KR20240044419A - Erk1/2 및 egfr 억제제 조합 요법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 일반적으로 암, 구체적으로, 고형 종양을 치료하기 위한 EGFR 억제제와 함께 조합된 ERK1/2 억제제의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 암, 구체적으로, 고형 종양을 치료하기 위한 EGFR 억제제 및 BRAF 억제제와 함께 조합된 ERK1/2 억제제의 용도에 관한 것이다.
Description
상호 참조
본 출원은 2021년 6월 24일 출원된 미국 가출원 시리얼 제63/214,765호, 2021년 8월 24일 출원된 미국 가출원 시리얼 제63/236,635호, 2021년 11월 9일 출원된 미국 가출원 시리얼 제63/277,547호, 2022년 11월 16일 출원된 미국 가출원 시리얼 제63/279,877호, 및 2022년 3월 18일 출원된 미국 가출원 시리얼 제63/321,605호의 이익을 주장하며, 상기 가출원들은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
배경
ERK1 및 ERK2(통칭하여 "ERK1/2")는 특히, 때때로 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK: mitogen-activated protein kinase) 경로로 표시되는 Ras-Raf-MEK-ERK 신호 전달 경로에 참여하는 관련 단백질-세린/트레오닌 키나제이다. 이 경로는 세포 증식, 생존, 부착, 주기 진행, 이동, 분화, 대사 및 전사 중 하나 이상을 포함하여 다수의 기본 세포 과정을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 간주된다. MAPK 경로의 활성화는 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암, 및 난소암을 비롯한 다수의 종양 유형에서 보고되었다. 따라서, 활성화를 감소시킬 수 있는 물질이 가능한 치료를 위한 관심의 대상이 될 수 있다.
요약
ERK1/2는 트레오닌 및 티로신 잔기, 둘 모두, 즉, Tyr204/187 및 Thr202/185의 인산화를 통해 MEK에 의해 활성화되는 것으로 보인다. 일단 활성화되고 나면, ERK1/2는 100개 초과의 기질의 세린/트레오닌 잔기의 인산화를 촉매화하고, 암 표현형의 모든 특징인 세포 성장, 증식, 생존, 혈관신생 및 분화와 연관된 세포질 및 핵 단백질, 둘 모두를 활성화시킨다. 따라서, 종양 성장을 억제시키는 방법으로 ERK1/2 억제제를 개발하고, 사용하기 위해 ERK 1 및 ERK 2를 표적화하는 것이 유익할 수 있다.
추가로, ERK 억제제는 다른 키나제, 예를 들어, MAPK 억제제와의 조합시 유용할 수 있다. 최근 연구자들은 소분자 억제제에 의한 MEK와 ERK의 이중 억제가 시너지 효과를 발휘하였고, MEK 억제제에 대한 획득 내성을 극복하는 역할을 하였다고 보고하였다. 문헌 [Hatzivassiliou et al., ERK Inhibition Overcomes Acquired Resistance to MEK Inhibition, Mol . Cancer Ther. 2012, 11, 1143-1154]를 참조한다.
ERK1/2 외에도, 세포외 단백질 리간드의 표피 성장 인자 패밀리의 구성원에 대한 수용체인 막횡단 단백질인 표피 성장 인자 수용체(EGFR: epidermal growth factor receptor) 또한 RAS 경로의 상류에서 작동한다.
EGFR은 세포막에 포매되어 외부 환경의 성장 신호를 세포의 내부 기계로 전달하는 단백질인 수용체 티로신 키나제(RTK: receptor tyrosine kinase)이다. 휴지 상태에서, 상기 단백질은 비활성 단량체로 세포막에 존재한다. 근접해 있는 세포에 의해 분비된 성장 인자는 예컨대, EGFR에 결합하는 성장 인자 EGF와 같은 특이적인 RTK에 결합하여 이들 RTK가 이량체화되도록 한다. 이량체화된 RTK는 그의 세포내 영역의 인산화를 통해 서로를 활성화시킨다. 예컨대, 어댑터 단백질과 같은 세포내 단백질은 이러한 인산화된 영역에 결합하고, 하나 이상의 신호전달 경로를 통해 세포 내에서 성장촉진 신호를 전파시킨다. 세포는 다양한 RTK를 발현하는 바, 환경 신호가 특정 상황에서 특정 세포 집단에 전달될 수 있다. EGFR은 피부와 많은 기관의 관 및 외부 표면에서 성장촉진 신호전달를 매개한다. 과도한 RTK 신호전달은 정상 세포를 암 세포로 변형시키는 비제어된 세포 성장 및 생존을 초래할 수 있다.
여러 각도에서 신호 전달 경로를 표적화하고, ERK1/2 및 EGFR을 통해 Ras 상류의 피드백 루프를 잠재적으로 개선할 수 있는 기회는 조합 요법을 사용하는 방법을 개발할 수 있는 기회를 제공한다.
본원에 개시된 본 실시양태는 일반적으로 예상치 못한 정도의 시너지 효과를 제공하면서 EGFR 억제제와 함께 ERK1/2 억제제를 이용하여 암을 치료하기 위한 조합 요법과 관련된 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본원에서는 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1: 
, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및
(ii) EGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 소분자 EGFR 억제제이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 아파티닙, 아미반타맙, 카너티닙, 세툭시맙, 다코미티닙, 다프네틴, 에를로티닙, 게피티닙, 이코티닙, 라파티닙, 레이저티닙, 리피라페닙, 미르조타맙, 클레주토클락스, 모보서티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 오시머티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, 포지오티닙, 티보자닙, 로실레티닙, 사피티닙, 반데타닙, 또는 바리티닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 오시머티닙이다.
일부 실시양태에서, 오시머티닙은 약 80 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 세툭시맙이다.
일부 실시양태에서, 세툭시맙은 주 1회로 처음에 120분에 걸쳐 400 mg/㎡로 투여된 후, 이어서, 60분에 걸쳐 250 mg/㎡로 투여된다.
일부 실시양태에서, 세툭시맙은 매 2주마다 1회 500 mg/㎡로 투여된다.
일부 실시양태에서, 세툭시맙은 매 2주마다 1회 400 mg/㎡ 또는 매 2주마다 1회 300 mg/㎡로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 BRAF 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 다브라페닙, 엔코라페닙, 레고라페닙, 소라페닙, 또는 베무라페닙이다.
일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 엔코라페닙이다.
일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 100 mg/일 내지 약 500 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 450 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 300 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 225 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 150 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 다브라페닙이다.
일부 실시양태에서, 다브라페닙은 약 150 mg의 양으로 투여된다.
본원에서는 또한 암 치료를 필요로 하는 피험체에 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) EGFR 억제제; 및
(iii) BRAF 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 소분자 억제제이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 아파티닙, 아미반타맙, 세툭시맙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 레이저티닙, 리피라페닙, 미르조타맙, 클레주토클락스, 모보서티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 오시머티닙, 또는 반데타닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 오시머티닙이다.
일부 실시양태에서, 오시머티닙은 약 80 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 세툭시맙이다.
일부 실시양태에서, 세툭시맙은 주 1회로 처음에 120분에 걸쳐 400 mg/㎡로 투여된 후, 이어서, 60분에 걸쳐 250 mg/㎡로 투여된다.
일부 실시양태에서, 세툭시맙은 매 2주마다 1회 500 mg/㎡로 투여된다.
일부 실시양태에서, 세툭시맙은 매 2주마다 1회 400 mg/㎡ 또는 매 2주마다 1회 300 mg/㎡로 투여된다.
일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 다브라페닙, 엔코라페닙, 레고라페닙, 소라페닙, 또는 베무라페닙이다.
일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 엔코라페닙이다.
일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 100 mg/일 내지 약 500 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 450 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 300 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 225 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 150 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 다브라페닙이다.
일부 실시양태에서, 다브라페닙은 약 150 mg/일의 양으로 투여된다.
본원에서는 또한 암 치료를 필요로 하는 피험체에 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) 세툭시맙; 및
(iii) 엔코라페닙을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
본원에서는 암 치료를 필요로 하는 피험체에 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) 세툭시맙; 및
(iii) 다브라페닙을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
본원에서는 또한 암 치료를 필요로 하는 피험체에 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) 오시머티닙; 및
(iii) 엔코라페닙을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
본원에서는 또한 암 치료를 필요로 하는 피험체에 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) 오시머티닙; 및
(iii) 다브라페닙을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 만델산 염이다.
일부 실시양태에서, 암은 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로 유도된 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 BRAF 유도된 암, HRAS 유도된 암, 또는 NRAS 유도된 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 탈조절된 ERK에 의해 유도된 적어도 하나의 암 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 RAS에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 RAF에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 MEK에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 암은 G12C KRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 G12D KRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 G12S KRAS 돌연변이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 암은 G12V KRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 G13D KRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 Q16H KRAS 돌연변이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 암은 Q16K KRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 Q61R NRAS 돌연변이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 암은 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이체 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 MAPKm/MAPKi 나이브 범(pan) 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 EGFR 유전자 복제 획득, EGFR 유전자 증폭, 염색체 7 다염색체성, L858R, 엑손 19 결실/삽입, L861Q, G719C, G719S, G719A, V765A, T783A, 엑손 20 삽입, EGFR 스플라이스 변이체(Viii, Vvi, 및 Vii), A289D, A289T, A289V, G598A, G598V, T790M, 및 C797S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 L858R, 엑손 19 결실, 및 T790M으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer), 흑색종, 췌장암, 타액선 종양, 갑상선암, 결장직장암(CRC: colorectal cancer), 또는 식도암이다.
일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC)이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 EGFR 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 KRAS G12C 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 KRAS G12D 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 KRAS G12S 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 KRAS G12V 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 KRAS G13D 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 KRAS Q61H 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 KRAS Q61K 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 NRAS Q61R 돌연변이체 NSCLC이다.
일부 실시양태에서, 암은 MAPKm/MAPKi 나이브 NSCLC이다.
일부 실시양태에서, 암은 BRAFi 처리된 V600 NSCLC이다.
일부 실시양태에서, 암은 KRAS 처리된 G12C NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 처리된 G12D NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 처리된 G12S NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 처리된 G12V NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 처리된 G13D NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 처리된 Q61H NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 처리된 Q61K NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 NRAS 처리된 Q61R NSCLC이다.
일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다.
일부 실시양태에서, 암은 MAPKm/MAPKi 나이브 췌장암이다.
일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다.
일부 실시양태에서, 흑색종은 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이체 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 BRAFi 처리된 V600 흑색종이다.
일부 실시양태에서, 암은 타액선 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 갑상선암이다.
일부 실시양태에서, 암은 결장직장암(CRC)이다. 일부 실시양태에서, CRC는 BRAF V600E CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 KRAS 돌연변이체 CRC이다.
일부 실시양태에서, CRC는 KRAS G12C 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 KRAS G12D 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 KRAS G12S 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 KRAS G12V 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 KRAS G13D 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 KRAS Q61H 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 KRAS Q61K 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는NRAS 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는NRAS Q61R 돌연변이체 CRC이다.
