JP2022553351A - Ｅｒｋ１およびｅｒｋ２の複素環式阻害剤の使用のための改善された方法、キット、組成物、ならびに投与レジメン - Google Patents

Ｅｒｋ１およびｅｒｋ２の複素環式阻害剤の使用のための改善された方法、キット、組成物、ならびに投与レジメン Download PDF

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Abstract

【解決手段】本出願は、複素環式化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体の使用における改善された組成物、方法、キット、ならびに投与レジメンを提供する。これらの組成物、方法、キット、および投与レジメンは、ＥＲＫ１／２の調節に有用である。式（Ｉ－ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、あるいはこれらの組成物を、治療上有効量で必要とする対象に投与することにより、これら化合物と方法は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全に関連するか、Ｅｒｋ１／２の阻害により処置可能である疾病の処置に有効となり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｊ、Ｍ、およびＲ１～Ｒ８は本明細書中で定義される。これら化合物と方法を用いて様々な疾病を処置することができ、この疾病は、異常細胞増殖を特徴とする疾患を含む。一実施形態では、疾患は癌である。【化１】JPEG2022553351000336.jpg35170【選択図】図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ

Description

参照による引用
本出願は、米国仮特許出願第６２／９２６，８６９号に基づく優先権を主張するものであり、該出願はその全体を参照することで本明細書に引用される。
技術分野
本開示は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全に関連するかＥｒｋ１／２の阻害により処置可能である癌などの疾病の処置における、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の複素環式阻害剤の使用のための改善された方法、キット、組成物、ならびに投与レジメンに関するものである。
ＥＲＫ１とＥＲＫ２（総じて「ＥＲＫ１／２」）は、とりわけＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫシグナル伝達経路に関与する関連型タンパク質－セリン／トレオニンキナーゼであり、この経路は、時に分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路として示される。この経路は、細胞の増殖、生存、付着、周期進行、移動、分化、代謝、および転写のうち１つ以上を含む多くの基本的な細胞プロセスを調節するのに中心的な役割を果たすと考えられている。ＭＡＰＫ経路の活性化は、肺癌、結腸癌、膵臓癌、直腸癌、卵巣癌を含む多くの種類の腫瘍において報告されている。したがって、活性化を低下させることのできる物質が、可能な治療法として注目されている。
ＥＲＫ１／２は、トレオニン残基とチロシン残基、すなわちＴｙｒ２０４／１８７とＴｈｒ２０２／１８５の両方のリン酸化を介したＭＥＫにより活性化されると考えられている。ＥＲＫ１／２は、一旦活性化されると、セリン／トレオニン残基のリン酸化を触媒して、細胞の成長、増殖、生存、血管新生、および分化、ならびに癌表現型のすべての特徴に関連する細胞質ゾルおよび核タンパク質の両方を活性化する。このため、腫瘍成長を阻害する方法としてＥＲＫ１／２阻害剤を開発かつ使用するために、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２を標的とすることが有益な可能性がある。
さらに、ＥＲＫ阻害剤は、他のキナーゼ阻害剤、例えばＭＡＰＫ阻害剤と組み合わせると有用な可能性がある。近年では、小分子阻害剤によるＭＥＫおよびＥＲＫの二重の阻害は相乗的なものであり、ＭＥＫ阻害剤への獲得耐性を克服するように作用したと報告されている。Ｈａｔｚｉｖａｓｓｉｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＥＲＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＭＥＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２，１１，１１４３－１１５４を参照されたい。
小分子ＥＲＫ阻害剤は、米国特許第６，７４３，９４１号、米国特許第８，５４６，４０４号、およびＲｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｈｉｇｈｌｙ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ Ｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＥＲＫ１／２，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，５８（４），１９７６－１９９１を含む文献で報告されている。少数のＥＲＫ阻害剤（例えばＢＶＤ－５２３およびＧＤＣ－０９９４）が、臨床開発の初期段階にある。しかし、ＥＲＫ阻害剤は後期臨床試験に入ったと報告されてはいない。そのため、癌の処置用の有効な改善されたＥＲＫ１／２阻害剤の開発が依然として必要とされている。
本開示は、本開示の化合物を使用する組成物、処置方法、投与レジメン、およびキットに関するものである。
一実施形態では、本開示は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするかＥｒｋ１／２の阻害により処置可能な疾病を処置する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするかＥｒｋ１／２の阻害により処置可能な疾病の処置における使用、またはこの処置用の薬剤の製造における組成物の使用のための組成物の、規則的または不規則なスケジュールの投与を、必要とする対象に行う工程を含み、組成物は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022553351000002
 およびその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ６－１２アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）から選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｊは、－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ８）（ＣＨ２）－から選択されるリンカー基であり、
Ｒ２とＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
あるいは、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することで、３～１０員シクロアルキルまたは４～１０員ヘテロシクリル環を形成し、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
ｎは、０～６であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｍは、単結合またはＮＨであり、
ＸとＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＯ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｒ７はＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、および
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、４～１０員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１０員ヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、治療上有効量は、約８０ｍｇ～約３５０ｍｇである。
ある実施形態では、治療上有効量は、約１２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、または約２５０ｍｇ、あるいは約２５０ｍｇである。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、必要とする対象に、規則的なスケジュールで週に約１回、または不規則なスケジュールで週に約１回投与される。
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１２アリールあるいは５または６員ヘテロアリールであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換される。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物中のＲ１は、Ｃ６－Ｃ１２アリール、ピリジル、チエニル、またはチアゾリルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１はフェニルである。
ある実施形態では、ｎは、０または１である。
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６ アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｒ８はＨである。
ある実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）、または－ＣＨ２ＮＨ－ＣＨ２－（１Ｈ－ピロール）であり、Ｒ８はＨである。
ある実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３である。
ある実施形態では、Ｍは単結合である。
ある実施形態では、ＸとＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮである。
ある実施形態では、ＺはＮである。
ある実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルである。
ある実施形態では、Ｒ６はＨである。
ある実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000003
 である。
一実施形態では、本開示は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするかＥｒｋ１／２の阻害により処置可能な疾病を処置する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022553351000004
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体の規則的または不規則なスケジュールの投与を、必要とする対象に行う工程を含み、式中、
Ｒ１は、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）から選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
ｎは、０～６であり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
あるいは、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することで、３～１０員シクロアルキルまたは４～１０員ヘテロシクリル環を形成し、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｍは、単結合またはＮＨであり、
ＸとＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＯ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｒ７はＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、および
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、４～１０員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１０員ヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。
一実施形態では、本開示は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするかＥｒｋ１／２の阻害により処置可能な疾病を処置する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の式（ＩＩＩ）化合物：
Figure 2022553351000005
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体の規則的または不規則なスケジュールの投与を、必要とする対象に行う工程を含み、式中、
Ｒ１は、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
ｎは、０～６であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｍは、単結合またはＮＨであり、
ＸとＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＯ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、４～１０員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１０員ヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ－（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。
本開示は、
（Ｓ）－１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（ベンゾフラン－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（ベンゾフラン－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（クロマン－６－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－エチル）－１－（２－（（４－フルオロ－３－モルホリノフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（チオフェン－２－イル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－クロロフェニル）－エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、および
Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体にさらに対処するものである。本開示は、請求項１に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩にさらに対処するものであり、該化合物は、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩、および
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩
から選択される。
本開示はさらに、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体を含む組成物およびキット、これら化合物を含む組成物、ならびにＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするかＥｒｋ１／２の阻害により処置可能な疾病の処置におけるこれらの使用方法および投与レジメンに関するものである。ある実施形態では、この使用方法と投与レジメンは、治療上有効量の式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体の規則的または不規則なスケジュールの投与を、必要とする対象に行う工程を含む。
ある実施形態では、治療上有効量の式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体の規則的または不規則なスケジュールの投与を、必要とする対象に行う工程を含む処置方法または投与レジメンを提供し、治療上有効量は、約８０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、あるいは約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、または約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物の治療上有効量は、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む製剤を含む。
ある実施形態では、処置方法または投与レジメンは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む製剤を、規則的または不規則なスケジュールで週に約１回、必要とする対象に投与する工程を含む。
ある実施形態では、本開示は、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物を含む製剤を提供し、例えば、化合物は、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩または（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩である。ある実施形態では、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするかＥｒｋ１／２の阻害により処置可能な疾病を処置するための本開示の化合物または製剤の１つ以上の投薬形態と、任意選択でこの投薬形態を対象に投与するための指示書とを含むキットを提供し、指示書は、上述の処置方法または投与レジメンを含む。
左上パネルの１日１回（ＱＤ）の投与レジメンにおいて本開示の組成物により処置した無胸腺ヌードマウスの異種移植片における腫瘍体積とその時間を示す一連のグラフを示す図である。 右上パネルの１日２回（ＢＩＤ）の投与レジメンにおいて本開示の組成物により処置した無胸腺ヌードマウスの異種移植片における腫瘍体積とその時間を示す一連のグラフを示す図である。 左下パネルの１日３回（Ｑ３Ｄ）の投与レジメンにおいて本開示の組成物により処置した無胸腺ヌードマウスの異種移植片における腫瘍体積とその時間を示す一連のグラフを示す図である。 右下パネルの週１回（ＱＷ）の投与レジメンにおいて本開示の組成物により処置した無胸腺ヌードマウスの異種移植片における腫瘍体積とその時間を示す一連のグラフを示す図である。 後述の実施例３９に記載の臨床試験における試験デザインの図である。 示された量の被験物質を１日１回投与される被験者における臨床疾患管理と奏効を示すスイマープロット（Ｓｗｉｍｍｅｒ Ｐｌｏｔ）の図である。「ＳＤ」は疾患が安定した状態である。 示された量の被験物質を週１回投与される被験者における臨床疾患管理と奏効を示すスイマープロットの図である。「ＳＤ」は疾患が安定した状態である。 示されたように被験物質を投与された２人の被験者のスキャンの複製を示す図であり、腫瘍の退行が認められる。 示されたように被験物質を投与された２人の被験者のスキャンの複製を示す図であり、腫瘍の退行が認められる。 示されたように被験物質を投与された２人の被験者のスキャンの複製を示す図であり、腫瘍の退行が認められる。 被験物質１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、および８０ｍｇ／ｋｇを１日１回投与して１日目に測定した、経時的な血漿中濃度を示す図である。 被験物質１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、および８０ｍｇ／ｋｇを１日１回投与して１５日目に測定した、経時的な血漿中濃度を示す図である。 被験物質１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、および８０ｍｇ／ｋｇを投与して１日目のＣｍａｘとＡＵＣを示す図である。 被験物質１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、および８０ｍｇ／ｋｇを投与して１５日目のＣｍａｘとＡＵＣを示す図である。 被験物質８０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、１８０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、および３５０ｍｇ／ｋｇを週１回投与して１日目に測定した、経時的な血漿中濃度を示す図である。 被験物質８０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、１８０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、および３５０ｍｇ／ｋｇを週１回投与して１５日目に測定した、経時的な血漿中濃度を示す図である。 被験物質８０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、および１８０ｍｇ／ｋｇを投与して１日目のＣｍａｘとＡＵＣを示す図である。 被験物質８０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、および１８０ｍｇ／ｋｇを投与して１５日目のＣｍａｘとＡＵＣを示す図である。
本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022553351000006
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体を提供し、式中、
Ｒ１は、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）から選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｊは、－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ８）（ＣＨ２）ｎ－から選択されるリンカー基であり、
Ｒ２とＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
またはＲ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することで３～１０員シクロアルキルまたは４～１０員ヘテロシクリル環を形成し、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環は、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
ｎは、０～６であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｍは、単結合またはＮＨであり、
ＸとＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＯＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、および
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、４～１０員ヘテロシクリル、、フェニル、または５～１０員ヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。
本開示はまた、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022553351000007
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体を提供し、式中、
Ｒ１は、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）から選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
ｎは、０～６であり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
あるいは、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することで３～１０員シクロアルキルまたは４～１０員ヘテロシクリル環を形成し、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｍは、単結合またはＮＨであり、
ＸとＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＯ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、および
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、４～１０員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１０員ヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または立体異性体であって、式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、チエニル、またはチアゾリルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換され、
ｎは、０～１であり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
あるいは、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することで３～６員シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクリル環を形成し、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは置換されないか、または１～３個のハロゲンで置換され、
Ｍは、単結合またはＮＨであり、
ＸとＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＯ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは置換されないか、または１～３個のハロゲンで置換され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは置換されないか、または１～３個のハロゲンで置換され、
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは置換されないか、または１～３個のハロゲンで置換され、および
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、４または１０員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１０員ヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。
一実施形態では、Ｒ１は、非置換または置換Ｃ６－１２アリールあるいは非置換または置換５～１０員ヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１～２個の環ヘテロ原子を含有するフェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）から選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、チエニル、またはチアゾリルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、チエニル、またはチアゾリルであり、これは、置換されないか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－３アルキル、またはアミノＣ１－３アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－３アルキルは、置換されないか、あるいはＦから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、チエニル、またはチアゾリルであり、これは、置換されないか、あるいはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＮ、または－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、これは、置換されないか、あるいはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＮ、または－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される１～３個の置換基で置換される。
一実施形態では、ｎは、０～６である。一実施形態では、ｎは、０～２である。一実施形態では、ｎは、０～１である。一実施形態では、ｎは０である。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシＣ１－３アルキル、アミノＣ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－Ｎ－（Ｃ１－３アルキル）２、－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－Ｃ０－３アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、または－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－Ｃ０－３アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－３アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－３アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－３アルキル、またはアミノＣ１－３アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－３アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシＣ１－３アルキル、アミノＣ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－Ｃ０－３アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、または－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－Ｃ０－３アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｒ８はＨである。一実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）、または－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－（ピロール）であり、Ｒ８はＨである。一実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）、または－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－（ピロール）であり、Ｒ８はＨである。一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ８はＨである。
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することで３～６員シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクリル環を形成し、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することで３～６員シクロアルキルを形成し、これは、置換されないか、あるいはヒドロキシルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することでシクロブチルを形成し、これは、置換されないか、またはヒドロキシルで置換される。
一実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換される。一実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～３個のハロゲンで置換される。一実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３である。
一実施形態では、Ｍは、単結合またはＮＨである。一実施形態では、Ｍは単結合である。
一実施形態では、ＸとＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮである。一実施形態では、Ｘは、ＣＨ、Ｃ－ＣＨ３、またはＮである。一実施形態では、ＸはＣＨである。一実施形態では、Ｙは、ＣＨ、Ｃ－ＣＨ３、またはＮである。一実施形態では、ＹはＮである。
一実施形態では、Ｒ７はＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換される。一実施形態では、Ｒ７はＣ１－６アルキルである。一実施形態では、Ｒ７はＣＨ３である。
一実施形態では、ＺはＣＨまたはＮである。一実施形態では、ＺはＮである。
一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＯ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換される。一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、または－Ｏ－Ｃ１－３アルキルであり、Ｃ１－３アルキルは、置換されないか、または１～３個のハロゲンで置換される。一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である。
一実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換される。一実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ６はＨである。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、４～１０員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１０員ヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。
一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000008
Figure 2022553351000009
 であり、
式中、各Ｌは、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨＣ１－６アルキル、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択され、ｘは、０、１、２、または３である。
一実施形態では、Ｒ４はＣ１－６アルキルであり、これは、置換されないか、あるいはヒドロキシルまたはＣ１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000010
 である。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－１０シクロアルキルまたはＣ４－１０シクロアルケニルであり、これは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－６シクロアルキルまたはＣ４－６シクロアルケニルであり、これは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、またはヒドロキシＣ１－３アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000011
 である。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）から選択される１～２個の環ヘテロ原子またはヘテロ基を含有する４～１０員の単環式または二環式ヘテロシクリルであり、これは、置換されないか、またはＣ１－６アルキルから選択される１～２個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（＝Ｏ）２から選択される１～２個の環ヘテロ原子またはヘテロ基を含有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、これは、置換されないか、またはＣ１－３アルキルから選択される１～２個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000012
 である。
一実施形態では、Ｒ４はフェニルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000013
 であり、
式中、各Ｌは、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、またはＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２から選択され、ｎは、０、１、２、または３である。一実施形態では、各Ｌは、独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１－３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、ｘは、０、１、２、または３である。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＳから選択される１～２個の環ヘテロ原子またはヘテロ基を含有する５～１０員の単環式または二環式ヘテロアリールであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ４－６シクロアルケニルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、ＮまたはＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリールであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣＨ３から選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000014
 である。
一実施形態では、Ｒ４は－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000015
 である。
一実施形態では、Ｒ４は－Ｃ１－６アルキル－フェニルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は－ＣＨ２－フェニルであり、これは、置換されないか、またはＣＨ３で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000016
 である。
一実施形態では、Ｒ４は－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）であり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000017
 である。
一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000018
 である。
一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000019
 である。
一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000020
 である。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または立体異性体が提供され、式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、チエニル、またはチアゾリルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換され、
ｎは０であり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ８はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｍは単結合であり、
ＸはＣＨであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
ＺはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６はＨであり、および
Ｒ４は、
Figure 2022553351000021
 であり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣ１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基で置換される場合がある。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または立体異性体が提供され、式中、
Ｒ１は、フェニルまたはチエニルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換され、
ｎは０であり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ８はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｍは単結合であり、
ＸはＣＨであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
ＺはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６はＨであり、
Ｒ４は、
Figure 2022553351000022
 であり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣ１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基で置換される場合がある。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または立体異性体が提供され、式中、
Ｒ１はフェニルであり、これは、置換されないか、あるいはＦまたはＣｌから選択される１～３個の置換基で置換され、
ｎは０であり、
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）、または－ＣＨ２ＮＨ－ＣＨ２－（１Ｈ－ピロール）であり、
Ｒ８はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｍは単結合であり、
ＸはＣＨであり、
ＹはＮであり、
ＺはＮであり、
Ｒ５はＣＨ３であり、
Ｒ６はＨであり、および
Ｒ４は、
Figure 2022553351000023
 である。
本開示はまた、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022553351000024
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体を提供し、式中、
Ｒ１は、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
ｎは、０～６であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｍは、単結合またはＮＨであり、
ＸとＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＯ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、および
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、４～１０員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１０員ヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ－（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または立体異性体が提供され、式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、チエニル、またはチアゾリルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換され、
ｎは、１～２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは置換されないか、または１～３個のハロゲンで置換され、
Ｍは、単結合またはＮＨであり、
ＸとＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＯ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは置換されないか、または１～３個のハロゲンで置換され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは置換されないか、または１～３個のハロゲンで置換され、
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは置換されないか、または１～３個のハロゲンで置換され、および
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、４～１０員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１０員ヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。
一実施形態では、Ｒ１は、非置換または置換Ｃ６－１２アリールあるいは非置換または置換５～１０員ヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ１は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１～２個の環ヘテロ原子を含有するフェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、チエニル、またはチアゾリルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、チエニル、またはチアゾリルであり、これは、置換されないか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－３アルキル、またはアミノＣ１－３アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－３アルキルは、置換されないか、あるいはＦから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、チエニル、またはチアゾリルであり、これは、置換されないか、あるいはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＮ、または－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、これは、置換されないか、あるいはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＮ、または－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択される１～３個の置換基で置換される。
一実施形態では、ｎは、０～６である。一実施形態では、ｎは、１～２である。一実施形態では、ｎは１である。
一実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換される。一実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～３個のハロゲンで置換される。一実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３である。
一実施形態では、Ｍは、単結合またはＮＨである。一実施形態では、Ｍは単結合である。
一実施形態では、ＸとＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮである。一実施形態では、Ｘは、ＣＨ、Ｃ－ＣＨ３、またはＮである。一実施形態では、ＸはＣＨである。一実施形態では、Ｙは、ＣＨ、Ｃ－ＣＨ３、またはＮである。一実施形態では、ＹはＮである。
一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換される。一実施形態では、Ｒ７はＣ１－６アルキルである。一実施形態では、Ｒ７はＣＨ３である。
一実施形態では、Ｚは、ＣＨまたはＮである。一実施形態では、ＺはＮである。
一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＯ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換される。一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、または－Ｏ－Ｃ１－３アルキルであり、Ｃ１－３アルキルは、置換されないか、または１～３個のハロゲンで置換される。一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である。
一実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換される。一実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ６はＨである。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、４～１０員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１０員ヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。
一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000025
Figure 2022553351000026
 であり、
式中、各Ｌは、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨＣ１－６アルキル、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択され、ｘは、０、１、２、または３である。
一実施形態では、Ｒ４はＣ１－６アルキルであり、これは、置換されないか、あるいはヒドロキシルまたはＣ１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000027
 である。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－１０シクロアルキルまたはＣ４－１０シクロアルケニルであり、これは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－６シクロアルキルまたはＣ４－６シクロアルケニルであり、これは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、またはヒドロキシＣ１－３アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000028
 である。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）から選択される１～２個の環ヘテロ原子またはヘテロ基を含有する４～１０員ヘテロシクリルであり、これは、置換されないか、またはＣ１－６アルキルから選択される１～２個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）２から選択される１～２個の環ヘテロ原子またはヘテロ基を含有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、これは、置換されないか、またはＣ１－３アルキルから選択される１～２個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000029
 である。
一実施形態では、Ｒ４はフェニルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000030
 であり、
