TW202317121A - Erk1/2及egfr抑制劑之組合療法 - Google Patents

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Abstract

本發明大體上係關於ERK1/2抑制劑與EGFR抑制劑組合用於治療癌症(具體而言實體腫瘤)之用途。本發明亦關於ERK1/2抑制劑與EGFR抑制劑及BRAF抑制劑組合用於治療癌症(具體而言實體腫瘤)之用途。

Description

ERK1/2及EGFR抑制劑之組合療法
ERK1及ERK2 (統稱為「ERK1/2」)係參與尤其Ras-Raf-MEK-ERK信號轉導路徑，有時稱為促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑之相關蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶。此路徑被認為在調控多個重要細胞過程方面起到關鍵作用，該等細胞過程包括細胞增殖、存活、黏著、週期進程、遷移、分化、代謝及轉錄中之一或多者。已在包括肺癌、大腸癌、胰臟癌、腎臟癌及卵巢癌在內之多種腫瘤類型中報導MAPK路徑之活化。因此，能夠減少活化之物質可成為值得關注的可能治療方法。
ERK1/2似乎係由MEK經由蘇胺酸與酪胺酸殘基兩者，亦即在Tyr204/187及Thr202/185處磷酸化而活化。在活化後，ERK1/2即催化超過100個受質之絲胺酸/蘇胺酸殘基磷酸化，且活化與細胞生長、增殖、存活、血管生成及分化相關之胞質及核蛋白質(癌症表型之所有標誌)。因此，靶向ERK 1及ERK 2以開發及使用ERK1/2抑制劑作為抑制腫瘤生長之一種方式可為有益的。
另外，ERK抑制劑可與其他激酶抑制劑，例如MAPK抑制劑組合起效。近來，據研究人員報導，小分子抑制劑對MEK及ERK之雙重抑制作用係協同作用且用於解決針對MEK抑制劑之獲得性抗性。參見Hatzivassiliou等人, ERK Inhibition Overcomes Acquired Resistance to MEK Inhibition, Mol. Cancer Ther. 2012, 11, 1143-1154。
除ERK1/2之外，表皮生長因子受體(EGFR)亦在RAS路徑上游發揮作用，其為一種跨膜蛋白，係胞外蛋白配位體之表皮生長因子家族成員的受體。
EGFR係一種受體酪胺酸激酶(RTK)，其為包埋於細胞膜中且將來自外部環境之生長信號轉送至細胞內部機制之蛋白質。靜止時，此蛋白質呈非活性單體形式存在於細胞膜上。附近細胞分泌之生長因子結合於特定RTK，諸如生長因子EGF結合於EGFR，且引起此等RTK二聚。二聚之RTK經由其細胞內區域之轉磷酸化作用而彼此活化。細胞內蛋白質，諸如銜接蛋白，結合於此等磷酸化區域，且在細胞內經由一或多個信號傳導路徑來傳播促生長信號。細胞表現多種RTK，使得在特定背景下環境提示可轉送至特定細胞群體。EGFR介導皮膚中及許多器官之導管及外表面中之促生長信號傳導。過度活化之RTK信號傳導可引起不受控制之細胞生長及存活，此使得正常細胞轉型為癌細胞。
經由ERK1/2及EGFR自多個角度靶向信號轉導路徑且可能改善Ras上游之回饋環路的機會提供開發採用組合療法之方法的機會。
本文揭示之本發明實施例大體上係關於與治療癌症之組合療法相關之組合物及方法，其利用ERK1/2抑制劑結合EGFR抑制劑，同時提供意外程度之協同作用。
本文揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該有需要之個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
Figure 02_image003
，或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii)    EGFR抑制劑。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為小分子EGFR抑制劑。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為阿法替尼(afatinib)、埃萬妥單抗(amivantamab)、卡奈替尼(canertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、達可替尼(dacomitinib)、瑞香素(daphnetin)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、拉澤替尼(lazertinib)、力法芬尼(lifirafenib)、克米佐妥單抗(mirzotamab clezutoclax)、莫泊替尼(mobocertinib)、那紮替尼(nazartinib)、萊西單抗(necitumumab)、來那替尼(neratinib)、奧希替尼(osimertinib)、帕尼圖單抗(panitumamab)、培利替尼(pelitinib)、波齊奧替尼(poziotinib)、替沃紮尼(tivozanib)、羅西替尼(rociletinib)、沙匹替尼(sapitinib)、凡德他尼(vandetanib)或伐利替尼(varlitinib)。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為奧希替尼。
在一些實施例中，奧希替尼以約80毫克/天之量投與。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
在一些實施例中，西妥昔單抗一週一次最初在120分鐘內以400 mg/m 2投與，接著在60分鐘內以250 mg/m 2投與。
在一些實施例中，西妥昔單抗以每兩週一次500 mg/m 2投與。
在一些實施例中，西妥昔單抗以每兩週一次400 mg/m 2或每兩週一次300 mg/m 2投與。
在一些實施例中，方法進一步包含投與BRAF抑制劑。
在一些實施例中，BRAF抑制劑為達拉非尼(dabrafenib)、恩拉非尼(encorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、索拉非尼(sorafenib)或維羅非尼(vemurafenib)。
在一些實施例中，BRAF抑制劑為恩拉非尼。
在一些實施例中，恩拉非尼以約100毫克/天與約500毫克/天之間的量投與。
在一些實施例中，恩拉非尼以約450毫克/天之量投與。
在一些實施例中，恩拉非尼以約300毫克/天之量投與。
在一些實施例中，恩拉非尼以約225毫克/天之量投與
在一些實施例中，恩拉非尼以約150毫克/天之量投與。
在一些實施例中，BRAF抑制劑為達拉非尼。
在一些實施例中，達拉非尼以約150 mg之量投與。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該有需要之個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
Figure 02_image005
，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    EGFR抑制劑；及 (iii)   BRAF抑制劑。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為小分子抑制劑。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為阿法替尼、埃萬妥單抗、西妥昔單抗、達可替尼、埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、拉澤替尼、力法芬尼、克米佐妥單抗、莫泊替尼、那紮替尼、萊西單抗、來那替尼、奧希替尼或凡德他尼。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為奧希替尼。
在一些實施例中，奧希替尼以約80毫克/天之量投與。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
在一些實施例中，西妥昔單抗一週一次最初在120分鐘內以400 mg/m 2投與，接著在60分鐘內以250 mg/m 2投與。
在一些實施例中，西妥昔單抗以每兩週一次500 mg/m 2投與。
在一些實施例中，西妥昔單抗以每兩週一次400 mg/m 2或每兩週一次300 mg/m 2投與。
在一些實施例中，BRAF抑制劑為達拉非尼、恩拉非尼、瑞戈非尼、索拉非尼或維羅非尼。
在一些實施例中，BRAF抑制劑為恩拉非尼。
在一些實施例中，恩拉非尼以約100毫克/天與約500毫克/天之間的量投與。
在一些實施例中，恩拉非尼以約450毫克/天之量投與。
在一些實施例中，恩拉非尼以約300毫克/天之量投與。
在一些實施例中，恩拉非尼以約225毫克/天之量投與。
在一些實施例中，恩拉非尼以約150毫克/天之量投與。
在一些實施例中，BRAF抑制劑為達拉非尼。
在一些實施例中，達拉非尼以約150毫克/天之量投與。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該有需要之個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
Figure 02_image007
，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    西妥昔單抗；及 (iii)   恩拉非尼。
一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該有需要之個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
Figure 02_image009
，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    西妥昔單抗；及 (iii)   達拉非尼。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該有需要之個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
Figure 02_image011
，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    奧希替尼；及 (iii)   恩拉非尼。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該有需要之個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
Figure 02_image013
，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    奧希替尼；及 (iii)   達拉非尼。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為杏仁酸鹽。
在一些實施例中，癌症為促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑驅動之癌症。
在一些實施例中，癌症為BRAF驅動之癌症、HRAS驅動之癌症或NRAS驅動之癌症。
在一些實施例中，癌症包含至少一種由失調ERK驅動之癌細胞。
在一些實施例中，癌症具有至少一個RAS突變。在一些實施例中，癌症具有至少一個RAF突變。在一些實施例中，癌症具有至少一個MEK突變。
在一些實施例中，癌症具有G12C KRAS突變。在一些實施例中，癌症具有G12D KRAS突變。在一些實施例中，癌症具有G12S KRAS突變。
在一些實施例中，癌症具有G12V KRAS突變。在一些實施例中，癌症具有G13D KRAS突變。在一些實施例中，癌症具有Q16H KRAS突變。
在一些實施例中，癌症具有Q16K KRAS突變。在一些實施例中，癌症具有Q61R NRAS突變。
在一些實施例中，癌症為BRAF V600E或V600K突變型腫瘤。
在一些實施例中，癌症為未經MAPKm/MAPKi治療之泛癌。
在一些實施例中，癌症包含一或多個選自由以下組成之群的EGFR突變：EGFR基因複本增加、EGFR基因擴增、染色體7多染色體、L858R、外顯子19缺失/插入、L861Q、G719C、G719S、G719A、V765A、T783A、外顯子20插入、EGFR剪接變異體(Viii、Vvi及Vii)、A289D、A289T、A289V、G598A、G598V、T790M及C797S。
在一些實施例中，癌症包含一或多個選自由以下組成之群的EGFR突變：L858R、外顯子19缺失及T790M。
在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。
在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、胰臟癌、唾液腺腫瘤、甲狀腺癌、大腸直腸癌(CRC)或食道癌。
在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，NSCLC為EGFR突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為KRAS G12C突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為KRAS G12D突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為KRAS G12S突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為KRAS G12V突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為KRAS G13D突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為KRAS Q61H突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為KRAS Q61K突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為NRAS Q61R突變型NSCLC。
在一些實施例中，癌症為未經MAPKm/MAPKi治療之NSCLC。
在一些實施例中，癌症為經BRAFi治療之V600 NSCLC。
在一些實施例中，癌症為經KRAS治療之G12C NSCLC。在一些實施例中，癌症為經KRAS治療之G12D NSCLC。在一些實施例中，癌症為經KRAS治療之G12S NSCLC。在一些實施例中，癌症為經KRAS治療之G12V NSCLC。在一些實施例中，癌症為經KRAS治療之G13D NSCLC。在一些實施例中，癌症為經KRAS治療之Q61H NSCLC。在一些實施例中，癌症為經KRAS治療之Q61K NSCLC。在一些實施例中，癌症為經NRAS治療之Q61R NSCLC。
在一些實施例中，癌症為胰臟癌。
在一些實施例中，癌症為未經MAPKm/MAPKi治療之胰臟癌。
在一些實施例中，癌症為黑色素瘤。
在一些實施例中，黑色素瘤為BRAF V600E或V600K突變型腫瘤。
在一些實施例中，癌症為經BRAFi治療之V600黑色素瘤。
在一些實施例中，癌症為唾液腺腫瘤。
在一些實施例中，癌症為甲狀腺癌。
在一些實施例中，癌症為大腸直腸癌(CRC)。在一些實施例中，CRC為BRAF V600E CRC。在一些實施例中，CRC為KRAS突變型CRC。
在一些實施例中，CRC為KRAS G12C突變型CRC。在一些實施例中，CRC為KRAS G12D突變型CRC。在一些實施例中，CRC為KRAS G12S突變型CRC。在一些實施例中，CRC為KRAS G12V突變型CRC。在一些實施例中，CRC為KRAS G13D突變型CRC。在一些實施例中，CRC為KRAS Q61H突變型CRC。在一些實施例中，CRC為KRAS Q61K突變型CRC。在一些實施例中，CRC為NRAS突變型CRC。在一些實施例中，CRC為NRAS Q61R突變型CRC。