일부 실시양태에서, 암은 식도암이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 25 mg/일 내지 약 300 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 25 mg/일 내지 150 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 25 mg/일, 약 50 mg/일, 약 75 mg/일, 약 100 mg/일, 약 125 mg/일, 약 150 mg/일, 약 175 mg/일, 약 200 mg/일, 약 225 mg/일, 또는 약 250 mg/일의 양으로 투여된다
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 25 mg/일, 약 50 mg/일, 약 100 mg/일, 또는 약 150 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 250 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회(QD)로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회(BID)로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 3회(TID)로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 주 1회로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 주 2회로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 150 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg, 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 또는 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg, 50 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 또는 약 150 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 125 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 28일 주기 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 28일 주기의 1일째, 8일째, 15일째, 및 22일째 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 28일 주기의 1일째, 8일째, 15일째 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 경구적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 추가의 MAPK 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 KRAS 억제제, NRAS 억제제, HRAS 억제제, PDGFRA 억제제, PDGFRB 억제제, MET 억제제, FGFR 억제제, ALK 억제제, ROS1 억제제, TRKA 억제제, TRKB 억제제, TRKC 억제제, EGFR 억제제, IGFR1R 억제제, GRB2 억제제, SOS 억제제, ARAF 억제제, BRAF 억제제, RAF1 억제제, MEK1 억제제, MEK2 억제제, c-Mycv, CDK4/6 억제제, CDK2 억제제, FLT3 억제제, 또는 ERK1/2 억제제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 KRAS 억제제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 BRAF 억제제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 EGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 CDK4/6이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 FLT3 억제제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 아다그라십, 아파티닙, ASTX029, 비니메티닙, 코비메티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 길테리티닙, 라파티닙, LTT462, LY3214996, 네시투무맙, 네라티닙, 니모투주맙, 팔보시클립, 셀루메티닙, 소토라십, 트라메티닙, 울릭세르티닙, 반데타닙, 또는 베무라페닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 아다그라십이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 길테리티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 팔보시클립이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 파니투무맙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 소토라십이다.
참조에 의해 원용
본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 공개문헌, 특허 및 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 명시된 것과 같은 정도로 본원에서 참조로 포함된다.
도면의 간단한 설명
본 개시내용의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 설명된다. 본 개시내용의 원리가 이용되는 예시적인 실시양태를 설명하는 하기의 상세한 설명과 첨부 도면을 참조함으로써 본 개시내용의 특징 및 장점을 더 잘 이해할 수 있을 것이다:
도 1a는 엔코라페닙/세툭시맙 불응성 BRAFV600E RKO CDX 모델에서의 화합물 1 + 엔코라페닙 및 화합물 1 + 엔코라페닙/세툭시맙에 대한 생체내 데이터를 보여주는 것이다.
도 1b는 엔코라페닙/세툭시맙 불응성 BRAFV600E WiDr CDX 모델에서의 화합물 1 + 엔코라페닙 및 화합물 1 + 엔코라페닙/세툭시맙에 대한 생체내 데이터를 보여주는 것이다.
도 2a는 오시머티닙 불응성 EGFR 돌연변이체 PDX 모델(LUN2355-214)에서의 화합물 1 + 오시머티닙에 대한 생체내 데이터를 보여주는 것이다.
도 2b는 오시머티닙 불응성 EGFR 돌연변이체 PDX 모델(LUN2355-128-33)에서의 화합물 1 + 오시머티닙에 대한 생체내 데이터를 보여주는 것이다.
도 3a는 엔코라페닙 불응성 BRAF V600E CR0004 PDX 모델에서의 화합물 1 단독, 엔코라페닙 단독, 및 화합물 1 + 엔코라페닙에 대한 생체내 종양 성장 곡선을 보여주는 것이다.
도 3b는 엔코라페닙 + 세툭시맙(EC) 불응성 BRAF V600E CR0004 PDX 모델에서의 화합물 1 단독, 엔코라페닙 단독, 세툭시맙 단독, 화합물 1 + 엔코라페닙 조합, 화합물 1 + 엔코라페닙 + 세툭시맙 삼중 조합, 및 엔코라페닙 + 세툭시맙 조합에 대한 생체내 종양 성장 곡선을 보여주는 것이다.
도 4a는 엔코라페닙 불응성 BRAF V600E CRC1011 PDX 모델에서의 화합물 1 단독, 엔코라페닙 단독, 및 화합물 1 + 엔코라페닙 조합에 대한 생체내 종양 성장 곡선을 보여주는 것이다.
도 4b는 엔코라페닙 + 세툭시맙(EC) 불응성 BRAF V600E CRC1011 PDX 모델에서의 화합물 1 단독, 엔코라페닙 단독, 세툭시맙 단독, 화합물 1 + 엔코라페닙 조합, 화합물 1 + 엔코라페닙 + 세툭시맙 삼중 조합, 및 엔코라페닙 + 세툭시맙 조합에 대한 생체내 종양 성장 곡선을 보여주는 것이다.
본 개시내용의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 설명된다. 본 개시내용의 원리가 이용되는 예시적인 실시양태를 설명하는 하기의 상세한 설명과 첨부 도면을 참조함으로써 본 개시내용의 특징 및 장점을 더 잘 이해할 수 있을 것이다:
도 1a는 엔코라페닙/세툭시맙 불응성 BRAFV600E RKO CDX 모델에서의 화합물 1 + 엔코라페닙 및 화합물 1 + 엔코라페닙/세툭시맙에 대한 생체내 데이터를 보여주는 것이다.
도 1b는 엔코라페닙/세툭시맙 불응성 BRAFV600E WiDr CDX 모델에서의 화합물 1 + 엔코라페닙 및 화합물 1 + 엔코라페닙/세툭시맙에 대한 생체내 데이터를 보여주는 것이다.
도 2a는 오시머티닙 불응성 EGFR 돌연변이체 PDX 모델(LUN2355-214)에서의 화합물 1 + 오시머티닙에 대한 생체내 데이터를 보여주는 것이다.
도 2b는 오시머티닙 불응성 EGFR 돌연변이체 PDX 모델(LUN2355-128-33)에서의 화합물 1 + 오시머티닙에 대한 생체내 데이터를 보여주는 것이다.
도 3a는 엔코라페닙 불응성 BRAF V600E CR0004 PDX 모델에서의 화합물 1 단독, 엔코라페닙 단독, 및 화합물 1 + 엔코라페닙에 대한 생체내 종양 성장 곡선을 보여주는 것이다.
도 3b는 엔코라페닙 + 세툭시맙(EC) 불응성 BRAF V600E CR0004 PDX 모델에서의 화합물 1 단독, 엔코라페닙 단독, 세툭시맙 단독, 화합물 1 + 엔코라페닙 조합, 화합물 1 + 엔코라페닙 + 세툭시맙 삼중 조합, 및 엔코라페닙 + 세툭시맙 조합에 대한 생체내 종양 성장 곡선을 보여주는 것이다.
도 4a는 엔코라페닙 불응성 BRAF V600E CRC1011 PDX 모델에서의 화합물 1 단독, 엔코라페닙 단독, 및 화합물 1 + 엔코라페닙 조합에 대한 생체내 종양 성장 곡선을 보여주는 것이다.
도 4b는 엔코라페닙 + 세툭시맙(EC) 불응성 BRAF V600E CRC1011 PDX 모델에서의 화합물 1 단독, 엔코라페닙 단독, 세툭시맙 단독, 화합물 1 + 엔코라페닙 조합, 화합물 1 + 엔코라페닙 + 세툭시맙 삼중 조합, 및 엔코라페닙 + 세툭시맙 조합에 대한 생체내 종양 성장 곡선을 보여주는 것이다.
상세한 설명
본원 및 청구범위에서 사용되는 바, "하나"("a," "an") 및 "그"라는 단수 형태는 문맥상 달리 명확하게 명시되지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "한 작용제"라고 언급하는 것은 복수의 상기 작용제를 포함하고, "그 세포"라고 언급하는 것은 하나 이상의 세포 (또는 복수의 세포들) 및 당업자에게 공지된 그의 등가물 등을 언급하는 것을 포함한다. 본원에서 예컨대, 분자량과 같은 물리적 특성 또는 예컨대, 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위 조합과 그 안의 특정 실시양태가 포함되는 것으로 의도된다. 수치 또는 수치 범위를 언급할 때, "약"이라는 용어는 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험적 변동성(또는 통계적 실험 오류 내) 내 근사치임을 지칭하며, 따라서, 수치 또는 수치 범위는 일부 경우에서는 언급된 수치 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 사이에서 달라질 것임을 의미한다. "포함하는"이라는 용어 (및 예컨대, "포함하다(comprise)" 또는 "포함하다(comprises)" 또는 "갖는" 또는 "비롯한"과 B은 관련된 용어)는 다른 특정 실시양태에서 예를 들어, 본원에 기술된, 물질의 임의의 조성물, 조성물, 방법, 프로세스 등이 상기 특징으로 "구성되거나" 또는 "본질적으로 구성된다"는 것을 배제한다는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바, 달리 언급되지 않는 한, 하기 용어는 아래에 명시된 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 바, "치료제"라는 용어는 환자의 원치않는 병태 또는 질환을 치료, 퇴치, 호전, 예방 또는 개선하는 데 사용되는 작용제를 의미한다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 화합물 1과 같은 치료제는 암의 치료 및/또는 호전에 관한 것이다.
치료제와 함께 사용될 때 "투여하는"이란, 표적 조직 내로 또는 표적 조직 상으로 직접 하는 것과 같이 전신적으로 또는 국소적으로 치료제를 투여하거나, 또는 환자에게 치료제를 투여하여 치료제가 표적화되는 조직에 긍정적인 영향을 미치도록 하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바, "투여하는"이라는 용어는 본원에 기술된 조성물과 함께 사용될 때, 표적 조직 내로 또는 표적 조직 상에 조성물을 제공하는 것; 예컨대, 경구 투여에 의해 환자에게 전신으로 조성물을 제공하여 치료제가 표적 조직 또는 세포에 도달하도록 하는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 조성물을 "투여하는 것"은 주사, 국소 투여 및 경구 투여에 의해, 또는 다른 방법에 의해 단독으로 또는 다른 공지 기술과 함께 조합하여 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바. 용어 "동물"은 인간 및 비인간 척추동물, 예컨대, 야생 동물, 가축 및 농장 동물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "환자," "피험체" 및 "개체"는 본원에 기술된 특정 병태가 발생할 수 있는 살아있는 유기체를 포함하도록 의도된다. 예로는 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래드 및 그의 트랜스제닉 종을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 환자는 영장류이다. 실시양태에서, 영장류 또는 피험체는 인간이다. 특정 경우에서, 인간은 성인이다. 특정 경우에서, 인간은 아동이다. 추가 경우에서, 인간은 12세 미만이다. 특정 경우에서, 인간은 노인이다. 다른 경우에서, 인간은 60세 이상이다. 피험자의 다른 실험용 동물, 예컨대, 마우스, 래트, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 소를 포함한다. 실험용 동물은 장애에 대한 동물 모델, 예컨대, 고혈압 병리학이 있는 트랜스제닉 마우스일 수 있다.
"약학적으로 허용되는"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 화합성이어야 하며, 수용자에게 해를 끼치지 않아야 함을 의미한다.
용어 "약학 조성물"은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 조성물을 의미하며, 이로써 조성물은 포유동물(예를 들어, 제한 없이, 인간)에서 언급된, 효과적인 결과에 대한 조사가 가능한다. 당업계의 숙련가는 활성 성분이 당업자의 요구에 기초하여 원하는 효과적인 결과를 갖는지 여부를 결정하는 데 적절한 기술을 이해하고, 인식할 것이다.