式中、各Ｌは、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、またはＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２から選択され、ｎは、０、１、２、または３である。一実施形態では、各Ｌは、独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１－３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、ｘは、０、１、２、または３である。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）から選択される１～２個の環ヘテロ原子またはヘテロ基を含有する５～１０員の単環式または二環式ヘテロアリールであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ４－６シクロアルケニルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、ＮまたはＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリールであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣＨ３から選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000031
 である。
一実施形態では、Ｒ４は－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000032
 である。
一実施形態では、Ｒ４は－Ｃ１－６アルキル－フェニルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は－ＣＨ２－フェニルであ、これは、置換されないか、またはＣＨ３で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000033
 である。
一実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）であり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000034
 である。
一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000035
 である。
一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000036
 である。
一実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022553351000037
 である。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または立体異性体が提供され、式中、
Ｒ１は、フェニルまたはチエニルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換され、
ｎは１であり、
Ｒ３はＨであり、
Ｍは単結合であり、
ＸはＣＨであり、
ＹはＮであり、
ＺはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６はＨであり、および
Ｒ４は、
Figure 2022553351000038
 であり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣ１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基で置換される場合がある。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または立体異性体が提供され、式中、
Ｒ１はフェニルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換され、
ｎは１であり、
Ｒ３はＨであり、
Ｍは単結合であり、
ＸはＣＨであり、
ＹはＮであり、
ＺはＮであり、
Ｒ５は、ＣＨ３であり、
Ｒ６はＨであり、および
Ｒ４は、
Figure 2022553351000039
 であり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣ１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基で置換される場合がある。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または立体異性体が提供され、式中、
Ｒ１はフェニルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨ２から選択される１～３個の置換基で置換され、
ｎは１であり、
Ｒ３はＨであり、
Ｍは単結合であり、
ＸはＣＨであり、
ＹはＮであり、
ＺはＮであり、
Ｒ５は、ＣＨ３であり、
Ｒ６はＨであり、および
Ｒ４は、
Figure 2022553351000040
 であり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣ１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基で置換される場合がある。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または立体異性体であって、式中、
Ｒ１はフェニルであり、これは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨ２から選択される１～３個の置換基で置換され、少なくとも１つのオルト部分が置換され、
ｎは１であり、
Ｒ３はＨであり、
Ｍは単結合であり、
ＸはＣＨであり、
ＹはＮであり、
ＺはＮであり、
Ｒ５は、ＣＨ３であり、
Ｒ６はＨであり、および
Ｒ４は、
Figure 2022553351000041
 である。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または立体異性体が提供され、式中、
Ｒ１はフェニルであり、これは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨ２から選択される１～３個の置換基で置換され、少なくとも１つのオルト部分がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＮＨ２で置換され、
ｎは１であり、
Ｒ３はＨであり、
Ｍは単結合であり、
ＸはＣＨであり、
ＹはＮであり、
ＺはＮであり、
Ｒ５は、ＣＨ３であり、
Ｒ６はＨであり、および
Ｒ４は、
Figure 2022553351000042
 である。
一実施形態では、本開示の化合物は、
（Ｓ）－１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（ベンゾフラン－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（ベンゾフラン－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（クロマン－６－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－エチル）－１－（２－（（４－フルオロ－３－モルホリノフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（チオフェン－２－イル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－クロロフェニル）－エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、および
Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体から選択されるものである。
ある実施形態では、化合物は、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩である。
ある実施形態では、化合物は、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩である。
化合物（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩は、時に本明細書では「（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセテート」と称される。
化合物（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩は、時に本明細書では「（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベシレート」と称される。
一実施形態では、先の実施形態それぞれに定義される式（Ｉ）の化合物は、ほぼ純粋な立体異性体である。
式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物は、化学的に実現可能で安定した化合物に限定される。そのため、上述の化合物における置換基または変形の組合せは、かかる化合物が化学的に実現可能で安定した化合物を生じさせる場合にのみ許容可能である。安定した化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間、４０℃以下の温度で維持し、水分または他の化学反応条件のない状態でもその化学構造がほとんど改質されない化合物である。
式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、およびその種それぞれは、単独でも組合せにおいても、他に明示されていない限り、または文脈と矛盾しない限りは、可能な限りそれぞれの塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、代謝産物、およびこれらの混合物として提供される。
代表的な「薬学的に許容可能な塩」として、水溶性および非水溶性塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、塩は塩基由来である。塩は、例えばナトリウム、リチウム、またはカリウム塩塩基などのアルカリ金属塩塩基や、とりわけ、アンモニウム、モノ－、ジ－、およびトリメチルアンモニウム、モノ－、ジ－、およびトリエチルアンモニウム、モノ－、ジ－、およびトリプロピル－アンモニウム、エチル－ジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジル－アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジウム、モルホリニウム、ピロリジウム、ピペラジウム、１－メチルピペリジウム、４－エチル－モルホリニウム、１－イソプロピル－ピロリジウム、１、４－ジメチルピペラジウム、１－ｎ－ブチルピペリジウム、２－メチル－ピペリジウム、１－エチル－２－メチルピペリジウム、モノ－、ジ－、およびトリエタノール－アンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ－ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）－メチル－アンモニウム、フェニルモノエタノール－アンモニウム塩基などの有機塩基から選択される塩基由来の塩であってよい。別の実施形態では、塩は酸由来である。塩は、例えばとりわけ、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、カンファースルホン酸から選択される酸由来のものであってよい。任意選択で、本開示の組成物は、本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩と遊離塩基形態の両方を含有してもよい。一実施形態では、ベシル酸塩およびマンデル酸塩が、本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩である。さらなる実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩は、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩および（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩である。
一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物を含む組成物、使用、処置方法、投与レジメン、キットは、ベシル酸塩、マンデル酸塩、または本開示の化合物の遊離塩基形態を含む場合がある。一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物を含む組成物、使用、処置方法、投与レジメン、キットは、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩（実施例３０２）、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩（実施例３４９）、または遊離塩基形態（実施例２７５）を含む場合がある。
式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物のプロドラッグ、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、当業者に知られる様々な方法を用いて薬物動態特性を調節するのに使用することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＪａｒｋｋｏ Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，７：２５５－２７０（２００８）を参照されたい。Ｒ２がＣＨ２ＮＨ２であるときなど、アミン部分を含有する薬物の場合、様々なプロドラッグ手法が、参照により本明細書に組み込まれるＡ．Ｌ．Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１３：５１９－５４７（２００８）において検証されている。より具体的に、（アルコキシカルボニルオキシ）アルキルカルバメート、（アシルオキシ）アルキルカルバメート、および（オキソジオキソレニル）アルキルカルバメートが、アミンに対する有効なプロドラッグ戦略としてＺｈｏｎｇ Ｌｉ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７：２９０９－２９１２（１９９７）、Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４：７８－８１（１９９１）、Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１：３１８－３２２（１９８８）、およびＪ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：４８０－４８６（１９９６）で報告されており、これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態では、プロドラッグは、式（Ｉ－ＩＩＩ）のアミド、例えば実施例３０２、３４９、または２７５である。一実施形態では、Ｒ２がＣＨ２ＮＨ２であるとき、アミドは、
Figure 2022553351000043
 であり、Ｃ１－６アルキルは任意選択で置換されてよい。別の実施形態では、プロドラッグは、式（Ｉ－ＩＩＩ）のエステル、例えば実施例３０２、３４９、または２７５である。一実施形態では、Ｒ２がＣＨ２ＯＨであるとき、そのエステルは、
Figure 2022553351000044
 であり、Ｃ１－６アルキルは任意選択で置換されてよい。
さらなる実施形態では、本開示の化合物は溶媒和物であってよい。本明細書で使用するとき、「溶媒和物」は、化合物の生理的活性または毒性を顕著に改質するものではなく、そのため、本開示の非溶媒和化合物と薬理学的に同等に機能することができる。「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用するとき、本開示の化合物と溶媒分子との組合せ、生理的会合、および／または溶媒和である。この生理的会合は、水素結合を含むイオン結合および共有結合の度合いを変更させることを必要とする。ある例では、溶媒和物は、１個以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に組み込まれるときなどに単離される場合がある。このため、「溶媒和物」は、溶液相のものと単離可能なもの両方を包含する。水和物は、結晶化のためのものとして規定比で組み合わされた水を含む溶媒和物の特別な形態である。
本明細書に記載の化合物は不斉中心を伴う場合があるため、エナンチオマーとして存在してもよい。本開示に係る化合物は２つ以上の不斉中心を持つ場合、ジアステレオマーとして存在してもよい。キラル中心への結合が本開示の式中で直線として表されるとき、（Ｒ）配置と（Ｓ）配置、したがってエナンチオマーとその混合物が包含されることを理解されたい。本開示は、特定の立体化学が具体的に明示されない限り、このような生じ得る立体異性体すべてを含む。当該技術分野では、ラセミ形態の分解、光学的に活性な出発材料からの合成などにより、いかにしてほぼ純粋な立体異性体を調製するかが周知である。一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、ほぼ純粋な立体異性体である。「ほぼ純粋な立体異性体」とは、他の点では同じ構造の他の立体異性体に対して少なくとも９５％純粋である立体異性体形態を指す。
以下の定義は、本明細書に記載の化合物と関連して使用される。一般に、所与の基に存在する炭素原子の数は「Ｃｘ－ｙ」と表され、ｘとｙは、それぞれ下限と上限である。炭素数は、本明細書中の定義に使用するとき、炭素バックボーンおよび炭素分枝を指すが、アルコキシ置換基などの置換基の炭素原子は含まない。別段の定めのない限り、本明細書中で明示的に定義されていない置換基の命名は、官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）の末端部分、続いて隣の官能基を結合点に向けて左から右へと命名することにより決定される。本明細書で使用するとき、「任意選択で置換した」とは、指定の原子の正常な原子価を超えないことを前提に、炭素原子や窒素原子などの指定の原子上にある少なくとも１個の水素原子が、任意選択で他の置換基と置き換えられること、および置換により化合物が安定することを意味する。１より多くの置換基が原子または基に存在するとき、選択された置換基は互いに独立している（すなわち、同じまたは異なる）。
「アルキル」は、直鎖または分枝状のアルキルラジカルの場合がある炭化水素鎖を指す。一実施形態では、「Ｃ１－７アルキル」は、１～７個（包括的）の炭素原子を含有するアルキルを意味する。別の実施形態では、「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個（包括的）の炭素原子を含有するアルキルを意味する。また別の実施形態では、「Ｃ１－４アルキル」は、１～４個（包括的）の炭素原子を含有するアルキルを意味する。炭化水素鎖であるアルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、これら例の異性体がすべて企図される。
「置換されたアルキル」は、上記で定義されるとおり、１つ以上のＦ、１つ以上のＣｌ、１つ以上のＯＨ、１つのアミノ基、１つの（Ｃ１－６アルキル）アミノ基（すなわち、Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－）、１つの（ジ－Ｃ１－６アルキル）アミノ基（すなわち、（アルキル）２Ｎ－）、１または２つのＣ１－６アルコキシ基、１つの－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基、１つの－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２基、１つの－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）基、１つの－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２基、または１つのシアノ基、あるいはこれら置換基の任意の組合せを含むがこれらに限定されない基で置換されるアルキル基を指す。「置換された」とは、アルキル基の水素原子の１つ以上が、上記で列挙した置換基と置き換えられることを意味する。
「ヒドロキシアルキル」は－（アルキル）ＯＨを指し、アルキルは任意選択で置換され、上記で定義される。ヒドロキシアルキルのＯＨ部分は、任意の炭素原子、例えば、炭化水素アルキル鎖の内部炭素原子または末端炭素原子のうちいずれか１つに結合されてよい。ヒドロキシアルキルの例として、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－（２－ヒドロキシ）－シクロペンチル、（３－ヒドロキシ）－シクロブチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「Ｃ３－１０シクロアルキル」は、３～１０個の炭素原子を有する単環式、二環式、多環式、または縮合／架橋環系の場合がある飽和された環状アルキル基を指す。例示的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。典型的な架橋シクロアルキルとして、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビシクロ［１．１．０］ブタニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｃ３－１０シクロアルキルは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルを含むがこれらに限定されない基のうち１つ以上で置換される場合がある。
「Ｃ４－１０シクロアルケニル」は、４～１０個の炭素原子を有する単環式、二環式、多環式、または縮合／架橋環系の場合がある不飽和または部分的に飽和された非芳香族環状アルキル基を指す。例示的なシクロアルキル基として、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサ－１，４－ジエンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「Ｃ２－６アルケニル（ａｌｋｅｎｌ）」は、少なくとも１個の二重結合を含有する２～６個の炭素原子の直鎖状の一価炭化水素ラジカルまたは分枝状の二価炭化水素ラジカルを指す。例示的なシクロアルケニル基として、エテニル、プロペニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「Ｃ２－６アルキニル（ａｌｋｙｎｌ）」は、少なくとも１個の三重結合を含有する２～６個の炭素原子の直鎖状の一価炭化水素ラジカルまたは分枝状の二価炭化水素ラジカルを指す。例示的なシクロアルキル基として、エチニル、プロピニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシ」は（アルキル）Ｏを指し、アルキルは任意選択で置換され、上記で定義される。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルコキシ基のアルキルラジカルは、置換されないか、または上記で定義されるとおりに置換される場合がある。
「アリール」は、炭素原子を含有する単環式、二環式、または多環式の芳香族炭化水素基を指す。一実施形態では、アリールは、６～１２個の炭素原子を含有している。一実施形態では、アリールはフェニルである。一実施形態では、アリールは、芳香族または部分的に芳香族の二環式基である。別の実施形態では、アリールはナフチル（α－ナフチルまたはβ－ナフチルなど）、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、またはインダニルである。アリール基は、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）を含むがこれらに限定されない基のうち１つ以上で置換される場合があり、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、アリール基は、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルを含むがこれらに限定されない基のうち１つ以上で置換される場合があり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。
「置換されたフェニル」とは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）を含むがこれらに限定されない基のうち１つ以上で置換されるフェニル基を指し、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、フェニル基は、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルを含むがこれらに限定されない基のうち１つ以上で置換される場合があり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）から選択される１～３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する単環式、二環式、または多環式の芳香族あるいは部分的に芳香族の環系を指す。「部分的に芳香族」とは、少なくとも１個の環が芳香族であるがすべてではない、ベンゾジオキソール基などの多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）縮合環系を指す。一実施形態では、ヘテロアリールは５～１０員環系である。別の実施形態では、ヘテロアリールは５～６員環系である。例示的なヘテロアリール環基として、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾチアゾリル、オキサジアゾリル、インドリジジニル、インドリニル、インダゾリル、クロマニル、オキソインドリニル、インドリル、オキソインドリル、キノリニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、２Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、キノキサリン－２－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル、５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、ピラゾロ［１，５ａ］ピリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「置換されたヘテロアリール」とは、上記で定義されるように、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）を含むがこれらに限定されない基のうち１つ以上で置換されるヘテロアリール基を指し、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、ヘテロアリール基は、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルを含むがこれらに限定されない基のうち１つ以上で置換される場合がある。一実施形態では、ヘテロアリール基は、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルを含むがこれらに限定されない基のうち１つ以上で置換される場合があり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。
「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」とは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＣ（＝Ｏ）から選択される１～３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する単環式、二環式、または多環式の飽和環系を指す。単環式ヘテロ環は４～１０員環であってよく、一方で二環式ヘテロ環は、５～１０個の環原子を有する２個の縮合または架橋４～６員環を含有する。例示的なヘテロシクリル基として、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル（チオラニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「置換されたヘテロ環」または「置換されたヘテロシクリル」とは、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルを含むがこれらに限定されない基のうち１つ以上で置換されるヘテロ環またはヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ－（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換される。一実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルを含むがこれらに限定されない基のうち１つ以上で置換される場合がある。一実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルを含むがこれらに限定されない基のうち１つ以上で置換される場合がある。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、排他的ではなく包括的に解釈されるべきものである。「なる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」、「なること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」、およびその変形は、排他的ではなく包括的に解釈されるべきものである。
本明細書で使用するとき、「約」という用語は、別段の定めのない限り、所与の基準値から１０％の変動を意味する。
「患者」または「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用され、哺乳動物、例えばヒトまたは動物（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ）の患者あるいは対象、例えばマウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒ、もしくはゴリラなどの非ヒト霊長類を意味する。
「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、緩和ケアを含めて疾患または障害の１以上の症状の改善を目的に本開示の化合物または組成物を対象に投与することを包含するように意図されている。「治療上有効量」とは、処置を達成する活性化合物の最小量を指す。例えば、疾病の処置に用いるときの本開示の化合物の治療上有効量は、疾病またはあらゆる付随症状の進行を実質的に止めるか、遅くするか、逆行させる量である。例えば、癌の処置に用いるときの本開示の化合物の治療上有効量は、癌の進行を遅くする、流体（例えば血液、周辺細胞、またはリンパ液）中の癌細胞数を減少させる、腫瘍サイズを縮小する、転移を妨げる、腫瘍成長を妨げる、および／または癌症状の１つ以上を改善することのできる量である。癌処置での有効性は、例えば、腫瘍のサイズと数の評価、疾患進行までの時間の評価、および／または奏効率の判定により測定可能である。本明細書で使用するとき、「疾病」は、疾患または障害を含む場合がある。
本開示はまた、式（Ｉ）～（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５を含む組成物を提供する。かかる組成物は、薬学的に許容可能な担体を任意選択で他の薬学上不活性または有効な成分とともに含んでもよい。別の実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、単一組成物中に存在する。さらなる実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、後述のような１つ以上の他の治療剤と組み合わされる。対象の処置に使用するための、または処置への使用を意図した本開示の組成物も考慮され、「製剤」または「医薬組成物」と称される場合がある。
本開示の組成物は、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の１つ以上を、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするかＥｒｋ１／２の阻害により処置可能な疾病を処置するのに有効な量で含む。式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５が治療効果を達成する用量は、患者の年齢、体重、性別、および送達経路などの因子に依存する。式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の処置と投与は、単位投与形態で投与されてもよく、当業者は、適宜単位投与形態を調整して所望の相対的活性レベルを反映させることも企図される。利用されるべき特定の投与（およびかかる投与が時間単位ごとに行われるべき回数）についての決定は、当業者である医師の裁量内にあり、所望の治療効果を達成するべく特定の状況への投与の滴定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）により変動されてもよい。一実施形態では、前記治療上有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、治療上有効量は、約５ｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇ以下である。式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の治療上有効量は、処置を行う医師により決定され、処置される疾病、投与される化合物、送達経路、患者の年齢、体重、症状の重症度、および反応パターンに左右される場合がある。
一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の治療上有効量は、約８０ｍｇ～約３５０ｍｇであってよい。一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の治療上有効量は、約１２０ｍｇ～約２５０ｍｇであってよい。一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の治療上有効量は、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、または約３５０ｍｇであってよい。一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の治療上有効量は、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３５０ｍｇであってよい。一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の治療上有効量は、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、または約２５０ｍｇであってよい。一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の治療上有効量は、約２５０ｍｇであってよい。
本明細書に記載の治療上有効量は、所与の期間にわたり投与される総量を指す。すなわち、１より多くの式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、または溶媒和物、例えば実施例３０２、３４９、または２７５が投与される場合、治療上有効量は、所与の期間に投与される総量に相当する。
一実施形態では、１以上の投与における治療上有効量は、その後の投与の１以上における治療上有効量より多くてよい。別の実施形態では、１以上の投与における治療上有効量は、その後の投与の１以上における治療上有効量より少なくてよい。一実施形態では、治療上有効量は、１以上の投与において２５０ｍｇ、およびその後の１以上の投与において１８０ｍｇ、１２０ｍｇ、またはそれらの組合せを含む場合がある。一実施形態では、治療上有効量は、１以上の投与において２５０ｍｇ、およびその後の１以上の投与において１２０ｍｇを含む場合がある。一実施形態では、治療上有効量は、１以上の投与において１２０ｍｇ、およびその後の１以上の投与において１８０ｍｇ、２５０ｍｇ、またはそれらの組合せを含む場合がある。一実施形態では、１以上の投与において１８０ｍｇ、およびその後の１以上の投与において２５０ｍｇを含む場合がある。
式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５を含有する医薬組成物は、適切に（ｎｅａｔ）、または投与用の１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに製剤化されてもよい。医薬担体の量は、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の可溶性と化学性質、選択した投与経路、および標準薬務により決定される。医薬担体は、固体でも液体でもよく、固体および液体両方の担体を組み込むことができる。様々な適切な液体担体が知られており、当業者により容易に選択可能である。かかる担体として、例えばＤＭＳＯ、生理食塩水、緩衝生理食塩水、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、およびそれらの混合物を挙げることができる。同様に、様々な固形担体および賦形剤も当業者に知られている。式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、あらゆる適切な経路により投与することができるが、経路が選択される特定の条件が考慮される。式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、例えばとりわけ経口投与、注射、吸入（経口、経鼻、気管内を含む）、眼内投与、皮内投与、血管内投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与、脳内投与、硬膜外投与、直腸投与、経膣投与により投与することができる。
式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は単独で投与されてもよいが、生理的に適合可能な１つ以上の医薬担体とともに投与することができる。担体は乾燥状態または液体の形態にあってよく、薬学的に許容可能でなければならない。液体医薬組成物は、一般的に滅菌溶液または懸濁液である。非経口投与に利用するとき、液体担体は滅菌液体であるのが望ましい。液体担体は、一般的に溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、およびエリキシルを調製する際に利用される。一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、液体担体に溶かされる。別の実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、液体担体中で懸濁される。製剤化において当業者は、投与経路に応じて適切な液体担体を選択することができる。
式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、代替的に固形担体中で製剤化されてもよい。一実施形態では、組成物は圧縮により単位投与形態、すなわち錠剤またはカプレットにされてもよい。別の実施形態では、組成物は、単位投与形態、すなわちカプセルに添加されてもよい。さらなる実施形態では、組成物は、粉末剤としての投与用に製剤化されてもよい。固形担体は様々な機能を実施することができ、すなわち、後述の賦形剤のうち２つ以上の機能を実施することができる。例えば、固形担体はさらに、香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｉｄ）、結合剤、分解剤、またはカプセル封じ材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として作用することができる。
組成物は、適量の式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５を含有するように細分化されてもよい。例えば、単位用量は、包装された組成物、例えば液体を含有しているパックに詰めた（ｐａｃｋｅｔｅｄ）粉末剤、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジ、またはサシェであってよい。
１以上の式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５と組み合わせることが可能な賦形剤の例として、アジュバント、抗酸化剤、結合剤、緩衝液、コーティング、着色料、圧縮補助剤、希釈剤、分解剤、乳化剤、皮膚軟化剤、カプセル封じ材料、充填剤、香料、滑剤、造立剤、潤滑剤、金属キレート剤、浸透圧調節剤、ｐＨ調整剤、保存料、可溶化剤、収着剤、安定化剤、甘味料、界面活性剤、懸濁化剤、シロップ、増粘剤、粘度調整剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、参照により本明細書に組み込まれる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｓ．：Ｒｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｅｙ，ａｎｄ Ｏｗｅｎ，ＡＰｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １４，２００５に記載の賦形剤を参照されたい。
一実施形態では、本開示の組成物は、吸入薬として利用されてよい。この投与経路では、組成物は、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５と、噴霧スプレーポンプまたは吹き入れ用乾燥粉末による送達用のビヒクルとを用いる単位投与流体として調製されてよい。
別の実施形態では、組成物はエアロゾル、すなわち経口または経鼻エアロゾルとして利用されてよい。この投与経路では、組成物は、加圧エアロゾル容器をガス状または液状化噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパンなどとともに使用するために製剤化される。さらに、１回以上の実行における計量された用量の送達も提供される。
別の実施形態では、組成物は、継続送達デバイスにより投与されてよい。「継続送達」と、本明細書で使用するとき式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の送達を指し、この送達は、遅延またはその他の方法により制御される。適切な継続送達製剤またはデバイスは当業者に知られている。かかる継続送達デバイスの使用では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物は本明細書に記載のとおりに製剤化することができる。
一実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５と、薬学的に許容可能な担体とを含む錠剤の形態である。
一実施形態では、本開示の組成物は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む錠剤の形態である。一実施形態では、錠剤は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、および微結晶セルロースを含む顆粒を含んでいる。一実施形態では、顆粒は、乾式造粒法により製造される。一実施形態では、顆粒は粉砕され、粒外賦形剤、例えばステアリン酸マグネシウムと配合して圧縮することで、錠剤にされる。一実施形態では、錠剤はＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅで皮膜を施される。一実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物のマンデル酸塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む錠剤の形態である。一実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む錠剤の形態である。
一実施形態では、組成物は、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む錠剤の形態である。一実施形態では、錠剤は、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、および微結晶セルロースを含む顆粒を含んでいる。一実施形態では、顆粒は、乾式造粒法により製造される。一実施形態では、顆粒は粉砕され、粒外賦形剤、例えばステアリン酸マグネシウムと配合して圧縮することで、錠剤にされる。一実施形態では、錠剤はＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅで皮膜を施される。一実施形態では、組成物は、式（ＩＩ）の化合物のマンデル酸塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む錠剤の形態である。一実施形態では、組成物は、式（ＩＩ）の化合物のベシル酸塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む錠剤の形態である。
一実施形態では、組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む錠剤の形態である。一実施形態では、錠剤は、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体，ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、および微結晶セルロースを含む顆粒を含んでいる。一実施形態では、顆粒は、乾式造粒法により製造される。一実施形態では、顆粒は粉砕され、粒外賦形剤、例えばステアリン酸マグネシウムと配合して圧縮することで、錠剤にされる。一実施形態では、錠剤はＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅで皮膜を施される。一実施形態では、組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物のマンデル酸塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む錠剤の形態である。一実施形態では、組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物のベシル酸塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む錠剤の形態である。
一実施形態では、本開示の組成物は、
（Ｓ）－１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（ベンゾフラン－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（ベンゾフラン－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（クロマン－６－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（４－フルオロ－３－モルホリノフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（チオフェン－２－イル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－クロロフェニル）－エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、および
Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む。例えば、本開示の組成物は、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩または（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む。別の実施形態では、本開示の組成物は、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩または（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩と、薬学的に許容可能な担体とを含み、薬学的に許容可能な成分と追加の治療薬をさらに含む。
一実施形態では、本開示の組成物は、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む錠剤の形態である。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、および微結晶セルロースを含む顆粒を含んでいる。一実施形態では、顆粒は、乾式造粒法により製造される。一実施形態では、顆粒は、乾式造粒法により製造される。一実施形態では、顆粒は粉砕され、粒外賦形剤、例えばステアリン酸マグネシウムと配合して圧縮することで、錠剤にされる。一実施形態では、錠剤はＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅで皮膜を施される。
一実施形態では、組成物は、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む錠剤の形態である。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、および微結晶セルロースを含む顆粒を含んでいる。一実施形態では、顆粒は、乾式造粒法により製造される。一実施形態では、顆粒は、乾式造粒法により製造される。一実施形態では、顆粒は粉砕され、粒外賦形剤、例えばステアリン酸マグネシウムと配合して圧縮することで、錠剤にされる。一実施形態では、錠剤はＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅで皮膜を施される。
一実施形態では、組成物は、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベシレートと薬学的に許容可能な賦形剤とを含む錠剤の形態である。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベシレート、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、および微結晶セルロースを含む顆粒を含んでいる。一実施形態では、顆粒は、乾式造粒法により製造される。一実施形態では、顆粒は、乾式造粒法により製造される。一実施形態では、顆粒は粉砕され、粒外賦形剤、例えばステアリン酸マグネシウムと配合して圧縮することで、錠剤にされる。一実施形態では、錠剤はＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅで皮膜を施される。
本開示の組成物の使用について上述される成分に加えて、本明細書に記載の組成物およびキットは、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５に加えて、１つ以上の薬剤または治療薬を包含してもよい。一実施形態では、本明細書に記載の組成物とキットは、癌、例えば固形腫瘍、「液体」または「非固形」腫瘍癌（例えばリンパ腫）を含む腫瘍を特徴とする癌の処置に使用される１つ以上の追加の薬剤または治療薬を包含してもよい。一実施形態では、追加の薬剤は、化学療法剤である。化学療法剤の例として、参照により本明細書に引用される“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，６４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｒｅｕｔｅｒｓ，２０１０に列挙されるものが挙げられる。治療上有効量の追加の薬剤または治療薬が当業者に周知であり、例えば、送達すべき他の薬剤の量を決めることは、当業者である主治医の考え得る範囲内にある。
式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、および／または追加の薬剤もしくは治療薬は、１つの組成物へと製剤化されて投与されてよい。しかし、本開示はそのような態様に限定されるものではない。他の実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、要望に応じて、他の式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、および／または他の治療薬（化学療法剤を含む）とは別の１つ以上の組成物で投与されてよい。
さらに本明細書には、本明細書に記載されるような式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、もしくは２７５、あるいは式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体の組成物を含むキットまたはパッケージが提供される。このキットはまとめられ（ｏｒｇａｎｉｚｅｄ）、および／または所望の時間ごとに服用される１つの組成物または組成物の組合せを示す指示書を含む場合がある。
ある実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいは所望の送達経路用に製剤化されたその組成物を伴うパッケージまたは容器を含む。ある実施形態では、キットは、用法に関する指示書、および任意選択で活性成分に関する添付文書を含む。他の実施形態では、キットは、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の循環レベルをモニタリングするための指示書、および任意選択で、かかるアッセイを行うための材料、例えば試薬、ウェルプレート、容器、マーカー、ラベルなどをさらに含む場合がある。かかるキットは、所望の適応症の処置に適した形で用意に包装される。例えば、キットは、スプレーポンプや他の送達デバイスの使用に関する指示書を含む場合がある。かかるキットを含む他の適切な構成要素は、所望の適応症と送達経路を考慮した上で、当業者に容易に明白となるであろう。