在一些實施例中，癌症為食道癌。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以約25毫克/天與約300毫克/天之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以25毫克/天與150毫克/天之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以約25毫克/天、約50毫克/天、約75毫克/天、約100毫克/天、約125毫克/天、約150毫克/天、約175毫克/天、約200毫克/天、約225毫克/天或約250毫克/天之量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以約25毫克/天、約50毫克/天、約100毫克/天或約150毫克/天之量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以約250毫克/天之量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係一天一次(QD)投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係一天兩次(BID)投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係一天三次(TID)投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係一週一次投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係一週兩次投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg與約300 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg與約250 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg與約150 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg、50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg或約250 mg之量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg、50 mg、約100 mg、約125 mg或約150 mg之量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約125 mg之量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽投與至少一個28天週期。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在28天週期之第1天、第8天、第15天及第22天投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在28天週期之第1天、第8天、第15天投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽經口投與。
在一些實施例中，方法進一步包含投與額外MAPK路徑抑制劑。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為KRAS抑制劑、NRAS抑制劑、HRAS抑制劑、PDGFRA抑制劑、PDGFRB抑制劑、MET抑制劑、FGFR抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、TRKA抑制劑、TRKB抑制劑、TRKC抑制劑、EGFR抑制劑、IGFR1R抑制劑、GRB2抑制劑、SOS抑制劑、ARAF抑制劑、BRAF抑制劑、RAF1抑制劑、MEK1抑制劑、MEK2抑制劑、c-Mycv、CDK4/6抑制劑、CDK2抑制劑、FLT3抑制劑或ERK1/2抑制劑。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為KRAS抑制劑。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為BRAF抑制劑。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為EGFR抑制劑。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為CDK4/6。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為FLT3抑制劑。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為阿達格拉西布(adagrasib)、阿法替尼、ASTX029、貝美替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、達可替尼、埃羅替尼、吉非替尼、吉列替尼(gilteritinib)、拉帕替尼、LTT462、LY3214996、萊西單抗、來那替尼、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、帕泊昔布(palbociclib)、司美替尼(selumetinib)、索妥昔布(sotorasib)、曲美替尼(trametinib)、優立替尼(ulixertinib)、凡德他尼或維羅非尼。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為阿達格拉西布。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為吉列替尼。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為帕泊昔布。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為帕尼單抗(panitumumab)。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為索妥昔布。
交互參考
本申請案主張2021年6月24日申請之美國臨時申請案第63/214,765號、2021年8月24日申請之美國臨時申請案第63/236,635號、2021年11月9日申請之美國臨時申請案第63/277,547號、2022年11月16日申請之美國臨時申請案第63/279,877號、2022年3月18日申請之美國臨時申請案第63/321,605號之益處，該等臨時申請案以全文引用的方式併入本文中。 以引用的方式併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同各個別的公開案、專利或專利申請案經特定及個別地指示以引用的方式併入一般。
除非上下文另外明確規定，否則如本文中及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個提及物。因此，舉例而言，提及「一種藥劑」包括複數種此類藥劑，且提及「該細胞」包括提及一或多個細胞(或複數個細胞)及熟習此項技術者已知之其等效物等。當本文中針對諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學特性使用範圍時，意欲包括本文中範圍及特定實施例之所有組合與子組合。在提及數字或數字範圍時術語「約」意謂所提及之數字或數字範圍為實驗變異性內(或統計學實驗誤差內)之近似值，因此在一些情況下，數字或數字範圍將在所陳述數值或數值範圍之1%至15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise/comprises)」或「具有」或「包括」)不意欲排除以下情形：在其他某些實施例中，例如本文所述之任何物質組合物、組合物、方法或製程或其類似者之實施例「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」。
除非相反說明，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用，以下術語具有下文所指示之含義。
如本文所用，術語「治療劑」意謂用於治療、對抗、改善、預防患者之不希望之病狀或疾病或使其好轉的藥劑。在一些實施例中，諸如化合物1之治療劑係針對癌症之治療及/或改善。
「投與」在與治療劑結合使用時意謂直接將治療劑全身性或局部地投與至目標組織中或目標組織上，或意謂向患者投與治療劑，由此治療劑積極地影響其靶向之組織。因此，如本文所用，當與本文所述之組合物結合使用時，術語「投與」可包括(但不限於)將組合物提供至目標組織中或目標組織上；藉由例如經口投與向患者全身性提供組合物，由此治療劑達到目標組織或細胞。「投與」組合物可藉由注射、局部投與及經口投與或藉由單獨或與其他已知技術組合之其他方法實現。
如本文所用，術語「動物」包括但不限於人類及非人類脊椎動物，諸如野生動物、家畜及農畜。如本文所用，術語「患者」及「個體(subject/individual)」意欲包括可能發生如本文所述之某些病狀之活生物體。實例包括人類、猴、牛、綿羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠及其轉殖基因物種。在一較佳實施例中，患者為靈長類動物。在某些實施例中，靈長類動物或個體為人類。在某些情況下，人類為成年人。在某些情況下，人類為兒童。在其他情況下，人類年齡在12歲以下。在某些情況下，人類為老年人。在其他情況下，人類為60歲或更年長。個體之其他實例包括實驗動物，諸如小鼠、大鼠、狗、貓、山羊、綿羊、豬及牛。實驗動物可為病症之動物模型，例如具有高血壓病變之轉殖基因小鼠。
「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
術語「醫藥組合物」將意謂包含至少一種活性成份之組合物，其中該組合物適合於研究哺乳動物(例如(但不限於)人類)中之指定有效結果。一般技術者將瞭解及理解適合基於技術人員之需要判定活性成分是否具有所需有效結果的技術。
如本文所用之「治療有效量」或「有效量」係指活性化合物或藥劑在組織、系統、動物、個體或人類中引發正為研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應的量，該反應包括以下中之一或多者：(1)預防疾病；例如預防可能易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示該疾病之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症；(2)抑制疾病；例如抑制正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即，遏制病變及/或症狀之進一步發展)，及(3)改善疾病；例如，改善正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病變及/或症狀)。
如本文所用之術語「治療(treat)」、「治療(treated)」、「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指一些實施例中之治療性治療及其他實施例中之防治性或預防性措施，其中目標為預防或減慢(減輕)不期望之生理病狀、病症或疾病，或獲得有益或期望之臨床結果。出於本文所述之目的，有益或期望之臨床結果包括但不限於症狀緩解；病狀、病症或疾病之程度減輕；病狀、病症或疾病之狀態穩定(亦即，未惡化)；病狀、病症或疾病之發作延遲或進展減緩；病狀、病症或疾病狀態改善；及病狀、病症或疾病緩解(無論部分或完全)或增進或好轉(無論可偵測或不可偵測)。治療包括引發臨床上顯著反應而無過量副作用。治療亦包括與在未接受治療時之預計存活期相比存活期延長。治療之防治益處包括預防病狀、延遲病狀進展、使病狀穩定或降低發生病狀之可能性。如本文所用，「治療(treat)」、「治療(treated)」、「治療(treatment)」或「治療(treating)」在一些實施例中包括防治。
如本文所用，當一般技術者考慮時，術語「實質上相同」係指粉末x射線繞射圖案或差示掃描熱量測定圖案與本文所描繪之彼等粉末x射線繞射圖案或差示掃描熱量測定圖案不一致，但在實驗誤差限值範圍內。 化合物 1
本文揭示(S)-N-(2-胺基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺：
Figure 02_image015
，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物1之鹽為杏仁酸鹽。在一些實施例中，化合物1之鹽為苯磺酸鹽。在一些實施例中，化合物1之鹽為鹽酸鹽。在一些實施例中，化合物1之鹽為對甲苯磺酸鹽。 EGFR 抑制劑
EGFR抑制劑為結合於EGFR且減緩細胞生長或使細胞生長停止之藥劑，且可歸類為酪胺酸激酶抑制劑(TKI)或單株抗體。
TKI為結合於表皮生長因子受體中之酪胺酸激酶域且中止EGFR活性的抑制劑。實例包括但不限於阿法替尼、達可替尼、埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、拉澤替尼、力法芬尼、莫泊替尼、那紮替尼、來那替尼、奧希替尼及凡德他尼。
單株抗體抑制劑為結合於EGFR之細胞外組分且阻止表皮生長因子結合其自身受體，因此防止細胞分裂之藥劑。實例包括但不限於埃萬妥單抗、西妥昔單抗、克米佐妥單抗、尼妥珠單抗及萊西單抗。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為阿法替尼、埃萬妥單抗、卡奈替尼、西妥昔單抗、達可替尼、瑞香素、埃羅替尼、吉非替尼、埃克替尼、拉帕替尼、拉澤替尼、力法芬尼、克米佐妥單抗、莫泊替尼、那紮替尼、萊西單抗、來那替尼、奧希替尼、帕尼圖單抗、培利替尼、波齊奧替尼、替沃紮尼、羅西替尼、沙匹替尼、凡德他尼或伐利替尼。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為AC480、AEE788、AG-1478、AG-18、AG-490、AST-1306、AV-412、AZ5104、AZD3759、BIBX 1382、CGP-52411、CL-387785、CNX-2006、CUDC-101、OSI-420、PD153035 HCl、PD168393、TAK-285、酪胺酸磷酸化抑制劑9、酪胺酸磷酸化抑制劑AG 183、WHI-P154、WHI-P180、WZ3146或WZ4002。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為小分子抑制劑。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為奧希替尼。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為阿法替尼。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為達可替尼。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為拉帕替尼。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為拉澤替尼。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為力法芬尼。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為莫泊替尼。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為那紮替尼。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為來那替尼。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為凡德他尼。
在一些實施例中，EGFR抑制劑不為抗EGFR抗體抑制劑。 奧希替尼
奧希替尼
Figure 02_image017
為小分子EGFR酪胺酸激酶抑制劑且用於治療局部晚期或轉移性NSCLC。其於2015年11月經FDA批准用於特定治療具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變之轉移性NSCLC及EGFR T790M突變陽性NSCLC。奧希替尼由AstraZeneca以Tagrisso®出售。 西妥昔單抗
西妥昔單抗為一種用於治療轉移性CRC及頭頸癌之嵌合單株抗體EGFR抑制劑。2009年7月，西妥昔單抗經FDA批准用於治療具有野生型KRAS之大腸癌。西妥昔單抗由Eli Lilly and Company以Erbitux®出售。 BRAF 抑制劑
BRAF抑制劑選擇性靶向BRAF激酶且因此干擾調控黑色素瘤細胞之增殖及存活之MAPK信號傳導路徑。BRAF抑制劑亦在BRAF突變型黑色素瘤中對腫瘤微環境及抗腫瘤免疫反應具有有利作用，因此對MAPK路徑發揮免疫調節作用且促進免疫系統對腫瘤細胞之識別且增加抗腫瘤T細胞反應。
在一些實施例中，BRAF抑制劑為恩拉非尼。在一些實施例中，BRAF抑制劑為達拉非尼。 恩拉非尼
恩拉非尼
Figure 02_image019
為一種用於治療某些黑色素瘤之藥物。其為靶向MAPK信號傳導路徑中之關鍵酶的小分子BRAF抑制劑。此路徑出現在包括黑色素瘤及大腸直腸癌之許多不同癌症中。2018年6月，其經FDA批准與貝美替尼組合用於治療患有不可切除性或轉移性BRAF V600E或V600K突變陽性黑色素瘤之患者。恩拉非尼由Pfizer以Braftovi®出售。 達拉非尼
達拉非尼
Figure 02_image021
為一種用於治療與基因BRAF之突變型式相關聯之癌症的藥物。達拉非尼充當相關酶B-Raf之抑制劑，該酶在細胞生長之調控中起作用。達拉非尼在患有BRAF (V600)突變之轉移性黑色素瘤之患者中具有臨床活性，其在1期及2期臨床試驗中具有可管理之安全概況。達拉非尼由Novartis以Tafinlar®出售。 組合
本文揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該有需要之個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
Figure 02_image023
，或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii)    EGFR抑制劑。
本文揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該有需要之個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
Figure 02_image025
，或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii)    奧希替尼。
本文揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該有需要之個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