본원에서 사용되는 바, "치료 유효량" 또는 "유효량"은 하기: (1) 질환을 예방하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉽지만, 아직 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나, 보이지 않는 개체에서 질환, 병태, 또는 장애를 예방하는 것, (2) 질환을 억제시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태, 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나, 보이는 개체에서 질환, 병태, 또는 장애를 억제시키는 것(즉, 병리 또는 증상의 추가 발생을 정지시키는 것), 및 (3) 질환을 호전시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태, 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나, 보이는 개체에서 질환, 병태, 또는 장애를 호전시키는 것(즉, 병리 또는 증상을 역전시키는 것) 중 하나 이상의 것을 포함하는, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는, 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "치료하다," "치료된," "치료," 또는 "치료하는"이라는 용어는 생리적 병태, 장애 또는 질환을 방지 또는 저속화시키거나(감소시키거나), 또는 유익하거나, 또는 원하는 임상 결과를 얻는 것을 목표로 하는, 일부 실시양태에서는 치료적 처치, 및 다른 실시양태에서는 예방적 처치, 둘 모두를 지칭한다. 본원에 기술된 목적을 위한 유익하거나, 또는 원하는 임상 결과는 증상 완화; 병태, 장애 또는 질환의 정도 감소; 병태, 장애 또는 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음); 병태, 장애 또는 질환의 발병 지연 또는 진행 저속화; 병태, 장애 또는 질환 상태의 호전; 및 검출 가능 여부에 관계없이, 관해(부분적이든 전체적이든), 또는 병태, 장애 또는 질환의 개선 또는 호전을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의적인 반응을 유도하는 것을 포함한다. 치료는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존 기간과 비교하여 생존 기간을 연장하는 것도 포함한다. 치료의 예방적 이익은 병태 예방, 병태 진행 지연, 병태 안정화 또는 병태 발생 가능성 감소를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "치료하다," "치료된," "치료" 또는 "치료하는"은 일부 실시양태에서 예방을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "실질적으로 ~와 동일한"이라는 용어는 본원에 기술된 것과 동일하지 않지만, 당업계의 숙련가에 의해 고려될 때, 실험적 오차의 한계 내에 포함되는 분말 x선 회절 패턴 또는 시차 주사 열량측정 패턴을 지칭한다.
화합물
1
본원에서는 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카복사미드: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 개시한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 만델산 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 벤젠술폰산 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 하이드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 p-톨루엔술폰산 염이다.
EGFR
억제제
EGFR 억제제는 EGFR에 결합하고, 세포 성장을 저속화시키거나, 또는 그를 중단시키는 작용제이며, 티로신 키나제 억제제(TKI: tyrosine kinase inhibitor) 또는 단일클론 항체로 분류될 수 있다.
TKI는 표피 성장 인자 수용체의 티로신 키나제 도메인에 결합하고, EGFR의 활성을 중단시키는 억제제이다. 예로는 제한 없이, 아파티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 레이저티닙, 리피라페닙, 모보서티닙, 나자르티닙, 네라티닙, 오시머티닙, 및 반데타닙을 포함한다.
단일클론 항체 억제제는 EGFR의 세포외 성분에 결합하고, 표피 성장 인자가 그 자체의 수용체에 결합하지 못하도록 하여 세포 분열을 막는 작용제이다. 예로는 제한 없이, 아미반타맙, 세툭시맙, 미르조타맙, 클레주토클락스, 니모투주맙, 및 네시투무맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 아파티닙, 아미반타맙, 카너티닙, 세툭시맙, 다코미티닙, 다프네틴, 에를로티닙, 게피티닙, 이코티닙, 라파티닙, 레이저티닙, 리피라페닙, 미르조타맙, 클레주토클락스, 모보서티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 오시머티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, 포지오티닙, 티보자닙, 로실레티닙, 사피티닙, 반데타닙, 또는 바리티닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 AC480, AEE788, AG-1478, AG-18, AG-490, AST-1306, AV-412, AZ5104, AZD3759, BIBX 1382, CGP-52411, CL-387785, CNX-2006, CUDC-101, OSI-420, PD153035 HCl, PD168393, TAK-285, 티포스틴 9, 티포스틴 AG 183, WHI-P154, WHI-P180, WZ3146, 또는 WZ4002이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 소분자 억제제이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 오시머티닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 세툭시맙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 아파티닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 다코미티닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 에를로티닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 게피티닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 라파티닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 레이저티닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 리피라페닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 모보서티닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 나자르티닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 네라티닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 반데타닙이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 항EGFR 항체 억제제가 아니다.
오시머티닙
오시머티닙 
은 소분자 EGFR 티로신 키나제 억제제이고, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 치료하는 데 사용된다. 이는 EGFR 엑손 19 결실 또는 엑손 21 L858R 돌연변이를 갖는 전이성 NSCLC 및 EGFR T790M 돌연변이 양성 NSCLC의 특정 치료용으로 2015년 11월 FDA의 승인을 받았다. 오시머티닙은 아스트라제네카(AstraZeneca)에서 타그리소(Tagrisso)®로 판매되고 있다.
세툭시맙
세툭시맙은 전이성 CRC 및 두부경부암 치료용으로 사용되는 키메라 단일클론 항체 EGFR 억제제이다. 2009년 7월, 세툭시맙은 야생형 KRAS를 갖는 결장암 치료용으로 FDA의 승인을 받았다. 세툭시맙은 엘리 릴리 앤 컴퍼니(Eli Lilly and Company)에 의해 얼비툭스(Erbitux)®로 판매되고 있다.
BRAF
억제제
BRAF 억제제는 BRAF 키나제를 선택적으로 표적화하고, 이로써, 흑색종 세포의 증식 및 생존을 조절하는 MAPK 신호전달 경로를 방해한다. BRAF 억제제는 또한 BRAF 돌연변이체 흑색종에서 종양 미세환경 및 항종양 면역 반응에 유익한 효과를 나타내고, 이로써, MAPK 경로에 대한 면역조정 효과를 발휘하고, 면역계에 의한 종양 세포 인식을 촉진하고, 항종양 T 세포 반응을 증진시킨다.
일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 엔코라페닙이다.
일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 다브라페닙이다.
엔코라페닙
엔코라페닙 은 특정 흑색종 치료용 약물이다. 이는 MAPK 신호전달 경로의 주요 효소를 표적화하는 소분자 BRAF 억제제이다. 이 경로는 흑색종 및 결장직장암을 비롯한 다수의 상이한 암에서 발생한다. 2018년 6월, 절제불가능 또는 전이성 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이 양성 흑색종 환자 치료를 위해 비니메티닙과 조합하는 것으로 FDA의 승인을 받았다. 엔코라페닙은 화이자(Pfizer)에 의해 비라토비(Braftovi)®로 판매되고 있다.
다브라페닙
다브라페닙 
은 유전자 BRAF의 돌연변이화된 버전과 연관된 암 치료용 약물이다. 다브라페닙은 세포 성장 조절에서 역할을 하는 연관된 효소인 B-Raf의 억제제로서 작용한다. 다브라페닙은 BRAF (V600)-돌연변이화된 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 1상 및 2상 임상 시험에서 관리가능한 안전성 프로파일을 갖춘 임상 활성을 갖고 있다. 다브라페닙은 노바티스(Novartis)에 의해 타핀라(Tafinlar)®로 판매되고 있다.
조합
본원에서는 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및
(ii) EGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
본원에서는 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및
(ii) 오시머티닙을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
본원에서는 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및
(ii) 세툭시맙을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
본원에서는 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) EGFR 억제제; 및
(iii) BRAF 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 소분자 억제제이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 아파티닙, 아미반타맙, 세툭시맙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 레이저티닙, 리피라페닙, 미르조타맙, 클레주토클락스, 모보서티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 오시머티닙, 니모투주맙, 또는 반데타닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 오시머티닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 아파티닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 다코미티닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 에를로티닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 게피티닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 라파티닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 레이저티닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 리피라페닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 모보서티닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 나자르티닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 네라티닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 반데타닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 세툭시맙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 항EGFR 항체 억제제가 아니다. 일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 다브라페닙, 엔코라페닙, 레고라페닙, 소라페닙, 또는 베무라페닙이다.
일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 다브라페닙이다. 일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 엔코라페닙이다.
본원에서는 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) 세툭시맙; 및
(iii) 엔코라페닙을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
본원에서는 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) 세툭시맙; 및
(iii) 다브라페닙을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
본원에서는 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) 오시머티닙; 및
(iii) 엔코라페닙을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
본원에서는 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) 오시머티닙; 및
(iii) 다브라페닙을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 개시한다.
추가 조합
일부 실시양태에서, 본 방법은 추가 MAPK 경로 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 이론에 얽매이지 않고, 암 세포에서 MAPK 신호전달을 억제시키면 PD-L1 발현이 하향조절될 수 있고, 암 세포가 면역계에 의해 검출될 가능성은 증가될 수 있다. 상기 제3 MAPK 경로 억제제는 MAPK 경로에서 단백질의 다른 돌연변이에 기초할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 MAPK 경로에서 단백질을 억제시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 MAPK 경로 밖의 단백질을 억제시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 KRAS 억제제, NRAS 억제제, HRAS 억제제, PDGFRA 억제제, PDGFRB 억제제, MET 억제제, FGFR 억제제, ALK 억제제, ROS1 억제제, TRKA 억제제, TRKB 억제제, TRKC 억제제, EGFR 억제제, IGFR1R 억제제, GRB2 억제제, SOS 억제제, ARAF 억제제, BRAF 억제제, RAF1 억제제, MEK1 억제제, MEK2 억제제, c-Mycv, CDK4/6 억제제, CDK2 억제제, FLT3 억제제, 또는 ERK1/2 억제제이다. 예시적인 MAPK 경로 억제제 제한 없이, 아다그라십, 아파티닙, ASTX029, 비니메티닙, 코비메티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 길테리티닙, 라파티닙, LTT462, LY3214996, 네시투무맙, 네라티닙, 니모투주맙, 팔보시클립, 셀루메티닙, 소토라십, 트라메티닙, 울릭세르티닙, 반데타닙, 및 베무라페닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 아다그라십이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 아파티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 비니메티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 코비메티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 다코미티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 에를로티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 게피티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 길테리티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 라파티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 LTT462이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 LY3214996이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 네시투무맙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 네라티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 니모투주맙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 팔보시클립이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 셀루메티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 소토라십이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 트라메티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 울릭세르티닙이다. 일부 실시양태에서, 추가의 MAPK 경로 억제제는 반데타닙이다.
암
본원에서는 본원에 개시된 조합을 이용하여 암을 치료하는 방법을 개시한다.