本明細書に記載の式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、単回投与として、または継続投与もしくは周期的断続投与用に製剤化され、投与することができる。継続投与では、本開示の投与レジメン、処置方法、パッケージ、またはキットは、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５を各投与ユニット（例えば、溶液、ローション、錠剤、丸剤、またはその他上述のユニットもしくは薬物送達に利用されるユニット）を含み、および任意選択で、毎日、毎週、隔週、または毎月の投与、あるいは所定の期間または処方どおりの投与に関する指示書を含む場合がある。式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５を、本処置方法または投与レジメンに従い断続様式で周期的に送達する場合、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物を含むパッケージまたはキットは、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物が投与されない期間中に対象に投与されるプラセボを含む場合がある。時間経過とともに様々な濃度の本組成物、本組成物の成分、あるいは式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の相対比が望ましい場合、パッケージまたはキットは、本開示の処置方法または投与レジメンに従い投与したときに所望の変動性をもたらす一連の投与ユニットを包含する場合がある。
周期的な経口使用を含む周期的な医薬品分注用のパッケージまたはキットが当該技術分野で多く知られている。一実施形態では、このパッケージは、各期間の指標（ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ）を有している。別の実施形態では、パッケージは、ラベルを付けたブリスターパック、ダイアル式ディスペンサパッケージ（ｄｉａｌ ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ ｐａｃｋａｇｅ）、またはボトルである。
キットの包装手段は、医薬品の投与のために、例えば吸入器、シリンジ、ピペット、点眼器、または他の装置として設計される場合があり、そこから、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物が、対象の身体の罹患領域（肺など）に適用または送達され、対象に注射され、さらには対象への投与の前もしくは同時に他のキットの構成要素に適用されて混合される場合があり、これらはすべて本開示の処置方法または投与レジメンに従う。
本開示のキットに含まれる式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、乾燥形態または凍結乾燥形態で提供されてよい。本開示の化合物または組成物を乾燥形態または凍結乾燥形態で提供するとき、その再構成は一般的に、水や生理食塩水などの適切な溶媒の添加によって行われる。溶媒は、本開示のキットまたは別のパッケージ中で提供される場合があることが想定される。
本開示のキットは、販売のためにバイアルまたは他の容器を厳重に閉じ込めて包含するための手段、例えば、所望のバイアルまたは他の容器が中に保持される注射器またはブロー成形プラスチック容器などを含む場合がある。上記で論じられるようなパッケージまたは容器の数や種類に関係なく、キットはさらに、対象の体内への式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物の注射／投与または配置を補助するための別個の器機を含むか、またはこれとともに包装される場合がある。かかる器機は、吸入器、シリンジ、ピペット、鉗子、計量スプーン、点眼器、または任意の適切な送達手段であってよい。
一実施形態では、本開示のキットは、任意選択で式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物を、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするかＥｒｋ１／２の阻害により処置可能な疾病の対象に投与するための指示書を伴う場合がある。別の実施形態では、本開示のキットは、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物を、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするかＥｒｋ１／２の阻害により処置可能な疾病の対象に投与するための指示書を伴う場合がある。
さらなる実施形態では、提供されるキットは、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物を第２の投与ユニットに、かつ上述の担体または賦形剤の１つ以上を第３の投与ユニットに包含する。キットは、任意選択で薬剤と式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物を、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とする疾患または疾病、あるいはＥｒｋ １／２の阻害により処置可能な疾患または疾病の対象に投与するための指示書を伴う場合がある。
本明細書に記載の化合物、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路に関連するかＥｒｋ １／２の阻害により処置可能な疾病を調節するのに有用である。一実施形態では、かかる疾病は、異常細胞増殖に関連する。「異常細胞増殖」という用語は、哺乳動物の体内に通常存在する細胞の制御できない増殖を指す。一実施形態では、異常細胞増殖を特徴とする疾病として、前立腺、頭、首、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、頸部、乳房、卵巣、膣、精巣、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎、皮膚、唾液腺、小腸、胆管の癌、白血病、リンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、大腸癌、子宮内膜癌、口腔咽頭癌、または胃癌が挙げられる。一実施形態では、異常細胞増殖を特徴とする疾病は、黒色腫である皮膚癌、肺癌、結腸癌、乳癌、または前立腺癌である。別の実施形態では、異常細胞増殖は、固形腫瘍または血液癌に関連する。一実施形態では、疾病は、大腸Ｃａ ＢＲＡＦ ５０６、大腸Ｃａ ＢＲＡＧ Ｇｌｙ１２Ａｓｐ（ＧＧＴ＞ＧＡＴ）Ｖ、ＷＴ ＫＲＡＳ、大腸 Ｃａ ＫＲＡＳ Ｇ１２ ａｎｙ、子宮内膜ＫＲＡＳ Ｇ１２ ａｎｙ、膵臓Ｃａ ＫＲＡＳ Ｇ１２ ａｎｙ、黒色腫ＮＲＡＳ Ｑ６１ ａｎｙ、大腸Ｃａ ＢＲＡＧ Ｖ６００Ｅ：ＮＲＡＳ ＴＷ、ＫＲＡＳ ＷＴ、大腸Ｃａ ＫＲＡＳ Ｇｌｙ１２Ａｓｐ（ＧＧＴ＞ＧＡＴ）、胃癌ＲＡＳ／ＲＡＦ ｗｔ、黒色腫ＮＦ１、大腸Ｃａ ＮＲＡＳ Ｇ１３ ａｎｙ、大腸Ｃａ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、胆嚢Ｃａ ＮＦ１損失、膵臓ＢＲＡＦ ＦＲＹ－ＢＲＡＦ、卵巣－ＬＧＳＣ ＫＲＡＳ Ｇ１２ ａｎｙ、黒色腫ＢＲＡＦ、前立腺Ｃａ ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、咽頭ＡＣＣ ＢＲＡＦ Ｄ５９４Ｎ、黒色腫ＮＲＡＳ Ｑ６１ ａｎｙ、大腸Ｃａ ＫＲＡＳ Ｇ１３ ａｎｙ、前立腺Ｃａ ＢＲＡＦ、ＮＳＣＬＣ ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、唾液腺Ｃａ ＨＲＡＳ、黒色腫ＢＲＡＦ－ｎｍ００４３３３再配置、皮膚ＳＣＣ ＢＲＡＦ－ＳＧＣＥトランスロケーション、甲状腺癌（ＭＴＣ）ＨＲＡＳ Ｑ６１Ｒ、黒色腫ＢＲＡＦ、甲状腺Ｃａ ＮＲＡＳ Ｑ６１、黒色腫ＧＮＡ１１ Ｑ２０９Ｌ、黒色腫、眼ＧＮＡ１１ Ｑ２０９Ｌ、前立腺Ｃａ ＭＡＰ３Ｋ１、小腸Ｃａ ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、黒色腫ＢＲＡＦ Ｎ５８１Ｆ、前立腺Ｃａ ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、甲状腺Ｃａ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、黒色腫ＮＲＡＳ Ｑ６１ ａｎｙ、ＮＳＣＬＣ ＢＲＡＦ融合、卵巣Ｃａ ＫＲＡＳ、ＮＳＣＬＣ ＢＲＡＦ（Ｋ６０１Ｅ）、卵巣Ｃａ ＢＲＡＦ、ＰＩＫ３ＣＡ、大腸Ｃａ ＮＲＡＳ Ｇ１２ ａｎｙ、ＫＲＡＳ Ｇ１２ ａｎｙ、黒色腫 ＮＲＡＳ Ｑ６１ ａｎｙ、胆管ＫＲＡＳ Ｇ１２ ａｎｙ、および／または卵巣Ｃａ ＲＡＳ／ＲＡＦ ｗｔを特徴とする。
「調節」という用語、またはその変形は、本明細書で使用するとき、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物が、生物学的経路の１つ以上の構成要素を調節する能力を指す。一実施形態では、「調節」は、ＥＲＫ１／２活性の阻害を指す。また別の実施形態では、調節は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の阻害を含む。
式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて複数回確立される。例えば、本開示の化合物は、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）技術を用いる生化学アッセイにおいて、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２酵素活性の阻害を引き起こすことが実証されており、代表的なデータは表３に示す。さらに、本開示の化合物は、細胞に基づく機械論的アッセイにおいて活性であることが分かっている。すなわち、本開示の化合物は、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）法により、ＲＳＫ１（Ｓ３８０）（ＥＲＫ１／２の下流タンパク質標的）のリン酸化を阻害すると実証されている。代表的なデータは表３に示す。式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の機能上の有用性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの腫瘍細胞増殖アッセイでそれらの活性により、ＲＡＳ／ＢＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路に突然変異を伴う腫瘍細胞株のパネルにおいて実証される。代表的なデータは表３に示す。式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体は、ＥＲＫ１／２阻害活性を呈するため、これを利用して、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路が役割を果たす異常細胞増殖を阻害することができる。このため、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ調節不全の異常細胞増殖作用が関連する癌などの疾病の処置に有効である。当業者は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と、臨床環境での抗腫瘍活性との間に関連性が確立されていることを認識するであろう。例えば、様々な医薬品、例えばタキソール（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，１９９３，１１（６）：５２８－５３５）、タキソテール（Ｂｉｓｓｅｒｙ，Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ，１９９５，６（３）：３３０）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（Ｅｄｅｌｍａｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，３７（５）：３８５－３９）の治療上の有用性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの腫瘍増殖アッセイを使用することにより実証されている。
一実施形態では、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路を調節またはＥｒｋ １／２を阻害する方法が提供され、該方法は、治療上有効量の式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物を、必要とする対象に投与する工程を含む。
別の実施形態では、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全により生じる異常細胞増殖を特徴とする疾患または疾病を処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効量の式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物を、必要とする患者に投与する工程を含む。
さらなる実施形態では、ＥＲＫ１／２の阻害により処置可能な疾患または疾病を処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効量の式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物を、必要とする患者に投与する工程を含む。
治療上有効量の式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、規則的なスケジュールで、例えば毎日、毎週、隔週、２週ごと、毎月、隔月、または毎年投与されるか、あるいは、１２もしくは２４時間、数日、数週、数か月以内の変動する投与が行われる不規則なスケジュールで投与されてもよい。一実施形態では、規則的なスケジュールは、ほぼ同様の間隔からなることを意味する場合がある。一実施形態では、不規則なスケジュールは、異なる間隔からなることを意味する場合がある。一実施形態では、投与されるべき治療上有効量は、変動する場合がある。一実施形態では、１回以上の投与、例えば初回投与における治療上有効量は、その後の投与の１つ以上における治療上有効量より多い。別の実施形態では、１回以上の投与、例えば初回投与における治療上有効量は、その後の投与の１つ以上における治療上有効量より少ない。同等の用量は、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１か月毎、および約２か月毎を含むがこれらに限定されない様々な期間にわたり、投与されてよい。治療の完全な経過に相当する投与の回数と頻度は、一般的には医療従事者の判断に従い決定される。本明細書に記載の治療上有効量は、所与の期間投与される総量を指す。すなわち、１より多くの式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、または溶媒和物、例えば実施例３０２、３４９、または２７５が投与される場合、治療上有効量は、所与の期間投与される総量に相当する。
一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、規則的または不規則な投与スケジュールで態様に投与することができる。規則的スケジュールは、ほぼ同様の間隔からなり、不規則なスケジュールは、異なる長さの間隔からなる場合がある。さらなる実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、規則的または不規則なスケジュールで、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１か月毎、および約２か月毎に対象に投与することができる。一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、規則的または不規則なスケジュールで週に約１回対象に投与することができる。一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、規則的なスケジュールで週に約１回対象に投与することができる。治療の完全な経過に相当する投与の回数と頻度は、医療従事者の判断に従い決定することができる。
一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、規則的または不規則なスケジュールを用いて、約８０ｍｇを週１回、約１２０ｍｇを週１回、約１８０ｍｇを週１回、約２５０ｍｇを週１回、または約３５０ｍｇを週１回の量で、必要とする対象に投与することができる。一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、規則的または不規則なスケジュールを用いて、約１２０ｍｇを週１回、約１８０ｍｇを週１回、または約２５０ｍｇを週１回の量で、必要とする対象に投与することができる。一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、規則的または不規則なスケジュールを用いて、約２５０ｍｇを週１回の量で、必要とする対象に投与することができる。一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、不規則なスケジュールを用いて、約２５０ｍｇを週１回の量で、必要とする対象に投与することができる。
治療上有効量の式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物、および本明細書に開示される投与レジメンは、安全性プロファイル、ＰＫプロファイル、皮疹プロファイル（例えば皮疹の減少）を改善し、ならびに／または標的滞留時間を長くして、ＢＲＡＦ－阻害剤およびＭＥＫ－阻害剤に耐性のあるＰＤＸモデルを含むＫＲＡＳおよびＢＲＡＦモデルの活性を広範なものにする（例えば図１～７に示すように）。
一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、例えば実施例３９と図６～７に示すように、所望の薬物動態（ＰＫ）パラメータを達成するように製剤化することができ、本明細書に開示される方法と投与レジメンは、このパラメータを達成することができる。一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、化合物または組成物の投与後に、次のＰＫパラメータ：約８８０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約６１２０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、約１１００～約５１００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、約２４８０～約３７２０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、または約３１００ｈ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕ、約６８ｎｇ／ｍＬ～約２３３０ｎｇ／ｍＬ、約８５～約１９４０ｎｇ／ｍＬ、約５８４～約８７６ｎｇ／ｍＬ、または約７３０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約１１ｎｇ／ｍＬ～約４８ｎｇ／ｍＬ、約１４～約４０ｎｇ／ｍＬ、約２０～約３０ｎｇ／ｍＬ、または約２５ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎのうち１つ以上を達成するべく１２０ｍｇ ＱＷの量で製剤化することができる。
一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、化合物または組成物の投与後に、次のＰＫパラメータ：約１１９０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約７０８０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、約１４９０～約５９００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、約２４００～約３６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、または約３０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約１５２０ｎｇ／ｍＬ、約１００～約４３０ｎｇ／ｍＬ、約１８４～約２７６ｎｇ／ｍＬ、または約２３０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約０．８ｎｇ／ｍＬ～約２３ｎｇ／ｍＬ、約１．１～約１９ｎｇ／ｍＬ、約４．８～約７．２ｎｇ／ｍＬ、または約５．６ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎのうち１つ以上を達成するべく１８０ｍｇ ＱＷの量で製剤化することができる。
一実施形態では、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５、あるいはその組成物は、化合物または組成物の投与後に、次のＰＫパラメータ：約１８４０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約１８，１２０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、約２３００～約１５，１００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、約４４００～約６６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、または約５５００ｈ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕ、約１２８ｎｇ／ｍＬ～約９６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０～約８００ｎｇ／ｍＬ、約４００～約６００ｎｇ／ｍＬ、または約５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約０．４ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約０．５～約５０ｎｇ／ｍＬ、約６．９～約１０．３ｎｇ／ｍＬ、または約８．６ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎのうち１つ以上を達成するべく２５０ｍｇ ＱＷの量で製剤化することができる。
式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、Ｂ－ＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を抱えるＡ３７５ヒト黒色腫異種移植片モデル、Ｂ－ＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を抱えるＨＴ－２９ヒト結腸癌異種移植片モデル、ＫＲＡＳ突然変異を抱えるＨＣＴ１１６ヒト結腸癌異種移植片モデル、ＫＲＡＳ突然変異を抱えるＡ５４９ヒト肺癌腫異種移植片モデル、およびＢｘＰＣ３ヒト膵臓癌腫異種移植片モデルなどのヒト腫瘍異種移植片モデルに化合物を投与すると、ｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍増殖を阻害すると実証された。化合物はまた、化合物の投与に際してＡ３７５異種移植片モデル中の腫瘍のホスホ－ＲＳＫ値を阻害することが実証されており、これより、本開示の化合物による標的タンパク質ＲＫ１／２のｉｎ ｖｉｖｏでの有効な阻害が認められる。当業者は、ヒト腫瘍異種移植片モデルの活性と、臨床環境での抗腫瘍活性との関連性が確立されていることを認識するであろう。
式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、特に有望な有用性を有しており、本明細書に記載のアッセイにより識別することができる。例えば、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、ＥＲＫ１／２ 生化学アッセイではＩＣ５０値１００ｎＭ未満、ホスホ－ＲＳＫ１および細胞増殖アッセイではＩＣ５０値５００ｎＭであり、１つ以上のヒト腫瘍異種移植片モデルにおいて４０％以上の腫瘍増殖阻害を生じさせることが分かっており、本開示の特に有用な化合物として識別されるであろう。
以下の実施例３６～３９からも認められるように、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５は、毎週、隔週、２週間毎など長期間隔で投与されると、１日１回の投与と同等以上の臨床的有効性をもたらすことができる。図１と表４を参照されたい。これらのデータが示すところでは、実施例３０２の化合物を長期間隔（すなわち、毎週、隔週、または２週間毎）で投与すると、１日１回の投与と同等の活性が得られる。
式（Ｉ－ＩＩＩ）、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５を、１日１回、週１回、隔週、または２週間毎に投与したときの有効性は、実施例３９にて要約した臨床試験でさらに観察された。（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩（実施例３４９）を１日１回、１０ｍｇ～８０ｍｇで癌患者に投与すると、最良の疾患安定の応答を、評価可能な患者１７名中５名に観察した。実施例３４９の化合物を週１回、８０ｍｇ～３５０ｍｇの用量で投与すると、最良の部分寛解の応答を患者４名に観察し、うち１名は標的病変の完全寛解を達成した。最良の疾患安定の応答を、評価可能な患者３０名中、全奏効率ではさらに１４名に観察した。これらのデータが示すところでは、実施例３４９の化合物は、１日１回より長く（すなわち、週１回、隔週、または２週間毎）投与すると、１日１回の投与と同等以上の臨床的有効性をもたらすことができる。
一実施形態では、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするか、またはＥＲＫ１／２の阻害により処置可能な疾病を処置する方法は、先の各実施形態に定義される少なくとも１つの式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５を治療上有効量で含む組成物を、必要とする対象に投与することを含む。一実施形態では、本開示は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするか、またはＥＲＫ１／２の阻害により処置可能な疾病の処置に使用するための先の各実施形態に定義される少なくとも１つの式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５を治療上有効量で含む組成物、あるいはこの処置用の薬剤の製造におけるこの組成物の使用を提供する。さらに一実施形態では、本方法または投与レジメンにより処置可能な疾病は、前立腺、頭、首、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、頸部、乳房、卵巣、膣、精巣、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎、皮膚の癌、白血病、またはリンパ腫である。
一実施形態では、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするか、またはＥＲＫ１／２の阻害により処置可能な疾病を処置する方法は、
（Ｓ）－１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（ベンゾフラン－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（ベンゾフラン－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
１－（２－（クロマン－６－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－エチル）－１－（２－（（４－フルオロ－３－モルホリノフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（チオフェン－２－イル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（（（１Ｈ－ピロール－２－イル）－メチル）アミノ）－１－（３－クロロフェニル）－エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、および
Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体、例えば実施例３０２、３４９、または２７５を治療上有効量で含む組成物を、必要とする対象に投与する工程を含む。例えば、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするか、またはＥＲＫ１／２の阻害により処置可能な疾病を処置する方法は、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩または（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩、および薬学的に許容可能な担体を含む本開示の組成物を、必要とする対象に投与する工程を含む。
一実施形態では、本明細書に開示される組成物は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするか、またはＥＲＫ１／２の阻害により処置可能な疾病の処置に使用することができる。一実施形態では、本開示は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節不全を特徴とするか、またはＥＲＫ１／２の阻害により処置可能な疾病の処置用の薬剤の製造におけるこの組成物の使用を提供する。
化合物調製プロセス
式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の調製に有用な方法は、実施例に明記され、以下のスキームにおいて一般化される。当業者は、これらのスキームが、他の式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体に適用可能であることを認識するであろう。
本明細書に記載の化合物を調製するのに記載される以下の反応では、最終産物に望ましい反応性官能基、例えばヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシル基を保護して、これらが反応において不必要に関与するのを避けることが必要な場合がある。従来の保護機は標準の慣行に従い使用することができ、例えばＧｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい。
以下のスキームでは、式（Ｉ－ＩＩＩ）の化合物、例えば実施例３０２、３４９、または２７５の合成が概説される。それらに従う例は、各スキームで調製した代表例として例示するものであり、本開示の範囲を限定的に解釈するものではない。
使用される略語は、示された定義を有する：ＭＨｚはメガヘルツ（周波数）、ｍは多重項、ｔは三重項、ｄは四重項、ｓは一重項、ｂｒは広範（ｂｒｏａｄ）、ＣＤＣｌ３はジューテロクロロホルム、ｃａｌｃｄは産出、ｍｉｎは分、ｈは時間、ｇはグラム、ｍｍｏｌはミリモル、ｍＬはミリリットル、Ｎは正常（濃度）、Ｍはモル濃度（濃度）、μＭはマイクロモル、ｅｅは鏡像体過剰率、℃は摂氏度、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ－ＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析法、ｍｐは融点、ＮＭＲは核磁気共鳴画像法、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＭｅＯＨはメタノール、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥｔＯＨはエチルアルコール、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＭｅＯＨはメタノール、ＲＴは室温、ＨＣｌは塩化水素または塩酸、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＥｔＭｇＢｒはエチルマグネシウムブロミド、ｎ－ＢｕＬｉはｎ－ブチルリチウム、ＮａＨＣＯ３は重炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウム、ＮＭＰはＮ－メチル－２－ピロリドン、ＥＤＣまたはＥＤＣ．ＨＣｌはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡはジイソプロピル－エチルアミン、ＨＯＢｔはＮ－ヒドロキシ－ベンゾトリアゾールまたはＮ－ヒドロキシ－ベンゾトリアゾールハイドレート、Ｔ３Ｐはプロピルホスホン酸無水物である。
スキーム
Figure 2022553351000045
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を調製する１つの合成法を表し、ＭはＮＨであり、Ｚ＝Ｎ、Ｘ＝Ｎ、Ｊ＝－ＣＨ（Ｒ２）－または－ＣＨ（Ｒ２）ＣＨ２－、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１－６アルキル、またはＣＨ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり、Ｙ＝ＣＨである。一実施形態では、４－ニトロピラゾール［Ａ］を２，４－ジクロロピリミジン［Ｂ］と反応させて、ピラゾリル－ピリミジン［Ｃ］を得る。この反応は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アセトンまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で行った。反応は、最大で還流温度の高温の溶媒中で行ってもよい。次いで、中間体［Ｃ］をアミンＲ４－ＮＨ２と反応させ、中間体［Ｄ］を得る。このカップリング反応は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３［トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）］、ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）、炭酸カリウムなどのパラジウム触媒の存在下、ジオキサンなどの適切な溶媒中で行ってもよい。反応は、密封ガラスチューブの中、高温、例えば９０℃でジオキサンにおいて行ってもよい。次いで、［Ｄ］におけるニトロ部分の還元により、アミノ－ピラゾリル中間体［Ｅ］を得る。この還元プロセスは、ＴＨＦ：メタノール（２：１）などの溶媒中、０℃～２５℃の温度で亜鉛粉末および塩化アンモニウムとの反応により行うことができる。次いで、アミン中間体［Ｅ］をアミン［Ｆ］と反応させ、本開示の化合物、すなわちウレア（Ｉ－Ａ）を生じさせる。このカップリング反応は、ＴＨＦなどの溶媒中、ＣＤＩ（１，１’－カルボニルジイミダゾール）を用いて行うことができる。反応は、マイクロウェーブ照射下、高温、例えば８５℃～１２０℃でＴＨＦにおいて行うことができる。このカップリング反応はまた、４－ニトロ－フェニルクロロホルメート、ピリジン、およびＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）をＣＤＩの代わりに用いることで行うことができる。
Figure 2022553351000046
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物を調製する別の合成法を表し、この例では、ＭはＮＨであり、Ｚ＝Ｎ、Ｘ＝Ｎ、Ｊ＝－ＣＨ（Ｒ２）－または－ＣＨ（Ｒ２）ＣＨ２－、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１－６アルキル、またはＣＨ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり、Ｙ＝ＣＨである。この例では、中間体［Ｃ］をスキーム１に記載のとおり調製し、次いで還元プロセスを行い、アミノ－ピラゾール［Ｇ］を得た。この還元プロセスは、ＴＨＦ：メタノール（２：１）などの溶媒中、０℃～２５℃などの温度で亜鉛粉末および塩化アンモニウムとの反応により行うことができる。次いでアミン中間体［Ｇ］をアミン［Ｆ］と反応させ、ウレア中間体［Ｈ］を生じさせる。この反応は、４－ニトロ－フェニルクロロホルメート、ピリジン、およびＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエルアミン）を、ＤＣＭ（ジクロロメタン）などの適切な溶媒中、０℃～２５℃などの温度で用いることにより行うことができる。次いで中間体［Ｈ］をアミンＲ４－ＮＨ２と反応させ、本開示の化合物（Ｉ－Ａ）を得る。このカップリング反応は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、および炭酸カリウムなどのパラジウム触媒の存在下、ジオキサンなどの適切な溶媒中で行ってもよい。反応は、密封ガラスチューブの中、高温、例えば９０℃でジオキサンにおいて行ってもよい。最後の工程の代替的方法として、任意選択でＤＩＰＥＡの存在下、エタノールまたはイソプロパノール中、密封ガラスチューブの中で加温しながら中間体［Ｈ］をアミンＲ４－ＮＨ２と反応させる。
Figure 2022553351000047
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物を調製する１つの合成法を表し、この例では、Ｍは単結合であり、Ｚ＝Ｎ、Ｊ＝－ＣＨ（Ｒ２）－または－ＣＨ（Ｒ２）ＣＨ２－、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１－６アルキル、またはＣＨ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｙ＝ＣＲ７である。この例では、２，４－ジクロロピリミジンまたは２－クロロ－４－ブロモピリミジン［Ｂ］を複素環式エステル［Ｊ］と反応させ、中間体［Ｋ］を生じさせる、この反応は、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で行うことができる。反応は、最大で還流温度の高温の溶媒中で行ってもよい。次いで、中間体［Ｋ］をアミンＲ４－ＮＨ２と反応させ、中間体［Ｌ］を得る。このカップリング反応は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、炭酸カリウムなどのパラジウム触媒の存在下、ジオキサンなどの適切な溶媒中で行ってもよい。反応は、密封ガラスチューブの中、高温、例えば９０℃～１００℃で、ジオキサンにおいて行ってもよい。中間体［Ｌ］を生じさせる代替的方法として、任意選択でＤＩＰＥＡの存在下、エタノールまたはイソプロパノール中、密封ガラスチューブの中で加温しながら中間体［Ｋ］をアミンＲ４－ＮＨ２と反応させる。例えばメタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中、０℃～５０℃などの温度で、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化リチウム水溶液で処理することにより中間体［Ｌ］におけるエステル部分を加水分解し、対応するカルボン酸［Ｍ］を得る。次いで、中間体［Ｍ］をアミン［Ｆ］と結合させ、本開示の化合物、すなわちアミド（Ｉ－Ｂ）を生じさせる。このアミドカップリング反応は、任意選択でＨＯＢｔ（１－ヒドロキシ－ベンゾトリアゾール）およびトリエチル－アミンの存在下、ＮＭＰ（Ｎ－メチル－２－ピロリドン）などの適切な溶媒中で、アミドカップリング試薬ＥＤＣ［１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］を用いることにより行うことができる。反応は０℃～２５℃などの温度で行ってもよい。このカップリング反応は、代替的にＮ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアンモニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド（ＨＡＴＵ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で使用することにより行うことができる。
当業者に知られる他の様々なアミドカップリング試薬、例えばＴ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）の使用も企図される。
Figure 2022553351000048
スキーム３ａはスキーム３の変形を表し、まずアミン［Ｆ］とのアミドカップリング反応を行い、続いてピリミジン［Ｂ］と反応させ、次いでアミンＲ４－ＮＨ２と反応させることで、本開示の化合物、すなわちアミド（Ｉ－Ｂ）を得る。
Figure 2022553351000049
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物を調製する合成法を表し、Ｍは単結合であり、Ｒ２＝ＣＨ２ＮＨ２、Ｚ＝Ｎ、およびＸ＝ＣＲ７である。この例では、スキーム３で［Ｋ］の調製について記載したものと同様の方法により２，４－ジクロロピリミジンまたは２－クロロ－４－ブロモピリミジン［Ｂ］を複素環式エステル［Ｎ］と結合させ、中間体［Ｏ］を生じさせる。スキームで［Ｌ］の調製について記載したものと同様の方法により、化合物［Ｏ］をアミンＲ４－ＮＨ２と反応させ、中間体［Ｐ］を生じさせる。スキームで［Ｍ］の調製について記載したものと同様の方法により、［Ｐ］におけるエステル部分を加水分解して、対応するカルボン酸［Ｑ］を生じさせる。次いで、スキーム３での（Ｉ－Ｂ）の調製について記載したものなどのアミドカップリング方法を使用して、中間体［Ｑ］をアミン［Ｒ］と反応させ、アミド［Ｓ］を生じさせる。代替的に、トリメチルアルミニウムの存在下、トルエンなどの適切な溶媒中でアミン［Ｒ］との反応により、エステル中間体［Ｐ］を（Ｓ）に直接変換することができる。反応は、任意選択でマイクロウェーブ照射を用いて、０℃～１００℃などの温度で行う。アンモニアメタノール中でラネーニッケルを用いた水素化により、［Ｓ］におけるニトリル部分の還元を行い、対応するアミン（Ｉ－Ｃ）である本開示の化合物を得る。この反応は、例えばほぼ室温で１６時間、２５ｐｓｉの水素において行われる。
Figure 2022553351000050
スキーム５は、式（Ｉ）の化合物を合成する別の方法を表し、この例では、Ｍは単結合であり、Ｚ＝Ｎ、Ｊ＝－ＣＨ（Ｒ２）－または－ＣＨ（Ｒ２）ＣＨ２－、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１－６アルキル、またはＣＨ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり、Ｙ＝Ｎ、Ｘ＝Ｃ－Ｒ７である。この例では、アルデヒドビルディングブロック［Ｔ］を２，４－ジクロロピリミジン（または２－クロロ－４－ブロモピリミジン）と反応させ、アルデヒド中間体［Ｕ］を調製し、次いで、当該技術分野で既知の方法によりこれを対応するカルボン酸中間体［Ｖ］に変換する。次いで、スキーム３に記載のものなどのアミドカップリング法により中間体［Ｖ］をアミン［Ｆ］と結合させ、アミド中間体［Ｗ］を生じさせる。スキーム３での［Ｌ］の形成について記載したものなどの方法により［Ｗ］をアミンＲ４－ＮＨ２と反応させ、本開示の化合物（Ｉ－Ｄ）を得る。
Figure 2022553351000051
スキーム６は、式（Ｉ）の化合物を合成する別の方法を表し、Ｍは単結合であり、Ｚ＝Ｎ、Ｊ＝－ＣＨ（Ｒ２）－または－ＣＨ（Ｒ２）ＣＨ２－、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１－６アルキル、またはＣＨ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｘ＝Ｃ－Ｒ７である。この例では、スキーム４での中間体［Ｐ］の調製に使用されるものと同様の方法により中間体［Ｘ］を調製する。次いで、エステル中間体［Ｘ］を、トリメチルアルミニウムの存在下、トルエンなどの適切な溶媒中でアミン［Ｆ］と反応させる。反応は、任意選択でマイクロウェーブ照射を使用し、０℃～１００℃などの温度で行うことで、本開示の化合物（Ｉ－Ｅ）を得る。この方法には、Ｒ４が任意選択で置換されたアルキルである場合に特定の有用性がある。
Figure 2022553351000052
スキーム７は、式（Ｉ）の化合物の調製法を表し、この例では、Ｍは単結合であり、Ｚ＝ＣＨ、Ｊ＝－ＣＨ（Ｒ２）－または－ＣＨ（Ｒ２）ＣＨ２－、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１－６アルキル、またはＣＨ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり、Ｘ＝Ｃ－Ｒ７である。この例では、２－アミノ－４－ブロモピリジン［Ｙ］を、パラジウム（０）触媒の存在下でヨード化合物Ｒ４－Ｉと反応させ、ピリジン中間体［Ｚ］を得る。次いで、中間体［Ｚ］を複素環式エステル［ＡＡ］と反応させ、中間体［ＡＢ］を得る。この反応は、ＤＭＦなどの溶媒の中、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｌ－プロリン、およびリン酸カリウムの存在下、２５℃～１５０℃などの温度で、密封ガラスチューブにおいて行われる。スキーム３での［Ｍ］の形成について記載したものなどの方法により、中間体［ＡＢ］におけるエステル部分を加水分解し、次いで、スキーム３に記載のものなどのアミドカップリング方法を用いてカルボン酸中間体［ＡＣ］を［Ｆ］と反応させることで、本開示の化合物（Ｉ－Ｆ）を得る。あるいは、スキーム６に記載の方法を使用して、トルエンなどの適切な溶媒中でトリメチルアルミニウムを使用することにより、中間体［ＡＢ］を直接（Ｉ－Ｆ）に変換することができる。
Figure 2022553351000053
スキーム８は、式（Ｉ）の化合物のさらなる調製法を表し、この例では、Ｍは単結合であり、Ｚ＝ＣＨ、Ｊ＝－ＣＨ（Ｒ２）－または－ＣＨ（Ｒ２）ＣＨ２－、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１－６アルキル、またはＣＨ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり、Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝ＣＨである。この例では、２－クロロ－ピリジン［ＡＤ］を酸化、硝酸化して、アミンＲ４－ＮＨ２と反応させて、４－ニトロ－ピリジンＮ－オキシド中間体［ＡＧ］を得る。［ＡＧ］におけるＮ－オキシドおよびニトロ部分を還元し、得られた［ＡＨ］における４－アミノ基をブロミド部分に変換する。次いで、４－ブロモ－ピリジン中間体［ＡＩ］を、ピロール誘導体［ＡＪ］などの適切な複素環と反応させ、本開示の化合物（Ｉ－Ｇ）を得る。
Figure 2022553351000054
スキーム９は、式（Ｉ）の化合物の調製法を表し、この例では、Ｍは単結合であり、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｃ－Ｒ７、Ｊ＝－ＣＨ（Ｒ２）－、Ｒ２＝ＣＨ２ＮＨ２である。この方法では、スキーム４と７に表した一般方法の態様を利用して組み合わせることで、本開示の化合物（Ｉ－Ｈ）を得る。
Figure 2022553351000055
スキーム１０は、式（Ｉ）の化合物の調製法を表し、この例では、Ｍは単結合であり、Ｚ＝ＣＨ、Ｊ＝－ＣＨ（Ｒ２）－または－ＣＨ（Ｒ２）ＣＨ２－、Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１－６アルキル、またはＣＨ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｃ－Ｒ７、Ｙ＝Ｎである。この方法では４－クロロ－ピリジン［ＡＬ］を３工程で３，４－ジクロロ－ピリジン［ＡＯ］に変換し、次いでこれを、続く工程において上記スキームに記載のものと同様の方法を用いて、本開示の化合物（Ｉ－Ｊ）に変換させる。
Figure 2022553351000056
スキーム１１は、式（Ｉ）の化合物の調製法を表し、この例では、Ｍは単結合であり、Ｚ＝ＣＨ、Ｒ２＝ＣＨ２ＮＨ２、Ｘ＝Ｃ－Ｒ７、Ｙ＝Ｎである。この例では、２，４－ジクロロ－ピリジンまたは２－クロロ－４－ブロモピリジン［ＡＴ］を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で複素環式エステル［ＡＱ］と反応させる。この反応は、室温～高温、例えば１００℃または還流温度などの溶媒において行ってもよい。次いで、２－クロロ－ピリジン中間体［ＡＵ］をアミンＲ４－ＮＨ２と反応させ、中間体［ＡＶ］を得る。このカップリング反応は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、炭酸カリウムなどのパラジウム触媒の存在下、ジオキサンなどの適切な溶媒中で行ってもよい。この反応は、密封ガラスチューブの中、高温、例えば９０℃でジオキサンにおいて、または１００℃でマイクロウェーブ照射を用いて行ってもよい。次いで、例えばメタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中、０℃～５０℃などの温度での水酸化ナトリウム水溶液による処理により、中間体［ＡＶ］のエステル部分を加水分解し、対応するカルボン酸［ＡＷ］を得る。次いで、スキーム３での（Ｉ－Ｂ）の調製について記載したものなどのアミドカップリング方法を用いて、カルボン酸［ＡＷ］をアミン［Ｒ］と結合させ、アミド［ＡＸ］を生じさせる。アンモニアメタノール中でラネーニッケルを用いた水素化により、［ＡＸ］におけるニトリル部分を還元して、対応するアミン（Ｉ－Ｋ）である本開示の化合物を得る。この反応は、例えばほぼ室温で約６～１６時間、１５ｐｓｉ～２５ｐｓｉの水素において行われる。
Figure 2022553351000057
スキーム１２は、式（Ｉ）の化合物の調製法を表し、この例では、Ｍは単結合であり、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎである。この例では、２，４－ジクロロ－ピリジン（または２－クロロ－４－ブロモピリジン）［ＡＴ］をナトリウムアジドと反応させ、４－アジド－ピリジン［ＡＹ］を得て、次いでこれをプロピオール酸メチルで凝結させて、トリアゾール中間体［ＡＺ］を得る。スキーム１１に記載のものなどの方法により中間体［ＡＺ］におけるエステル部分を加水分解し、対応するカルボン酸を得て、次いでこれを、スキーム１０に記載のものなどのアミドカップリング方法を用いて［Ｆ］などのアミンと反応させるか、または、スキーム１１に記載のものなどのアミドカップリング方法を用いて［Ｒ］などのアミンと反応させることで、本開示の化合物（Ｉ－Ｌ）を得る。
Figure 2022553351000058
スキーム１３は、式（Ｉ）の化合物の調製法を表し、この例では、Ｍは単結合であり、Ｚ＝ＣＨ、Ｒ５＝Ｈ、Ｘ＝ＣＲ７である。この例では、２－フルオロ－４－ヨード－ピリジン［ＢＡ］をアミンＲ４－ＮＨ２と反応させ、中間体［ＢＢ］を得る。反応は、ＤＭＦやＮＭＰなどの適切な溶媒において行い、密封ガラスチューブの中、高温、例えば９０℃～１００℃で行うことができる。次いで、中間体［ＢＢ］を複素環式エステル［Ｎ］と反応させ、中間体［ＢＣ］を得る。この反応は、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの適切な溶媒中、Ｌ－プロリン、ヨウ化銅（Ｉ）、および炭酸カリウムなどの塩基の存在下、２５℃～高温、例えば１００℃～１５０℃の温度で、密封ガラスチューブにおいて行われる。スキーム１１に記載のものなどの方法により、中間体［ＢＣ］におけるエステル部分を加水分解し、対応するカルボン酸を得て、次いでこれを、スキーム１０に記載のものなどのアミドカップリング方法を用いて［Ｆ］などのアミンと反応させるか、またはスキーム１１に記載のものなどのアミドカップリング方法を用いて［Ｒ］などのアミンと反応させることで、本開示の化合物（Ｉ－Ｍ）を得る。
式（Ｉ）の化合物の合成に使用される合成ビルディングブロックの調製に有用な方法を、以下のスキームに明記する。当業者は、これらのスキームが、他の式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体に適用可能であることを認識するであろう。
Figure 2022553351000059
Figure 2022553351000060
Figure 2022553351000061
Figure 2022553351000062
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用し得る（Ｉ－Ｎ）や（Ｉ－Ｏ）などの化合物の調製に有用な方法の例を、以下のスキーム１８と１９に明記する。当業者は、これらのスキームが、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用し得る追加の化合物を産生するのに適用可能であることを認識するであろう。
Figure 2022553351000063
Figure 2022553351000064
Figure 2022553351000065