Figure 02_image027
，或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii)    西妥昔單抗。
本文揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該有需要之個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
Figure 02_image029
，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    EGFR抑制劑；及 (iii)   BRAF抑制劑。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為小分子抑制劑。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為阿法替尼、埃萬妥單抗、西妥昔單抗、達可替尼、埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、拉澤替尼、力法芬尼、克米佐妥單抗、莫泊替尼、那紮替尼、萊西單抗、來那替尼、奧希替尼、尼妥珠單抗或凡德他尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為奧希替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為阿法替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為達可替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為拉帕替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為拉澤替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為力法芬尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為莫泊替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為那紮替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為來那替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為凡德他尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在一些實施例中，EGFR抑制劑不為抗EGFR抗體抑制劑。在一些實施例中，BRAF抑制劑為達拉非尼、恩拉非尼、瑞戈非尼、索拉非尼或維羅非尼。
在一些實施例中，BRAF抑制劑為達拉非尼。在一些實施例中，BRAF抑制劑為恩拉非尼。
本文揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該有需要之個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
Figure 02_image031
，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    西妥昔單抗；及 (iii)   恩拉非尼。
本文揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該有需要之個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
Figure 02_image033
，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    西妥昔單抗；及 (iii)   達拉非尼。
本文揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該有需要之個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
Figure 02_image035
，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    奧希替尼；及 (iii)   恩拉非尼。
本文揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：向該有需要之個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
Figure 02_image037
，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    奧希替尼；及 (iii)   達拉非尼。 其他組合在一些實施例中，方法包含投與額外MAPK路徑抑制劑。不受理論束縛，癌細胞中MAPK信號傳導之抑制會引起PD-L1表現下調且增加免疫系統偵測到癌細胞之可能性。此類第三MAPK路徑抑制劑可能係基於MAPK路徑中蛋白質之其他突變。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑抑制MAPK路徑中之蛋白質。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑抑制MAPK路徑外之蛋白質。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為KRAS抑制劑、NRAS抑制劑、HRAS抑制劑、PDGFRA抑制劑、PDGFRB抑制劑、MET抑制劑、FGFR抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、TRKA抑制劑、TRKB抑制劑、TRKC抑制劑、EGFR抑制劑、IGFR1R抑制劑、GRB2抑制劑、SOS抑制劑、ARAF抑制劑、BRAF抑制劑、RAF1抑制劑、MEK1抑制劑、MEK2抑制劑、c-Mycv、CDK4/6抑制劑、CDK2抑制劑、FLT3抑制劑或ERK1/2抑制劑。示例性MAPK路徑抑制劑包括但不限於阿達格拉西布、阿法替尼、ASTX029、貝美替尼、考比替尼、達可替尼、埃羅替尼、吉非替尼、吉列替尼、拉帕替尼、LTT462、LY3214996、萊西單抗、來那替尼、尼妥珠單抗、帕泊昔布、司美替尼、索妥昔布、曲美替尼、優立替尼、凡德他尼及維羅非尼。
在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為阿達格拉西布。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為阿法替尼。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為貝美替尼。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為考比替尼。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為達可替尼。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為埃羅替尼。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為吉非替尼。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為吉列替尼。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為拉帕替尼。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為LTT462。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為LY3214996。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為萊西單抗。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為來那替尼。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為尼妥珠單抗。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為帕泊昔布。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為司美替尼。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為索妥昔布。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為曲美替尼。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為優立替尼。在一些實施例中，額外MAPK路徑抑制劑為凡德他尼。 癌症
本文揭示使用本文揭示之組合治療癌症之方法。
「癌症」係指在哺乳動物(例如人類)中發現之所有類型之癌症、贅瘤或惡性腫瘤，包括(但不限於)白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、癌瘤及肉瘤。可用本文所提供之化合物或方法治療之示例性癌症包括腦癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、前列腺癌、大腸直腸癌、胰臟癌(諸如胰腺癌、PDAC)、髓母細胞瘤、黑色素瘤、子宮頸癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、頭癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)及非霍奇金氏淋巴瘤。可用本文所提供之化合物或方法治療之示例性癌症包括血液、甲狀腺、內分泌系統、腦部、乳房、子宮頸、結腸、頭頸部、肝臟、腎臟、肺、卵巢、胰臟、直腸、胃及子宮之癌症。額外實例包括甲狀腺癌、膽管癌、胰腺癌、皮膚黑色素瘤、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部鱗狀細胞癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、肺部鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦腫瘤、惡性胰島瘤、惡性類癌、膀胱癌、惡變前皮膚病變、睪丸癌、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、內分泌或外分泌胰臟贅瘤、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺髓樣癌瘤、黑色素瘤、大腸直腸癌、乳頭狀甲狀腺癌、肝細胞癌或前列腺癌。
在一些實施例中，癌症具有1類B-Raf突變。
在一些實施例中，癌症攜帶EGFR、KRAS、BRAF (例如BRAF III類)及/或NF1 (例如功能喪失)突變中之至少一者。
在一些實施例中，突變B-Raf包含V600突變。在一些實施例中，B-Raf之突變體包含突變V600E。在一些實施例中，突變為V600K。在一些實施例中，突變為V600D。在一些實施例中，突變為V600L。在一些實施例中，突變為V600R。在一些實施例中，癌症為BRAF V600E或V600K突變型腫瘤。
在一些實施例中，癌症為促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑驅動之癌症。
在一些實施例中，癌症為BRAF驅動之癌症、HRAS驅動之癌症或NRAS驅動之癌症。
在一些實施例中，癌症包含至少一種由失調ERK驅動之癌細胞。
在一些實施例中，癌症具有至少一個RAS突變。在一些實施例中，癌症具有至少一個RAF突變。在一些實施例中，癌症具有至少一個MEK突變。
在一些實施例中，癌症具有G12C KRAS突變。在一些實施例中，癌症具有G12D KRAS突變。在一些實施例中，癌症具有G12S KRAS突變。在一些實施例中，癌症具有G12V KRAS突變。在一些實施例中，癌症具有G13D KRAS突變。在一些實施例中，癌症具有Q16H KRAS突變。在一些實施例中，癌症具有Q16K KRAS突變。在一些實施例中，癌症具有Q61R NRAS突變。
在一些實施例中，癌症為未經MAPKm/MAPKi治療之泛癌。
在一些實施例中，癌症包含一或多個選自由以下組成之群的EGFR突變：EGFR基因複本增加、EGFR基因擴增、染色體7多染色體、L858R、外顯子19缺失/插入、L718Q、L861Q、G719C、G719S、G719A、G724S、V765A、T783A、外顯子20插入、EGFR剪接變異體(Viii、Vvi及Vii)、A289D、A289T、A289V、G598A、G598V、T790M、C797X、C797S及S768I。在一些實施例中，癌症包含一或多個選自由以下組成之群的EGFR突變：L858R、外顯子19缺失及T790M。
在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為晚期或轉移性實體腫瘤。
在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、胰臟癌、唾液腺腫瘤、甲狀腺癌、大腸直腸癌(CRC)或食道癌。
在一些實施例中，癌症為大腸直腸癌(CRC)、胰管腺癌(PDAC)、膽管癌、闌尾癌、胃癌、食道癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸癌、卵巢癌、子宮癌、急性骨髓性白血病(AML)或黑色素瘤。
在一些實施例中，癌症為胃腸癌。在一些實施例中，胃腸癌為肛門癌、膽管癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、膽囊癌、肝癌、胰臟癌、小腸癌或胃癌(胃癌)。
在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，NSCLC為EGFR突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為KRAS G12C突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為KRAS G12D突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為KRAS G12S突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為KRAS G12V突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為KRAS G13D突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為KRAS Q61H突變型NSCLC。在一些實施例中，NSCLC為KRAS Q61K突變型NSCLC。
在一些實施例中，NSCLC為NRAS Q61R突變型NSCLC。在一些實施例中，癌症為未經MAPKm/MAPKi治療之NSCLC。在一些實施例中，癌症為經BRAFi治療之V600 NSCLC。在一些實施例中，癌症為經KRAS治療之G12C NSCLC。在一些實施例中，癌症為經KRAS治療之G12D NSCLC。在一些實施例中，癌症為經KRAS治療之G12S NSCLC。在一些實施例中，癌症為經KRAS治療之G12V NSCLC。在一些實施例中，癌症為經KRAS治療之G13D NSCLC。在一些實施例中，癌症為經KRAS治療之Q61H NSCLC。在一些實施例中，癌症為經KRAS治療之Q61K NSCLC。在一些實施例中，癌症為經NRAS治療之Q61R NSCLC。
在一些實施例中，癌症為胰臟癌。在一些實施例中，癌症為未經MAPKm/MAPKi治療之胰臟癌。在一些實施例中，癌症為胰管腺癌(PDAC)。在一些實施例中，PDAC由KRAS G12V突變指示。
在一些實施例中，癌症為黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為BRAF V600E或V600K突變型腫瘤。在一些實施例中，癌症為經BRAFi治療之V600黑色素瘤。
在一些實施例中，癌症為唾液腺腫瘤。
在一些實施例中，癌症為甲狀腺癌。
在一些實施例中，癌症為大腸直腸癌(CRC)。在一些實施例中，CRC為BRAF V600E CRC。在一些實施例中，CRC為KRAS突變型CRC。
在一些實施例中，CRC為KRAS G12C突變型CRC。在一些實施例中，CRC為KRAS G12D突變型CRC。在一些實施例中，CRC為KRAS G12S突變型CRC。在一些實施例中，CRC為KRAS G12V突變型CRC。在一些實施例中，CRC為KRAS G13D突變型CRC。在一些實施例中，CRC為KRAS Q61H突變型CRC。在一些實施例中，CRC為KRAS Q61K突變型CRC。在一些實施例中，CRC為NRAS突變型CRC。在一些實施例中，CRC為NRAS Q61R突變型CRC。
在一些實施例中，癌症為食道癌。
在一些實施例中，癌症具有一或多個獲得性突變。在一些實施例中，獲得性突變由一線治療產生。在一些實施例中，一線治療為EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑為奧希替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤癌。在一些實施例中，癌症為NSCLC。
