluyendo infecciones virales y fungosas. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, para uso en el tratamiento de la reivindicación 30 en donde el compuesto es administrado por sí solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales o en donde el compuesto es administrado mediante administración intravenosa, administración subcutánea, inhalación, administración oral, administración rectal, administración parenteral, administración intravitreal , administración intramuscular, administración intranasal, administración dérmica, administración tópica, administración ótica, administración oftalmológica, administración bucal, administración por la traquea, administración bronquial, o administración sublingual. 32. Una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la inhibición de la señalización SYK, PYK2 , FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2 , JAK3 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , ABL1 (T315I) , AURKB, AXL, FLT3 , KIT, KIT(D816V), KIT (V559D, T670I) , MKNK2 , MLK1 , PDGFRB, PLK3 , RET, SNARK, SRPK3 , TAK1, o TYK2 en un sujeto en necesidad de la misma. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la inhibición del crecimiento de células de cáncer, caracterizado porque comprende contactar las células de cáncer con este compuesto.
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