スキーム２０は、式（Ｉ）の化合物のさらなる調製法を表し、この例では、Ｍは単結合であり、Ｒ２＝ＣＨ２ＮＨ２、Ｚ＝Ｎ、Ｘ＝ＣＲ７である。この方法は、スキーム４に記載の方法に代わる方法を提供する。この方法では、アミノ－アルコール（この例では、単一エナンチオマー）［ＢＤ］は、標準法によりＮ－Ｂｏｃで保護されたアナログ［ＢＥ］に変換され、次いでヒドロキシル部分は、例えばジクロロメタンなどの溶媒中で、メタンスルホニルクロリドおよびトリメチルアミンとの反応により、対応するメタンスルホネートエステルに変換される。次いで、このメタンスルホネート化合物［ＢＦ］をナトリウムアジドと反応させ、対応するアジド誘導体［ＢＧ］を生じさせる。アジド反応は、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの適切な溶媒中で行われ、高温、例えば約５０℃で行ってもよい。次いで、Ｎ－Ｂｏｃ基は、標準法、例えばジオキサン中での４Ｍ ＨＣｌによる処理により除去される。次いで、スキーム３での（Ｉ－Ｂ）の調製について記載したものなどのアミドカップリング方法を用いて、得られたアミノアジド化合物［ＢＨ］を中間体［Ｑ］と結合させ、アミド［ＢＩ］を生じさせる。例えばメタノールなどの溶媒中で亜鉛塵および塩化アンモニウムとの反応によりアジド部分を環原子、本開示の化合物（Ｉ－Ｐ）を、この例では単一エナンチオマーとして得た。あるいは、アジド部分は、ＴＨＦ水溶液中でトリフェニルホスフィンにより還元させる。
反応はすべて、別段の定めのない限り乾燥窒素および／またはアルゴン雰囲気下で行った。別段の定めのない限り、生の出発材料、溶媒、および試薬はすべて、供給業者より購入し（例えば、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｂｅｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ．、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｕｌｔｒａ Ｌａｂｓ、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｈｏｕｓｅ、ＲＦＣＬ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｓｐｅｃｔｒｏ Ｃｈｅｍ Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｌｅｏｎｉｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｌｏｂａ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｙａｎｇｙｕａｎ、ＮｅｏＳｙｎｔｈ．、Ｒａｎｋｅｍなど）、さらに精製することなくそのまま使用されるか、または当該技術分野で知られる手順により試薬を合成することができる。一般的に、各反応の進捗はＴＬＣ解析によりモニタリングする。
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）ＯｎｅおよびＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｆｌａｓｈ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍは、それぞれの手順で言及される溶離剤の組合せを用いた粗製生成物の精製に使用されることが多かった。フラッシュクロマトグラフィーは、ＣｈｅｍＬａｂｓのシリカゲル（６０～１００、１００～２００、および２３０～４００メッシュ）を用いて行い、窒素および／または圧縮空気を用いて溶離剤の加圧流を可能にした。分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）は、シリカゲル（Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡのＧＦ １５００μＭ ２０×２０ｃｍおよびＧＦ ２０００μＭ ２０×２０ｃｍ Ｐｒｅｐ－ｓｃｏｒｅｄプレート）を用いて行った。分析（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、予め被覆を施したシリカゲルシート（Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４）を用いて行った。目視検出は、紫外線光、ｐ－アニスアルデヒド染色、ニンヒドリン染色、ジニトロフェニルヒドラジン染色、過マンガン酸カリウム染色、またはヨウ素を用いて行った。低温反応は、冷槽、例えば０℃でのＨ２Ｏ／氷、－７８℃でのアセトン／ドライアイスを用いて行った。マイクロウェーブ条件下反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＳＰ ９０９１５５マイクロウェーブオーブンにおいて行った。融点は、ＬａｂＩｎｄｉａ ＭＲ－ＶＩＳ溶融範囲目視確認装置（ｖｉｓｕａｌ ｍｅｌｔｉｎｇ ｒａｎｇｅ ａｐｐａｒａｔｕｓ）を用いて求めた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｖ４００スペクトロメータ、Ｂｒｕｋｅｒ ４００（別段の定めのない限り）を周囲温度で用いて、テトラメチルシランを内部標準として使用することで４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値はδ（百万分率）で引用した。中間体と最終化合物すべての質量スペクトルは、６１５０ ＳＱＤマシンを備えたＡｃｑｕｉｔｙ（登録商標）ＵＰＬＣ－ＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ）＆Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（登録商標）ＵＨＰＬＣを用いて記録した。ＨＰＬＣスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（登録商標）ＵＨＰＬＣ ａｎｄ Ａｌｌｉａｎｃｅ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて記録した。ＬＣＭＳスペクトルは、ＢＥＨ Ｃ１８カラムおよびＺｏｒｂａｘ（登録商標）ＨＤ Ｃ１８カラム５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７μｍ）＆（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．８μｍ）を用いたダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）検出ＬＣ－ＭＳ器機を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２００（登録商標）ＬＣＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０（登録商標）ＵＨＰＬＣ－ＳＱＤを使用して、０．０１％のギ酸とアセトニトリルまたは０．０１％のトリフルオロ酢酸とアセトニトリルの移動相、流速０．３ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度７０または５０℃、および実行時間３～５分で記録した。最終化合物それぞれの純度は、６１５０ ＳＱＤ器機を備えたＳＱＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ（登録商標）ＤＡＤを伴うＷａｔｅｒｓ（登録商標）ＰＤＡを用いて、以下の条件下で求めた。
条件１：カラム：ＢＥＨ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ）、移動相：０．０１％酢酸とアセトニトリル＆０．０１％酢酸とメタノール、勾配：（Ｂ／％Ｔ）：０／０、１．２／１００、２．５／１００、２．８／０、３．０／０、流速：０．３ｍＬ／ｍｉｎ、温度：７０℃、実行時間：３．０分。
条件２：カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＨＤ Ｃ１８、移動相：０．０１％酢酸とアセトニトリル＆０．０１％酢酸とメタノール、勾配：（Ｂ／％Ｔ）：０／０、２．５／１００、４．５／１００、４．８／０、５．０／０、流速：０．３ｍＬ／ｍｉｎ、温度：５０℃、実行時間：５．０分。
本開示の特定化合物の調製に使用するために、以下の中間体を次のとおり産生した。
調製物１：２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）アセトニトリル
Figure 2022553351000066
３－クロロベンズアルデヒド（５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、アンモニアガスを用いて室温で２時間パージした。混合物を０℃に冷やし、トリメチルシリルシアニド（５．２９３ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）アセトニトリルを黄色固形物（４．８ｇ、８１％の収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ）．
調製物２：２－アミノ－３－フェニルプロパンニトリル
Figure 2022553351000067
２－フェニルアセトアルデヒド（１０．０ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（８０．０ｍＬ）中のＮＨ３とＴｉ（ＯｉＰｒ）４（３０．７ｇ、１０８．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物にトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）（１４．８８ｇ、１４９．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた白色沈殿物を濾過して取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと組み合わせ、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶離することで、２－アミノ－３－フェニルプロパンニトリル（５．４ｇ、４５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３７－７．２１（ｍ，５Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ １４６．０８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １４７．０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
スキーム１の代表的実施例：
実施例１：（Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（２－クロロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア（化合物＃２）
Figure 2022553351000068
工程１：２－クロロ－５－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン
Figure 2022553351000069
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（１．１８ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、およびアセトン（３０ｍＬ）の反応混合物を６時間かけて６５℃に加温した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中で懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上、酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、２－クロロ－５－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（０．７３ｇ、５６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．３２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２３９．０２，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2022553351000070
２－クロロ－５－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（０．４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、２－クロロアニリン（０．１９ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１５ｍＬ）のガラスチューブ中の反応混合物を、窒素ガスで２０分間パージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．１０３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを窒素ガスでさらに１５分間パージし、次いでチューブを密封し、９０℃で４時間加温した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を水中で懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上、２０％酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－アミン（０．３３ｇ、６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３３０．０６，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－メチルピリミジン－２－アミン
Figure 2022553351000071
化合物Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－アミン（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：メタノール（２：１）（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃に冷やし、これに亜鉛粉末（０．３９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．４３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を水中で懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させることで、４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－メチルピリミジン－２－アミン（０．２４ｇ、８０％）を得た。この生成物は、さらに精製を行うことなく次の工程に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３００．０９，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（２－クロロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア
Figure 2022553351000072
４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－メチルピリミジン－２－アミン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．３２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）のＣＥＭマイクロウェーブバイアル中の反応混合物を、ＣＥＭマイクロウェーブ下、８５℃で２０分間撹拌した。（Ｓ）－２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）エタノール（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、ＣＥＭマイクロウェーブ下、１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中で懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用する分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製することで、（Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（２－クロロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア（０．０２ｇ、８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４９７．１１，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度９９．１７％．
スキーム２の代表的実施例：
実施例２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（化合物＃２０）
Figure 2022553351000073
工程１：２－クロロ－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン
Figure 2022553351000074
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－ピリミジン（５．２３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（２００ｍＬ）を６５℃で４時間加温した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中で懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上、酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、２－クロロ－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（１．７ｇ、２１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン
Figure 2022553351000075
２－クロロ－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（０．４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：メタノール（２：１）（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃に冷やし、これに亜鉛粉末（０．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．７５ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を水中で懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させることで、１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（０．３３ｇ、９７％）を得た。この生成物は、さらに精製を行うことなく次の工程に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ １９５．０３，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア
Figure 2022553351000076
１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０４１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かした混合物を０℃にまで冷やし、次いで４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．１０２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃にまで冷やし、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）エタノール（０．０８８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上、６０％酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、（Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア（０．０４５ｇ、２３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，），７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３９２．０６，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）－１－（１－（２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）ウレア
Figure 2022553351000077
（Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－フルオロアニリン（０．００９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２ｍＬ）のガラスチューブ中の混合物を窒素ガスで２０分間撹拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００２ｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを窒素ガスでさらに１５分間撹拌した。チューブを密封し、９０℃で４時間加温した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を水中で懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上、６０％酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、（Ｓ）－１－（１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）ウレア（０．００３ｇ、１２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，さらに数滴のＭｅＯＤ）：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，１Ｈ）７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．８７－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ５０１．０９，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ５０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度９８．１７％．
実施例３：（Ｓ）－１－（１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）ウレア（化合物＃５５）
Figure 2022553351000078
工程１：２－クロロ－５－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン
Figure 2022553351000079
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４．０ｇ、３５．３６ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、炭酸カリウム（１４．６６ｇ、１０６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（５．７６ｇ、３５．３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を７０℃で８時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機質硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を勾配カラムクロマトグラフィーにより精製し、８％酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離することで、２－クロロ－５－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジンを無色の固形物（４．２ｇ、５０％の収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）：δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２３９．０２，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン
Figure 2022553351000080
２－クロロ－５－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（４．２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：メタノール（５０：２５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、塩化アンモニウム（６．８５ｇ、１７２．０ｍｍｏｌ）と亜鉛（５．２８ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メタノール（５０ｍＬ）を使用し反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。次いで、これを水（１００ｍＬ）と組み合わせ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することで、１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンをオフホワイト固形物（３．０ｇ、８２％の収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）：δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２０９．０４，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－１－（１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）ウレア
Figure 2022553351000081
１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（０．２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物にＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－２－フェニルエタノール（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．０８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄し、次いで高真空下で乾燥することで、（Ｓ）－１－（１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－ウレアをオフホワイト固形物（０．１ｇ、２８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３７２．１１，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）－１－（１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）ウレア
Figure 2022553351000082
（Ｓ）－１－（１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）ウレア（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．０５５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－アミン（０．０４４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（０．０１６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を窒素ガスで２０分間脱気し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封ガラスチューブの中、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を勾配カラムクロマトグラフィーにより精製し、３．５％メタノールをＤＣＭ中で溶離することで、（Ｓ）－１－（１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）ウレアをオフホワイト固形物（４ｍｇ、４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ）７．１２－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４７３．１８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度９８．３３％，キラルＨＰＬＣ純度９９．０１％，ｍｐ ２０８．３℃．
一般スキーム３の代表的実施例
実施例４：（Ｓ）－１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物＃２９）
Figure 2022553351000083
工程１：メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート
Figure 2022553351000084
メチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（５．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、次いで水とブラインで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレートをオフホワイト固形物（３．２ｇ、５３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，），６．７９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２５１．０５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート
Figure 2022553351000085
メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（０．３ｇ、０．１１９５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に２－クロロ－４－フルオロアニリン（０．１７ｇ、０．１１９５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を窒素ガスで１５分間パージし、次いで２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（０．０７４ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）とパラジウム（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５４ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。セライトベッドを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を氷水で数回、次いでブラインで洗浄した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより精製することで、メチル１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレートをオフホワイト固形物（０．２５ｇ、５８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４０－８．３６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３６０．０８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
Figure 2022553351000086
メチル１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、２Ｎ－ナトリウムヒドロキシド溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、希塩酸を添加してｐＨを６．５～７に調整した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで、１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸をオフホワイト固形物（０．１７ｇ、７１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．１４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３４６．０６，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）－１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2022553351000087
１－（２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（０．０５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、（Ｓ）－２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）エタノール（０．０２９ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０５５ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．００５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物にトリエチルアミン（０．０４ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を少量のＤＣＭに溶かし、次いでエーテルで希釈した。溶媒をデカントした。生じた固形物をエーテルとｎ－ペンタンで洗浄することで、（Ｓ）－１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドをオフホワイト固形物（０．０２２ｇ、３１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１８（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６５－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４９９．１０，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．０３％，キラルＨＰＬＣ：９９．６６％．
実施例５：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物＃３９）
Figure 2022553351000088
工程１：メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000089
メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．００ｇ、６．１３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（２．５４３ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物に２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（０．７７３ｇ、６．１３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷やし、水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させ、酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを無色の固形物（０．６５ｇ、４２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．
工程２：メチル１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000090
メチル－１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（７ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（０．０９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封ガラスチューブの中、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷まして水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、メチル１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを無色の固形物（０．１７ｇ、５２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），０．８７－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２７３．１２，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２７４．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553351000091
メチル１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．３０６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を冷やし、減圧下で濃縮して、１Ｎ ＨＣｌを添加して中和した（ｐＨ最大７）。生じた固形物を濾過することで、１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を無色の固形物（０．１２２ｇ、６５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），０．６９－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２５９．１１，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000092
１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（０．０３５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．８ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＥＤＣ（０．０５１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物に（Ｓ）－２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）エタノール（０．０２７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発させた。メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを無色の固形物（０．０１１ｇ、２０％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，３Ｈ），５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４１２．１４，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度９９．３２％，キラルＨＰＬＣ純度９９．７６％．
一般スキーム４の代表的実施例
実施例６：Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（２，２－ジフルオロ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物＃１３６）
Figure 2022553351000093
工程１：メチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート
Figure 2022553351000094
１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（４．３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液を０～５℃に冷やし、これに６Ｎ ＨＣｌ（９ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで還流で一晩撹拌した。反応混合物を冷やして減圧下で濃縮し、次いで０℃に冷やし、飽和重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨを最大７に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで、メチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレートを茶色固形物（４ｇ、８３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ １２５．０５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート
Figure 2022553351000095
メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（１．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（３．０９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（２．７３８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流で一晩加温した。反応混合物を冷やし、次いで減圧下で蒸発させ、水と組み合わせて、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレートを白色固形物（１．２ｇ、４３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２５１．０５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：メチル１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート
Figure 2022553351000096
メチル－１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（３．１ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（２．５４９ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（０．７６６ｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）、および２，２－ジフルオロ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－アミン（２．２３ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）（０．５６３ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封ガラスチューブの中、１００℃で９時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶かし、酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機質相を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、メチル１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレートをオフホワイト固形物（２．３ｇ、４８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，ＣＤＣｌ３ピークと統合，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．７７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３８８．１０，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
Figure 2022553351000097
メチル１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．６４８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１２時間、還流にまで加温した。反応混合物を冷やし、次いで減圧下で濃縮して、１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを最大６に調整した。固形物を濾過し、ｎ－ペンタンとジエチルエーテルで洗浄することで、１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を白色固形物（０．８５ｇ、８８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ Ｊ＝８Ｈｚ），７．０（ｄ，１Ｈ Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６９（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３７４．０８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：Ｎ－（（３－クロロフェニル）（シアノ）メチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2022553351000098
１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で５分間撹拌した。次いで、混合物に２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）アセトニトリル（０．１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、Ｎ－（（３－クロロフェニル）（シアノ）メチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを白色固形物（０．１ｇ、３６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ５２２．１０，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ純度９８．０３％．
工程６：Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［Ｉ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2022553351000099
Ｎ－（３－クロロフェニル）（シアノ）メチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（０．１ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、アンモニアメタノール（２０ｍＬ）を０℃で添加し、続いてラネーニッケル（０．０５ｇ）を添加した。ブラダー（ｂｌａｄｄｅｒ）を使用し、得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドをオフホワイト固形物（０．０３ｇ、３０％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，ｍｅｒｇｅｄ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３ピーク，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．７７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ５２６．１３，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ５２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７：Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃２２５）
Figure 2022553351000100
工程１：メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000101
メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１０．３７ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（１０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２５．５ｇ、１８５．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を不活性雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機質層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを白色固形物（１１ｇ、７５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ２５２．０４，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000102
１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．６５８ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（２．４０２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封ガラスチューブの中、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷ますと結晶が生じた。結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させることで、メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートをオフホワイト固形物（５．２ｇ、８３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ），ＬＣ－ＭＳ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ３１７．１５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
あるいは、メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを次のように調製してもよい。
Figure 2022553351000103
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）（４．６Ｌ）、１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１１５０ｇ、４．５５ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．２Ｌ）、およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンヒドロクロリド（９４０ｇ、６．８３ｍｏｌ）を、連続して反応器に充填した。得られた混合物を１００℃で加温し、反応混合物中の１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートのＨＰＬＣ含有量が５％以下になるまで撹拌した。混合物を冷やし、水を反応器に充填し、混合物を１５～１８℃で撹拌した。次いで混合物を冷やし、３～１０℃で撹拌した。濾過により固形物を集め、濾過ケークを水で洗浄し、乾燥することで、メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを得た。