在一些實施例中，獲得性突變為獲得性EGFR突變。在一些實施例中，獲得性EGFR突變為C797X。在一些實施例中，獲得性EGFR突變為L718Q。在一些實施例中，獲得性EGFR突變為EGFR擴增。在一些實施例中，獲得性EGFR突變為G724S。在一些實施例中，獲得性突變為S768I。
在一些實施例中，獲得性突變為獲得性擴增突變。在一些實施例中，獲得性突變為MET基因擴增。在一些實施例中，獲得性突變為HER2基因擴增。
在一些實施例中，獲得性突變為獲得性致癌融合。在一些實施例中，獲得性致癌融合為SPTBN1-ALK。在一些實施例中，獲得性致癌融合為RET融合。在一些實施例中，獲得性致癌融合為BRAF融合。
在一些實施例中，獲得性突變為獲得性MAPK-PI3K突變。在一些實施例中，獲得性MAPK-PI3K突變為BRAF-V600E。在一些實施例中，獲得性MAPK-PI3K突變為PI3KCA。在一些實施例中，獲得性MAPK-PI3K突變為KRAS。在一些實施例中，獲得性MAPK-PI3K突變為HER2。 給藥
在一個態樣中，本文所述之組合物用於治療本文所述之疾病及病狀。另外，用於治療需要此類治療之個體的本文所述之任一種疾病或病狀的方法涉及向該個體投與治療有效量之組合物。
本文所述之組合物之劑量可藉由任何適合方法測定。化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之最大耐受劑量(MTD)及最大反應劑量(MRD)可經由確立之動物及人類實驗方案以及在本文所述之實例中確定。舉例而言，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之毒性及治療功效可藉由細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序，包括(但不限於)測定LD50 (50%群體致死劑量)及ED50 (50%群體治療有效劑量)來測定。毒性作用與治療作用之間的劑量比為治療指數且其可表示為LD50與ED50之間的比率。自細胞培養分析法及動物研究獲得之資料可用於調配用於人類之劑量範圍。此類化合物之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，其包括具有最小毒性之ED50。劑量可在此範圍內變化，視所採用劑型及所用投與途徑而定。額外相對劑量(表示為最大反應或最大耐受劑量百分比)容易經由該等方案獲得。
在一些實施例中，與此類量相對應的包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之既定調配物之量視諸如以下因素而變化：特定鹽或形式之分子量、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之屬性(例如年齡、體重、性別)，但可根據圍繞病例之特定情況，包括例如投與之特定藥劑，液體調配物類型、所治療之病狀及進行治療之個體或宿主確定。
在一些實施例中，恩拉非尼以約100毫克/天與500毫克/天之間的量投與。在一些實施例中，恩拉非尼以約450毫克/天之量投與。在一些實施例中，恩拉非尼以約300毫克/天之量投與。在一些實施例中，恩拉非尼以約250毫克/天之量投與。在一些實施例中，恩拉非尼以約225毫克/天之量投與。在一些實施例中，恩拉非尼以約200毫克/天之量投與。在一些實施例中，恩拉非尼以約150毫克/天之量投與。
在一些實施例中，西妥昔單抗一週一次在120分鐘內以400 mg/m2投與，接著在60分鐘內以250 mg/m2投與。在一些實施例中，西妥昔單抗以每兩週一次500 mg/m2投與。在一些實施例中，西妥昔單抗以每兩週一次400 mg/m2投與。在一些實施例中，西妥昔單抗以每兩週一次300 mg/m2投與。在一些實施例中，西妥昔單抗以每兩週一次200 mg/m2投與。
在一些實施例中，如本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的量係相對於化合物1之游離鹼同等物。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽經口投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以約25毫克/天與約300毫克/天之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以25毫克/天與150毫克/天之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以約25毫克/天、約50毫克/天、約75毫克/天、約100毫克/天、約125毫克/天、約150毫克/天、約175毫克/天、約200毫克/天、約225毫克/天或約250毫克/天之量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以約25毫克/天、約50毫克/天、約100毫克/天或約150毫克/天之量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg至約300 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg與約250 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg與約200 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg與約150 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg與約100 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg與約50 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約50 mg至約300 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約50 mg與約250 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約50 mg與約200 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約50 mg與約150 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約50 mg與約100 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約100 mg與約300 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約100 mg與約250 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約100 mg與約200 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約100 mg與約150 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約150 mg與約300 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約150 mg與約250 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約150 mg與約200 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約175 mg與約300 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約175 mg與約250 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約175 mg與約200 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約200 mg與約300 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約200 mg與約250 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約225 mg與約300 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約225 mg與約250 mg之間的量投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以一週一次(QW)約25 mg與約300 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以一週一次(QW)約50 mg與約250 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以一週一次(QW)約100 mg與約300 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以一週一次(QW)約100 mg與約250 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以一週一次(QW)約150 mg與約300 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以一週一次(QW)約150 mg與約250 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以一週一次(QW)約100 mg之量投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以一週一次(QW)約150 mg之量投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以一週一次(QW)約200 mg之量投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以一週一次(QW)約250 mg之量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg與約300 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg與約250 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg與約150 mg之間的量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg、50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg或約250 mg之量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg、50 mg、約100 mg、約125 mg或約150 mg之量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約125 mg之量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天一次約250 mg之量投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以約25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、約60 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約225 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg或約300 mg之量投與。
在一些實施例中，上述量中之每一者可QD、QW、BID、BID-QD或BID-QW投與。 投藥
本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物以本文所述之劑量或以開業醫師確定及考慮之其他劑量及組合物投與。在某些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽投與用於預防性及/或治療性治療。在某些治療應用中，以足以治癒疾病或至少部分遏制或改善症狀之量向已罹患疾病之患者投與本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物。有效用於此用途之量視患者之年齡、疾病之嚴重程度、先前療法、患者健康狀況、體重及對組合物之反應以及治療醫師之判斷而定。治療有效量視情況藉由包括但不限於劑量遞增臨床試驗之方法來確定。
在預防性應用中，向易患特定疾病，例如癌症或另外處於其風險下之患者投與本文所述之組合物。此類量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，精確量亦視患者之年齡、健康狀況、體重及其類似因素而定。當用於患者中時，有效用於此用途之量將視顯現特定疾病之風險或易感性、先前療法、患者健康狀況及對組合物之反應以及治療醫師之判斷而定。
在患者病狀未改善之某些實施例中，根據醫生之判斷，本文所述之組合物之投與係長期投與，亦即，持續長時間段，包括在患者整個壽命持續時間中，以便改善或另外控制或限制患者之疾病之症狀。在其他實施例中，投與組合物持續至疾病完全或部分反應。
在一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物一天投與一次。在一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物一天投與兩次。在一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物一天投與三次。
在一些實施例中，恩拉非尼每天投與一次。在一些實施例中，恩拉非尼每天投與兩次。在一些實施例中，恩拉非尼每天投與三次。
在一些實施例中，西妥昔單抗每三週投與一次。在一些實施例中，西妥昔單抗每四週投與一次。在一些實施例中，西妥昔單抗每五週投與一次。在一些實施例中，西妥昔單抗每六週投與一次。
在一些實施例中，向禁食狀態下之個體投與本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物。禁食狀態係指個體已絕食或禁食一定時間段。一般禁食時段包括至少4個小時、至少6個小時、至少8個小時、至少10個小時、至少12個小時、至少14個小時及至少16個小時不進食。在一些實施例中，向處於禁食狀態至少8個小時之個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，向處於禁食狀態至少10個小時之個體投與本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物。在其他實施例中，向處於禁食狀態至少12個小時之個體投與本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物。在其他實施例中，向禁食隔夜之個體投與本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物。
在其他實施例中，向攝食狀態下之個體投與本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物。攝食狀態係指個體已進食或用餐。在某些實施例中，用餐後5分鐘、用餐後10分鐘、用餐後15分鐘、用餐後20分鐘、用餐後30分鐘、用餐後40分鐘、用餐後50分鐘、用餐後1小時或用餐後2小時向處於攝食狀態之個體投與組合物。在某些情況下，用餐後30分鐘向處於攝食狀態之個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在其他情況下，用餐後1小時向處於攝食狀態之個體投與本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與食物一起投與至個體。
治療週期之長度視給與之治療而定。在一些實施例中，治療週期之長度在兩週至六週範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度在三週至六週範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度在三週至四週範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度為三週(或21天)。在一些實施例中，治療週期之長度為四週(28天)。在一些實施例中，治療週期之長度為五週(35天)。在一些實施例中，治療週期之長度為56天。在一些實施例中，治療週期持續一、二、三、四或五週。在一些實施例中，治療週期持續三週。在一些實施例中，治療週期持續四週。在一些實施例中，治療週期持續五週。在各週期內預定之治療劑量之數目亦視給與之藥物而變化。