"암"은 제한 없이, 백혈병, 림프종, 골수종, 암종, 및 육종을 비롯한, 포유동물(예컨대, 인간)에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암으로는 뇌암, 신경교종, 교모세포종, 신경아세포종, 전립선암, 결장직장암, 췌장암(예컨대, 췌장 선암종, PDAC), 수모세포종, 흑색종, 자궁경부암, 위암, 난소암, 폐암, 두부암, 호지킨병, 및 비호지킨 림프종을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암으로는 혈액암, 갑상선암, 내분비계암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두부경부암, 간암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 직장암, 위암 및 자궁암을 포함한다. 추가 예로는 갑상선 암종, 담관암종, 췌장 선암종, 피부 피부 흑색종, 결장 선암종, 직장 선암종, 위 선암종, 식도 암종, 두부경부 편평 세포 암종, 유방 침윤성 암종, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종, 비소세포 폐 암종, 중피종, 다발성 골수종, 신경아세포종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 거대글로불린혈증, 원발성 뇌 종양, 악성 췌장 섬도종, 악성 카르시노이드, 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 갑상선암, 신경아세포종, 식도암, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신 피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 갑상선 수질암, 갑상선 수질 암종, 흑색종, 결장직장암, 갑상선 유두암, 간세포 암종, 또는 전립선암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 클래스 1 B-Raf 돌연변이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 암은 EGFR, KRAS, BRAF(예컨대, BRAF 클래스 III) 및/또는 NF1(예컨대, 기능 손실) 돌연변이 중 적어도 하나를 보유한다.
일부 실시양태에서, 돌연변이체 B-Raf는 V600 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, B-Raf의 돌연변이체는 돌연변이 V600E를 포함한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 V600K이다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 V600D이다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 V600L이다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 V600R이다. 일부 실시양태에서, 암은 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이체 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로 유도된 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 BRAF 유도된 암, HRAS 유도된 암, 또는 NRAS 유도된 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 탈조절된 ERK에 의해 유도된 적어도 하나의 암 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 RAS에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 RAF에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 MEK에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 암은 G12C KRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 G12D KRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 G12S KRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 G12V KRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 G13D KRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 Q16H KRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 Q16K KRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 Q61R NRAS 돌연변이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 암은 MAPKm/MAPKi 나이브 범 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 EGFR 유전자 복제 획득, EGFR 유전자 증폭, 염색체 7 다염색체성, L858R, 엑손 19 결실/삽입, L718Q, L861Q, G719C, G719S, G719A, G724S, V765A, T783A, 엑손 20 삽입, EGFR 스플라이스 변이체(Viii, Vvi, 및 Vii), A289D, A289T, A289V, G598A, G598V, T790M, C797X, C797S, 및 S768I로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 L858R, 엑손 19 결실, 및 T790M으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 진행성 또는 전이성 고형 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 췌장암, 타액선 종양, 갑상선암, 결장직장암(CRC), 또는 식도암이다.
일부 실시양태에서, 암은 결장직장암(CRC), 췌관 선암종(PDAC: pancreatic ductal adenocarcinoma), 담관암종암, 충수암, 위암, 식도암, 비소세포 폐암(NSCLC), 두부경부암, 난소암, 자궁암, 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia), 또는 흑색종이다.
일부 실시양태에서, 암은 위장관암이다. 일부 실시양태에서, 위장관암은 항문암, 담관암, 결장암, 직장암, 식도암, 담낭암, 간암, 췌장암, 소장암 또는 위암(stomach cancer)(위암(gastric cancer))이다.
일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC)이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 EGFR 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 KRAS G12C 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 KRAS G12D 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 KRAS G12S 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 KRAS G12V 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 KRAS G13D 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 KRAS Q61H 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 KRAS Q61K 돌연변이체 NSCLC이다.
일부 실시양태에서, NSCLC는 NRAS Q61R 돌연변이체 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPKm/MAPKi 나이브 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 BRAFi 처리된 V600 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 처리된 G12C NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 처리된 G12D NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 처리된 G12S NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 처리된 G12V NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 처리된 G13D NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 처리된 Q61H NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 처리된 Q61K NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 NRAS 처리된 Q61R NSCLC이다.
일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPKm/MAPKi 나이브 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌관 선암종(PDAC)이다. 일부 실시양태에서, PDAC는 KRAS G12V 돌연변이에 의해 진단된다.
일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이체 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 BRAFi 처리된 V600 흑색종이다.
일부 실시양태에서, 암은 타액선 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 갑상선암이다.
일부 실시양태에서, 암은 결장직장암(CRC)이다. 일부 실시양태에서, CRC는 BRAF V600E CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 KRAS 돌연변이체 CRC이다.
일부 실시양태에서, CRC는 KRAS G12C 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 KRAS G12D 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 KRAS G12S 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 KRAS G12V 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 KRAS G13D 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 KRAS Q61H 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 KRAS Q61K 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는NRAS 돌연변이체 CRC이다. 일부 실시양태에서, CRC는NRAS Q61R 돌연변이체 CRC이다.
일부 실시양태에서, 암은 식도암이다.
일부 실시양태에서, 암은 하나 이상의 후천성 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 후천성 돌연변이는 1차 치료로부터 발생한다. 일부 실시양태에서, 1차 치료는 EGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 오시머티닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 세툭시맙이다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC이다.
일부 실시양태에서, 후천성 돌연변이는 후천성 EGFR 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 후천성 EGFR 돌연변이는 C797X이다. 일부 실시양태에서, 후천성 EGFR 돌연변이는 L718Q이다. 일부 실시양태에서, 후천성 EGFR 돌연변이는 EGFR 증폭이다. 일부 실시양태에서, 후천성 EGFR 돌연변이는 G724S이다. 일부 실시양태에서, 후천성 돌연변이는 S768I이다.
일부 실시양태에서, 후천성 돌연변이는 후천성 증폭 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 후천성 돌연변이는 MET 유전자 증폭이다. 일부 실시양태에서, 후천성 돌연변이는 HER2 유전자 증폭이다.
일부 실시양태에서, 후천성 돌연변이는 후천성 종양원성 융합이다. 일부 실시양태에서, 후천성 종양원성 융합은 SPTBN1-ALK이다. 일부 실시양태에서, 후천성 종양원성 융합은 RET 융합이다. 일부 실시양태에서, 후천성 종양원성 융합은 BRAF 융합이다.
일부 실시양태에서, 후천성 돌연변이는 후천성 MAPK-PI3K 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 후천성 MAPK-PI3K 돌연변이는 BRAF-V600E이다. 일부 실시양태에서, 후천성 MAPK-PI3K 돌연변이는 PI3KCA이다. 일부 실시양태에서, 후천성 MAPK-PI3K 돌연변이는 KRAS이다. 일부 실시양태에서, 후천성 MAPK-PI3K 돌연변이는 HER2이다.
투여
한 측면에서, 본원에 기술된 조성물은 본원에 기술된 질환 및 병태를 치료하는 데 사용된다. 추가로, 치료를 필요로 하는 피험체에서 본원에 기술된 질환 또는 병태 중 임의의 것을 치료하는 방법은 상기 피험체에게 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 조성물의 투여량은 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 대한 최대 내성 용량(MTD: Maximum tolerated dose) 및 최대 반응 용량(MRD: Maximum response dose)은 확립된 동물 및 인간 실험 프로토콜 뿐만 아니라, 본원에 기술된 실시예를 통해 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 독성 및 치료 효능은 LD50(집단의 50%에게 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료상 효과적인 용량)을 결정하는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, LD50과 ED50 사이의 비로 표시될 수 있다. 세포 배양 검정법 및 동물 연구에서 수득된 데이터는 인간에게 사용할 수 있는 다양한 투여량으로 제제화하는 데 사용될 수 있다. 상기 화합물의 투여량은 독성이 최소화된 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 최대 반응 비율(%) 또는 최대 내성 용량의 비율(%)로 표시되는 추가 상대 투여량은 프로토콜을 통해 쉽게 얻을 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 양에 상응하는 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 주어진 제제의 양은 예컨대, 특정 염 또는 형태의 분자량, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 피험체 또는 숙주의 아이덴티티(예컨대, 연령, 체중, 성별)와 같은 인자에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고, 예컨대, 투여되는 특정 작용제, 액체 제제 유형, 치료되는 병태 및 치료되는 피험체 또는 숙주를 비롯한, 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 100 mg/일 내지 500 mg/일의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 450 mg/일의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 300 mg/일의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 250 mg/일의 양으로 투여된다 일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 225 mg/일의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 200 mg/일의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 약 150 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 세툭시맙은 주 1회로 120분에 걸쳐 400 mg/㎡로 투여된 후, 이어서, 60분에 걸쳐 250 mg/㎡로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세툭시맙은 매 2주마다 1회 500 mg/㎡로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세툭시맙은 매 2주마다 1회 400 mg/㎡로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세툭시맙은 매 2주마다 1회 300 mg/㎡로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세툭시맙은 매 2주마다 1회 200 mg/㎡로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같이, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 화합물 1의 유리 염기 당량을 기준으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 경구적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 25 mg/일 내지 약 300 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 25 mg/일 내지 약 150 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 25 mg/일, 약 50 mg/일, 약 75 mg/일, 약 100 mg/일, 약 125 mg/일, 약 150 mg/일, 약 175 mg/일, 약 200 mg/일, 약 225 mg/일, 또는 약 250 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 25 mg/일, 약 50 mg/일, 약 100 mg/일, 또는 약 150 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 150 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 50 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 50 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 50 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 50 mg 내지 약 150 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 50 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 100 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 100 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 100 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 100 mg 내지 약 150 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 150 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 150 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 150 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 175 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 175 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 175 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 200 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 200 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 225 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 225 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 주 1회(QW) 약 25 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 주 1회(QW) 약 50 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 주 1회(QW) 약 100 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 주 1회(QW) 약 100 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 주 1회(QW) 약 150 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 주 1회(QW) 약 150 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 주 1회(QW) 약 100 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 주 1회(QW) 약 150 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 주 1회(QW) 약 200 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 주 1회(QW) 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 150 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg, 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 또는 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg, 50 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 또는 약 150 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 125 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회, 주 1회 약 250 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 또는 약 300 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 언급된 양은 각각 QD, QW, BID, BID-QD, 또는 BID-QW로 투여될 수 있다.
투여
본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너의 투여는 본원에 기술된 투여량으로 또는 의사에 의해 결정되고 고려되는 다른 용량 수준 및 조성으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 투여된다. 특정 치료 적용에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 질환을 치료하거나 증상을 적어도 부분적으로 정지 또는 완화시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도에 유효한 양은 환자의 연령, 질환의 중증도, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 조성물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 달라진다. 치료 유효량은 임의적으로 용량 증량 임상 시험을 포함하나, 이에 제한되지 않는 방법에 의해 결정된다.