工程３：Ｎ－（（３－クロロフェニル）（シアノ）メチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000104
メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）アセトニトリル（０．３９２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液、１．９６ｍＬ、２．５ｅｑ）を添加した。得られた混合物をＣＥＭマイクロウェーブ下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機質層を氷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用する 勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を２回精製することで、Ｎ－（（３－クロロフェニル）（シアノ）メチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを黄色固形物（０．２９ｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ４５１．１５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000105
Ｎ－（（３－クロロフェニル）（シアノ）メチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（０．７００ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化ニッケル六水和物（０．５５２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、次いで混合物を撹拌して透明な溶液を得た。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．１７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、次いで混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。メタノールをジクロロメタン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（ラセミ混合物）をオフホワイト固形物（０．０５０ｇ、７％）として得て、これを直接キラルＨＰＬＣ分離に使用した。別個のバッチにおいて得たデータは、同様の方法で調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ １Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，４Ｈ），４．９８－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ４５５．１８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８ａ：エナンチオマー＃１、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、および
実施例８ｂ：エナンチオマー、（Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（それぞれ化合物＃２２５ａと化合物＃２２５ｂ）
Figure 2022553351000106
ラセミＮ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ）を１ｍＬの５０：５０メタノール／ＤＣＭに溶かし、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡカラム［２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ］を使用してキラルＨＰＬＣ精製にかけ、移動相はイソプロピルアルコールと０．０１％ジエチルアミン（１００％）、流速１ｍＬ／ｍｉｎであった。２つのエナンチオマーの溶離画分を別々に集め、別個に蒸発させて１２ｍｇ（４８％回収率）のエナンチオマー＃１（（Ｓ）、化合物＃２２５ａ）を第１の溶離エナンチオマーとして、１０ｍｇ（４０％回収率）のエナンチオマー＃２（（Ｒ）、化合物＃２２５ｂ）を第２の溶離エナンチオマーとして得て、それぞれ９８．１％ ｅｅ超と９８．７％ ｅｅ超であった。
実施例８ａ、化合物＃２２５ａ（エナンチオマー＃１、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ４５５．１８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８ｂ、化合物＃２２５ｂ（エナンチオマー＃２、（Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，４Ｈ），５．０２－４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ４５５．１８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般スキーム５の代表的実施例：
実施例９：１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃１５３）
Figure 2022553351000107
工程１：１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド
Figure 2022553351000108
２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（２．５０ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）、２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（１．８５ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．６５ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、シリカゲル（１００～２００メッシュ）上、８０～９０％酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（０．５ｇ、１５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ２３６．０５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２３７．０７［Ｍ＋Ｈ］＋，純度：９９．２３％．
工程２：１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553351000109
１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（１．５ｍＬ）とＴＨＦ（７ｍＬ）に室温で溶かした溶液に、２－メチル－２－ブタンを添加した。この混合物に、亜塩素酸ナトリウム（１．８７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）とナトリウムジヒドロゲンホスフェート（１．５ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液をゆっくり添加した。ＴＬＣにより反応の完了を認めた後、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）中の１０％メタノールで抽出した。有機質層を減圧下で濃縮することで、１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（０．７０ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ２５２．０４，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000110
１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（０．５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かした溶液に、（ＤＬ）－２－アミノ－２－フェニルエタン－１－オール（０．２８８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物に、Ｔ３Ｐ（２．５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％溶液）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を認めた後、水（３０ｍＬ）を添加して混合物をクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル（２３０～４００メッシュ）上、５％ＭｅＯＨをＤＣＭ中で溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（０．５８０ｇ、７９％）をオフホワイト固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９８（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ Ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ３７１．１１，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000111
１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、４－フルオロアニリン（０．１７３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かしたガラスチューブ中の混合物を、アルゴンガスで１０分間パージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．０．０８９ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これをアルゴンガスでさらに１０分間パージした。混合物を密封ガラスチューブの中、９０℃で６時間加温した。反応の完了後、反応混合物を冷やし、水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、シリカゲル（２３０－４００メッシュ）上、８０％酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（０．１０９ｇ、１７％）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４４６．１９，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４４７．５２［Ｍ＋Ｈ］＋，純度：９６．１２％．
一般スキーム６の代表的実施例：
実施例１０：Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃１９２）
Figure 2022553351000112
工程１：メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000113
メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（７ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１．８７ｇ、８５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、次いで２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（５．４１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）と組み合わせ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを白色固形物（４．５ｇ、４１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２５２．０４，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２５３．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
工程２：（Ｓ）－メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000114
メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－アミン（０．３１０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．５３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封ガラスチューブの中、１００℃で３６時間撹拌した。混合物を冷やし、次いで減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機質層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、（Ｓ）－メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを白色固形物（０．４５ｇ、６３％の収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ，），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．０－３．８８（ｍ，５Ｈ），３．８７－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３０３．１３，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000115
（Ｓ）－メチル－１－（５－メチル－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．４５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、（Ｓ）－２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）エタノール（０．５０９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）とトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液、２．２ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を０℃で、ＣＥＭマイクロウェーブバイアル中で添加した。バイアルを密封して、反応混合物をＣＥＭマイクロウェーブ下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を冷やし、水でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、Ｎ－（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（Ｓ）－テトラヒドロ－フラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを白色固形物（０．２３ｇ、３５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４４２．１５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度９９．２％，キラルＨＰＬＣ純度９９．７％；ｍｐ １１７℃．
実施例１１：Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃２０１）
Figure 2022553351000116
工程１：メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000117
メチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（２．３２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、炭酸カリウム（５．０８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物室温で５分間撹拌し、次いで２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートをオフホワイト固形物（５３．７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２５２．０４，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000118
１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．２７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（０．１６ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封ガラスチューブの中、１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、メチル１－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートをオフホワイト固形物（０．２５ｇ、７６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．４６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３１７．１５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
あるいは、メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを次のように調製してもよい。
Figure 2022553351000119
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）（４．６Ｌ）、１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１１５０ｇ、４．５５ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．２Ｌ）、およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンヒドロクロリド（９４０ｇ、６．８３ｍｏｌ）を、連続して反応器に充填した。得られた混合物１００℃で加温し、反応混合物中の１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートのＨＰＬＣ含有量が５％以下になるまで撹拌した。混合物を冷やし、水を反応器に充填し、混合物を１５～１８℃で撹拌した。次いで混合物を冷やし、３～１０℃で撹拌した。固形物を濾過により集め、濾過ケークを水で洗浄して乾燥することで、メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１２２４ｇ、８５％）を得た。
工程３：Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000120
メチル－１－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．１ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）エタノール（０．１０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液、０．７８ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＣＥＭマイクロウェーブ下、１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷やし、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドをオフホワイト固形物（０．１２ｇ、８６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，３Ｈ），５．０５－４．９８（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４５６．１７，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度９９．５３％．
実施例１２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃２１１）
Figure 2022553351000121
工程１と工程２：従う手順は実施例１１に記載のものと同様である。
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000122
メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、（Ｓ）－２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）エタノール（０．０７５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液、０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＣＥＭマイクロウェーブ下、１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷やし、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、次いで単離した生成物をｎ－ペンタンで洗浄することで、（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドをオフホワイト固形物（０．０６０ｇ、６０％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４５６．１７，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度９９．８１％，キラルＨＰＬＣ純度９９．９２ ％ ；ｍｐ １４５℃．
スキーム４と３で使用した方法の組合せの代表的実施例
実施例１３：Ｎ－（３－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃９３）
Figure 2022553351000123
工程１と工程２：従う手順は実施例１１に記載のものと同様であった。
工程３：１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553351000124
メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１．５ｇ、４．７３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１．８２ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。４Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して水層のｐＨを最大５～６に調整した。次いで水層を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮することで、１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸をオフホワイト固形物（１．２ｇ、８４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３０３．１３，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：メチル２－（ブロモメチル）－６－クロロベンゾエート
Figure 2022553351000125
メチル２－クロロ－６－メチルベンゾエート（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（０．１３１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることで、メチル２－（ブロモメチル）－６－クロロベンゾエート（１．２ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２６１．９４，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：メチル２－（アジドメチル）－６－クロロベンゾエート
Figure 2022553351000126
メチル２－（ブロモメチル）－６－クロロベンゾエート（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムアジド（０．４９４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷たい氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで、メチル２－（アジドメチル）－６－クロロベンゾエート（１．２ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２２５．０３，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １９８．１［Ｍ＋Ｈ－Ｎ２］＋．
工程６：（２－（アミノメチル）－６－クロロフェニル）メタノール
Figure 2022553351000127
メチル２－（アジドメチル）－６－クロロベンゾエート（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウムアルミニウム（０．３３７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を冷たい氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで、（２－（アミノメチル）－６－クロロフェニル）メタノール（０．４ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ １７１．０５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：Ｎ－（３－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000128
１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、（２－（アミノメチル）－６－クロロフェニル）メタノール（０．８４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、続いてＴ３Ｐ（０．２４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を冷たい氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａにより残渣を精製することで、Ｎ－（３－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドをオフホワイト固形物（０．４３ｇ、２９％）として得た。ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４５６．１７，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度９９．０５％．
一般スキーム７の代表的実施例：
実施例１４：Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃７７）
Figure 2022553351000129
工程１：４－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－２－アミン
Figure 2022553351000130
４－ブロモピリジン－２－アミン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（２．３５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８．８２ｇ、２４．８５５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンに溶かした溶液を、アルゴンで３０分間脱気し、続いてＸａｎｔｐｈｏｓ（０．６６ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）－クロロホルム付加物（０．５２８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封ガラスチューブの中、１５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷やし、水（５０ｍＬ）と組み合わせ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（１００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、４－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－２－アミンを黄色固形物（０．８１ｇ、５６％）として得た。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２４７．９９ ａｎｄ ２４９．９９，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000131
４－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－２－アミン（０．５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．３７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（２．１２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで１５分間脱気し、次いでヨウ化銅（Ｉ）（０．０７６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＬ－プロリン（０．０４６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封ガラスチューブの中、１５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷やし、水（３０ｍＬ）と組み合わせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、メチル１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを無色の固形物（０．１５ｇ、２５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２９４．１１，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553351000132
メチル１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０５７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨを最大６に調整した。生じた固形物を濾過により除去し、水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥することで、１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を無色の固形物（０．０８ｇ、８８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２８０．１０，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000133
１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（０．０４ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）とＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６８ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．００７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）エタノール（０．０３６ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水と組み合わせて、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（フェニルアミノ）－ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを無色の固形物（０．０１５ｇ、２４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４３３．１３，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度９９．５２％；ｍｐ １３０．０℃．
一般スキーム８の代表的実施例：
実施例１５：１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３，５－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物＃７４）
Figure 2022553351000134
工程１：２－クロロ－５－メチルピリジン１－オキシド
Figure 2022553351000135
２－クロロ－５－メチルピリジン（２．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、メタ－クロロペルオキシ安息香酸（３．２ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、次いで混合物を５０℃で１６時間加温した。反応混合物を－１０℃にまで冷やし、固形物をセライトに通して濾過した。濾液を蒸発させ、シリカゲル上、８０％酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２－クロロ－５－メチルピリジン１－オキシド（１．９ｇ、８４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ １４３．０１，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－クロロ－５－メチル－４－ニトロピリジン１－オキシド
Figure 2022553351000136
発煙硝酸（４．５ｍＬ）と硫酸（６ｍＬ）の混合物に、２－クロロ－５－メチルピリジン－１－オキシド（１．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を１００℃で２時間加温した。混合物を室温に冷まし、砕いた氷に注ぎ、固形炭酸ナトリウムを添加して中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させることで、２－クロロ－５－メチル－４－ニトロピリジン１－オキシド（１．３ｇ、７２％）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ １８８．００，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－メチル－４－ニトロ－２－（フェニルアミノ）ピリジン１－オキシド．
Figure 2022553351000137
２－クロロ－５－メチル－４－ニトロピリジン １－オキシド（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、アニリン（０．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素ガスで３０分間パージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、これを窒素ガスでさらに２０分間パージし、次いで１００℃で１６時間加温した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を水中で懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、シリカゲル上、６０％酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、５－メチル－４－ニトロ－２－（フェニルアミノ）ピリジン１－オキシド（０．４ｇ、５６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２４５．０８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：５－メチル－Ｎ－２－フェニルピリジン－２，４－ジアミン
Figure 2022553351000138
鉄粉（０．５３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を、５－メチル－４－ニトロ－２－（フェニルアミノ）ピリジン－１－オキシド（０．３５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を酢酸（７ｍＬ）に溶かした溶液に添加し、混合物を１００℃で２０分間加温した。混合物を冷やし、次いで１Ｍ ＮａＯＨ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発させることで、５－メチル－Ｎ－２－フェニルピリジン－２，４－ジアミン（０．２６ｇ、９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ １９９．１１，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：４－ブロモ－５－メチル－Ｎ－フェニルピリジン－２－アミン
Figure 2022553351000139
臭化銅（ＩＩ）（０．５６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルニトライト（０．２５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で３０分間撹拌し、０℃にまで冷やし、次いで５－メチル－Ｎ－２－フェニルピリジン－２，４－ジアミン（０．２５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し（青色が消えるまで）、水とブラインで洗浄した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、シリカゲル上、６％酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、４－ブロモ－５－メチル－Ｎ－フェニルピリジン－２－アミン（０．０７ｇ、１８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２６２．０１ ａｎｄ ２６４．０１，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（５－メチル－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2022553351000140
４－ブロモ－５－メチル－Ｎ－フェニルピリジン－２－アミン（０．０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（０．０７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素ガスで１５分間パージした。Ｌ－プロリン（０．００６ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（０．０１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを窒素ガスでさらに１０分間パージし、次いで密封ガラスチューブの中、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を冷やし、水中で懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、シリカゲル上、２％メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（５－メチル－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（０．０４ｇ、４０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．２９－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０６－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４１２．１９，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度９９．３９％．
一般スキーム９の代表的実施例：
実施例１６：Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物＃１５９）
Figure 2022553351000141
工程１：メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート
Figure 2022553351000142
メチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（１．２４ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで２，４－ジクロロ－５－メチルピリジン（２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１０時間加温した。混合物を水（２００ｍＬ）と組み合わせ、酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレートを無色の固形物（１．３ｇ、４３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．６５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２５０．０５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート
Figure 2022553351000143
メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（０．４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（０．６６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と４－フルオロアニリン（０．２６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで１５分間脱気し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封ガラスチューブの中、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を冷やし、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、メチル１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレートをオフホワイト固形物（０．４ｇ、７６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６４－６．６３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３２５．１２，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３２６．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
工程３：１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
Figure 2022553351000144
メチル１－（２－（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、水酸化リチウム一水和物（０．２５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２時間かけて還流にまで加温した。混合物を冷やし、減圧下で濃縮して、１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨを最大６に調整した。固形物を濾過により除去し、水で洗浄し、真空下で乾燥することで、１－（２－（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸をオフホワイト固形物（０．４５ｇ、９４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３１１．１１，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：Ｎ－（（３－クロロフェニル）（シアノ）メチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2022553351000145
１－（２－（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．０９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．０１３ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）アセトニトリル（０．０６４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、Ｎ－（３－クロロフェニル）（シアノ）メチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを無色の固形物（０．０３ｇ、２０％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４５９．１３，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2022553351000146
Ｎ－（３－クロロフェニル）（シアノ）メチル）－１－（２－（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（０．０３ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ラネーニッケル（最大０．０５ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加し、次いでアンモニアメタノール（１０ｍＬ）を添加した。ブラダーを用いて、得られた混合物をＨ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを無色の固形物（０．０１５ｇ、５０％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４６３．１６，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ純度９９．７１％，ｍｐ １１８．１℃．
一般スキーム１０の代表的実施例：
実施例１７：１－（５－クロロ－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃１０６）
Figure 2022553351000147
工程１：Ｔｅｒｔ－ブチル（４－クロロピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2022553351000148
４－クロロピリジン－２－アミン（１．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、トリメチルアセチルクロリド（１．６８８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）と組み合わせ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させ、酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィー塩基性アルミナ（ｂａｓｉｃ ａｌｍｉｎａ）により精製することで、ｔｅｒｔ－Ｎ－（４－クロロピリジン－２－イル）ピバルアミドを白色固形物（１．７ｇ、６９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
工程２：Ｔｅｒｔ－ブチル（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2022553351000149
Ｎ－（４－クロロピリジン－２－イル）ピバルアミド（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（５．０２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で一晩撹拌した。混合物を冷やし、水（１０ｍＬ）と組み合わせ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させ、酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより精製することで、Ｎ－（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）ピバルアミドを白色固形物（１．３ｇ、７０％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
工程３：４，５－ジクロロピリジン－２－アミン
Figure 2022553351000150
Ｎ－（４，５－ジクロロピリジン－２－イル）ピバルアミド（１．２５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶かした混合物を、１００℃で１０時間撹拌した。混合物を冷やし、水（２０ｍＬ）と組み合わせ、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加して塩基性とした。混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させ、酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより精製することで、４，５－ジクロロピリジン－２－アミンを白色固形物（０．７ｇ、８５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ １６１．９８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４，５－ジクロロ－Ｎ－フェニルピリジン－２－アミン
Figure 2022553351000151
（４，５－ジクロロピリジン－２－アミン（０．１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ヨードベンゼン（０．２５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５９７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０３５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで１０分間脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）（０．０２９ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで１０分間脱気した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を冷やし、減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、４，５－ジクロロ－Ｎ－フェニルピリジン－２－アミンをオフホワイト固形物（８２ｍｇ、５６％の収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２３８．０１，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：メチル１－（５－クロロ－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000152