在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物以28天週期投與。在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物投與多個28天週期。在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物投與至少一個28天週期。在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物投與至少兩個28天週期。在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物投與至少三個28天週期。在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物投與至少四個28天週期。在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物投與至少五個28天週期。在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物投與至少六個28天週期。
在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在各28天週期之第1-7天投與。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在各28天週期之第1-14天投與。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在各28天週期之第1-21天投與。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在各28天週期之第1-28天投與。
在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在28天週期之第1天一天投與兩次。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在28天週期之第8天一天投與兩次。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在28天週期之第15天一天投與兩次。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在28天週期之第22天一天投與兩次。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽不在28天週期之第22天一天投與兩次。
在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在28天週期之第1天、第8天及第15天一天投與兩次。
在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽不在28天週期之第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天投與。
在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物以35天週期投與。在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物投與多個35天週期。在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物投與至少一個35天週期。在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物投與至少兩個35天週期。在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物投與至少三個35天週期。在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物投與至少四個35天週期。在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物投與至少五個35天週期。在治療癌症之方法之一些實施例中，本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及組合搭配物投與至少六個35天週期。
在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在各35天週期之第1-7天投與。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在各35天週期之第1-14天投與。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在各35天週期之第1-21天投與。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在各35天週期之第1-28天投與。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在各35天週期之第1-35天投與。
在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在35天週期之第1天一天投與兩次。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在35天週期之第8天一天投與兩次。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在35天週期之第15天一天投與兩次。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在35天週期之第22天一天投與兩次。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在35天週期之第29天一天投與兩次。在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽不在35天週期之第29天一天投與兩次。
在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在35天週期之第1天、第8天、第15天及第22天一天投與兩次。
在治療癌症之方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽不在35天週期之第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天及第30-35天投與。 患者選擇
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體為18歲。在另一實施例中，個體為18歲或更年長。在另一實施例中，個體不超過99歲。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體願意且能夠提供書面知情同意書。
在治療癌症之方法之一些實施例中，基於在認證試驗室中對腫瘤組織進行的經分析驗證之分析，個體患有組織學或細胞學上證實之攜帶適用突變之轉移性CRC。在一些實施例中，個體具有BRAFm V600E突變。在一些實施例中，個體具有KRAS突變。在一些實施例中，個體具有NRAS突變。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體患有組織學或細胞學上證實之攜帶一或多個EGFR突變之晚期NSCLC。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體具有足夠骨髓及器官功能。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體具有0或1之美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體願意遵守所有方案要求之就診、評估及程序。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體能夠吞咽口服藥物。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體未曾接受過RAS、MEK或ERK抑制劑之先前療法。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體不同時接受用NSCLC之任何全身性抗癌療法進行治療。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體未曾接受過先前癌症免疫療法(CIT)，除非在研究招募之前，在CIT後進行不含CIT之方案。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體在招募21天內未曾接受過抗癌治療，奧希替尼除外，其可在篩選期期間繼續進行。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體對用奧希替尼進行治療無不可接受之毒性之歷史。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體在第一劑量研究藥物或藥物組合之前≤21天未曾接受過抗癌療法。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體在第一劑量研究藥物或藥物組合之前4個半衰期未曾接受過抗癌療法。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體在第一劑量研究藥物或藥物組合之前≤7天未曾接受過姑息性放射。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體未患或尚未診斷患有症狀性腦部癌轉移或軟腦膜病。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體未患或尚未診斷患有可能影響口服藥物吸收之胃腸道病狀。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體未罹患或尚未診斷具有需要全身性療法之活動性感染或者HIV感染、B型肝炎病毒或C型肝炎病毒史。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體在第一劑量研究藥物或藥物組合之前≤12個月不具有需要醫學介入(諸如免疫調節、免疫抑制藥物或手術)之慢性發炎性腸病或克羅恩氏病(Crohn's disease)歷史。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體未患活動性及臨床上顯著之間質性肺部疾病或肺炎。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體之心血管功能未減弱或未患臨床上顯著之心血管疾病。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體在第一劑量研究藥物或藥物組合之前≤6個月不具有血栓栓塞或腦血管事件之歷史。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體不具有視網膜色素上皮剝離(RPED)、中心性漿液性視網膜病變、視網膜靜脈阻塞(RVO)或易患RPED或RVO之因素的歷史或當前跡象。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體在研究招募28天內未進行大手術，或預計不會在研究治療期間進行大手術。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體對恩拉非尼、西妥昔單抗或帕泊昔布無已知之不耐受性或禁忌。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體對奧希替尼無已知之不耐受性或禁忌。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體未懷孕或未進行哺乳。
在治療癌症之方法之一些實施例中，個體不具有嚴重或不受控制之全身性疾病之任何跡象或致使患者不適於參與研究之任何其他顯著臨床病症或實驗室發現的跡象。 實例 實例 1 ： 活體內分析 ( 化合物 1+ 恩拉非尼 / 西妥昔單抗 ) 媒劑 / 對照物品
製備媒劑/對照物品，含0.5%甲基纖維素及0.1% Tween 80或100 mM乙酸之去離子水，pH調節至4.8-5.0，且在整個研究時段期間儲存在周圍條件下。 測試物品之調配
每週一次在0.5%甲基纖維素及0.1% Tween 80之媒劑中新鮮製備測試物品化合物1且儲存在周圍條件下。每週一次在0.5% CMC及0.5% Tween 80之媒劑中新鮮製備組合藥劑恩拉非尼，且儲存在2-8℃下。在給藥之前將組合藥劑西妥昔單抗用1×PBS稀釋且儲存在2-8℃下。 動物
自Beijing Vital River Laboratory Animal Technology有限公司購得雌性Balb/c裸小鼠。小鼠寄養在飼養機構之無特殊病原體(SPF)環境下，且在開始任何實驗之前使其適應新環境至少3天。在植入時小鼠在6-8週齡之間。
此研究中所有與動物操控、護理及處理相關之程序均根據經GenenDesign及WuXi AppTec之機構動物護理及使用委員會(IACUC)批准的方案及準則進行。動物機構及計劃均按照實驗動物護理及使用指南之標準(NRC, 2011)操作，且經實驗動物護理評估及認可委員會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC)認可。具體而言，此研究之所有部分均在GenenDesign及WuXi AppTec進行，遵守IACUC審查及批准之研究方案及適用標準操作程序(SOP)。 製備異種移植模型
RKO為具有BRAF V600E突變之人類CRC腫瘤細胞株。自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection；ATCC® CRL-2577™)購得RKO細胞株。將RKO細胞在含有補充有非必需胺基酸之EMEM+10%胎牛血清(FBS)之培養基中在37℃下在空氣中5% CO 2之氛圍中培養。將含有與50%基質膠混合之2×10 6個細胞的200 µL細胞懸浮液中之RKO細胞皮下植入小鼠中。當腫瘤體積達到200 mm 3之平均值時，將負載腫瘤小鼠隨機化至不同組，各組具有8隻小鼠且處理在隨機化當天開始。
WiDr為攜帶BRAF V600E突變之人類CRC腫瘤細胞株。自歐洲認證細胞培養物保存中心(European Collection of Authenticated Cell Cultures，ECACC；85111501)購得WiDr細胞株。將WiDr細胞在含有EMEM (EBSS)+10%胎牛血清(FBS)、2 mM麩醯胺酸且補充有1%非必需胺基酸(NEAA)之培養基中在37℃下在空氣中5% CO 2之氛圍中培養。將含有與50%基質膠混合之5×10 6個細胞的200 µL細胞懸浮液中之WiDr細胞皮下植入小鼠中。當腫瘤體積達到190 mm 3之平均值時，將負載腫瘤小鼠隨機化至不同組，各組具有8隻小鼠且處理在隨機化當天開始。 處理
在單一療法處理組中，藉由經口投與媒劑對照溶液、化合物1、恩拉非尼或西妥昔單抗對小鼠進行給藥。藉由經口投與組合，包括化合物1與恩拉非尼以及化合物1與恩拉非尼+西妥昔單抗對小鼠進行給藥。各化合物之給藥體積為5 mL/kg且BID方案之時間間隔為8小時。在化合物1與恩拉非尼之組合中，在恩拉非尼給藥之後一小時給與化合物1。在化合物1與恩拉非尼+西妥昔單抗之組合中，在恩拉非尼之後一小時給與化合物1，且在化合物1 QD或第一個BID劑量之後一小時給與西妥昔單抗。除常規食物及水供應之外，在至少兩隻小鼠顯示＞10% BWL之籠中添加DietGel (ClearH2O, US)。在4週處理結束時或當媒劑對照組中之腫瘤體積達到2,000 mm 3時研究終止。 結果
在BRAF V600E CRC CDX模型RKO中，如圖1A之腫瘤生長曲線所示，化合物1作為單一療法展現82%腫瘤生長抑制(TGI) (p值＜0.001)，與恩拉非尼組合時為88% TGI (p值＜ 0.001)，且與恩拉非尼及西妥昔單抗組合時為93% TGI (p值＜ 0.001)。
在BRAF V600E CRC CDX模型WiDr中，如圖1B之腫瘤生長曲線所示，化合物1作為單一療法展現102% TGI (p值＜0.001)，與恩拉非尼組合時為109% TGI (p值＜ 0.001)，且與恩拉非尼及西妥昔單抗組合時為111% TGI (p值＜ 0.001)。
化合物1+恩拉非尼及化合物1+恩拉非尼/西妥昔單抗證實在活體內在恩拉非尼/西妥昔單抗(EC)難治性BRAF V600ECDX模型中之組合益處。 實例 2 ： 活體內分析 ( 化合物 1+ 奧希替尼 ) 媒劑 / 對照物品
製備媒劑/對照物品，0.5%甲基纖維素及0.1% Tween 80或100 mM乙酸之去離子水，pH調節至4.8-5.0，且在整個研究時段期間儲存在周圍條件下。 測試物品之調配
每週一次在0.5%甲基纖維素及0.1% Tween 80之媒劑中新鮮製備測試物品化合物1且儲存在周圍條件下。每週一次在0.5% HPMC及0.1% Tween 80之媒劑中製備組合藥劑奧希替尼且儲存在周圍條件下。 動物
自Beijing Vital River Laboratory Animal Technology有限公司購得雌性Balb/c裸小鼠。小鼠寄養在飼養機構之無特殊病原體(SPF)環境下，且在開始任何實驗之前使其適應新環境至少3天。在植入時小鼠在6-8週齡之間。
此研究中所有與動物操控、護理及處理相關之程序均根據經GenenDesign及WuXi AppTec之機構動物護理及使用委員會(IACUC)批准的方案及準則進行。動物機構及計劃均按照實驗動物護理及使用指南之標準(NRC, 2011)操作，且經實驗動物護理評估及認可委員會(AAALAC)認可。具體而言，此研究之所有部分均在GenenDesign及WuXi AppTec進行，遵守IACUC審查及批准之研究方案及適用標準操作程序(SOP)。 製備異種移植模型