예방적 적용에서, 본원에 기술된 조성물은 특정 질환, 예컨대, 암에 걸리기 쉽거나, 그렇지 않으면 그러한 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방학적 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 사용에서, 정확한 양은 또한 환자의 연령, 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에서 사용되는 경우, 이러한 사용에 대한 유효량은 특정 질환이 발생할 위험 또는 감수성, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 조성물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
환자의 병태가 호전되지 않는 특정 실시양태에서, 의사의 재량에 따라 본원에 기술된 조성물의 투여는 환자의 질환 증상을 호전시키거나, 또는 다르게는 그를 제어하거나, 또는 제한하기 위해 만성적으로, 즉, 환자의 생애 전체를 포함하여 연장된 기간 동안 투여된다. 다른 실시양태에서, 조성물의 투여는 질환이 완전히 또는 부분적으로 반응할 때까지 계속된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 엔코라페닙은 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 세툭시맙은 매 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 세툭시맙은 매 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 세툭시맙은 매 5주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 세툭시맙은 매 6주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 공복 상태인 피험체에게 투여된다. 공복 상태란, 음식을 먹지 않거나, 또는 일정 기간 동안 금식한 피험체를 지칭한다. 일반적인 금식 기간은 음식을 먹지 않은 상태로 적어도 4시간, 적어도 6시간, 적어도 8시간, 적어도 10시간, 적어도 12시간, 적어도 14시간 및 적어도 16시간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 8시간 동안 공복 상태인 피험체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 적어도 10시간 동안 공복 상태인 피험체에게 투여된다. 추가의 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 적어도 12시간 동안 공복 상태인 피험체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 밤새도록 금식한 피험체에게 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 섭식 상태인 피험체에게 투여된다. 섭식 상태란, 음식물을 섭취하거나, 또는 식사를 한 피험체를 지칭한다. 실시양태에서, 조성물은 식후 5분, 식후 10분, 식후 15분, 식후 20분, 식후 30분, 식후 40분, 식후 50분, 식후 1시간, 또는 식후 2시간째에 섭식 상태인 피험체에게 투여된다. 특정 경우에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 식후 30분째에 섭식 상태인 피험체에게 투여된다. 다른 경우에, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 식후 1시간째에 섭식 상태인 피험체에게 투여된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 음식물을 섭취한 피험체에게 투여된다.
치료 주기의 길이는 제공되는 치료에 따라 다르다. 일부 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 2주 내지 6주 범위이다. 일부 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 3주 내지 6주 범위이다. 일부 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 3주 내지 4주 범위이다. 일부 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 3주(또는 21일)이다. 일부 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 4주(28일)이다. 일부 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 5주(35일)이다. 일부 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 56일이다. 일부 실시양태에서, 치료 주기는 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 치료 주기는 3주 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 치료 주기는 4주 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 치료 주기는 5주 동안 지속된다. 각 주기 내에서 예정된 치료 용량의 갯수도 제공되는 약물에 따라 달라진다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 28일 주기로 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 다회의 28일 주기로 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 적어도 1회의 28일 주기로 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 적어도 2회의 28일 주기로 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 적어도 3회의 28일 주기로 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 적어도 4회의 28일 주기로 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 적어도 5회의 28일 주기로 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 적어도 6회의 28일 주기로 투여된다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 각 28일 주기의 1-7일째에 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 각 28일 주기의 1-14일째에 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 각 28일 주기의 1-21일째에 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 각 28일 주기의 1-28일째에 투여된다
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 28일 주기의 1일째에 1일 2회 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 28일 주기의 8일째에 1일 2회 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 28일 주기의 15일째에 1일 2회 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 28일 주기의 22일째에 1일 2회 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 28일 주기의 22일째에 1일 2회 투여되지 않는다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 28일 주기의 1일, 8일, 및 15일째에 1일 2회 투여된다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 28일 주기의 2-7일째, 9-14일째, 16-21일째, 23-28일째에는 투여되지 않는다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 35일 주기로 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 다회의 35일 주기로 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 적어도 1회의 35일 주기로 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 적어도 2회의 35일 주기로 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 적어도 3회의 35일 주기로 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 적어도 4회의 35일 주기로 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 적어도 5회의 35일 주기로 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너는 적어도 6회의 35일 주기로 투여된다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 각 35일 주기의 1-7일째에 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 각 35일 주기의 1-14일째에 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 각 35일 주기의 1-21일째에 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 각 35일 주기의 1-28일째에 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 각 35일 주기의 1-35일째에 투여된다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 35일 주기의 1일째에 1일 2회 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 35일 주기의 8일째에 1일 2회 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 35일 주기의 15일째에 1일 2회 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 35일 주기의 22일째에 1일 2회 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 35일 주기의 29일째에 1일 2회 투여된다. 암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 35일 주기의 29일째에 1일 2회 투여되지 않는다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 35일 주기의 1일째, 8일째, 15일째, 및 22일째에 1일 2회 투여된다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 28일 주기의 2-7일째, 9-14일째, 16-21일째, 23-28일째, 및 30-35일째에 투여되지 않는다.
환자 선택
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 18세이다. 또 다른 실시양태에서, 피험체는 18세 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 피험체는 99세 이하이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 서면 동의를 제공할 의향이 있고, 제공할 수 있는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 인증된 시험 실험실에서 종양 조직에 대해 수행된 분석적으로 검증된 검정법에 기초하여 적용가능한 돌연변이를 보유하는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 전이성 CRC를 앓는 피험체이다. 일부 실시양태에서, 피험체는 BRAFm V600E 돌연변이를 갖는 피험체이다. 일부 실시양태에서, 피험체는 KRAS 돌연변이를 갖는 피험체이다. 일부 실시양태에서, 피험체는 NRAS 돌연변이를 갖는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 보유하는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 전이성 NSCLC를 앓는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 적절한 골수 및 기관 기능을 앓는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 동부 협력 종양 학회(ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group)의 수행능력 상태가 0 또는 1인 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 모든 프로토콜에 필요한 방문, 평가 및 절차를 기꺼이 준수할 의향이 있는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 경구용 약물을 삼킬 수 있는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 RAS, MEK 또는 ERK 억제제를 사용한 선행 요법을 받은 적이 없는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 NSCLC에 대한 임의의 전신 항암 요법으로 치료를 동시에 받고 있지 않는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 연구 등록 전에 암 면역요법(CIT: cancer immunotherapy)에 이어 비CIT 포함 요법이 수행되지 않는다면, 피험체는 선행 CIT를 받은 적이 없는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 스크리닝 기간 동안 계속될 수 있는 오시머티닙을 제외하고 등록 후 21일 이내에 항암 치료를 받지 않은 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 오시머티닙 치료에 대해 허용될 수 없는 독성의 병력을 갖지 않는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 연구 약물 또는 약물 조합의 첫 번째 투여 전 ≤ 21일에 항암 요법을 받지 않은 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 연구 약물 또는 약물 조합의 첫 번째 투여 전 반감기 4회 동안 항암 요법을 받지 않은 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 연구 약물 또는 약물 조합의 첫 번째 투여 전 ≤ 7일에 고식적 방사선을 받지 않은 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 증후성 뇌 전이 또는 연수막 질환을 앓고 있지 않거나, 진단받은 적이 없는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 경구용 약물의 흡수에 영향을 미칠 수 있는 위장 질환을 앓고 있지 않거나, 진단받은 적이 없는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 전신 요법이 필요한 활동성 감염을 앓고 있지 않거나, 진단받은 적이 없거나, 또는 HIV 감염, B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스의 병력이 없거나, 또는 진단받은 적이 없는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 연구 약물 또는 약물 조합의 첫 번째 투여 전 ≤ 12개월에 예컨대, 면역조정, 면역억제 약물 또는 수술과 같은 의학적 개입이 필요한 만성 염증성 장 질환 또는 크론병의 병력이 없는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 활동성이며, 임상적으로 유의적인 간질성 폐 질환 또는 폐렴을 앓지 않는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 심혈관 기능 장애 또는 임상적으로 유의적인 심혈관 질환을 앓지 않는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 연구 약물 또는 약물 조합의 첫 번째 투여 전 ≤ 6개월에 혈전색전증 또는 뇌혈관 이벤트의 병력을 갖지 않는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 망막 색소 상피 박리(RPED: retinal pigment epithelial detachment), 중심 장액 망막병증, 망막 정맥 폐쇄(RVO: retinal vein occlusion), 또는 RPED 또는 RVO 유발 인자의 병력 또는 현재 증거를 갖지 앓지 않는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 연구 등록 28일 이내에 대수술을 받지 않았거나 연구 치료 동안 대수술을 받을 것으로 예상되지 않는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 엔코라페닙, 세툭시맙, 또는 팔보시클립에 대한 알려진 불내성 또는 금기가 없는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 오시머티닙에 대한 알려진 불내성 또는 금기가 없는 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 임신하지 않았거나 모유수유 중이 아닌 피험체이다.
암을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 피험체는 중증 또는 비제어된 전신 질환의 어떠한 증거도 없고, 환자를 연구에 참여하기에 부적절하게 만드는 임의의 다른 유의적인 임상 장애 또는 실험실 소견의 증거가 없는 피험체이다.
실시예
실시예
1:
생체내
검정법 (화합물 1 +
엔코라페닙
/
세툭시맙
)
비히클
/대조군 물품
비히클/대조군 물품인, pH가 4.8-5.0으로 조정된 탈이온수 중 0.5% 메틸 셀룰로스 & 0.1% 트윈 80 또는 100 mM 아세트산을 제조하고, 연구 전기간 동안 주변 조건하에서 보관하였다.
시험 물품 제제화
시험 물품인 화합물 1을 매주 0.5% CMC 및 0.5% 트윈 80의 비히클 중에서 새로 제조하고, 주변 조건하에서 보관하였다. 조합 제제인 엔코라페닙은 매주 100 mM 아세트산 완충제 비히클 중에서 새로 제조하고, 2-8℃에서 보관하였다. 조합 제제, 세툭시맙은 투여 전 1x PBS로 희석하고, 2-8℃에서 보관하였다.
동물
암컷 Balb/c 누드 마우스를 베이징 바이탈 리버 라보라토리 애니멀 테크놀러지 컴퍼니, 리미티드(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)로부터 구입하였다. 마우스를 특정 병원체가 없는(SPF: special pathogen-free) 환경의 동물 사육장 시설에 수용하고, 적어도 3일 동안 새로운 환경에 순응시킨 후, 임의의 실험을 개시하였다. 이식 당시 마우스는 6-8주령 사이였다.
본 연구에서 동물 취급, 관리 및 치료와 관련된 모든 절차는 GenenDesign 및 WuXi AppTec의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC: Institutional Animal Care and Use Committee)가 승인한 프로토콜 및 가이드라인에 따라 수행하였다. 동물 시설 및 프로그램은 실험 동물 관리 및 사용 지침 표준(standard of Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)(문헌 [NRC, 2011])에 따라 운영되며, 실험 동물 관리 평가 및 인증 협회(AAALAC: Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)의 인증을 받았다. 구체적으로, GenenDesign과 WuXi AppTec에서 수행된 본 연구의 모든 부분은 IACUC가 검토하고, 승인한 연구 프로토콜과 적용가능한 표준 운영 절차(SOP: standard operating procedure)를 준수하였다.
이종이식 모델 제조
RKO는 BRAFV600E 돌연변이를 보유하는 인간 CRC 종양 세포주이다. RKO 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)(ATCC® CRL-2577™)으로부터 구입하였다. RKO 세포를 EMEM 및 10% 우태아 혈청(FBS: Fetal Bovine Serum)을 함유하고, 비필수 아미노산으로 보충된 배지 중에서 공기 중 5% CO2 대기하에 37℃에서 배양하였다. 50% 마트리겔(Matrigel)과 혼합된 2 x 106개의 세포를 포함하는 200 ㎕ 세포 현탁액 중의 RKO 세포를 마우스에 피하로 이식하였다. 종양 부피가 평균 200 ㎣에 도달하였을 때, 종양 보유 마우스를 각 군당 마우스 8마리를 포함하는 상이한 군으로 무작위화하고, 무작위화 당일에 처리를 시작하였다.