４，５－ジクロロ－Ｎ－フェニルピリジン－２－アミン（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．８６７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでメチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．１５９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１０時間撹拌した。混合物を冷やし、水（４０ｍＬ）と組み合わせ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させ、酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、メチル１－（５－クロロ－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートをオフホワイト固形物（１０３ｍｇ、２５％の収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３２８．０７，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１－（５－クロロ－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553351000153
メチル１－（５－クロロ－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．０７５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０３９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１Ｎ ＨＣｌを添加して中和し、ｐＨを最大７とした。生じた固形物を濾過により除去することで、１－（５－クロロ－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を灰色固形物（３５ｍｇ、４９％の収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３１４．０６，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：１－（５－クロロ－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000154
１－（５－クロロ－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＥＤＣ（０．０６５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．００５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、リエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．２２ ｍｍｏｌ）、および２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）エタノール（０．０２２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発させた。メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用する分取ＴＬＣにより粗製残渣を精製することで、１－（５－クロロ－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドをオフホワイト固形物（１９ｍｇ、３６％の収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），５．０２－５．０１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４６７．０９，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度９９．８８％．
一般スキーム１１の代表的実施例：
実施例１８：Ｎ－（２－アミノ－１－フェニルエチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃１９１）
Figure 2022553351000155
工程１：メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000156
２，４－ジクロロ－５－メチルピリジン（１．２８５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５．４７６ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を１００℃で６時間撹拌した。混合物を冷やし、水で希釈し、生じた固形物を濾過により除去し、乾燥することで粗製生成物を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（５０％酢酸エチルをヘキサン中で溶離剤として使用）により精製することで、メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．６７０ｇ、３４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２５１．０５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000157
メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、４－フルオロアニリン（０．３５３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．４３９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．０９９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＣＥＭマイクロウェーブシステム下、１００℃で１時間加温した。混合物を冷やし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機質相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（４％メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用）により精製することで、メチル１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．４ｇ、７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３２６．１２，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553351000158
メチル１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．４５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（０．２８９ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）に溶かしたものを添加した。混合物を還流で一晩撹拌し、混合物を冷やし、減圧下で濃縮して、２Ｎ ＨＣｌの添加により中性とした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（０．２１０ｇ、４９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３１２．１０，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：Ｎ－（シアノ（フェニル）メチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000159
１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（０．２ｇ、０．０６４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶かした溶液に、２－アミノ－２－フェニルアセトニトリル（０．１５１ｇ、０．０７６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３４５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．１９４ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで粗製生成物を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（６％メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用）により精製することで、Ｎ－（シアノ（フェニル）メチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（０．０４０ｇ、１５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ，），７．６３－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４２６．１６，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：Ｎ－（２－アミノ－１－フェニルエチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000160
Ｎ－（シアノ（フェニル）メチル）－１－（２－（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（０．０４ｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ラネーニッケル（０．０６０ｇ）と水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を添加した。ブラダーを用いて、得られた反応混合物を水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（３．５％メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用）により精製することで、所望の生成物（０．０１０ｇ、２５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４３０．１９，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ純度９８．５４％，ｍｐ １５４．７℃．
一般スキーム１２の代表的実施例：
実施例１９：Ｎ－（１－シアノ－２－フェニルエチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物＃１３４）
Figure 2022553351000161
工程１：４－アジド－２－クロロ－５－メチルピリジン
Figure 2022553351000162
２，４－ジクロロ－５－メチルピリジン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ナトリウムアジド（０．５２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで得られた溶液を１００℃で４時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷やし、水（３５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣（粗製生成物、１．２ｇ）は精製することなく次の工程に使用した。
工程２：メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000163
４－アジド－２－クロロ－５－メチルピリジン（１．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、粗製）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．０７４ｇ、０．０２９７ｍｍｏｌ）、プロピオール酸メチル（０．４９９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．１１７ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１２６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびＤＬ－プロリン（０．１２６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を６５℃で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃にまで冷やし、水（３５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、４０％酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、所望の生成物を白色固形物（０．８７ｇ、５６％）として得た。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２５２．０４，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２５３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：メチル１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000164
メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（０．４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４３８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０９８ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、および２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－アミン（０．５４９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液をアルゴンガスで２０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を 密封ガラスチューブの中、１００℃で８時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃にまで冷やし、水（３５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより粗製生成物である残渣を精製することで、所望の生成物を白色固形物（０．４３ｇ、７０％）として得た。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３８９．０９，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３８８．１９［Ｍ－Ｈ］－．
工程４：１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553351000165
メチル１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（０．２４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ：２ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．２１５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を０℃に冷やし、２Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）の添加により酸性化し、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、所望の生成物を黄色がかった固形物（０．２１ｇ、９１％）として得た。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３７５．０８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：Ｎ－（１－シアノ－２－フェニルエチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000166
１－（２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（０．２ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＥＤＣ（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．１ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで２－アミノ－３－フェニルプロパンニトリル（０．１５５ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、６０～１２０メッシュのシリカゲルを使用する勾配クロマトグラフィーにより残渣を精製し、２５％酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離することで、所望の生成物を黄色がかった固形物（０．１５ｇ、５６％）として得た。
工程６：Ｎ－（１－アミノ－３－フェニルプロパン－２－イル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000167
Ｎ－（１－シアノ－２－フェニルエチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加して透明な溶液を生じさせた。次いで、この溶液にＮｉＣｌ２（０．００６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（０．０４９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、セライトに通して濾過し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、６０～１２０メッシュのシリカゲルを使用する勾配クロマトグラフィーにより粗製生成物である残渣を生成し、８％ＭｅＯＨをＤＣＭ中で溶離することで、所望の生成物を黄色がかった固形物（０．０３ｇ、２３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．２９（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１４（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．１６－２．８３（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ５０７．１８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ５０８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度９７．９４％．
一般スキーム１３の代表的実施例：
実施例２０：Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃１０５）
Figure 2022553351000168
工程１：（Ｓ）－２－（（４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ）ブタン－１－オール
Figure 2022553351000169
２－フルオロ－４－ヨードピリジン（２．０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、（Ｓ）－２－アミノブタン－１－オール（１．１９７ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を密封ガラスチューブの中、１００℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を冷やし、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して２０％酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で用いて溶離することで、（Ｓ）－２－（（４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ）－ブタン－１－オールをオフホワイト固形物（０．８ｇ、３０％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７４－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２９２．０１，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－メチル１－（２－（（１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000170
（Ｓ）－２－（（４－ヨードピリジン－２－イル）アミノ）ブタン－１－オール（０．８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、リン酸カリウム（０．３２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、メチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．３２３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、およびＬ－プロリン（０．０３９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで２０分間脱気し、次いでヨウ化銅（Ｉ）（０．０６５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封ガラスチューブの中、１５０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を冷やし、水（３５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して８０％酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で用いて溶離することで、（Ｓ）－メチル１－（２－（（１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートをオフホワイトの半固形物（０．２５ｇ、３２％の収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，），７．６７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２９０．１４，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－１－（２－（（１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553351000171
（Ｓ）－メチル１－（２－（（１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（５ｍＬ：５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１７９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を冷やし、減圧下で濃縮し、水（１５ｍＬ）と組み合わせて酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄した。４Ｎ ＨＣｌの添加により水層のｐＨを最大６～６．５に調整し、次いで生じた固形物を濾過により除去し、高真空下で乾燥することで、所望の生成物をオフホワイト固形物（０．１５ｇ、６３％の収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４４（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２７６．１２，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000172
（Ｓ）－１－（２－（（１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０７６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤＣ（０．０９７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（０．０１ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）エタノール（０．０５２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣を勾配カラムクロマトグラフィーにより精製し、３％メタノールをＤＣＭ中で用いて溶離することで、Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドをオフホワイト固形物（１５ｍｇ、１４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２７（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４２９．１６，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度９９．４６％．
実施例２１：Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃１６３）
Figure 2022553351000173
工程１：Ｎ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４－ヨードピリジン－２－アミン
Figure 2022553351000174
２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン（１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を１：１ジオキサン：水（２００ｍＬ）に溶かした懸濁液に、２－フルオロ－４－ヨードピリジン（１．９８２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、３５％）を添加した。混合物を密封ガラスチューブの中、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷やし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗製生成物である残渣を得て、酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、Ｎ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４－ヨードピリジン－２－アミンを黄色固形物（６００ｍｇ、２４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．００－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３３７．９９，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル１－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000175
Ｎ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４－ヨードピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１６７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５６４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、およびＬ－プロリン（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を窒素で１０分間パージし、次いでヨウ化銅（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封ガラスチューブの中、１４０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷やし、セライトに通して濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、メチル１－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートを黄色の半固形物（０．１０ｇ、１７％）として得た。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３３６．１２，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000176
メチル１－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、トルエン（２Ｍ、０．２６ｍＬ、２ｅｑ）中の２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）エタノール（９１ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）とトリメチルアルミニウムを窒素雰囲気下で添加した。混合物をＣＥＭマイクロウェーブ下、１００℃で４５分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで残渣を得て、メタノールをＤＣＭ中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドをオフホワイト固形物（２０ｍｇ、１６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ ｓ ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４７５．１４，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般スキーム２０の代表的実施例：
実施例２２：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃２２５ａの代替的合成）
Figure 2022553351000177
工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート
Figure 2022553351000178
（Ｓ）－２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）エタノール（１．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、２Ｍナトリウムヒドロキシド溶液（０．２９ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）とジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネート（１．９２ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６．０時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣ（ｎ－ヘキサン中の３０％酢酸エチル、ＫＭｎＯ４活性）によりモニタリングした。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮した。６０～１２０メッシュのシリカゲルを使用する勾配クロマトグラフィーにより残渣を生成し、２０％酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で用いて溶離することで画分を集め、これを減圧下で濃縮することで、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメートを白色固形物（１．０ｇ、６３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３２－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－クロロフェニル）エチルメタンスルホネート
Figure 2022553351000179
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１．０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にまで冷やした。メタンスルホニルクロリド（０．３１３ｍＬ、４．０４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣ（ｎ－ヘキサン中の２５％酢酸エチル）によりモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｎ－ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥することで、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－クロロフェニル）エチルメタンスルホネートを黄色のオイル（０．６５ｇ、５１％）として得た。
工程３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－アジド－１－（３－クロロフェニル）エチル）カルバメート
Figure 2022553351000180
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－クロロフェニル）エチルメタンスルホネート（０．６５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ナトリウムアジド（０．２４２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣ（ｎ－ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によりモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）、続いて水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮した。６０～１２０メッシュのシリカゲルを使用する勾配クロマトグラフィーにより残渣を精製し、８％酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で用いて溶離した。適切な画分を集めて減圧下で濃縮することで、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－アジド－１－（３－クロロフェニル）エチル）カルバメートを無色のオイル（０．５ｇ、９１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６７－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
工程４：（Ｓ）－２－アジド－１－（３－クロロフェニル）エタンアミンヒドロクロリド
Figure 2022553351000181
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－アジド－１－（３－クロロフェニル）エチル）カルバメート（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ｎ－ペンタンでトリチュレートし、真空下で乾燥することで、（Ｓ）－２－アジド－１－（３－クロロフェニル）エタンアミンヒドロクロリドをオフホワイト固形物（０．４３ｇ、ＨＣｌ塩）として得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ １９６．０５，ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ １９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553351000182
メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１０．０ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１２．１３ｇ、９４．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）によりモニタリングした。反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで４Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して水層のｐＨを４～５に調整し、ジクロロメタン（８×２５０ｍＬ）中１０％メタノールで抽出し、組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮することで、１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸をオフホワイト固形物（７．０ｇ、７３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３０３．１３，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（２－アジド－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000183
１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（６．０ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、トリエチルアミン（１３．８１ｍＬ、９８．９７ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５．９９ｇ、５９．４０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６０５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）－２－アジド－１－（３－クロロフェニル）エタンアミンヒドロクロリド（４．６５ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）によりモニタリングした。次いで反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮した。６０～１２０メッシュのシリカゲルを使用する勾配クロマトグラフィーにより残渣を精製し、４％メタノールをジクロロメタン中で用いて溶離した。適切な画分を集めて減圧下で濃縮することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アジド－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドをオフホワイト固形物（５．６５ｇ、５９％）として得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４８１．１７，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000184
（Ｓ）－Ｎ－（２－アジド－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（７．１２ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、亜鉛塵（ｄｕｓｔ）（４．８２ｇ、７３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（３．９５ｇ、７３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）によりモニタリングした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、セライトに通して濾過し、次いでジクロロメタン中の１０％メタノールで洗浄した。有機質層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮した。６０～１２０メッシュのシリカゲルを使用するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーシステムにより残渣を精製し、１３％（メタノール／イソプロピルアミン）をジクロロメタン中で用いて溶離した。適切な画分を集めて減圧下で濃縮することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドをオフホワイト固形物（４．３８ｇ、６５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，４Ｈ），４．９２－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８４－３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４５５．１８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．４７％，キラルＨＰＬＣ純度：９９．６８％．
以下の実施例は、化合物の一部の調製を例示する。
実施例２３：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃２５９）
Figure 2022553351000185
工程１：メチル１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000186
メチル１－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１０．０ｇ、３９．５９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（６０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８．３６ｍＬ）と３，３－ジフルオロシクロブタンアミンヒドロクロリド（６．８１ｇ、４７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封チューブの中、１００℃で２０分間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）によりモニタリングした。反応混合物を０℃にまで冷やし、生じた結晶を濾過し、減圧下で乾燥することで、化合物メチル１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートをオフホワイト固形物（２３．０ｇ、８９％）として得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３２３．１２，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553351000187
メチル１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（３０．５ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０Ｌ）に通して濾過し、カリウムトリメチルシラノレート（４８．３８ｇ、３７７．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでメカニカルスターラーを用いて得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）によりモニタリングした。反応混合物を水（１．０Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄した。濃縮ＨＣｌを添加して水相のｐＨを最大３～４に調整し、混合物をジクロロメタン（８×１．５Ｌ）中の１０％メタノールで抽出した。組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮することで、１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸をオフホワイト固形物（２７．０ｇ、９３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３０９．１０，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（２－アジド－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000188
１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（５．５ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ：５０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５．４９ｍＬ、８８．９８ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６．８２ｇ、３５．５４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３９９ｇ、８８．９９ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）－２－アジド－１－（３－クロロフェニル）エタンアミンヒドロクロリド（４．９５０ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）によりモニタリングした。反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、続いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。６０～１２０メッシュのシリカゲルを使用する勾配クロマトグラフィーにより残渣を精製し、３％メタノールをジクロロメタン中で用いて溶離した。集めた画分を減圧下で濃縮することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アジド－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを黄色の粘着性オイル（６．０ｇ、６９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７ ．２８（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４８７．１４，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロ シクロ ブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000189
（Ｓ）－Ｎ－（２－アジド－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（６．０ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、水（２５ｍＬ）中の亜鉛塵（６．４３ｇ、９８．３８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（５．３５ｇ、９８．３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）によりモニタリングした。反応混合物をアンモニア溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、セライトに通して濾過し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の５％メタノールで洗浄し、有機質層を分離した。水層をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）中の５％メタノールで抽出し、組み合わせた有機質層を減圧下で濃縮した。６０～１２０メッシュのシリカゲルを使用する勾配クロマトグラフィーにより残渣を精製し、８％（メタノール／イソプロピルアミン）をジクロロメタン中で用いて溶離した。画分を集めて減圧下で濃縮することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを白色固形物（４．１ｇ、７２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，３Ｈ），４．９３－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４６１．１５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．９８％，キラルＨＰＬＣ：９９．９７％，ｍｐ １０４．３℃．
実施例２４：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃２７５）
Figure 2022553351000190
工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート
Figure 2022553351000191
（Ｓ）－２－アミノ－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エタノール ヒドロクロリド（１０ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（２．２２ｇ、５５．５５ｍｍｏｌ、１１１ｍＬの水中）とジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１３．５６ｇ、６２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣによりモニタリングした。次いで反応物を水（２×１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を水（３０ｍＬ）、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで、粗製生成物１３ｇを得た。この粗製生成物は、同様の方法で調製した２つの追加の粗製生成物バッチと組み合わせ、酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配クロマトグラフィーにより組み合わせた材料を精製することで、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメートをオフホワイト固形物（９４％の収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．２６－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１ Ｈ），４．５２－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２８９．７４，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １９０．０［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋．
工程２：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチルメタンスルホネート
Figure 2022553351000192
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１２ｇ、４１．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に０℃で溶かした撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．９３ｍＬ、４９．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いでメタンスルホニルクロリド（３．７３ｍＬ、４５．６７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣによりモニタリングした。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチルメタンスルホネート（１５．２５ｇ）を淡黄色固形物として得て、これをさらに精製することで、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３６７．０７，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２６８．０［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋．
工程３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）カルバメート
Figure 2022553351000193