確立LUN2355-214 PDX用於在GenenDesign進行臨床前功效研究。此PDX模型源自49歲中國男性NSCLC患者。藉由全外顯子組定序及PCR定序證實LUN2355-214 PDX模型中之EGFR L858R、T790及C797突變。確立LUN2355-128-33 PDX用於在GenenDesign進行臨床前功效研究。此PDX模型源自49歲中國男性NSCLC患者。藉由全外顯子組定序及PCR定序證實LUN2355-128-33 PDX模型中之EGFR L858R及T790突變。在用於化合物1與組合藥劑之組合功效研究之前，對LUN2355-214及LUN2355-128-33 PDX模型進行處理，且在用奧希替尼長期處理之後獲得。PDX腫瘤片段(15-30 mm 3)皮下植入小鼠中。當腫瘤體積達到200 mm 3之平均值時，將負載腫瘤小鼠隨機化至不同組，各組具有8隻小鼠且處理在隨機化當天開始。 處理
在單一療法處理組中，藉由經口投與媒劑對照溶液、化合物1或奧希替尼對小鼠進行給藥。藉由經口投與組合，包括化合物1與奧希替尼對小鼠進行給藥。各化合物之給藥體積為5 mL/kg且BID方案之時間間隔為8小時。在化合物1與奧希替尼之組合中，在奧希替尼給藥後一小時給與化合物1。除常規食物及水供應之外，在至少兩隻小鼠顯示＞10% BWL之籠中添加DietGel (ClearH2O, US)。在4週處理結束時或當媒劑對照組中之腫瘤體積達到2,000 mm 3時研究終止。 結果
化合物1及奧希替尼證實在活體內在奧希替尼難治性EGFR突變型PDX模型中之組合益處(參見例如LUN2355-214 (圖2A)及LUN2355-128-33 (圖2B) PDX模型之腫瘤生長曲線)。 實例 3 ： 在晚期胃腸道惡性病患者中靶向 MAPK 路徑之化合物 1 、西妥昔單抗及恩拉非尼之 1b/2 期研究 研究設計
此1b/2期子研究將在患有先前經治療之BRAF V600E CRC之患者中評估QW投與之化合物1與恩拉非尼及西妥昔單抗組合之安全性、臨床藥理學及初步功效。部分1將確定每週一次(QW)化合物1與每日一次(QD)恩拉非尼及每兩週一次(Q2W)西妥昔單抗組合之建議劑量(RD)。部分2將在較大患者隊列中進一步評估來自部分1之RD。若開放，則部分3將確定化合物1 QD與恩拉菲尼QD及西妥昔單抗Q2W組合之RD。部分4將在較大患者隊列中進一步評估來自部分3之RD。開始部分3之決定將視來自部分1之資料之評論而定。僅分別自部分1或3選擇1個RD用於在部分2或4中擴大。
在此子研究中可招募至多大約296名BRAF V600E CRC患者。在部分1及3中，在各劑量遞增部分中可招募至多大約36名可評估安全性患者。由於與治療引發之毒性無關的原因而在28天劑量限制性毒性(DLT)評估期期間自研究退出之患者被替換掉。在部分2或部分4 (僅選擇此等部分中之一者用於擴大)中，可在適用部分中招募至多大約200名可評估功效患者(接受至少1劑化合物1且具有至少1次給藥後腫瘤評估)，各隊列中具有至多大約100名可評估功效患者。假設在第一次給藥後腫瘤評估之前大約10%之給藥患者自研究退出，劑量擴大隊列可招募至多大約224名患者且進行給藥。 部分 1 及 3 ( 劑量遞增 )
使用滾動6設計，部分1及3將在患有先前經治療之BRAF V600E CRC之患者中評估化合物1與恩拉非尼及西妥昔單抗組合之遞增劑量，無論先前BRAF抑制劑及EGFR抑制劑治療。
在部分A1中，與300 mg QD恩拉非尼及500 mg/m 2Q2W西妥昔單抗組合，在150與250 mg (包括150及250 mg)之間的多個QW劑量下，諸如150 mg QW、200 mg QW及250 mg QW，評估化合物1，以150 mg QW為起始劑量。
在部分A2中，與300 mg QD恩拉非尼及500 mg/m 2Q2W西妥昔單抗組合，在75 mg與125 mg (包括75 mg及125 mg)之間的多個BID-QW劑量下，諸如75 mg BID-QW、100 mg BID-QW及125 mg BID-QW，評估化合物1，以75 mg BID-QW為起始劑量。
在部分A3中，與300 mg QD恩拉非尼及500 mg/m 2Q2W西妥昔單抗組合，在20與40 mg (包括20及40 mg)之間的多個QD劑量下，諸如20 mg QD、30 mg QD及40 mg QD，評估化合物1，以20 mg QD為起始劑量。
在鑑別MTD之後，可在MTD水準及低於MTD 1個劑量下招募每個劑量至多大約15名患者，以進一步評估安全性、耐受性及PK/PD。舉例而言，若200 mg QW為部分1之MTD，則200 mg QW隊列及150 QW隊列各可招募總共至多大約15名患者(包括已入選滾動6設計之患者)。資料將供發起者使用，其諮詢SRC及研究人員，選擇與恩拉非尼及西妥昔單抗組合之RD。發起者將告知研究人員RD選擇。 部分 2 及 4 ( 劑量擴大 )
在部分2或部分4 (僅選擇此等部分中之一者用於擴大)中，在多個步驟中評估 化合物 1+恩拉非尼及西妥昔單抗在未經EC治療或先前經治療的先前接受過或未曾接受過BRAF抑制劑及EGFR抑制劑療法之BRAF V600E CRC患者中的功效。在部分2或部分4中針對各擴大隊列進行中期分析以在不存在活性跡象時指導招募之可能早期停止。
在部分2或部分4中，將在2個隊列中之1個中，2A/4A (先前未曾接受過用BRAF及EGFR抑制劑進行之治療的患者)或2B/4B (先前曾接受過用BRAF及EGFR抑制劑進行之治療的患者)，招募符合條件之BRAF V600E CRC患者。
對於隊列2A或4A，一旦招募之大約20名可評估患者已完成至少1次給藥後腫瘤評估，則將在所選隊列中進行中期分析。若ORR之中期分析表明該患者群體之抗腫瘤活性低於閾值(例如若在部分2A之首批20名患者中觀測到少於2名反應者)，則將中止該隊列中之招募。否則將在該隊列中再招募至多大約10名可評估患者以允許足夠評估。另外，將在該隊列中招募至多70名患者以進行主要功效分析。安全性、PK及PD資料將支持功效分析及繼續招募之決定。
對於隊列2B或4B，一旦進行給藥之大約30名可評估功效患者已完成至少1次給藥後腫瘤評估，則將在所選隊列中進行中期分析。若ORR之中期分析表明該患者群體之抗腫瘤活性低於閾值(例如若在部分2B之首批30名可評估患者中未觀測到反應者)，則將中止該隊列中之招募。否則將在該隊列中再招募至多大約70名可評估患者，用於主要功效評估。安全性、PK及PD資料將支持功效分析及繼續招募之決定。 給藥時程
BRAF V600E CRC 中化合物 1+ 恩拉非尼
A1 ： 未經 EC 治療或經治療之 BRAF V600E CRC 中化合物 1 QW a+ EC d A2 ： 未經 EC 治療或經治療之 BRAF V600E CRC 中化合物 1 BID-QW b+ EC d A3 ： 未經 EC 治療或經治療之 BRAF V600E CRC 中化合物 1 QD c+ EC d
劑量遞增
化合物1 150 mg QW + EC 化合物1 75 mg BID-QW + EC 化合物1 20 mg QD + EC
化合物1 200 mg QW + EC 化合物1 100 mg BID-QW + EC 化合物1 30 mg QD + EC
化合物1 250 mg QW + EC 化合物1 125 mg BID-QW + EC 化合物1 40 mg QD + EC
劑量擴大
化合物1 QW + EC (RD) 化合物1 75 mg BID-QW + EC 化合物1 20 mg QD + EC
a化合物1 QW-一週一次經口投與化合物1； b化合物1 BID-QW-在每週單日一天兩次經口投與化合物1； c化合物1 QD-一天一次經口投與化合物； dEC：每天口服300 mg恩拉非尼+每2週一次靜脈內輸注500 mg/m 2西妥昔單抗 納入準則 ：
年齡≥18歲。
願意且能夠提供書面知情同意書。
基於在認證試驗室中對腫瘤組織進行的經分析驗證之分析，患有組織學上或細胞學上證實之攜帶適用突變(例如BRAFm V600E；KRAS或NRAS突變)之轉移性CRC。
根據實體腫瘤反應評估準則(RECIST)版本1.1之可量測疾病。
足夠骨髓及器官功能。
具有0或1之ECOG體能狀態。
願意遵守所有方案要求之就診、評估及程序。
能夠吞咽口服藥物。 排除準則 ：
利用RAS、MEK或ERK抑制劑之先前療法。視患者分配之治療臂而定，其他療法亦可能禁止。
在第一劑量研究藥物之前≤21天或4個半衰期(較短者優先)的抗癌療法。
在第一劑量研究藥物之前≤7天姑息性放射。
症狀性腦部癌轉移或軟腦膜病。
可能影響口服藥物吸收之胃腸道病狀。
需要全身性療法之活動性感染或者HIV感染、B型肝炎病毒或C型肝炎病毒史。
在第一研究藥物劑量之前≤12個月有需要醫學介入(諸如免疫調節或免疫抑制藥物或手術)之慢性發炎性腸病或克羅恩氏病歷史。
活動性、臨床上顯著之間質性肺部疾病或肺炎。
心血管功能減弱或臨床上顯著之心血管疾病。
在第一劑量之前≤6個月有血栓栓塞或腦血管事件之歷史。
在招募28天內不進行大手術，或預計不會在研究治療期間進行大手術。
已知對恩拉非尼、西妥昔單抗或帕泊昔布不耐受或有禁忌。
懷孕或哺乳之女性。
嚴重或不受控制之全身性疾病之任何跡象或致使患者不適於參與研究之任何其他顯著臨床病症或實驗室發現的跡象。 實例 4 ： 晚期非小細胞肺癌患者中化合物 1 與奧希替尼組合之 1b/2 期開放標記之多中心研究
詳細描述：此為在患有晚期NSCLC之研究參與者中評估化合物1與奧希替尼組合之1b/2期開放標記之多中心研究。此研究將用作平台研究，允許評估化合物1與其他癌症療法組合之安全性/耐受性及功效。該研究在患有攜帶表皮生長因子受體敏化突變(EGFRm)之晚期NSCLC的研究參與者中最初以化合物1之劑量遞增開始，其分別以每週一次(QW) 150 mg之劑量、200 mg QW及250 QW之劑量或每週一次一天兩次(BID-QW)之給藥時程投與，與以每日一次(QD) 80 mg投與之奧希替尼組合。將追蹤劑量擴大且將在患有EGFRm NSCLC之研究參與者中測試以QW建議劑量(RD)或自劑量遞增鑑別之BID-QW RD與奧希替尼組合投與的化合物1。 臂及介入
臂 指定介入
實驗：劑量遞增(部分1)：化合物1 QW+奧希替尼 化合物1將以依次遞增劑量與奧希替尼組合QW經口投與至患有晚期EGFRm NSCLC之研究參與者，直至毒性不可接受、疾病進展或撤回同意為止。 藥物：化合物1 化合物1將如臂描述中指定進行經口投與。 藥物：每天一次口服80 mg奧希替尼
實驗：劑量擴大(部分2)：化合物1 QW+奧希替尼 化合物1將以建議劑量(如部分1中確定)與奧希替尼組合經口投與至患有晚期EGFRm NSCLC之研究參與者。 藥物：化合物1 化合物1將如臂描述中指定進行經口投與。 藥物：每天一次口服80 mg奧希替尼
給藥時程
EGFRm NSCLC 中化合物 1 QW+ 奧希替尼
EGFRm NSCLC 中之劑量遞增 2L EGFRm NSCLC 中之劑量擴大
部分A1 部分A3 部分A2 部分A4
化合物1 150 mg QW + 奧希替尼 化合物1 BID-QW RD + 奧希替尼 MAPK改變 化合物1 QW RD + 奧希替尼 MAPK改變 化合物1 BID-QW RD + 奧希替尼
化合物1 200 mg QW + 奧希替尼 化合物1 BID-QW RD-1 + 奧希替尼 RTK改變 化合物1 QW RD + 奧希替尼 RTK改變 化合物1 BID-QW RD + 奧希替尼
化合物1 250 mg QW + 奧希替尼 化合物1 BID-QW RD-2 + 奧希替尼
EGFRm NSCLC 中化合物 1 BID-QW+ 奧希替尼
EGFRm NSCLC 中之劑量遞增 2L EGFRm NSCLC 中之劑量擴大 EGFRm NSCLC 中之 劑量遞增 2L EGFRm NSCLC 中之 劑量擴大
化合物1 150 mg QW + 奧希替尼 MAPK改變 化合物1 QW RD + 奧希替尼 化合物1 BID-QW RD + 奧希替尼 MAPK改變 化合物1 BID-QW RD + 奧希替尼
化合物1 200 mg QW + 奧希替尼 RTK改變 化合物1 QW RD + 奧希替尼 化合物1 BID-QW RD-1 + 奧希替尼 RTK改變 化合物1 BID-QW RD + 奧希替尼
化合物1 250 mg QW + 奧希替尼 化合物1 BID-QW RD-2 + 奧希替尼
結果量度 主要結果量度 ：
1. 劑量限制性毒性(DLT)。基於觀測到之不良事件[時間範圍：研究第1天至第29天]
2. 最大耐受劑量(MTD)。基於觀測到之不良事件[時間範圍：研究第1天至第29天]
3. 建議劑量(RD)。基於觀測到之不良事件[時間範圍：研究第1天至第29天]
4. 不良事件。治療引發AE及嚴重AE之發生率及嚴重程度[時間範圍：自第一劑量時間起長達24個月評估] 次要結果量度 ：
5. 血漿濃度(Cmax)。化合物1及其他癌症療法之最大血漿濃度[時間範圍：研究第1天至第29天]
6. 達到Cmax之時間(Tmax)。達到化合物1及其他癌症療法之最大血漿濃度之時間[時間範圍：研究第1天至第29天]
7. 曲線下面積。化合物1及其他癌症療法之血漿濃度-時間曲線下面積[時間範圍：研究第1天至第29天]
8. 半衰期。化合物1及其他癌症療法之半衰期[時間範圍：研究第1天至第29天]
9. 客觀反應率(ORR)。基於根據RECIST版本1.1評估放射線成像[時間範圍：自第一劑量時間起長達24個月評估]
10. 反應持續時間(DOR)。基於根據RECIST版本1.1評估放射線成像[時間範圍：自第一劑量時間起長達24個月評估] 準則 ： 納入準則 ：
年齡≥18歲。
願意且能夠提供書面知情同意書。
在根據局部批准之標記初始診斷時患有對EGFR抑制劑敏感之組織學或細胞學上證實的攜帶EGFR突變之晚期NSCLC。
根據實體腫瘤反應評估準則(RECIST)版本1.1之可量測疾病。
足夠骨髓及器官功能。
具有0或1之ECOG體能狀態。
願意遵守所有方案要求之就診、評估及程序。
能夠吞咽口服藥物。 排除準則 ：
同時用針對NSCLC之任何全身性抗癌療法進行治療，包括任何批准之或研究性藥劑。
利用RAS、RAF、MEK或ERK抑制劑之先前療法。
先前癌症免疫療法(CIT) (例如免疫檢查點抑制劑)，除非在研究招募之前，在CIT後進行不含CIT之方案。
在招募21天內未曾接受過抗癌治療，奧希替尼除外，其可在篩選期期間繼續進行。
招募7天內姑息性放射療法。
對用奧希替尼進行治療有不可接受之毒性之歷史。
招募28天內進行大手術。
在招募時由先前全身性療法引起之大於NCI CTCAE
1級的未定毒性，由先前化學療法引起之禿頭症及2級神經病除外。
嚴重或不受控制之全身性疾病之任何跡象或致使患者不適於參與研究之任何其他顯著臨床病症或實驗室發現的跡象。
心血管功能減弱或臨床上顯著之心血管疾病。
視網膜色素上皮剝離(RPED)、中心性漿液性視網膜病變、視網膜靜脈阻塞(RVO)或易患RPED或RVO之因素的歷史或當前跡象。
懷孕或哺乳之女性。
根據局部標記，對使用奧希替尼有禁忌。 實例 5 ： 恩拉非尼難治性 BRAF V600E CR0004 PDX 模型中單獨及與恩拉非尼組合之化合物 1 之活體內研究
製備媒劑/對照物品，含100 mM乙酸之去離子水，pH調節至4.8-5.0，且在整個28天小鼠投與中儲存在周圍條件下。
每週一次在0.5% CMC及0.5% Tween 80之媒劑中製備測試物品化合物1且儲存在周圍條件下。每週一次在0.5% CMC及0.5% Tween 80之媒劑中製備恩拉非尼且儲存在2-8℃下。
自Beijing Anikeeper Biotech有限公司(Beijing, China)購得雌性Balb/c裸小鼠。在植入時小鼠在9-11週齡之間。小鼠寄養在飼養機構之無特殊病原體(SPF)環境下，且在根據IACUC方案開始任何實驗之前使其適應新環境至少3天。此研究中所有與動物操控、護理及處理相關之程序均根據經Crown Bioscience (Beijing, China)之機構動物護理及使用委員會(IACUC)批准的準則進行。在研究期間，根據實驗動物護理評估及鑑定協會(AAALAC)之規定進行動物護理及使用。另外，此研究之所有部分均在Crown Bioscience (Beijing, China)進行，遵守研究負責人批准之研究方案及適用標準操作程序(SOP)。 製備 PDX
確立CR0004 PDX模型用於在CrownBio進行臨床前功效研究。此PDX模型源自44歲女性CRC患者。藉由外顯子組定序證實此模型中之BRAF V600E突變。用適當手術擦洗液及帶碘化合物(iodophor)在右側腹上清潔小鼠皮膚。使用18 g套針，將自PDX模型收穫之腫瘤片段(直徑2-3 mm)皮下植入雌性Balb/c裸小鼠之右側腹中。當平均腫瘤尺寸達到141 mm 3(114-185 mm 3範圍)時，負載腫瘤小鼠隨機分至研究組，每組8隻小鼠。 處理
處理在隨機化當天開始。處理開始日表示為處理第0天。藉由以單一療法投與媒劑對照溶液、經口30毫克/公斤/劑BID化合物1及經口90 mg/kg QD恩拉非尼對小鼠進行給藥。額外一組接受30毫克/公斤/劑BID化合物1與90 mg/kg QD恩拉非尼之組合處理。各化合物之給藥體積為5 mL/kg且BID方案之時間間隔為8小時。在化合物1與恩拉非尼之組合組中，恩拉非尼在第一化合物1 BID劑量之後一小時給與。如研究方案中所定義，在處理第28天終止研究。
如 圖 3A所示，化合物1及恩拉非尼證實在活體內在恩拉非尼難治性BRAF V600E CR0004 PDX模型中之組合益處。 實例 6 ： 恩拉非尼 + 西妥昔單抗難治性 BRAF V600E CR0004 PDX 模型中單獨及與恩拉非尼及西妥昔單抗組合之化合物 1 之活體內研究
製備媒劑/對照物品，含100 mM乙酸之去離子水，pH調節至4.8-5.0，且在整個28天小鼠投與中儲存在周圍條件下。
每週一次在0.5% CMC及0.5% Tween 80之媒劑中製備測試物品化合物1且儲存在周圍條件下。每週一次在0.5% CMC及0.5% Tween 80之媒劑中製備恩拉非尼且儲存在2-8℃下。