WiDr은 BRAFV600E 돌연변이를 보유하는 인간 CRC 종양 세포주이다. WiDr 세포주는 유러피언 콜렉션 오브 오텐티케이티드 셀 컬쳐(ECACC: European Collection of Authenticated Cell Cultures, 85111501)으로부터 구입하였다. WiDr 세포를 EMEM(EBSS) 및 10% 우태아 혈청(FBS), 2 mM 글루타민을 함유하고, 1% 비필수 아미노산(non-essential amino acid)으로 보충된 배지 중에서 공기 중 5% CO2 대기하에 37℃에서 배양하였다. 50% 마트리겔과 혼합된 5 x 106개의 세포를 포함하는 200 ㎕ 세포 현탁액 중의 WiDr 세포를 마우스에 피하로 이식하였다. 종양 부피가 평균 190 ㎣에 도달하였을 때, 종양 보유 마우스를 각 군당 마우스 8마리를 포함하는 상이한 군으로 무작위화하고, 무작위화 당일에 처리를 시작하였다.
처리
단일요법 처리군에서 비히클 대조군 용액, 화합물 1, 엔코라페닙, 또는 세툭시맙을 경구 투여하여 마우스에게 투여하였다. 엔코라페닙과 화합물 1, 및 엔코라페닙 및 세툭시맙과 화합물 1을 포함하는 조합을 경구 투여하여 마우스에 투여하였다. 투여 부피는 각 화합물에 대해 5 mL/kg이었고, BID 요법의 간격은 8시간이었다. 엔코라페닙과 화합물 1의 조합에서, 화합물 1은 엔코라페닙 투여 1시간 후에 투여하였다. 엔코라페닙 및 세툭시맙과 화합물 1의 조합에서, 화합물 1을 엔코라페닙 1시간 후에 투여하고, 세툭시맙은 화합물 1 QD 또는 첫 번째 BID 투여 1시간 후에 투여하였다. 규칙적인 사료 및 식수 공급 외에도, 적어도 2마리의 마우스가 > 10% BWL을 보인 케이지에 다이어트겔(DietGel)(ClearH2O, 미국)을 추가하였다. 연구는 4주간의 처리가 종료되거나, 또는 비히클 대조군의 종양 부피가 2,000 ㎣에 도달하였을 때 종료하였다.
결과
BRAF V600E CRC CDX 모델 RKO에서, 도 1a의 종양 성장 곡선에 의해 도시된 바와 같이, 화합물 1은 단일요법으로서 82%의 종양 성장 억제(TGI: tumor growth inhibition)(p 값 < 0.001)을 보였고, 엔코라페닙과의 조합시에는 88%의 TGI(p 값 < 0.001), 및 엔코라페닙 및 세툭시맙과의 조합시에는 93%의 TGI(p 값 < 0.001)을 보였다.
BRAF V600E CRC CDX 모델 WiDr에서, 도 1b의 종양 성장 곡선에 의해 도시된 바와 같이, 화합물 1은 단일요법으로서 102%의 TGI(p 값 < 0.001)을 보였고, 엔코라페닙과의 조합시에는 109%의 TGI(p 값 < 0.001), 및 엔코라페닙 및 세툭시맙과의 조합시에는 111%의 TGI(p 값 < 0.001)을 보였다.
화합물 1 + 엔코라페닙 및 화합물 1 + 엔코라페닙/세툭시맙은 생체내 엔코라페닙/세툭시맙(EC) 불응성 BRAFV600E CDX 모델에서 조합 이익을 입증하였다.
실시예
2:
생체내
검정법 (화합물 1 +
오시머티닙
)
비히클/대조군 물품
비히클/대조군 물품인, pH가 4.8-5.0으로 조정된 탈이온수 중 0.5% 메틸 셀룰로스 & 0.1% 트윈 80 또는 100 mM 아세트산을 제조하고, 연구 전기간 동안 주변 조건하에서 보관하였다.
시험 물품 제제화
시험 물품인 화합물 1을 매주 0.5% CMC 및 0.5% 트윈 80의 비히클 중에서 새로 제조하고, 주변 조건하에서 보관하였다. 조합 제제인 오시머티닙은 매주 0.5% HPMC 및 0.1% 트윈 80 비히클 중에서 새로 제조하고, 주변 조건하에서 보관하였다.
동물
암컷 Balb/c 누드 마우스를 베이징 바이탈 리버 라보라토리 애니멀 테크놀러지 컴퍼니, 리미티드로부터 구입하였다. 마우스를 특정 병원체가 없는(SPF) 환경의 동물 사육장 시설에 수용하고, 적어도 3일 동안 새로운 환경에 순응시킨 후, 임의의 실험을 개시하였다. 이식 당시 마우스는 6-8주령 사이였다.
본 연구에서 동물 취급, 관리 및 치료와 관련된 모든 절차는 GenenDesign 및 WuXi AppTec의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)가 승인한 프로토콜 및 가이드라인에 따라 수행하였다. 동물 시설 및 프로그램은 실험 동물 관리 및 사용 지침 표준(문헌 [NRC, 2011])에 따라 운영되며, 실험 동물 관리 평가 및 인증 협회(AAALAC)의 인증을 받았다. 구체적으로, GenenDesign과 WuXi AppTec에서 수행된 본 연구의 모든 부분은 IACUC가 검토하고, 승인한 연구 프로토콜과 적용가능한 표준 운영 절차(SOP)를 준수하였다.
이종이식 모델 제조
GenenDesign에서의 임상전 효능 연구를 위해 LUN2355-214 PDX를 확립하였다. 상기 PDX 모델은 49세 중국 남성 NSCLC 환자로부터 유래된 것이었다. 전장 엑솜 시퀀싱 및 PCR 시퀀싱에 의해 LUN2355-214 PDX 모델에서의 EGFR L858R, T790 및 C797 돌연변이를 확인하였다. GenenDesign에서의 임상전 효능 연구를 위해 LUN2355-128-33 PDX를 확립하였다. 상기 PDX 모델은 49세 중국 남성 NSCLC 환자로부터 유래된 것이었다. 전장 엑솜 시퀀싱 및 PCR 시퀀싱에 의해 LUN2355-128-33 PDX 모델에서의 EGFR L858R 및 T790 돌연변이를 확인하였다. LUN2355-214 및 LUN2355-128-33 PDX 모델, 둘 모두 조합 제제와 화합물 1의 조합 효능 연구를 위해 사용 전 오시머티닙으로 장기간 처리한 후에 처리하고, 유도하였다. PDX 종양 단편(15-30 ㎣)을 마우스에 피하로 이식하였다. 종양 부피가 평균 200 ㎣에 도달하였을 때, 종양 보유 마우스를 각 군당 마우스 8마리를 포함하는 상이한 군으로 무작위화하고, 무작위화 당일에 처리를 시작하였다.
처리
단일요법 처리군에서 비히클 대조군 용액, 화합물 1, 또는 오시머티닙을 경구 투여하여 마우스에게 투여하였다. 오시머티닙과 화합물 1을 포함하는 조합을 경구 투여하여 마우스에 투여하였다. 투여 부피는 각 화합물에 대해 5 mL/kg이었고, BID 요법의 간격은 8시간이었다. 오시머티닙과 화합물 1의 조합에서, 화합물 1은 오시머티닙 투여 1시간 후에 투여하였다. 규칙적인 사료 및 식수 공급 외에도, 적어도 2마리의 마우스가 > 10% BWL을 보인 케이지에 다이어트겔(ClearH2O, 미국)을 추가하였다. 연구는 4주간의 처리가 종료되거나, 또는 비히클 대조군의 종양 부피가 2,000 ㎣에 도달하였을 때 종료하였다.
결과
화합물 1 및 오시머티닙은 생체내 오시머티닙 불응성 EGFR 돌연변이체 PDX 모델에서 조합 이익을 입증하였다(예컨대, LUN2355-214(도 2a) 및 LUN2355-128-33(도 2b) PDX 모델에 대한 종양 성장 곡선 참조).
실시예
3: 진행성 위장관 악성종양
환자에서의
MAPK
경로를
표적화하는
화합물 1, 세툭시맙, 및 엔코라페닙의 1b/2상 연구
연구 설계
본 1b/2상 하위 연구는 이전에 치료받은 BRAF V600E CRC 환자에서 엔코라페닙 및 세툭시맙과 함께 조합하여 QW 투여된 화합물 1의 안전성, 임상 약리학 및 예비 효능을 평가할 것이다. 파트 1에서는 엔코라페닙을 1일 1회(QD) 및 세툭시맙을 매 2주마다 1회(Q2W)로 함께 조합하여 화합물 1 주 1회(QW)에 대한 권장 용량(RD: Recommended Dose)을 결정할 것이다. 파트 2는 더 큰 규모의 환자 코호트에서 파트 1로부터의 RD를 추가로 평가할 것이다. 오픈된 경우, 파트 3에서는 엔코라페닙 QD 및 세툭시맙 Q2W로 함께 조합하여 화합물 1 QD에 대한 RD를 결정할 것이다. 파트 4에서는 더 큰 규모의 환자 코호트에서 파트 3으로부터의 RD를 추가로 평가할 것이다. 파트 3 시작 결정은 파트 1로부터의 데이터 검토에 따라 달라질 것이다. 파트 1 또는 3으로부터의 각각 1개의 RD만이 파트 2 또는 4의 확장을 위해 선택될 것이다.
최대 대략 296명의 BRAF V600E CRC 환자가 본 하위 연구에 등록될 수 있다. 파트 1및 3에서는 각 용량 증량 파트에 최대 대략 36명의 안전성 평가가능 환자가 등록될 수 있다. 치료로 인한 독성과 관련되지 않은 사유로 인해 28일의 용량 제한 독성(DLT: dose-limiting toxicity) 평가 기간 동안 연구를 중단한 환자는 교체될 것이다. 파트 2 또는 파트 4(이들 파트 중 하나만 확장을 위해 선택될 것이다)에는 최대 대략 200명의 유효성 평가가능 환자(적어도 1회 화합물 1을 투여받고, 투여 후 적어도 1회 종양 평가를 받은 환자) 적용가능한 파트에 등록될 수 있으며, 여기서, 각 코호트에는 최대 대략 100명의 효능 평가가능 환자가 존재할 수 있다. 첫 번째 투여 후 종양 평가 이전에 투여받은 환자 중 대략 10%가 연구에서 탈퇴한다고 가정하면, 용량 확장 코호트는 최대 대략 224명의 환자를 등록시키고, 투여할 수 있다.
파트
1 및 3(용량 증량)
파트 1 및 3에서는 롤링 6 설계를 사용하여 이전 BRAF 억제제 및 EGFR 억제제 치료와 관계없이 이전에 치료받은 BRAF V600E CRC 환자에서 엔코라페닙 및 세툭시맙과 함께 조합하여 화합물 1의 용량 수준 증가를 평가할 것이다.
파트 A1에서, 화합물 1을 엔코라페닙, 300 mg QD 및 세툭시맙, 500 mg/㎡ Q2W로 함께 조합하여 출발 용량을 150 mg QW로 하여, 예컨대, 150 mg QW, 200 mg QW, 및 250 mg QW와 같이 150 내지 250 mg(150 mg 및 250 mg 포함)의 다중 QW 용량 수준에서 평가할 것이다.