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチルメタンスルホネート（１５．２５ｇ、４１．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ，－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に室温で溶かした撹拌溶液に、ナトリウムアジド（５．４ｇ、８３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間加温した。反応の進行状況をＴＬＣによりモニタリングし、次いで反応混合物を室温にまで冷まして水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（１００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を同様の方法で調製した２つの追加の粗製生成物バッチと組合せ、組合せた材料を、酢酸エチルをｎ－ヘキサン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより精製することで、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）カルバメートをオフホワイト固形物（８３％の収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ３１４．０９，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２５９［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋．
工程４：（Ｓ）－２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エタンアミンヒドロクロリド
Figure 2022553351000194
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）カルバメート（１０ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。過剰量の溶媒を減圧下で蒸発させ、固形残渣を得た。この固形物をペンタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで、（Ｓ）－２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エタンアミンヒドロクロリド（７．８７ｇ、９８．８％）をオフホワイト固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２１４．０４，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：カリウム１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553351000195
メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４カルボキシレート（４８４４ｇ、１５．２３ｍｏｌ）、ＭＴＢＥ（９６．９Ｌ）、およびカリウムトリメチルシラノレート（３５２６ｇ、２７．４８ｍｏｌ）を反応器に入れ、メチル１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４ カルボキシレートの含有量がＨＰＬＣでの測定により１％以下になるまで、混合物を４５～５０℃で約２．５時間加温した。次いで混合物を約２４℃にまで冷まし、固形物を濾過により集め、ＭＴＢＥ（９６．９Ｌ）で洗浄し、乾燥することで、カリウム１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１１０９８ｇ、これをさらに精製することなく次の工程に使用）を得た。
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000196
１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（１２．２ｇ、４０．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、トリエチルアミン（１６．８ｍＬ、１２０．７９ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１５．４４ｇ、８０．５３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．０８ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）－２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エタンアミンヒドロクロリド（８．０１ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣ（ジクロロメタン中８％メタノール）によりモニタリングした。反応混合物を水（２×１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和塩化アンモニウム溶液（１×２００ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×２００ｍＬ）とブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、所望の粗製生成物を得た。粗製生成物を、同様の方法で調製した２つの追加の粗製生成物バッチと組み合わせ、組合せた材料を、メタノールをジクロロメタン中で溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより精製することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（６９％）をオフホワイト固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，３Ｈ），５．２９－５．２３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８５－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４９９．１６，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
あるいは、（Ｓ）－Ｎ－（２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを次のとおり調製した。
Figure 2022553351000197
カリウム１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（総重量３７００ｇ、先の工程の１００％の収率に基づく正味重量１７３７ｇ、５．０９ｍｏｌ）とＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（８Ｌ）を反応器に入れ、１５℃で約２０分間撹拌した。ＨＡＴＵ（２９４１ｇ、７．７３ｍｏｌ）を反応器に入れ、１５℃で約３５分間撹拌を続けた。（Ｓ）－２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エタンアミンヒドロクロリド（１２７７ｇ、５．０９ｍｏｌ）を反応器に入れ、得られた混合物を約１６℃で約３５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、３．１Ｌ）を反応器に入れ、（Ｓ）－２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エタンアミンヒドロクロリドの含有量がＨＰＬＣでの測定により１％以下になるまで、混合物を約２０℃で約１８時間撹拌した。次いで、得られた混合物を、水の入った別の反応器に入れ、約２１℃で３時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（正味重量３５５２ｇ、さらに精製することなく次の工程に使用）を得た。
工程７：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000198
（Ｓ）－Ｎ－（２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（９．０ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、亜鉛塵（５．８９ｇ、９０．１８ｍｍｏｌ）、続いて水（２０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（４．８２３ｇ、９０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣ（ジクロロメタン中８％メタノール）によりモニタリングした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて５０ｍＬ重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、粗製生成物を得た。粗製生成物を、同様の方法で調製した２つの追加の粗製生成物バッチと組み合わせ、組み合わせた材料を、メタノールをジクロロメタン中で０．１％イソプロピルアミンとともに溶離剤として使用する勾配カラムクロマトグラフィーにより精製することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１８．５ｇ、５５％）をオフホワイト固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．４６（ｍ，２Ｈ），ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４７３．１７，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．７９％，キラルＨＰＬＣ純度：９９．９２％．
あるいは、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを次のとおり調製した。
Figure 2022553351000199
（Ｓ）－Ｎ－（２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（総重量５４１８ｇ、先の工程の１００％の収率に基づく正味重量３６２８ｇ、７．２６ｍｏｌ）、ＴＨＦ（９．１Ｌ）、および水（９．１Ｌ）を反応器に入れ、得られた混合物を約５０℃にまで加温した。トリフェニルホスフィン（２４７５ｇ、９．４４ｍｏｌ）を反応器に入れ、（Ｓ）－Ｎ－（２－アジド－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの量が反応混合物中での検出時に１％以下になるまで、得られた混合物を約６３℃で撹拌した。次いで、得られた混合物を約１３℃にまで冷やし、冷やした混合物にジクロロメタン（３６．３Ｌ）を添加し、続いてＨＣｌ溶液（０．２Ｍ、３６．９Ｌ）を添加し、約１５分間撹拌した。次いで撹拌を止めて、有機質層と水層とに分けた。有機質層を０．２Ｍ ＨＣｌ（２×１８．５Ｌ）で２回連続抽出した。組み合わせた水層は、ジクロロメタン（３×３６．３Ｌ）で３回連続抽出し、濾過した。得られた濾液にジクロロメタン（３６．３Ｌ）を添加し、得られた混合物を約１０℃にまで冷やし、続いて１Ｍ炭酸カリウム溶液（１６Ｌ）を添加しながら、温度を約１０℃に維持した。次いで、得られた混合物を約１６℃にまで加温して撹拌した。撹拌を止め、層を分離した。水層をジクロロメタン（１８．２Ｌ）で抽出し、組み合わせた有機質層を濃縮することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（３５９３ｇ、さらに精製することなく次の工程に使用）を得た。
実施例２５：Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（化合物＃２９７）
Figure 2022553351000200
工程１：２－クロロ－４－フルオロ－６－メチル安息香酸
Figure 2022553351000201
４－フルオロ－２－メチル安息香酸（５．０ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、酢酸パラジウム（１．７４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）とＮ－クロロスクシンイミド（６．４ｇ、４８．７０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷やし、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、真空下で乾燥することで、２－クロロ－４－フルオロ－６－メチル安息香酸と４－フルオロ－６－メチル安息香酸の混合物を茶色固形物（５ｇ、粗製生成物混合物）として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。２－クロロ－４－フルオロ－６－メチル安息香酸のＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ １８８．０，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－クロロ－４－フルオロ－６－メチル安息香酸
Figure 2022553351000202
２－クロロ－４－フルオロ－６－メチル安息香酸と４－フルオロ－６－メチル安息香酸（５ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、塩化チオニル（１１．６ｍＬ、１５９．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下し、次いで反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、次いで濃縮ＨＣｌを添加した水層のｐＨを最大６～７に調整し、化合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することで、２－クロロ－４－フルオロ－６－メチル安息香酸を茶色固形物（２ｇ）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ １８８．０，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：メチル２－クロロ－４－フルオロ－６－メチルベンゾエート
Figure 2022553351000203
２－クロロ－４－フルオロ－６－メチル安息香酸（２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（３．３ｍＬ、５３．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することで、メチル２－クロロ－４－フルオロ－６－メチルベンゾエートを無色のオイル（２ｇ）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２０２．０２，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：メチル２－（ブロモメチル）－６－クロロ－４－フルオロベンゾエート
Figure 2022553351000204
メチル２－クロロ－４－フルオロ－６－メチルベンゾエート（２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（０．２３９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を１％ナトリウムヒドロキシド溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することで、メチル２－（ブロモメチル）－６－クロロ－４－フルオロベンゾエートを茶色の液体（２ｇ、粗製生成物）として得た。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２７９．９３，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：メチル２－（アジドメチル）－６－クロロ－４－フルオロベンゾエート
Figure 2022553351000205
メチル２－（ブロモメチル）－６－クロロ－４－フルオロベンゾエート（２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ナトリウムアジド（０．９３１ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を冷たい氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで、メチル２－（アジドメチル）－６－クロロ－４－フルオロベンゾエートを茶色固形物（１．５ｇ、粗製生成物）として得た。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ２４３．０２，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２１８．０ ｆｏｒ［Ｍ－Ｎ２＋Ｈ３］＋．
工程６：（２－（アミノメチル）－６－クロロ－４－フルオロフェニル）メタノール
Figure 2022553351000206
メチル２－（アジドメチル）－６－クロロ－４－フルオロベンゾエート（０．２ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、水酸化リチウムアルミニウム（０．１０８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を冷たい氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで、（２－（アミノメチル）－６－クロロ－４－フルオロフェニル）メタノール（０．２ｇ、粗製生成物）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ １８９．０４，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ １９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553351000207
１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、（２－（アミノメチル）－６－クロロ－４－フルオロフェニル）メタノール（０．０９３ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソ－プロピル－エチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０７５ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）とヒドロキシ－ベンゾトリアゾール（０．０６ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を冷たい氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。メタノールをジクロロメタン中で溶離剤として使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａシステムにより残渣を精製することで、Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドをオフホワイト固形物（０．０１５ｇ、９．５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７３（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｔ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｔ，２Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４７４．１６，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度９８．２％．
実施例２６：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドヒドロクロリド塩（化合物＃２９８）
Figure 2022553351000208
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、１，４－ジオキサン（０．０５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１．０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドヒドロクロリド塩をオフホワイト固形物（０．１ｇ、９３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，４Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４５５．１８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４５６．２ ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度９８．７９％，融点：１９３－１９５℃．
実施例２７：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドｐ－トルエンスルホン酸塩（化合物＃２９９）
Figure 2022553351000209
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．０４１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドｐ－トルエンスルホン酸をオフホワイト固形物（０．１０４ｇ、７４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，２Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．０９－７．０７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４５５．１８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４５６．２ ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度９９．３２％．
実施例２８：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩（化合物＃３００）
Figure 2022553351000210
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（６ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３６０ｍＬ）に溶かした溶液に、ベンゼンスルホン酸（２．０８ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩をオフホワイト固形物（６ｇ、７４％）として得た。融点：１４１～１４２．５℃。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），５．３４－５．３１（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４５５．１８，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４５６．２ ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度９８．６３％．
実施例２９：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドヒドロクロリド塩（化合物＃３０１）
Figure 2022553351000211
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ジオキサン（０．５４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドヒドロクロリド塩をオフホワイト固形物（１ｇ、９３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４６１．１５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４６２．１ ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度９９．８１％，融点：２１３～２１６℃．
実施例３０：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩（化合物＃３０２）
Figure 2022553351000212
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（０．２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ベンゼンスルホン酸（０．０６６ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩をオフホワイト固形物（０．２２ｇ、８３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４１－３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４７３．１７，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度９９．８５％，融点：１６１～１６２℃．
実施例３１：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩
Figure 2022553351000213
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（総重量３４４４ｇ、先の工程での１００％の収率に基づく正味重量３３１２ｇ、６．９９ｍｏｌ）を、２－プロパノール（２０．７Ｌ）に添加し、透明な溶液が生じるまで混合物を約３９～４０℃で撹拌した。溶液を濾過し、濾液を反応器に移し、約６５℃まで加温した。Ｌ－（＋）－マンデル酸（８．７２ｍｏｌ）と２－プロパノールを組み合わせ、透明な溶液が生じるまで混合物を撹拌した。溶液を濾過し、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを２－プロパノールに溶かした溶液の入った反応器に濾液を入れて、得られた混合物を約７０℃で撹拌した。次いで、混合物を約１８℃に冷やして撹拌した。固形物を濾過により集め、濾過ケークを濾過済のＭＴＢＥで洗浄し、乾燥することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩（３６２２ｇ、８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｂｒｓ，４Ｈ）５．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，２Ｈ）．融点＝１９７．２～１９９．２℃．
実施例３２：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドｐ－トルエンスルホン酸塩（化合物＃３０３）
Figure 2022553351000214
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（０．１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．０４１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド ｐ－トルエンスルホン酸塩をオフホワイト固形物（０．１１ｇ、７８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．４０－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４６１．１５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４６２．１ ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度９８．１１％，融点：１５０～１５１℃．
実施例３３：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩（化合物＃３０４）
Figure 2022553351000215
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（０．２５ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ベンゼンスルホン酸（０．０８５ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１．０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩をオフホワイト固形物（０．２８ｇ、８３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４６１．１５，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４６２．１ ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度９９．８２％，融点：１５５～１５６℃．
実施例３４：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドヒドロクロリド塩（化合物＃３０５）
Figure 2022553351000216
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（０．０５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ジオキサン（０．０２ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１．０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドヒドロクロリド塩をオフホワイト固形物（０．０５ｇ、９４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．３７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｔ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｃａｌｃｄ ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ４７３．１７，ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ４７４．２ ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度９９．８６％，融点：２１０～２１１℃．
実施例３５：（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩を含有する錠剤製剤（実施例３４９）
Figure 2022553351000217
製造手順：
１．（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデレートとマンニトールを、＃１２メッシュシーブに通してふるいにかけた。
２．ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、および微結晶セルロースを＃１２メッシュシーブに通してふるいにかけた。
３．工程１と工程２でふるいにかけた材料を、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ ２５－Ｌハイシェアミキサーに入れて混合した。
４．精製水を工程３の混合物に添加し、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ ２５－Ｌハイシェアミキサーの中で混合させた。
５．工程４の顆粒をＧＰＣＧ ５．０流動層乾燥機の中で乾燥させ、ＬＯＤを２％以下とした。
６．中間速度とナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）の設定を使用し、工程５の乾燥材料をＦｉｔｚｍｉｌｌ中で粉砕し、粉砕した顆粒をスクリーン＃１５１２－００３３に通した。
７．微結晶セルロースとクロスポビドンを＃１２メッシュスクリーンに通してふるいにかけた。
８．工程６の粉砕顆粒、微結晶セルロース、工程７のクロスポビドンを１６－ｑｔ Ｖ－ブレンダーに入れ、２５ｒｐｍで１０分間混合した。
９．ステアリン酸マグネシウムを工程８の混合物に添加し、得られた混合物を２５ｒｐｍで３分間配合した。
１０．工程９で得た配合物を圧縮して錠剤とした。
１１．１９インチコーティングパンを備えたＴｈｏｍａｓコーターを使用して工程１０の錠剤をＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｗｈｉｔｅで覆い、１０ｍｇ錠剤では２．７％、５０ｍｇ錠剤では２．４％、重量を増加させた。
以下の表２は、上述のスキームを参照しながら中に特定された本開示の化合物を調製するのに利用される合成方法の概要と、調製した化合物において得られ利用されるデータを提供する。場合により、使用される合成方法は、２つのスキーム番号を参照することにより、表の中に示されるような２つの異なる方法の組合せである。他の場合では、利用される方法は、スキーム番号により言及される方法をわずかに変更させたものであった。かかる変更は、当業者に明白であろう。他の場合では、合成方法は、表の中のスキーム番号により示されるようなものであり、後に当業者に周知の方法を用いてさらに僅かな化学的修飾がなされた。
Figure 2022553351000218
Figure 2022553351000219
Figure 2022553351000220
Figure 2022553351000221
Figure 2022553351000222
Figure 2022553351000223
Figure 2022553351000224
Figure 2022553351000225
Figure 2022553351000226
Figure 2022553351000227
Figure 2022553351000228
Figure 2022553351000229
Figure 2022553351000230
Figure 2022553351000231
Figure 2022553351000232
Figure 2022553351000233
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実施例３６－ 生物学的アッセイ
ＥＲＫ１とＥＲＫ２のＨＴＲＦ（生化学）アッセイ
後述のアッセイでは、同種時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）技術を用いた。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ＝７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ Ｔｗｅｅｎ－２０）中で濃度範囲が０．０００５～１０μＭの半対数まで化合物を連続希釈し、２０ｕＬの基質－ＡＴＰ混合物［１ｕＭ Ｂｉｏｔｉｎ－ＬＣ－ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）由来ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ）－２４ｕＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）］をアッセイプレートの各ウェルに添加した。次いで、１０ｕＬの酵素混合物［アッセイ緩衝液中の２５ｎＭ ＥＲＫ１またはＥＲＫ２（Ｊｕｂｉｌａｎｔ Ｂｉｏｓｙｓ）］を各ウェルに添加した。プレートを室温で６０分間、振盪させながらインキュベートした。ＨＴＲＦ混合物［ＨＴＲＦ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ＝７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＢＳＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ ｍＭ ＥＤＴＡ）中の６２５ｎＭ ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ－ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏ－ＭＢＰ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）と２ｎＭ Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ（登録商標）Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ（ＳＡ－ＡＰＣ）（Ｐｒｏｚｙｍｅ）］を調製し、この混合物７５ｕＬをＨＴＲＦプレートに添加した。室温で６０分間のインキュベーション後、反応混合物１０ｕＬをＨＴＲＦアッセイプレートに移し、室温で４５分間、振盪させながらインキュベートした。ＨＴＲＦモード（励起３３７ｎｍ、発光６６５＆６２０ｎｍ）のＰｈｅｒａｓｔａｒを使用してプレートを読み取った。続いて、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５ソフトウェアにおいてシグモイド用量応答曲線（変化勾配）を使用して、ＩＣ５０値（半数阻害濃度値）を求めた。これらのアッセイで求めたように、本開示の化合物は、ＥＲＫ１とＥＲＫ２の阻害をもたらした。代表データを表３に示す。
細胞増殖（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）アッセイ
ＨＴ－２９（大腸癌腫、Ｂ－ＲａｆＶ６００Ｅ）、ＨＣＴ１１６（大腸癌腫、Ｋ Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）、Ａ３７５（黒色腫、Ｂ－ＲａｆＶ６００Ｅ）、およびＳＫ－Ｍｅｌ２（黒色腫、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ）の各細胞（ＡＴＣＣ，ＵＳＡから入手）を、９６ウェルの組織培養プレートに蒔き（５０００個の細胞／ウェル）、３７℃／５％ＣＯ２で１６～２４時間インキュベートした。次いで細胞を、３倍連続希釈で調製した一般的に０．０００５～１０ｕＭの濃度の化合物で処理した。次に、プレートを湿潤環境下、３７℃／５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。次いでＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（商標）試薬（最終濃度１Ｘ）を各ウェルに添加し、３７℃／５％ＣＯ２で１～３時間インキュベートした。蛍光リーダでプレートを励起波長５４０ｎｍ、発光波長５９０ｎｍと読み取った。続いて、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５ソフトウェアにおいてシグモイド用量応答曲線（変化勾配）を使用して、ＩＣ５０値を求めた。これらのアッセイで求めたように、本開示の化合物は、ＨＴ－２９、ＨＣＴ１１６、Ａ３７５、およびＳＫ－Ｍｅｌ２の各細胞増殖をもたらした。ＨＴ－２９とＨＣＴ１１６ 細胞増殖アッセイに関する代表データを表３に示す。
機械論的（Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＲＳＫ１（Ｓ３８０）ＥＬＩＳＡ）アッセイ
ＨＴ－２９細胞（大腸癌腫、Ｂ－ＲａｆＶ６００Ｅ、ＡＴＣＣ，ＵＳＡから入手）を９６ウェルプレートに蒔き（６０，０００個の細胞／ウェル）、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートし、所望の化合物希釈物により２時間処理した。培地を除去し、細胞を氷冷１Ｘ ＰＢＳで１回すすぎ、次いで１ｍＭ ＰＭＳＦの入った氷冷１Ｘ細胞溶解緩衝液０．０７０ｍＬを各ウェルに添加し、シェーカー上でプレートを４℃で２時間半インキュベートした。次いで、プレートを４℃で２０分間（ｘ４０００ｒｐｍ）遠心分離にかけ、上清を新しいプレートに移した。細胞溶解物を試料希釈物と１：１の割合で希釈した。次いで、製造業者のプロトコルに従いＥＬＩＳＡを行った（ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）ｐｈｏｓｐｈｏ－ＲＳＫ１（Ｓｅｒ３８０）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。停止溶液の添加後３０分以内に、プレートを４５０ｎｍで読み取った。続いて、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５ソフトウェアにおいてシグモイド用量応答曲線（変化勾配）を使用して、ＩＣ５０値を求めた。このアッセイで求めたように、本開示の化合物は、ＲＳＫ１（Ｓ３８０）（ＥＲＫ１／２の下流標的）のホスホリル化を阻害した。代表データを表３に示す。
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実施例３７－ 腫瘍異種移植片モデルを対象とするｉｎ ｖｉｖｏ試験
腫瘍細胞移植と動物無作為化
８～１０週齢、体重２３～２５ｇのメスのマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＵＳＡから入手）のＦｏｘｎ１ ｎｕ／ｎｕ株を、腫瘍異種移植片の有効性試験に使用した。まず、ヒト癌細胞株（黒色腫Ａ３７５、大腸ＨＴ２９、膵臓ＢｘＰＣ３、大腸ＨＣＴ１１６、肺Ａ５４９など）をｉｎ ｖｉｔｒｏで成長させた後、無血清培地１００μＬ中の細胞のうち約５００万（５ｘ１０６）個を当量のマトリゲルと混合し、全混合物をマウスの右側腹部に皮下注射した。注射１週間後、腫瘍をＶｅｒｎｉｅｒキャリパーにより定期的に測定した。腫瘍体積が１２０～１５０ｍｍ３（注射約３～４週後）に達したら、腫瘍体積が全群でほぼ同じになるよう動物を異なる群へ無作為に割り付けた。
ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍増殖阻害の有効性の判定
ＰＯ投与では、０．５％メチルセルロースと０．０１％ Ｔｗｅｅｎ８０を含有する製剤中で化合物を調製した。ＩＶ、ＳＣ、またはＩＰ投与では、６％ソルトールとエタノール（１：１）、６％ＤＭＳＯ、および８８％生理食塩水の中、化合物を調製した。特定の製剤中で調製した化合物を必要な用量で、ＰＯ、ＩＰ、またはＳＣ経路を介して動物に投与した。腫瘍サイズと体重を週に２、３回測定した。試験の終わりに、承認済プロトコルに従い動物に麻酔をかけた後、腫瘍を採取した。採取した腫瘍の一部を瞬間冷凍して、ＰＫ試験用に提出し、残りは均質化し、ウェスタンブロッティングを用いて溶解物の標的阻害を試験した。腫瘍採取の前に、ＰＫ試験用に眼からの出血により血液（最大２００μＬ）を集めた。治療初日（試験開始日）の平均腫瘍体積を特定の観察日の平均腫瘍体積から控除することで、治療群（Ｔ）と対照群（Ｃ）それぞれの腫瘍体積（Δ体積）変化を算出した。これらの値を使用し、以下の式により成長率（％Ｔ／Ｃ）を算出した：
％Ｔ／Ｃ＝（ΔＴ／ΔＣ）Ｘ１００、式中、ΔＴ＞０、または
％Ｔ／Ｃ＝（ΔＴ／ΔＴｉ）Ｘ１００、式中、ΔＴ＜０であり、Ｔｉは、実験開始時の平均腫瘍体積である。
腫瘍成長阻害率を［１００－％Ｔ／Ｃ］として算出した。体重変化率は［（特定の観察日の体重－試験開始日の体重）／試験開始日の体重］×１００として算出した。
結果
本開示の化合物は、これらｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍異種移植片試験で活性であった。例えば、Ｂ－ＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異のあるヒト黒色腫異種移植片モデル（Ａ３７５）では、実施例２０１と実施例２１１の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇを１日２回１７日間投与したときに約７０～７６％の腫瘍成長阻害をもたらした。いずれの化合物もこの用量では顕著な体重減少は観察されなかった。薬力学アッセイでは、５０ｍｇ／ｋｇでの経口投与後１時間で採取したＡ３７５腫瘍試料を対象に測定すると、実施例２０１と実施例２１１の化合物は、ビヒクル対照と比較してホスホ－ＲＳＫ（ＥＲＫ１／２の下流標的）をそれぞれ約６６％および８４％阻害した。また、同じモデル（Ａ３７５）では、実施例２５５、実施例２２５ａ、実施例２５９の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇを１日２回１９日間経口投与したときに約７０～９０％の腫瘍成長阻害をもたらした。いずれの化合物もこの用量では顕著な体重減少は観察されなかった。
Ｂ－ＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異のあるヒト結腸癌異種移植片モデル（ＨＴ－２９）では、実施例２０１の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇを１日２回２０日間経口投与したときに約５０％の腫瘍成長阻害をもたらした。本試験では、この用量で顕著な体重減少は観察されなかった。
ヒト膵臓癌異種移植片モデルであるＢｘＰＣ３（野生型ＫＲＡＳ）では、実施例２０１の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇを１日２回２５日間経口投与したときに約６３％の腫瘍成長阻害をもたらした。本試験では、この用量で顕著な体重減少は観察されなかった。
ヒト結腸癌異種移植片モデル（ＨＣＴ１１６、ＫＲＡＳ突然変異あり）では、実施例２５９の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇを１日２回２４日間経口投与したときに約９０～１００％の腫瘍成長阻害をもたらした。本試験では、この用量で顕著な体重減少は観察されなかった。
ヒト肺癌腫異種移植片モデル（Ａ５４９、ＫＲＡＳ突然変異あり）では、実施例３０４、３０２、３００の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇを１日２回２０日間経口投与したときに約６５～８２％の腫瘍成長阻害をもたらした。本試験では、この用量で顕著な体重減少は観察されなかった。
実施例３８－ 腫瘍異種移植片モデルを対象とするｉｎ ｖｉｖｏ試験
体重１８．４～３０．７ｇのメスの無胸腺ＮＵ（ＮＣｒ）－Ｆｏｘｎ１ヌードマウスを、腫瘍異種移植片の有効性試験に使用した。まず、ヒト癌細胞株（例えば黒色腫Ａ３７５）をｉｎ ｖｉｔｒｏで成長させた後、無血清培地１００μＬ中の細胞のうち約５００万（５ｘ１０６）個を当量のマトリゲル（例えば、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ）と混合し、全混合物をマウスの右側腹部に皮下注射した。注射１週間後、腫瘍をキャリパーにより定期的に測定した。腫瘍体積が約１００ｍｍ３に達したら、腫瘍体積が全群でほぼ同じになるよう動物を異なる群に無作為割り付けした。
ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍成長阻害の有効性の判定
ＰＯ投与では、０．５％メチルセルロースと０．０１％ Ｔｗｅｅｎ８０を含有する製剤中で化合物を調製した。特定の製剤中で調製した化合物を必要な用量でＱＤ、ＢＩＤ、Ｑ３Ｄ（３日に１回）、またはＱ７Ｄ（すなわち、週１回、「ＱＷ」と称することもある）により、ＰＯ経路を介して動物に投与した。腫瘍サイズと体重を週に２、３回測定した。試験の終わりに、承認済プロトコルに従い動物に麻酔をかけた後、腫瘍を採取した。治療初日（試験開始日）の平均腫瘍体積を特定の観察日の平均腫瘍体積から控除することで、治療群（Ｔ）と対照群（Ｃ）それぞれの腫瘍体積（Δ体積）変化を算出した。これらの値を使用し、以下の式により成長率（％Ｔ／Ｃ）を算出した：
％Ｔ／Ｃ＝（ΔＴ／ΔＣ）Ｘ１００、式中、ΔＴ＞０、または
％Ｔ／Ｃ＝（ΔＴ／ΔＴｉ）Ｘ１００、式中、ΔＴ＜０であり、Ｔｉは、実験開始時の平均腫瘍体積である。
腫瘍成長阻害率を［１００－％Ｔ／Ｃ］として算出した。体重変化率は［（特定の観察日の体重－試験開始日の体重）／試験開始日の体重］×１００として算出した。
結果
（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベシル酸塩（実施例３０２）は、これらｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍異種移植片試験で活性であった。例えば、Ｂ－ＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異のあるヒト黒色腫異種移植片モデル（Ａ３７５）では、実施例３０２の化合物は、様々な投与レジメン：１０ｍｇ／ｋｇを１日１回と１日２回、３０ｍｇ／ｋｇを１日１回、１日２回、および３日に１回（すなわち３日ごと）、７５ｍｇ／ｋｇを１日１回、１日２回、３日に１回、および７日に１回（すなわち、週１回または「Ｑ７」）、１００ｍｇ／ｋｇを１日１回、３日に１回、および７日に１回１８日間経口投与したときに、相当な腫瘍成長阻害をもたらした。１日１回１０ｍｇ／ｋの投与では、治療３～１４日後に腫瘍成長阻害は８０％超（範囲：５５．９％～８７．８％）となった。本化合物７５ｍｇ／ｋｇを週１回の投与では、同じ投与期間にわたり同程度の腫瘍成長阻害（７４．２％～８７．８％の範囲）が生じた。様々な投与レジメンのデータを図１と表４に例示する。図１と表４が示すように、投与レジメンの大半に十分な忍容性を認めたが、マウスの体重に顕著な低下は認められなかった。しかし、１日２回７５ｍｇ／ｋｇ（６～７日目）、および１日１回１００ｍｇ／ｋｇ（８～１１日目）の投与レジメンでは、すべてのマウスが死亡した。これらのデータが示すところでは、実施例３０２の化合物を長い間隔（すなわち、週１回、隔週、隔週、２週間毎）で投与した場合、活性は１日１回の投与と同等であった。
Figure 2022553351000320
実施例３９－ 進行型固形腫瘍患者を対象とする実施例３４９の第Ｉ相非盲検用量設定試験
本ヒト臨床試験は、実施例３４９［（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩］の化合物の最大耐用量を求めて、その安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を評価するべくデザインした。本試験は、標準治療が行われていない進行型固形腫瘍を組織学的かつ細胞学的に認めた被験者を対象とする、用量漸増および拡大コホートの非盲検非無作為化多施設共同試験である。本試験のデザインを図２に示す。実施例３４９の化合物は、被験者への投与のために実施例３５に記載のとおり製剤化した。
パートＡ
１日１回投与：この試験パートは、３週間周期で患者に投与を１日１回行った加速漸増デザインを用いて行った。本試験の加速相は、単一患者コホート、およびＤＬＴまたはグレード２以下の薬物関連毒性のない状態で１００％の漸増を最大８０ｍｇ／日の投与コホートを対象とした。あらゆるＤＬＴまたはグレード２以下の薬物関連毒性のない状態では、従来の３＋３デザインを８０ｍｇ／日の用量で開始した。
週１回投与：３＋３用量漸増コホートにおける被験者への週１回の投与を、現れる薬物動態と臨床試験経験により保証されるように探索した。週１回の用量漸増は、ＤＬＴまたはグレード２以下の薬物関連毒性がないことから最大５０％であった。毎日および毎週の高用量への用量漸増の開始は、安全性データの検討後と、安全性検討委員会から同意を得た後にのみ行った。
パートＢ
次のとおり、５つの被験者拡大コホートを５つの群に組み込んだ。群１：転移性ＢＲＡＦ突然変異黒色腫患者（標的ｎ＝１５）、群２：転移性ＮＲＡＳｍｕｔまたはＨＲＡＳｍｕｔ進行型固形腫瘍患者（ｎ＝１５）、群３：転移性ＫＲＡＳｍｕｔ大腸癌（ＣＲＣ）患者（標的ｎ＝１５）、群３：転移性ＫＲＡＳｍｕｔ大腸癌（ＣＲＣ）患者（標的ｎ＝１５）、群４：転移性ＫＲＡＳｍｕｔ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者（標的ｎ＝１５）、群５：転移性膵管腺癌（ＰＤＡＣ）患者（標的ｎ＝１５）。
パートＡは、スクリーニング期間（最大２１日）と最大１２か月の推定処置期間を含み、パートＢはこれらを含むことになる。パートＡとパートＢ全体における２１日のＤＬＴ評価期間後、被験者に少なくとも疾患の安定を認める限り、被験者に忍容できない有害事象または疾患進行が認められるまで、被験者により同意が撤回されるまで、または治験依頼者が試験を終了するまで、治療を継続する（または継続することになる）。治療の終わりに、４週間の治療後期間を開始し、その終わりに試験終了時訪問が行われる。
実際のパートＡ被験者人口統計を、以下の表５と６に示す。
Figure 2022553351000321
Figure 2022553351000322
実施例３４９の薬物動態は、１日１回１０～８０ｍｇを経口投与した被験者、または週１回１０～８０ｍｇを投与した被験者を対象に評価した。この化合物は、中等度の吸収率（ｔｍａｘ：１～４時間）と中等度の排泄率（平均ｔ１／２：約２５時間）を呈した。ＣｍａｘとＡＵＣｔａｕ値は用量に左右された。１日１回の投与では、ＣｍａｘとＡＵＣｔａｕにおける蓄積は、４０ｍｇのデータから約２倍であった。週１回の投与では、血漿中の薬物蓄積は最小であった。ＣＬ／ＦとＶｄ／Ｆの合計は用量に左右されず、進行型固形腫瘍の被験者において実施例３４９の化合物の薬物動態は線形であることを認めた。１日４０ｍｇ（ＱＤレジメンでのＭＴＤ）では、１５日目のＣｍａｘとＡＵＣｔａｕの平均（ＣＶ％）は、それぞれ６１．５ｎｇ／ｍＬ（５４．４％）と４９１．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ（３３．８％）であった。週１回２５０ｍｇ（ＱＷレジメンでのＭＴＤ）では、１５日目のＣｍａｘとＡＵＣｔａｕの平均（ＣＶ％）は、それぞれ４９５．１ｎｇ／ｍＬ（４２．４％）と５５００．４ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ（７２．９％）であった。これら薬物動態試験の結果をさらに図６と７に例示する。これらの図は、ＱＤおよびＱＷレジメンにおける血漿中濃度－時間プロファイルを示している。図６Ａと６Ｂは、実施例３４９の化合物１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、および８０ｍｇ／ｋｇを投与した場合にそれぞれ１日目と１５日目に測定した経時的な血漿中濃度を示す図である。図６Ｃと６Ｄは、実施例３４９の化合物１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、および８０ｍｇ／ｋｇを投与した場合にそれぞれ１日目と１５日目に測定したＣｍａｘとＡＵＣを示す図である。図７Ａと７Ｂは、実施例３４９の化合物８０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、および１８０ｍｇ／ｋｇを投与した場合にそれぞれ１日目と１５日目に測定した経時的な血漿中濃度を示す図である。図７Ｃと７Ｄは、実施例３４９の化合物８０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、および１８０ｍｇ／ｋｇを投与した場合にそれぞれ１日目と１５日目に測定したＣｍａｘとＡＵＣを示す図である。