自Beijing Anikeeper Biotech有限公司(Beijing, China)購得雌性Balb/c裸小鼠。在植入時小鼠在9-11週齡之間。小鼠寄養在飼養機構之無特殊病原體(SPF)環境下，且在根據IACUC方案開始任何實驗之前使其適應新環境至少3天。此研究中所有與動物操控、護理及處理相關之程序均根據經Crown Bioscience (Beijing, China)之機構動物護理及使用委員會(IACUC)批准的準則進行。在研究期間，根據實驗動物護理評估及鑑定協會(AAALAC)之規定進行動物護理及使用。另外，此研究之所有部分均在Crown Bioscience (Beijing, China)進行，遵守研究負責人批准之研究方案及適用標準操作程序(SOP)。 製備 PDX
確立CR0004 PDX模型用於在CrownBio用於臨床前功效研究。此PDX模型源自44歲女性CRC患者。藉由外顯子組定序證實此模型中之BRAF V600E突變。用適當手術擦洗液及帶碘化合物在右側腹上清潔小鼠皮膚。使用18 g套針，將自PDX模型收穫之腫瘤片段(直徑2-3 mm)皮下植入雌性Balb/c裸小鼠之右側腹中。當平均腫瘤尺寸達到141 mm 3(114-185 mm 3範圍)時，負載腫瘤小鼠隨機分至研究組，每組8隻小鼠。 處理
處理在隨機化當天開始。處理開始日表示為處理第0天。藉由以單一療法投與媒劑對照溶液、經口30毫克/公斤/劑BID化合物1、經口90 mg/kg QD恩拉非尼及腹膜內30 mg/kg Q3D西妥昔單抗對小鼠進行給藥。額外三組接受組合處理，第一組給與30毫克/公斤/劑BID化合物1與90 mg/kg QD恩拉非尼，第二組給與30毫克/公斤/劑BID化合物1與90 mg/kg QD恩拉非尼+30 mg/kg Q3D西妥昔單抗，且第三組給與90 mg/kg QD恩拉非尼與30 mg/kg Q3D西妥昔單抗。除西妥昔單抗(10 mL/kg)以外，各化合物之給藥體積為5 mL/kg，且BID方案之時間間隔為8小時。在化合物1與恩拉非尼之組合組中，恩拉非尼在第一化合物1 BID給藥之後一小時給與。在化合物1與恩拉非尼及西妥昔單抗之三重組合組中，首先給與化合物1 BID，一小時後給與恩拉非尼，且在恩拉非尼之後一小時給與西妥昔單抗。在恩拉非尼與西妥昔單抗之組合組中，首先給與恩拉非尼且一小時後給與西妥昔單抗。除常規食物及水供應之外，在處理組中至少兩隻小鼠開始顯示BWL＞10%之籠中添加DietGel。根據此實踐，自處理第21天開始，向三重組合(亦即，30毫克/公斤/劑BID化合物1+90 mg/kg QD恩拉非尼+30 mg/kg Q3D西妥昔單抗)中之小鼠供應DietGel食物且剩餘研究時段繼續供應。如研究方案中所定義，在處理第28天終止研究。
如 圖 3B所示，化合物1與恩拉非尼及西妥昔單抗組合證實在活體內恩拉非尼+西妥昔單抗(EC)難治性BRAF V600E CR0004 PDX模型中之組合益處。 實例 7 ： 恩拉非尼難治性 BRAF V600E CRR1011 PDX 模型中單獨及與恩拉非尼組合之化合物 1 之活體內研究
製備化合物1之媒劑/對照物品，含0.5%甲基纖維素(MC)及0.1% Tween 80之去離子水，且在整個23天小鼠投與中儲存在周圍條件下。
每週一次在0.5%甲基纖維素(MC)及0.1% Tween 80溶液之媒劑中新鮮製備測試物品化合物1且儲存在周圍條件下。每週一次在0.5% CMC及0.5% Tween 80之媒劑中新鮮製備恩拉非尼且儲存在2-8℃下。
自Beijing Vital River Laboratory Animal Technology有限公司購得雌性Balb/c裸小鼠。小鼠寄養在飼養機構之無特殊病原體(SPF)環境下，且在開始任何實驗之前使其適應新環境至少3天。在植入時小鼠在6-8週齡之間。此研究中所有與動物操控、護理及處理相關之程序均根據經GenenDesign之機構動物護理及使用委員會(IACUC)批准的方案及準則進行。動物機構及計劃均按照實驗動物護理及使用指南之標準(NRC, 2011)操作，且經實驗動物護理評估及認可委員會(AAALAC)認可。具體而言，此研究之所有部分均在GenenDesign進行，遵守IACUC審查及批准之研究方案及適用標準操作程序(SOP)。 製備異種移植模型
確立PDX CRC1011模型用於在GenenDesign (Shanghai, China)進行非臨床功效研究。該PDX模型源自63歲中國男性CRC患者。藉由全外顯子組定序及PCR定序證實PDX模型CRC1011中之BRAF V600E突變。將自PDX模型收穫之腫瘤片段皮下植入雌性Balb/c裸小鼠之右側腹中。將小鼠用異氟醚麻醉，且在整個植入程序中維持麻醉。用適當手術擦洗液及酒精對小鼠右側腹進行殺菌，且使用無菌手術程序。使用套針之尖端製造小的皮膚切口，且沿著右側胸壁，藉由用10-12 g套針之探針鈍性切開來形成1.5 cm皮下袋。將腫瘤片段(15-30 mm 3)置放於套針中且前進至右側腹之皮下袋中。用縫合線或縫合夾將套針切口閉合且在閉合一週後移除。當腫瘤體積尺寸達到200 mm 3之平均值(144-269 mm 3範圍)時，負載腫瘤小鼠隨機分至研究組，每組8隻小鼠。隨機化日表示為處理第0天。 處理
處理在隨機化後第二天開始。處理開始日表示為處理第0天。藉由以單一療法投與媒劑對照溶液、經口30毫克/公斤/劑BID化合物1及經口90 mg/kg QD恩拉非尼對小鼠進行給藥。額外一組接受30毫克/公斤/劑BID化合物1與90 mg/kg QD恩拉非尼之組合處理。化合物1及恩拉非尼之給藥體積為5 mL/kg且BID方案之時間間隔為8小時。在化合物1與恩拉非尼之組合組中，首先給與恩拉非尼且一小時後給與第一劑量BID化合物1。除常規食物及水供應之外，在至少兩隻小鼠開始顯示＞10% BWL之籠中添加DietGel。根據此實踐，自處理第12天、第12天及第9天開始，分別向30毫克/公斤/劑BID化合物1單一療法組及30毫克/公斤/劑BID化合物1與90 mg/kg QD恩拉非尼組合組中的小鼠供應DietGel食物，且剩餘研究時段繼續供應。在處理第23天終止研究，由於媒劑組中之腫瘤生長快速，故早於研究方案中所定義之原始終止日(第28天)。在處理第23天，媒劑對照組中之八分之二腫瘤超過根據IACUC方案之腫瘤體積閾值(2,000 mm 3)。
如 圖 4A所示，化合物1及恩拉非尼證實在活體內在恩拉非尼難治性BRAF V600E CRC1011 PDX模型中之組合益處。 實例 8 ： 恩拉非尼 + 西妥昔單抗難治性 BRAF V600E CRC1011 PDX 模型中單獨及與恩拉非尼及西妥昔單抗組合之化合物 1 之活體內研究
測試物品化合物1由WuXi STA (Shanghai, China)製造。自MedChemExpress購得組合藥劑恩拉非尼。自中國Merck KGaA購得西妥昔單抗(批號G002VX)。
製備化合物1之媒劑/對照物品，含0.5%甲基纖維素(MC)及0.1% Tween 80之去離子水，且在整個23天小鼠投與中儲存在周圍條件下。
每週一次在0.5%甲基纖維素(MC)及0.1% Tween 80溶液之媒劑中新鮮製備測試物品化合物1且儲存在周圍條件下。每週一次在0.5% CMC及0.5% Tween 80之媒劑中新鮮製備恩拉非尼且儲存在2-8℃下。在各給藥之前將西妥昔單抗(5 mg/mL)用鹽水稀釋至3 mg/mL。
自Beijing Vital River Laboratory Animal Technology有限公司購得雌性Balb/c裸小鼠。小鼠寄養在飼養機構之無特殊病原體(SPF)環境下，且在開始任何實驗之前使其適應新環境至少3天。在植入時小鼠在6-8週齡之間。此研究中所有與動物操控、護理及處理相關之程序均根據經GenenDesign之機構動物護理及使用委員會(IACUC)批准的方案及準則進行。動物機構及計劃均按照實驗動物護理及使用指南之標準(NRC, 2011)操作，且經實驗動物護理評估及認可委員會(AAALAC)認可。具體而言，此研究之所有部分均在GenenDesign進行，遵守IACUC審查及批准之研究方案及適用標準操作程序(SOP)。 製備 PDX
確立PDX CRC1011模型用於在GenenDesign (Shanghai, China)進行非臨床功效研究。該PDX模型源自63歲中國男性CRC患者。藉由全外顯子組定序及PCR定序證實PDX模型CRC1011中之BRAF V600E突變。將自PDX模型收穫之腫瘤片段皮下植入雌性Balb/c裸小鼠之右側腹中。將小鼠用異氟醚麻醉，且在整個植入程序中維持麻醉。用適當手術擦洗液及酒精對小鼠右側腹進行殺菌，且使用無菌手術程序。使用套針之尖端製造小的皮膚切口，且沿著右側胸壁，藉由用10-12 g套針之探針鈍性切開來形成1.5 cm皮下袋。將腫瘤片段(15-30 mm 3)置放於套針中且前進至右側腹之皮下袋中。用縫合線或縫合夾將套針切口閉合且在閉合一週後移除。當腫瘤體積尺寸達到200 mm 3之平均值(144-269 mm 3範圍)時，負載腫瘤小鼠隨機分至研究組，每組8隻小鼠。隨機化日表示為處理第0天。 處理
處理在隨機化後第二天開始。處理開始日表示為處理第0天。藉由以單一療法投與媒劑對照溶液、經口30毫克/公斤/劑BID化合物1、經口90 mg/kg QD恩拉非尼及腹膜內30 mg/kg Q3D西妥昔單抗對小鼠進行給藥。額外三組接受組合處理，第一組給與30毫克/公斤/劑BID化合物1與90 mg/kg QD恩拉非尼，第二組給與30毫克/公斤/劑BID化合物1與90 mg/kg QD恩拉非尼+30 mg/kg Q3D西妥昔單抗，且第三組給與90 mg/kg QD恩拉非尼與30 mg/kg Q3D西妥昔單抗。化合物1、恩拉非尼及西妥昔單抗之給藥體積為5 mL/kg且BID方案之時間間隔為8小時。在化合物1與恩拉非尼之組合組中，首先給與恩拉非尼且一小時後給與第一劑量BID化合物1。在化合物1與恩拉非尼及西妥昔單抗之組合組中，首先給與恩拉非尼，一小時後給與第一劑量BID化合物1，且在第一劑量BID化合物1之後一小時給與西妥昔單抗。在恩拉非尼與西妥昔單抗之組合組中，首先給與恩拉非尼且一小時後給與西妥昔單抗。除常規食物及水供應之外，在至少兩隻小鼠開始顯示＞10% BWL之籠中添加DietGel。根據此實踐，自處理第12天、第12天及第9天開始，分別向30毫克/公斤/劑BID化合物1單一療法組、30毫克/公斤/劑BID化合物1與90 mg/kg QD恩拉非尼組合組及30毫克/公斤/劑BID化合物1與90 mg/kg QD恩拉非尼+30 mg/kg Q3D西妥昔單抗組合組中的小鼠供應DietGel食物，且剩餘研究時段繼續供應。在處理第23天終止研究，由於媒劑組中之腫瘤生長快速，故早於研究方案中所定義之原始終止日(第28天)。在處理第23天，媒劑對照組中之八分之二腫瘤超過根據IACUC方案之腫瘤體積閾值(2,000 mm 3)。
如 圖 4B所示，化合物1與恩拉非尼及西妥昔單抗組合證實在活體內在恩拉非尼+西妥昔單抗(EC)難治性BRAF V600E CRC1011 PDX模型中之組合益處。
本發明之新穎特徵細緻闡述於隨附申請專利範圍中。將參考闡述利用本發明原理之說明性實施例的以下詳細描述及其隨附圖式來獲得對本發明之特徵及優點的較佳理解：
圖 1A展示化合物1+恩拉非尼及化合物1+恩拉非尼/西妥昔單抗在恩拉非尼/西妥昔單抗難治性BRAF V600ERKO CDX模型中之活體內資料。
圖 1B展示化合物1+恩拉非尼及化合物1+恩拉非尼/西妥昔單抗在恩拉非尼/西妥昔單抗難治性BRAF V600EWiDr CDX模型中之活體內資料。
圖 2A展示化合物1+奧希替尼在奧希替尼難治性EGFR突變型PDX模型(LUN2355-214)中之活體內資料。
圖 2B展示化合物1+奧希替尼在奧希替尼難治性EGFR突變型PDX模型(LUN2355-128-33)中之活體內資料。
圖 3A展示單獨化合物1、單獨恩拉非尼及化合物1+恩拉非尼在恩拉非尼難治性BRAF V600E CR0004 PDX模型中之活體內腫瘤生長曲線。
圖 3B展示單獨化合物1、單獨恩拉非尼、單獨西妥昔單抗、化合物1+恩拉非尼組合、化合物1+恩拉非尼+西妥昔單抗三重組合及恩拉非尼+西妥昔單抗組合在恩拉非尼+西妥昔單抗(EC)難治性BRAF V600E CR0004 PDX模型中之活體內腫瘤生長曲線。
圖 4A展示單獨化合物1、單獨恩拉非尼及化合物1+恩拉非尼組合在恩拉非尼難治性BRAF V600E CRC1011 PDX模型中之活體內腫瘤生長曲線。
圖 4B展示單獨化合物1、單獨恩拉非尼、單獨西妥昔單抗、化合物1+恩拉非尼組合、化合物1+恩拉非尼+西妥昔單抗三重組合及恩拉非尼+西妥昔單抗組合在恩拉非尼+西妥昔單抗(EC)難治性BRAF V600E CRC1011 PDX模型中之活體內腫瘤生長曲線。
Figure 111123520-A0101-11-0001-1

Claims (135)

  1. 一種治療有需要個體中癌症之方法，該方法包含：向該有需要個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
    Figure 03_image001
    ，或其醫藥學上可接受之鹽，及 (ii)    EGFR抑制劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該EGFR抑制劑為小分子EGFR抑制劑。
  3. 如請求項1之方法，其中該EGFR抑制劑為阿法替尼(afatinib)、埃萬妥單抗(amivantamab)、卡奈替尼(canertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、達可替尼(dacomitinib)、瑞香素(daphnetin)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、拉澤替尼(lazertinib)、力法芬尼(lifirafenib)、克米佐妥單抗(mirzotamab clezutoclax)、莫泊替尼(mobocertinib)、那紮替尼(nazartinib)、萊西單抗(necitumumab)、來那替尼(neratinib)、奧希替尼(osimertinib)、帕尼圖單抗(panitumamab)、培利替尼(pelitinib)、波齊奧替尼(poziotinib)、替沃紮尼(tivozanib)、羅西替尼(rociletinib)、沙匹替尼(sapitinib)、凡德他尼(vandetanib)或伐利替尼(varlitinib)。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為奧希替尼。
  5. 如請求項4之方法，其中奧希替尼係以約80毫克/天之量投與。
  6. 如請求項1之方法，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
  7. 如請求項6之方法，其中西妥昔單抗一週一次最初在120分鐘內以400 mg/m 2投與，接著在60分鐘內以250 mg/m 2投與。
  8. 如請求項6之方法，其中西妥昔單抗每兩週一次以500 mg/m 2投與。
  9. 如請求項6之方法，其中西妥昔單抗每兩週一次以400 mg/m 2或每兩週一次以300 mg/m 2投與。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該方法進一步包含投與BRAF抑制劑。
  11. 如請求項10之方法，其中該BRAF抑制劑為達拉非尼(dabrafenib)、恩拉非尼(encorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、索拉非尼(sorafenib)或維羅非尼(vemurafenib)。
  12. 如請求項10之方法，其中該BRAF抑制劑為恩拉非尼。
  13. 如請求項12之方法，其中恩拉非尼係以約100毫克/天與約500毫克/天之間的量投與。
  14. 如請求項12之方法，其中恩拉非尼係以約450毫克/天之量投與。
  15. 如請求項12之方法，其中恩拉非尼係以約300毫克/天之量投與。
  16. 如請求項12之方法，其中恩拉非尼係以約225毫克/天之量投與。
  17. 如請求項12之方法，其中恩拉非尼係以約150毫克/天之量投與。
  18. 如請求項10之方法，其中該BRAF抑制劑為達拉非尼。
  19. 如請求項18之方法，其中達拉非尼係以約150 mg之量投與。
  20. 一種治療有需要個體中癌症之方法，該方法包含：向該有需要個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
    Figure 03_image040
    ，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    EGFR抑制劑；及 (iii)   BRAF抑制劑。
  21. 如請求項20之方法，其中該EGFR抑制劑為小分子抑制劑。
  22. 如請求項20之方法，其中該EGFR抑制劑為阿法替尼、埃萬妥單抗、西妥昔單抗、達可替尼、埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、拉澤替尼、力法芬尼、克米佐妥單抗、莫泊替尼、那紮替尼、萊西單抗、來那替尼、奧希替尼或凡德他尼。
  23. 如請求項20至22中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為奧希替尼。
  24. 如請求項23之方法，其中奧希替尼係以約80毫克/天之量投與。
  25. 如請求項22之方法，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
  26. 如請求項25之方法，其中西妥昔單抗一週一次最初在120分鐘內以400 mg/m 2投與，接著在60分鐘內以250 mg/m 2投與。
  27. 如請求項25之方法，其中西妥昔單抗係每兩週一次以500 mg/m 2投與。