파트 A2에서, 화합물 1을 엔코라페닙, 300 mg QD 및 세툭시맙, 500 mg/㎡ Q2W로 함께 조합하여 출발 용량을 75 mg BID-QW로 하여, 예컨대, 75 mg BID-QW, 100 mg BID-QW, 및 125 mg BID-QW와 같이 75 mg 내지 125 mg(75 mg 및 125 mg 포함)의 다중 BID-QW 용량 수준에서 평가할 것이다.
파트 A3에서, 화합물 1을 엔코라페닙, 300 mg QD 및 세툭시맙, 500 mg/㎡ Q2W로 함께 조합하여 출발 용량을 20 mg QD로 하여, 예컨대, 20 mg QD, 30 mg QD, 및 40 mg QD와 같이 20 내지 40 mg(20 mg 및 40 mg 포함)의 다중 QD 용량 수준에서 평가할 것이다.
MTD 확인 후, 안전성, 내약성 및 PK/PD를 추가로 평가하기 위해 용량 수준당 최대 대략 15명의 환자가 MTD 수준에 등록될 수 있고, MTD 미만의 용량 수준에 1명이 등록될 수 있다. 예를 들어, 200 mg QW가 파트 1에 대한 MTD인 경우, 이때 200 mg QW 코호트 및 150 QW 코호트는 최대 대략 총 15명의 환자를 등록시킬 수 있다(롤링 6 설계에 따라 이미 등록된 환자 포함). 본 데이터는 스폰서가 SRC 및 연구원과 협의하여 엔코라페닙 및 세툭시맙과 함께 조합하여 RD를 선택하는 데 사용될 것이다. 스폰서는 연구원에게 RD 선택에 대해 알릴 것이다.
파트
2 및 4(용량 확장)
파트 2 또는 파트 4(상기 파트 중 하나만 확장을 위해 선택될 것이다)에서, EC 나이브이거나, 또는 이전 BRAF 억제제 및 EGFR 억제제 요법을 받았거나, 또는 받지 않은, 이전에 치료받은 BRAF V600E CRC 환자에서 화합물 1과 엔코라페닙 및 세툭시맙의 효능을 다중 단계에서 평가할 것이다. 활성 증거가 없을 때, 등록을 조기 중단할 수 있는 가능성을 가이드하기 위해 파트 2 또는 파트 4의 각 확장 코호트에 대해 중간 분석을 수행할 것이다.
파트 2 또는 파트 4에서, 자격이 있는 BRAF V600E CRC 환자가 2개의 코호트, 2A/4A(BRAF 및 EGFR 억제제를 이용한 이전 치료를 받은 적인 없는 환자) 또는 2B/4B(BRAF 및 EGFR 억제제를 이용한 이전 치료를 받은 적이 있는 환자) 중 하나에 등록될 것이다.
코호트 2A 또는 4A의 경우, 일단 등록된 대략 20명의 평가가능한 환자가 적어도 1회의 투여 후 종양 평가를 완료하고 나면, 선택된 코호트에서 중간 분석을 수행할 것이다. ORR의 중간 분석에서 항종양 활성이 환자 집단에 대한 임계값 미만임을 시사하는 경우(예컨대, 파트 2A의 경우, 처음 20명의 환자에서 2명 미만의 반응자가 관찰되는 경우), 해당 코호트 등록이 중단될 것이다. 그렇지 않은 경우, 최대 대략 10명의 추가 평가가능한 환자는 충분한 평가를 위해 해당 집단에 등록될 것이다. 추가로, 최대 70명의 환자가 1차 효능 분석을 위해 해당 코호트에 등록될 것이다. 안전성, PK, PD 데이터는 효능 분석과 등록 지속 결정을 뒷받침할 것이다.
코호트 2B 또는 4B의 경우, 일단 투여받은 대략 30명의 효능 평가가능한 환자가 적어도 1회의 투여 후 종양 평가를 완료하고 나면, 선택된 코호트에서 중간 분석을 수행할 것이다. ORR의 중간 분석에서 항종양 활성이 환자 집단에 대한 임계값 미만임을 시사하는 경우(예컨대, 파트 2B의 경우, 처음 30명의 평가가능한 환자에서 반응자가 관찰되지 않는 경우), 해당 코호트 등록이 중단될 것이다. 그렇지 않은 경우, 최대 대략 70명의 추가 평가가능한 환자는 충분한 평가를 위해 해당 집단에 등록될 것이다. 추가로, 최대 70명의 환자가 1차 효능 분석을 위해 해당 코호트에 등록될 것이다. 안전성, PK, PD 데이터는 효능 분석과 등록 지속 결정을 뒷받침할 것이다.
포함 기준
연령 ≥ 18세.
서면 동의를 제공할 의향이 있고, 제공할 수 있음.
인증된 시험 실험실에서 종양 조직에 대해 수행된 분석적으로 검증된 검정법에 기초하여 적용가능한돌연변이(들)(예컨대, BRAFm V600E; KRAS 또는 NRAS 돌연변이)를 보유하는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 전이성 CRC를 앓음.
고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumor) v1.1에 따라 측정가능한 질환을 앓음.
적절한 골수 및 기관 기능.
ECOG 수행능력 상태가 0 또는 1임.
모든 프로토콜에 필요한 방문, 평가 및 절차를 기꺼이 준수할 의향이 있음.
경구용 약물을 삼킬 수 있음.
배제 기준
:
RAS, MEK 또는 ERK 억제제를 사용한 선행 요법을 받은 적이 있는 경우. 환자가 배정된 처리 아암에 따라, 다른 요법도 금지될 수 있다.
연구 약물의 첫 번째 투여 전 ≤ 21일 또는 반감기 4회 중 더 짧은 기간 이내에 항암 요법을 받은 경우.
연구 약물의 첫 번째 투여 전 ≤ 7일에 고식적 방사선을 받은 경우.
증후성 뇌 전이 또는 연수막 질환을 앓는 경우.
경구용 약물의 흡수에 영향을 미칠 수 있는 위장 병태를 앓는 경우.
전신 요법이 필요한 활동성 감염을 앓거나, 또는 HIV 감염, B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스의 병력이 있는 경우.
첫 번째 연구 약물 투여 전 ≤ 12개월에 의학적 개입(면역조정, 또는 면역억제 약물 또는 수술)이 필요한 만성 염증성 장질환 또는 크론병의 병력이 있는 경우.
활동성이며, 임상적으로 유의적인 간질성 폐 질환 또는 폐렴을 앓는 경우,
심혈관 기능 장애 또는 임상적으로 유의적인 심혈관 질환을 앓는 경우.
첫 번째 투여 전 ≤ 6개월에 혈전색전증 또는 뇌혈관 이벤트의 병력이 있는 경우.
등록 28일 이내에 대수술을 받았거나, 연구 치료 동안 대수술을 받을 것으로 예상되는 경우.
엔코라페닙, 세툭시맙, 또는 팔보시클립에 대한 불내성 또는 금기가 알려져 있는 경우.
임신부 또는 모유수유 중인 여성인 경우.
중증 또는 비제어된 전신 질환의 증거가 있거나, 또는 환자를 연구에 참여하기에 부적절하게 만드는 임의의 다른 유의적인 임상 장애 또는 실험실 소견의 증거가 있는 경우.
실시예
4: 진행성
비소세포폐암
환자에서
오시머티닙과
함께 조합된 화합물 1에 관한 1b/2상, 1b/2상, 개방 표지, 다기관 연구
상세한 설명: 이는 진행성 NSCLC를 앓는 연구 참가자에서 오시머티닙과 함께 조합하여 화합물 1을 평가하는 1b/2상, 개방 표지, 다기관 임상 연구이다. 본 연구는 다른 암 요법과 함께 조합하여 화합물 1의 안전성/내약성 및 효능을 평가할 수 있는 플랫폼 연구 역할을 할 것이다. 본 연구는 표피 성장 인자 수용체 감작 돌연변이(EGFRm)를 보유하는 진행성 NSCLC를 앓는 연구 참가자에서 처음에 1일 1회(QD) 80 mg으로 투여되는 오시머티닙과 함께 조합하여 각각 150 mg 주 1회(QW), 200 mg QW, 및 250 mg QW의 용량으로, 또는 1일 2회 주 1회(BID-QW)의 투여 스케줄로 투여되는 화합물 1의 용량 증량으로 시작할 것이다. 용량 확장이 수행될 것이고, EGFRm NSCLC를 앓는 연구 참여자에서 오시머티닙과 함께 조합하여 QW 권장 용량(RD), 또는 용량 증량에서 확인된 BID-QW RD로 투여된 화합물 1을 시험할 것이다.
결과 척도
1차 결과 척도:
1. 용량 제한 독성(DLT). 관찰된 유해 사례에 기초함[기간: 연구 1일째부터 최대 29일째까지]
2. 최대 내성 용량(MTD). 관찰된 유해 사례에 기초함[기간: 연구 1일째부터 최대 29일째까지]
3. 권장 용량(RD). 관찰된 유해 사례에 기초함[기간: 연구 1일째부터 최대 29일째까지]
4. 유해 사례. 치료 후 발생한 AE 및 중증 AE의 발생률 및 중증도[기간: 첫 투여 시점으로부터 최대 24개월까지 평가]
2차 결과 척도:
5. 혈장 농도(Cmax). 화합물 1 및 다른 암 요법의 최대 혈장 농도[기간: 연구 1일째부터 최대 29일째까지]
6. Cmax(Tmax)를 달성할 때까지의 소요 시간. 화합물 1 및 다른 암 요법의 최대 혈장 농도를 달성할 때까지의 소요 시간[기간: 연구 1일째부터 최대 29일째까지]
7. 곡선하 면적. 화합물 1 및 다른 암 요법의 혈장 농도-시간 곡선하 면적[기간: 연구 1일째부터 최대 29일째까지]
8. 반감기. 화합물 1 및 다른 암 요법의 반감기[기간: 연구 1일째부터 최대 29일째까지]
9. 객관적 반응률(ORR: Objective Response Rate). RECIST 버전 1.1에 따른 방사선 이미지화 평가 기준[기간: 첫 투여 시점으로부터 최대 24개월까지 평가]
10. 반응 지속 기간(DOR: Duration of Response). RECIST 버전 1.1에 따른 방사선 이미지화 평가 기준[기간: 첫 투여 시점으로부터 최대 24개월까지 평가].
기준: 포함 기준:
연령 ≥ 18세.
서면 동의를 제공할 의향이 있고, 제공할 수 있음.
지역 승인 라벨에 따라 초기 진단시 EGFR 억제제에 감수성인 EGFR 돌연변이(들)를 보유하는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 전이성 NSCLC를 앓음.
고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) v1.1에 따라 측정가능한 질환을 앓음.
적절한 골수 및 기관 기능.
ECOG 수행능력 상태가 0 또는 1임.
모든 프로토콜에 필요한 방문, 평가 및 절차를 기꺼이 준수할 의향이 있음.
경구용 약물을 삼킬 수 있음.
배제 기준
:
임의의 승인받은 작용제 또는 연구 중인 작용제를 비롯하여 NSCLC에 대한 임의의 전신 항암 요법을 이용한 치료를 동시에 받는 경우.
RAS, RAF, MEK, 또는 ERK 억제제를 이용하는 선행 요법을 받은 경우.
연구 등록 전에 암 면역요법(CIT)에 이어 비CIT 포함 요법이 수행되지 않을 때, 선행 암 면역요법(CIT)(예컨대, 면역 체크포인트 억제제)을 받은 경우.