実施例３４９の化合物は、予期された維持可能な安全性プロファイルを呈した。最大耐用量（ＭＴＤ）は、１日１回の投与で４０ｍｇ、週１回の投与で２５０ｍｇであった。見出した用量規定毒性は、１日１回４０ｍｇで倦怠感、１日１回６０ｍｇで中心性漿液性網膜症、１日１回８０ｍｇで発疹、網膜剥離、中心性漿液性網膜症、１日１回２５０ｍｇで飛蚊症、網膜症、１日１回３５０ｍｇ ＱＤで倦怠感であった。治療に関連する有害事象を以下表７に示す。
Figure 2022553351000323
可逆的な網膜症は既知のＭＥＫ／ＥＲＫクラスによる作用であり、一過的な悪心／嘔吐は管理可能であり、発疹は週１回の投与ではあまり報告されなかった。これらの所見の示すところでは、週１回の投与は、週１回最大２５０ｍｇの投与で十分な忍容性を呈した。
１２０ｍｇ～２５０ｍｇを週１回投与したＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ由来の各癌に、奏効と持続可能な臨床利益を認めた。１０ｍｇ～８０ｍｇの用量の投与では、疾患が安定する最良応答を評価可能な患者１７名中５名に認めた。図３を参照されたい。８０ｍｇ～３５０ｍｇの用量を週１回投与したとき、部分寛解の最良応答を患者４名に認め、うち１名は標的病変の完全寛解を達成した。疾患が安定する最良応答を、評価可能な患者３０名中、合計１８応答の応答率においてさらに１４名に認めた。図４を参照されたい。図４は、１２０ｍｇ～２５０ｍｇの活性容量範囲での次の奏効を示す図である：ＢＲＡＦ融合黒色腫（先の放射線治療以降変化していない非標的病変）において標的病変の完全退縮（ＣＲ）、標的病変の減少が５９％のＨＲＡＳｍｕｔ唾液腺癌において認めた部分応答（ＰＲ）、標的病変の減少が３１％のＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ甲状腺癌における部分応答、および標的病変の減少が３９％のＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ ＮＳＣＬＣにおける部分応答。図４を参照すると、奏効を伴う患者の事前処置は、次のとおりである：ＰＲ－ＨＲＡＳ唾液腺－放射線治療、ＰＲ－ＢＲＡＦ融合黒色腫－ニボルマブ／イピリムマブ、放射線治療、ＰＲ－ＢＲＡＦ甲状腺－放射線治療、ＰＲ－ＢＲＡＦＫ６０１Ｅ ＮＳＣＬＣ－Ｃａｒｂｏ／ペメトレキセド、Ｃａｒｂｏ－ｐａｃｌｉｔａｘ＋デュルバルマブ。
さらなる臨床的疾患管理と奏効を、図５に示す。この図は、２名の被験者、患者７１０６－００６（黒色腫－左頬の結節、ＢＲＡＦ（融合ｎｍ００４３３３））と患者７１０６－００２（唾液腺癌－ＨＲＡＳ）から得たスキャンの複製を示す。患者７１０６－００６には事前にニボルマブ／イピリムマブを投与し、開始用量として２５０ｍｇを週１回（ＱＷ）投与した。本患者は、約７週間にわたり、左頬の結節において標的病変（１．４６ｃｍ×２．６０ｃｍの病変）の完全退縮を呈した。患者７１０６－００２には事前に計７５００ｃＧＹの放射線治療を行い、開始用量として２５０ｍｇを週１回（ＱＷ）投与した。本患者は、約６か月の期間にわたり、肺の右下と肝臓における標的病変の部分退縮を呈した。
これらのデータが示すところでは、実施例３４９の化合物は、１日１回より長い間隔（すなわち、週１回、隔週、または２週間毎）で投与されると、１日１回の投与と同等以上の臨床有効性をもたらすことができる。
本開示は、上述の特定の実施形態とともに記載されてきたが、その代案、修正、および変更の多くが、当業者に明白である。かかる代案、修正、および変更はすべて、本開示の趣旨と範囲内にあることが意図される。

Claims (71)

  1. 治療上有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022553351000324
     あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体の規則的または不規則なスケジュールの投与を、必要とする対象に投与する工程を含む処置方法であって、式中、
    Ｒ１は、Ｃ６－１２アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）から選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｊは、－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ８）（ＣＨ２）－から選択されるリンカー基であり、
    Ｒ２とＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    あるいは、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することで３～１０員シクロアルキルまたは４～１０員ヘテロシクリル環を形成し、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    ｎは、０～６であり、
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
    Ｍは、単結合またはＮＨであり、
    ＸとＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮであり、
    Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＯ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
    Ｒ６は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
    Ｒ７はＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、および
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、４～１０員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１０員ヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    前記治療上有効量は、約８０ｍｇ～約３５０ｍｇである、方法。
  2. 前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2022553351000325
     あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体であり、式中、
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    あるいは、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することで３～１０員シクロアルキルまたは４～１０員ヘテロシクリル環を形成し、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ならびに
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、上記に定義されるとおりである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記治療上有効量が、約１２０ｍｇ～約２５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  4. 前記治療上有効量が、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、または約２５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  5. 前記治療上有効量が約２５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
  6. 前記化合物が、規則的なスケジュールで週に約１回、前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
  7. 前記化合物が、不規則なスケジュールで週に約１回、前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
  8. 前記化合物が、規則的なスケジュールで週に約２回、前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
  9. 前記化合物が、不規則なスケジュールで週に約２回、前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
  10. 前記化合物が、規則的なスケジュールで２週間に約１回、前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
  11. 前記化合物が、不規則的なスケジュールで２週間に約１回、前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
  12. Ｒ１が、Ｃ６－Ｃ１２アリールあるいは５または６員ヘテロアリールであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換される、請求項１に記載の方法。
  13. Ｒ１が、フェニル、ピリジル、チエニル、またはチアゾリルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換される、請求項１に記載の方法。
  14. ｎが、０または１である、請求項１に記載の方法。
  15. Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、および
    Ｒ８がＨである、請求項１に記載の方法。
  16. Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）、または－ＣＨ２ＮＨ－ＣＨ２－（１Ｈ－ピロール）であり、および
    Ｒ８がＨである、請求項１に記載の方法。
  17. Ｒ３が、ＨまたはＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
  18. Ｍが単結合である、請求項１に記載の方法。
  19. ＸとＹが、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮであり、および
    Ｒ７がＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
  20. ＺがＮである、請求項１に記載の方法。
  21. Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルである、請求項１に記載の方法。
  22. Ｒ６がＨである、請求項１に記載の方法。
  23. Ｒ４が、
    Figure 2022553351000326
     であり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣ１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基で置換される場合がある、請求項１に記載の方法。
  24. Ｒ１が、フェニル、ピリジル、チエニル、またはチアゾリルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｎが、０または１であり、
    Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（１Ｈ－ピロール）であり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ８が、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    あるいは、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することでシクロブチルを形成し、該シクロブチルは、置換されないか、またはヒドロキシルで置換され、
    Ｒ３が、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｍが、単結合またはＮＨであり、
    ＸとＹが、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮであり、
    Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＯＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
    Ｒ６がＨであり、
    Ｒ７がＣ１－６アルキルであり、および
    Ｒ４が、
    Figure 2022553351000327
    Figure 2022553351000328
     であり、
    式中、各Ｌは、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨＣ１－６アルキル、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択され、ｘは、０、１、２、または３である、請求項１に記載の方法。
  25. Ｒ１が、フェニル、ピリジル、チエニル、またはチアゾリルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換され、
    ｎが０であり、
    Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ８がＨであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｍが単結合であり、
    ＸがＣＨであり、
    ＹがＮであり、
    ＺがＮであり、
    Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ６がＨであり、および
    Ｒ４が、
    Figure 2022553351000329
     であり、これは、置換されないか、あるいはハロゲンまたはＣ１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基で置換される場合がある、請求項１に記載の方法。
  26. Ｒ１が、フェニルまたはチエニルであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲンから選択される１～３個の置換基で置換され、
    ｎが０であり、
    Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ８がＨであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｍが単結合であり、
    ＸがＣＨであり、
    ＹがＮであり、
    ＺがＮであり、
    Ｒ５がＣＨ３であり、
    Ｒ６がＨであり、および
    Ｒ４が、
    Figure 2022553351000330
     である、請求項１に記載の方法。
  27. Ｒ１がフェニルであり、該フェニルは、置換されないか、あるいはＦまたはＣｌから選択される１～３個の置換基で置換され、
    ｎが０であり、
    Ｒ２が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）、または－ＣＨ２ＮＨ－ＣＨ２－（１Ｈ－ピロール）であり、
    Ｒ８がＨであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｍが単結合であり、
    ＸがＣＨであり、
    ＹがＮであり、
    ＺがＮであり、
    Ｒ５がＣＨ３であり、
    Ｒ６がＨであり、および
    Ｒ４が、
    Figure 2022553351000331
     である、請求項１に記載の方法。
  28. 前記化合物がほぼ純粋な立体異性体である、請求項１に記載の方法。
  29. 前記化合物が、ヒドロクロリド、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マンデル酸、またはトリフルオロ酢酸塩である、請求項１に記載の方法。
  30. 前記化合物が、
    （Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｒ）－１－（１－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）ウレア、
    １－（１－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（３－クロロフェニル）エチル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）ウレア、
    （Ｒ）－１－（１－（２－（２－クロロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（３－クロロフェニル）エチル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    １－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンタン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    １－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（２－（（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）ウレア、
    １－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－３－（１－（２－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－メチルウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（５－メチル－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    １－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    １－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）ウレア、
    １－（１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（（３－エチニルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）ウレア、
    １－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）ウレア、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（フェニルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－フェニルエチル）－１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）ウレア、
    （Ｒ）－１－（１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）ウレア、
    （Ｓ）－１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３，５－ジクロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ウレア、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾフラン－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾフラン－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（５－メチル－２－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（５－メチル－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾフラン－５－イルアミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（５－メチル－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（５－メチル－２－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（５－メチル－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２，２－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，２－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－フェニルエチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－アミノ－３－フェニルプロパン－２－イル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（６－クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）エチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    １－（５－クロロ－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（シクロプロピルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（５－メチル－２－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－アミノ－３－フェニルプロパン－２－イル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（５－クロロ－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（１－メトキシブタン－２－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メトキシピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（エチルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾフラン－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－アミノ－３－フェニルプロパン－２－イル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アセトアミド－１－フェニルエチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（ピロリジン－３－イルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（２－（（４－メトキシ－３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（５－メチル－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    ２－（１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）－２－フェニルエチル２－アミノ－４－メチルペンタノエート、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アセトアミド－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（５－クロロ－２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（クロマン－６－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（ピロリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（４－フルオロ－３－モルホリノフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（５－メチル－２－（（４－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（４－フルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（３－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－１－（２－（フェニルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－メトキシフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（クロマン－７－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（ｍ－トリル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１－（２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－フェニルエチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（３－（ジメチルカルバモイル）－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（シクロヘキシルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（４－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（２－オキソインドリン－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（１－メチルピペリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－フェニルエチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（６－メチルピリジン－２－イル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドヒドロクロリド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（４－フルオロ－３－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－フェニルエチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（４－フルオロ－３－モルホリノフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（シクロヘキシルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－フェニルエチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、エナンチオマー＃１、
    Ｎ－（２－アミノ－１－フェニルエチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、エナンチオマー＃２、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（４－フェノキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（チオフェン－２－イル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（チオフェン－３－イル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（ｍ－トリル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    １－｛５－メチル－２－［１－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸［（Ｓ）－１－（３－クロロ－フェニル）－２－ヒドロキシ－エチル］－アミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（（１ｒ、４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（１ｓ、３ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（クロマン－４－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（４－フェノキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシプロピル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（異性体＃２）、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシプロピル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（異性体＃２）、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロ－３－モルホリノフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（５－メチルチオフェン－２－イル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（チオフェン－２－イル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（クロマン－４－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（３－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（５－クロロチオフェン－２－イル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（５－クロロチオフェン－２－イル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（エナンチオマー＃１）、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（５－クロロチオフェン－２－イル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（エナンチオマー＃２）、
    Ｎ－（（Ｓ）－２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（シクロヘキサ－３－エン－１－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－（（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（ジメチルアミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（ネオペンチルアミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    １－［５－メチル－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸［（Ｓ）－１－（３－クロロ－フェニル）－２－（シクロプロピルメチル－アミノ）－エチル］－アミド、
    Ｎ－（２－（３－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、または
    （Ｓ）－Ｎ－（２－（３－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体である、請求項１に記載の方法。
  31. 前記化合物が、
    （Ｓ）－１－（２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾフラン－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（ベンゾフラン－５－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（クロマン－６－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（（４－フルオロ－３－モルホリノフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（５－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（チオフェン－２－イル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－（（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、または
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体である、請求項１に記載の方法。
  32. 前記化合物が、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドヒドロクロリド塩、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドｐ－トルエンスルホン酸塩、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドヒドロクロリド塩、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドｐ－トルエンスルホン酸塩、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドヒドロクロリド塩、および
    （（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）－２－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート塩
    からなる群から選択される薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
  33. 前記化合物が、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩、および
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩
    からなる群から選択される薬学的に許容可能な塩である、請求項３１に記載の方法。
  34. 治療上有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022553351000332
     あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体の規則的または不規則なスケジュールの投与を、必要とする対象に行う工程を含む、ＥＲＫ１／２の阻害により処置可能な疾病を処置する方法であって、式中、
    Ｒ１は、Ｃ６－１２アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）から選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｊは、－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ８）（ＣＨ２）－から選択されるリンカー基であり、
    Ｒ２とＲ８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    あるいは、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することで３～１０員シクロアルキルまたは４～１０員ヘテロシクリル環を形成し、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
    Ｍは、単結合またはＮＨであり、
    ＸとＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮであり、
    Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＯ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
    Ｒ６は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
    Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、および
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、４～１０員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１０員ヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    前記治療上有効量は、約８０ｍｇ～約３５０ｍｇである、方法。
  35. 前記化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2022553351000333
     あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体であり、式中、
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    あるいは、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することで３～１０員シクロアルキルまたは４～１０員ヘテロシクリル環を形成し、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、上記に定義されるとおりである、請求項３４に記載の方法。
  36. 処置される疾病は、前立腺、頭部、頚部、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、頸部、乳房、卵巣、膣、精巣、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、すい臓、脳、中枢神経系、副腎、皮膚の癌、あるいは白血病またはリンパ腫である、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記化合物は、規則的なスケジュールで週に約２回、前記対象に投与される、請求項３４に記載の方法。
  38. 前記化合物は、不規則なスケジュールで週に約２回、前記対象に投与される、請求項３４に記載の方法。
  39. 前記化合物は、規則的なスケジュールで２週間に約１回、前記対象に投与される、請求項３４に記載の方法。
  40. 前記化合物は、不規則なスケジュールで２週間に約１回、前記対象に投与される、請求項３４に記載の方法。
  41. 治療上有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022553351000334
     あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体を、必要とする対象に投与する工程を含む処置の方法であって、式中、
    Ｊは、－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ８）（ＣＨ２）－から選択されるリンカー基であり、
    Ｒ１は、Ｃ６－１２アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、これは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）から選択される１～３個の置換基で置換され、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    あるいは、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することで３～１０員シクロアルキルまたは４～１０員ヘテロシクリル環を形成し、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
    Ｍは、単結合またはＮＨであり、
    ＸとＹは、それぞれ独立してＣＨ、Ｃ－Ｒ７、またはＮであり、
    Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＯ－Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
    Ｒ６は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、
    Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルは、置換されないか、または１～５個のハロゲンで置換され、および
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、４～１０員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１０員ヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシル、またはヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、または４～６員ヘテロシクリルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    前記治療上有効量は約２５０ｍｇであり、前記化合物は、規則的なスケジュールで週に約１回、前記対象に投与される、方法。
  42. 前記化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2022553351000335
     あるいはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または立体異性体であり、式中、
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ０－６アルキル－（５～６員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－６アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ＮＨ２、ヒドロキシＣ１－６アルキル、またはアミノＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    あるいは、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ２とＲ８両方を伴うＣ原子は、ともに結合することで３～１０員シクロアルキルまたは４～１０員ヘテロシクリル環を形成し、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、置換されないか、あるいはヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１－６アルキルから選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、上記に定義されるとおりである、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記化合物は、規則的なスケジュールで週に約２回、前記対象に投与される、請求項４１に記載の方法。
  44. 前記化合物は、不規則なスケジュールで週に約２回、前記対象に投与される、請求項４１に記載の方法。
  45. 前記化合物は、規則的なスケジュールで２週間に約１回、前記対象に投与される、請求項４１に記載の方法。
  46. 前記化合物は、不規則なスケジュールで２週間に約１回、前記対象に投与される、請求項４１に記載の方法。
  47. 請求項１に記載の治療上有効量の化合物の規則的または不規則なスケジュールの投与を、必要とする対象に行う工程を含む投与レジメンであって、前記治療上有効量は、約８０ｍｇ～約３５０ｍｇである、投与レジメン。
  48. 前記治療上有効量は、約１２０ｍｇ～約２５０ｍｇである、請求項４７に記載の投与レジメン。
  49. 前記治療上有効量は、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、または約２５０ｍｇである、請求項４７に記載の投与レジメン。
  50. 前記治療上有効量は約２５０ｍｇである、請求項４７に記載の投与レジメン。
  51. 前記化合物は、規則的なスケジュールで週に約１回、前記対象に投与される、請求項４７に記載の投与レジメン。
  52. 前記化合物は、不規則なスケジュールで週に約１回、前記対象に投与される、請求項４７に記載の投与レジメン。
  53. 前記化合物は、規則的なスケジュールで週に約２回、前記対象に投与される、請求項４７に記載の投与レジメン。
  54. 前記化合物は、不規則なスケジュールで週に約２回、前記対象に投与される、請求項４７に記載の投与レジメン。
  55. 前記化合物は、規則的なスケジュールで２週間に約１回、前記対象に投与される、請求項４７に記載の投与レジメン。
  56. 前記化合物は、不規則なスケジュールで２週間に約１回、前記対象に投与される、請求項４８に記載の投与レジメン。
  57. １つ以上の疾患または疾病を処置するための１つ以上の剤形と、対象に前記剤形を投与するための指示書とを含むキットであって、前記指示書は請求項１に記載の方法を含む、キット。
  58. 前記方法または投与レジメンが、化合物の投与後、約８８０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約６１２０ｈ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕ、約６８ｎｇ／ｍＬ～約２３３０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、および／または約１１ｎｇ／ｍＬ～約４８ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎを達成する、請求項１、３４、および４１に記載の方法、ならびに請求項４７に記載の投与レジメン。
  59. 前記方法または投与レジメンが、化合物の投与後、約１１９０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約７０８０ｈ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約１５２０ｎｇ／ｍのＣｍａｘ、および／または約０．８ｎｇ／ｍＬ～約２３ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎを達成する、請求項１、３４、および４１に記載の方法、ならびに請求項４７に記載の投与レジメン。
  60. 前記方法または投与レジメンが、化合物の投与後、約１８４０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約１８，１２０ｈ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕ、約１２８ｎｇ／ｍＬ～約９６０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、および／または約０．４ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎを達成する、請求項１、３４、および４１に記載の方法、ならびに請求項４７に記載の投与レジメン。
  61. 前記化合物がベシル酸塩である、請求項１、３４、および４１に記載の方法、ならびに請求項４７に記載の投与レジメン。
  62. 前記化合物がマンデル酸塩である、請求項１、３４、および４１に記載の方法、ならびに請求項４７に記載の投与レジメン。
  63. 前記化合物が遊離塩基である、請求項１、３４、および４１に記載の方法、ならびに請求項４７に記載の投与レジメン。
  64. 前記化合物が、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩である、請求項１、３４、および４１に記載の方法、ならびに請求項４７に記載の投与レジメン。
  65. 前記化合物が、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩である、請求項１、３４、および４１に記載の方法、ならびに請求項４７に記載の投与レジメン。
  66. 前記化合物が、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドである、請求項１、３４、および４１に記載の方法、ならびに請求項４７に記載の投与レジメン。
  67. （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩、または
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩
    を含む経口医薬組成物であって、化合物の投与後、約８８０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約６１２０ｈ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕ、約６８ｎｇ／ｍＬ～約２３３０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、および／または約１１ｎｇ／ｍＬ～約４８ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎをもたらす、経口医薬組成物。
  68. （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩、または
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩
    を含む経口医薬組成物であって、化合物の投与後、約１１９０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約７０８０ｈ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約１２５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、および／または約０．８ｎｇ／ｍＬ～約２３ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎをもたらす、経口医薬組成物。
  69. （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩、または
    （Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩
    を含む経口医薬組成物であって、化合物の投与後、約１８４０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約１８，１２０ｈ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕ、約１２８ｎｇ／ｍＬ～約９６０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、および／または約０．４ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎをもたらす、経口医薬組成物。
  70. 前記化合物が、（Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）エチル）－１－（５－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドマンデル酸塩である、請求項６７、６８、または６９に記載の経口医薬組成物。
  71. マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、およびＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅをさらに含む、請求項７０に記載の経口医薬組成物。
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