  28. 如請求項25之方法，其中西妥昔單抗係每兩週一次以400 mg/m 2或每兩週一次以300 mg/m 2投與。
  29. 如請求項20至28中任一項之方法，其中該BRAF抑制劑為達拉非尼、恩拉非尼、瑞戈非尼、索拉非尼或維羅非尼。
  30. 如請求項20至29中任一項之方法，其中該BRAF抑制劑為恩拉非尼。
  31. 如請求項30之方法，其中恩拉非尼係以約100毫克/天與約500毫克/天之間的量投與。
  32. 如請求項30之方法，其中恩拉非尼係以約450毫克/天之量投與。
  33. 如請求項30之方法，其中恩拉非尼係以約300毫克/天之量投與。
  34. 如請求項30之方法，其中恩拉非尼係以約225毫克/天之量投與。
  35. 如請求項30之方法，其中恩拉非尼係以約150毫克/天之量投與。
  36. 如請求項20至29中任一項之方法，其中該BRAF抑制劑為達拉非尼。
  37. 如請求項36之方法，其中達拉非尼係以約150毫克/天之量投與。
  38. 一種治療有需要個體中癌症之方法，該方法包含：向該有需要個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
    Figure 03_image042
    ，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    西妥昔單抗；及 (iii)   恩拉非尼。
  39. 一種治療有需要個體中癌症之方法，該方法包含向該有需要個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
    Figure 03_image044
    ，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    西妥昔單抗；及 (iii)   達拉非尼。
  40. 一種治療有需要個體中癌症之方法，該方法包含向該有需要個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
    Figure 03_image046
    ，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    奧希替尼；及 (iii)   恩拉非尼。
  41. 一種治療有需要個體中癌症之方法，該方法包含向該有需要個體投與治療有效量之 (i)     化合物1：
    Figure 03_image048
    ，或其醫藥學上可接受之鹽， (ii)    奧希替尼；及 (iii)   達拉非尼。
  42. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該化合物1之醫藥學上可接受之鹽為杏仁酸鹽。
  43. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症為促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase；MAPK)路徑驅動之癌症。
  44. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症為BRAF驅動之癌症、HRAS驅動之癌症或NRAS驅動之癌症。
  45. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症包含至少一種由失調ERK驅動之癌細胞。
  46. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症具有至少一個RAS突變。
  47. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症具有至少一個RAF突變。
  48. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症具有至少一個MEK突變。
  49. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症具有G12C KRAS突變。
  50. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症具有G12D KRAS突變。
  51. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症具有G12S KRAS突變。
  52. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症具有G12V KRAS突變。
  53. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症具有G13D KRAS突變。
  54. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症具有Q16H KRAS突變。
  55. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症具有Q16K KRAS突變。
  56. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症具有Q61R NRAS突變。
  57. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症為BRAF V600E或V600K突變型腫瘤。
  58. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症為未經MAPKm/MAPKi治療之泛癌。
  59. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症包含一或多個選自由以下組成之群的EGFR突變：EGFR基因複本增加、EGFR基因擴增、染色體7多染色體、L858R、外顯子19缺失/插入、L861Q、G719C、G719S、G719A、V765A、T783A、外顯子20插入、EGFR剪接變異體(Viii、Vvi及Vii)、A289D、A289T、A289V、G598A、G598V、T790M及C797S。
  60. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該癌症包含一或多個選自由以下組成之群的EGFR突變：L858R、外顯子19缺失及T790M。
  61. 如請求項1至60中任一項之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
  62. 如請求項1至61中任一項之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer；NSCLC)、黑色素瘤、胰臟癌、唾液腺腫瘤、甲狀腺癌、大腸直腸癌(colorectal cancer；CRC)或食道癌。
  63. 如請求項1至62中任一項之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  64. 如請求項63之方法，其中該NSCLC為EGFR突變型NSCLC。
  65. 如請求項63之方法，其中該NSCLC為KRAS G12C突變型NSCLC。
  66. 如請求項63之方法，其中該NSCLC為KRAS G12D突變型NSCLC。
  67. 如請求項63之方法，其中該NSCLC為KRAS G12S突變型NSCLC。
  68. 如請求項63之方法，其中該NSCLC為KRAS G12V突變型NSCLC。
  69. 如請求項63之方法，其中該NSCLC為KRAS G13D突變型NSCLC。
  70. 如請求項63之方法，其中該NSCLC為KRAS Q61H突變型NSCLC。
  71. 如請求項63之方法，其中該NSCLC為KRAS Q61K突變型NSCLC。
  72. 如請求項63之方法，其中該NSCLC為NRAS Q61R突變型NSCLC。
  73. 如請求項63之方法，其中該癌症為未經MAPKm/MAPKi治療之NSCLC。
  74. 如請求項63之方法，其中該癌症為經BRAFi治療之V600 NSCLC。
  75. 如請求項63之方法，其中該癌症為經KRAS治療之G12C NSCLC。
  76. 如請求項63之方法，其中該癌症為經KRAS治療之G12D NSCLC。
  77. 如請求項63之方法，其中該癌症為經KRAS治療之G12S NSCLC。
  78. 如請求項63之方法，其中該癌症為經KRAS治療之G12V NSCLC。
  79. 如請求項63之方法，其中該癌症為經KRAS治療之G13D NSCLC。
  80. 如請求項63之方法，其中該癌症為經KRAS治療之Q61H NSCLC。
  81. 如請求項63之方法，其中該癌症為經KRAS治療之Q61K NSCLC。
  82. 如請求項63之方法，其中該癌症為經NRAS治療之Q61R NSCLC。
  83. 如請求項1至82中任一項之方法，其中該癌症為胰臟癌。
  84. 如請求項83之方法，其中該癌症為未經MAPKm/MAPKi治療之胰臟癌。
  85. 如請求項1至62中任一項之方法，其中該癌症為黑色素瘤。
  86. 如請求項85之方法，其中該黑色素瘤為BRAF V600E或V600K突變型腫瘤。
  87. 如請求項85之方法，其中該癌症為經BRAFi治療之V600黑色素瘤。
  88. 如請求項1至62中任一項之方法，其中該癌症為唾液腺腫瘤。
  89. 如請求項1至62中任一項之方法，其中該癌症為甲狀腺癌。
  90. 如請求項1至62中任一項之方法，其中該癌症為大腸直腸癌(CRC)。
  91. 如請求項90之方法，其中該CRC為BRAF V600E CRC。
  92. 如請求項90之方法，其中該CRC為KRAS突變型CRC。
  93. 如請求項90之方法，其中該CRC為KRAS G12C突變型CRC。
  94. 如請求項90之方法，其中該CRC為KRAS G12D突變型CRC。
  95. 如請求項90之方法，其中該CRC為KRAS G12S突變型CRC。
  96. 如請求項90之方法，其中該CRC為KRAS G12V突變型CRC。
  97. 如請求項90之方法，其中該CRC為KRAS G13D突變型CRC。
  98. 如請求項90之方法，其中該CRC為KRAS Q61H突變型CRC。
  99. 如請求項90之方法，其中該CRC為KRAS Q61K突變型CRC。
  100. 如請求項90之方法，其中該CRC為NRAS突變型CRC。
  101. 如請求項100之方法，其中該CRC為NRAS Q61R突變型CRC。
  102. 如請求項1至62中任一項之方法，其中該癌症為食道癌。
  103. 如請求項1至102中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以約25毫克/天與約300毫克/天之間的量投與。
  104. 如請求項1至103中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以25毫克/天與150毫克/天之間的量投與。
  105. 如請求項1至104中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以約25毫克/天、約50毫克/天、約75毫克/天、約100毫克/天、約125毫克/天、約150毫克/天、約175毫克/天、約200毫克/天、約225毫克/天或約250毫克/天之量投與。
  106. 如請求項1至105中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以約25毫克/天、約50毫克/天、約100毫克/天或約150毫克/天之量投與。
  107. 如請求項1至105中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以約250毫克/天之量投與。
  108. 如請求項1至107中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係一天一次(QD)投與。
  109. 如請求項1至107中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係一天兩次(BID)投與。
  110. 如請求項1至107中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係一天三次(TID)投與。
  111. 如請求項1至110中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係一週一次投與。
  112. 如請求項1至110中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係一週兩次投與。
  113. 如請求項1至102中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg與約300 mg之間的量投與。
  114. 如請求項1至102中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg與約250 mg之間的量投與。
  115. 如請求項1至102中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg與約150 mg之間的量投與。
  116. 如請求項1至102中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg、50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg或約250 mg之量投與。
  117. 如請求項1至102中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約25 mg、50 mg、約100 mg、約125 mg或約150 mg之量投與。
  118. 如請求項1至102中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一週一次以一天兩次(BID-QW)約125 mg之量投與。
  119. 如請求項1至118中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽投與至少一個28天週期。
  120. 如請求項1至119中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在28天週期之第1天、第8天、第15天及第22天投與。
  121. 如請求項1至119中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在28天週期之第1天、第8天、第15天投與。
  122. 如請求項1至120中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽經口投與。
  123. 如請求項1至121中任一項之方法，其中該方法進一步包含投與額外MAPK路徑抑制劑。
  124. 如請求項123之方法，其中該額外MAPK路徑抑制劑為KRAS抑制劑、NRAS抑制劑、HRAS抑制劑、PDGFRA抑制劑、PDGFRB抑制劑、MET抑制劑、FGFR抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、TRKA抑制劑、TRKB抑制劑、TRKC抑制劑、EGFR抑制劑、IGFR1R抑制劑、GRB2抑制劑、SOS抑制劑、ARAF抑制劑、BRAF抑制劑、RAF1抑制劑、MEK1抑制劑、MEK2抑制劑、c-Mycv、CDK4/6抑制劑、CDK2抑制劑、FLT3抑制劑或ERK1/2抑制劑。
  125. 如請求項123之方法，其中該額外MAPK路徑抑制劑為KRAS抑制劑。
  126. 如請求項123之方法，其中該額外MAPK路徑抑制劑為BRAF抑制劑。
  127. 如請求項123之方法，其中該額外MAPK路徑抑制劑為EGFR抑制劑。
  128. 如請求項123之方法，其中該額外MAPK路徑抑制劑為CDK4/6。
  129. 如請求項123之方法，其中該額外MAPK路徑抑制劑為FLT3抑制劑。
  130. 如請求項123之方法，其中該額外MAPK路徑抑制劑為阿達格拉西布(adagrasib)、阿法替尼、ASTX029、貝美替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、達可替尼、埃羅替尼、吉非替尼、吉列替尼(gilteritinib)、拉帕替尼、LTT462、LY3214996、萊西單抗、來那替尼、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、帕泊昔布(palbociclib)、司美替尼(selumetinib)、索妥昔布(sotorasib)、曲美替尼(trametinib)、優立替尼(ulixertinib)、凡德他尼或維羅非尼。
  131. 如請求項123之方法，其中該額外MAPK路徑抑制劑為阿達格拉西布。
  132. 如請求項123之方法，其中該額外MAPK路徑抑制劑為吉列替尼。
  133. 如請求項123之方法，其中該額外MAPK路徑抑制劑為帕泊昔布。
  134. 如請求項123之方法，其中該額外MAPK路徑抑制劑為帕尼單抗(panitumumab)。
  135. 如請求項123之方法，其中該額外MAPK路徑抑制劑為索妥昔布。
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