스크리닝 기간 동안 계속될 수 있는 오시머티닙을 제외하고 등록 후 21일 이내에 항암 치료를 받은 경우.
등록 7일 이내 고식적 방사선요법을 받은 경우.
오시머티닙 치료에 대해 허용될 수 없는 독성의 병력이 있는 경우.
등록 28일 이내 대수술을 받은 경우.
NCI CTCAE보다 더 큰 선행 전신 요법으로 인한 독성이 해소되지 않은 경우.
선행 화학요법으로 인한 탈모증 및 2등급 신경병증을 제외하고, 등록시 1등급인 경우.
중증 또는 비제어된 전신 질환의 증거가 있거나, 또는 환자를 연구에 참여하기에 부적절하게 만드는 임의의 다른 유의적인 임상 장애 또는 실험실 소견의 증거가 있는 경우.
심혈관 기능 장애 또는 임상적으로 유의적인 심혈관 질환을 앓는 경우.
망막 색소 상피 박리(RPED), 중심 장액 망막병증, 망막 정맥 폐쇄(RVO), 또는 RPED 또는 RVO 유발 인자의 병력 또는 현재 증거가 있는 경우.
임신부 또는 모유수유 중인 여성인 경우.
지역 라벨에 따라 오시머티닙 사용이 금기시되는 경우.
실시예
5:
엔코라페닙
불응성
BRAF
V600E
CR0004
PDX
모델에서의 단독, 및
엔코라
페닙과 함께 조합된 화합물 1의 생체내 연구
비히클/대조군 물품인, pH가 4.8-5.0으로 조정된 탈이온수 중 100 mM 아세트산을 제조하고, 마우스에서의 28일 투여 전기간 동안 주변 조건하에서 보관하였다.
시험 물품인 화합물 1을 매주 0.5% CMC 및 0.5% 트윈 80의 비히클 중에서 제조하고, 주변 조건하에서 보관하였다. 엔코라페닙은 매주 0.5% CMC 및 0.5% 트윈 80 비히클 중에서 제조하고, 2-8℃에서 보관하였다.
암컷 Balb/c 누드 마우스를 베이징 바이탈 리버 라보라토리 애니멀 테크놀러지 컴퍼니, 리미티드로부터 구입하였다. 이식 당시 마우스는 9-11주령 사이였다. 마우스를 특정 병원체가 없는(SPF) 환경의 동물 사육장 시설에 수용하고, 적어도 3일 동안 새로운 환경에 순응시킨 후, IACUC에 따라 임의의 실험을 개시하였다. 본 연구에서 동물 취급, 관리 및 치료와 관련된 모든 절차는 크라운 바이오사이언스(Crown Bioscience)(중국 베이징 소재)의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)가 승인한 가이드라인에 따라 수행하였다. 본 연구 동안, 동물 관리 및 사용은 실험 동물 관리 평가 및 인증 협회(AAALAC)의 규정에 따라 수행하였다. 추가로, 크라운 바이오사이언스(중국 베이징 소재)에서 수행된 본 연구의 모든 부분은 연구 책임자가 승인한 연구 프로토콜과 적용가능한 표준 운영 절차(SOP)를 준수하였다.
PDX
제조
크라운바이오(CrownBio)에서의 임상전 효능 연구를 위해 CR0004 PDX 모델을 확립하였다. 상기 PDX 모델은 44세 암컷 CRC 환자로부터 유래된 것이었다. 엑솜 시퀀싱에 의해 상기 모델에서의 BRAF V600E 돌연변이를 확인하였다. 우측 옆구리 위의 마우스 피부를 적절한 수술용 스크럽 및 아이오도퍼로 세정하였다. PDX 모델로부터 수확된 종양 단편(직경 2-3 mm)을 18 g 트로카 바늘을 사용하여 암컷 Balb/c 누드 마우스의 우측 옆구리에 피하로 이식하였다. 평균 종양 크기가 141 ㎣(범위 114-185 ㎣)에 도달하였을 때, 종양 보유 마우스를 각 군당 마우스 8마리를 포함하는 연구군으로 무작위로 나누었다.
처리
무작위화 당일에 처리를 시작하였다. 처리 시작일을 처리 0일째로 표시하였다. 단독요법으로서 비히클 대조군 용액, 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID, p.o., 및 엔코라페닙, 90 mg/kg QD, p.o.의 투여에 의해 마우스에게 투여하였다. 추가군은 엔코라페닙, 90 mg/kg QD와 함께 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID의 조합 치료를 받았다. 각각의 화합물에 대한 투여 부피는 5 mL/kg이었고, BID 요법의 간격은 8시간이었다. 엔코라페닙과 화합물 1의 조합군에서, 엔코라페닙은 첫 번째 화합물 1 BID 투여 후 1시간째에 투여하였다. 연구 프로토콜에 정의된 바와 같이 치료 28일째에 연구를 종료하였다.
도 3a에 도시된 바와 같이, 화합물 1 및 엔코라페닙은 생체내 엔코라페닙 불응성 BRAF V600E CR0004 PDX 모델에서 조합 이익을 입증하였다.
실시예
6:
엔코라페닙
+
세툭시맙
불응성
BRAF
V600E
CR0004
PDX
모델에서의 단독, 및 엔코라페닙 및 세툭시맙과 함께 조합된 화합물 1의 생체내 연구
비히클/대조군 물품인, pH가 4.8-5.0으로 조정된 탈이온수 중 100 mM 아세트산을 제조하고, 마우스에서의 28일 투여 전기간 동안 주변 조건하에서 보관하였다.
시험 물품인 화합물 1을 매주 0.5% CMC 및 0.5% 트윈 80의 비히클 중에서 제조하고, 주변 조건하에서 보관하였다. 엔코라페닙은 매주 0.5% CMC 및 0.5% 트윈 80 비히클 중에서 제조하고, 2-8℃에서 보관하였다.
암컷 Balb/c 누드 마우스를 베이진 아니키퍼 바이오테크 컴퍼니, 리미티드(Beijing Anikeeper Biotech Co., Ltd: 중국 베이징 소재)로부터 구입하였다. 이식 당시 마우스는 9-11주령 사이였다. 마우스를 특정 병원체가 없는(SPF) 환경의 동물 사육장 시설에 수용하고, 적어도 3일 동안 새로운 환경에 순응시킨 후, IACUC에 따라 임의의 실험을 개시하였다. 본 연구에서 동물 취급, 관리 및 치료와 관련된 모든 절차는 크라운 바이오사이언스(중국 베이징 소재)의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)가 승인한 가이드라인에 따라 수행하였다. 본 연구 동안, 동물 관리 및 사용은 실험 동물 관리 평가 및 인증 협회(AAALAC)의 규정에 따라 수행하였다. 추가로, 크라운 바이오사이언스(중국 베이징 소재)에서 수행된 본 연구의 모든 부분은 연구 책임자가 승인한 연구 프로토콜과 적용가능한 표준 운영 절차(SOP)를 준수하였다.
PDX 제조
크라운바이오에서의 임상전 효능 연구를 위해 CR0004 PDX 모델을 확립하였다. 상기 PDX 모델은 44세 암컷 CRC 환자로부터 유래된 것이었다. 엑솜 시퀀싱에 의해 상기 모델에서의 BRAFV600E 돌연변이를 확인하였다. 우측 옆구리 위의 마우스 피부를 적절한 수술용 스크럽 및 아이오도퍼로 세정하였다. PDX 모델로부터 수확된 종양 단편(직경 2-3 mm)을 18 g 트로카 바늘을 사용하여 암컷 Balb/c 누드 마우스의 우측 옆구리에 피하로 이식하였다. 평균 종양 크기가 141 ㎣(범위 114-185 ㎣)에 도달하였을 때, 종양 보유 마우스를 각 군당 마우스 8마리를 포함하는 연구군으로 무작위로 나누었다.
처리
무작위화 당일에 처리를 시작하였다. 처리 시작일을 처리 0일째로 표시하였다. 단독요법으로서 비히클 대조군 용액, 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID, p.o., 엔코라페닙, 90 mg/kg QD, p.o., 및 세툭시맙, 30 mg/kg Q3D, i.p.의 투여에 의해 마우스에게 투여하였다. 3개의 추가군은 조합 처리를 받았으며, 제1군은 엔코라페닙, 90 mg/kg QD와 함께 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID를 투여받았고, 제2군은 엔코라페닙, 90 mg/kg QD + 세툭시맙, 30 mg/kg Q3D와 함께 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID를 투여받았고, 제3군은 세툭시맙, 30 mg/kg Q3D와 함께 엔코라페닙, 90 mg/kg QD를 투여받았다. 세툭시맙(10 mL/kg)을 제외하고, 각각의 화합물에 대한 투여 부피는 5 mL/kg이었고, BID 요법의 간격은 8시간이었다. 엔코라페닙과 화합물 1의 조합군에서, 엔코라페닙을 첫 번째 화합물 1 BID 투여 후 1시간째에 투여하였다. 엔코라페닙 및 세툭시맙과 화합물 1의 삼중 조합군에서, 엔코라페닙은 1시간 후에 투여하였고, 세툭시맙은 엔코라페닙 후 1시간 후에 투여하였다. 세툭시맙과 함께 엔코라페닙의 조합군에서, 엔코라페닙을 먼저 투여하고, 세툭시맙을 1시간 후에 투여하였다. 규칙적인 사료 및 식수 공급 외에도, 적어도 2마리의 마우스가 > 10% BWL을 보인 케이지에 다이어트겔을 추가하였다. 이러한 관행에 따라, 삼중 조합(즉, 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID + 엔코라페닙, 90 mg/kg QD + 세툭시맙, 30 mg/kg Q3D)의 마우스에게 처리 21일째를 시작으로 하여, 남은 연구 기간 동안 계속해서 다이어트겔 사료를 공급하였다. 연구 프로토콜에 정의된 바와 같이 치료 28일째에 연구를 종료하였다.
도 3b에 도시된 바와 같이, 엔코라페닙 및 세툭시맙과 함께 화합물 1은 생체내 엔코라페닙 + 세툭시맙(EC) 불응성 BRAF V600E CR0004 PDX 모델에서 조합 이익을 입증하였다.
실시예
7:
엔코라페닙
불응성
BRAF
V600E
CRR1011
PDX
모델에서의 단독, 및 엔코라페닙과 함께 조합된 화합물 1의 생체내 연구
화합물 1의 비히클/대조군 물품인, 탈이온수 중 0.5% 메틸 셀룰로스 (MC) & 0.1% 트윈 80을 제조하고, 마우스에서의 23일 투여 전기간 동안 주변 조건하에서 보관하였다.
시험 물품인 화합물 1을 매주 0.5% 메틸 셀룰로스 (MC) & 0.1% 트윈 80 용액의 비히클 중에서 새로 제조하고, 주변 조건하에서 보관하였다. 엔코라페닙은 매주 0.5% CMC 및 0.5% 트윈 80 비히클 중에서 새로 제조하고, 2-8℃에서 보관하였다.
암컷 Balb/c 누드 마우스를 베이징 바이탈 리버 라보라토리 애니멀 테크놀러지 컴퍼니, 리미티드로부터 구입하였다. 마우스를 특정 병원체가 없는(SPF) 환경의 동물 사육장 시설에 수용하고, 적어도 3일 동안 새로운 환경에 순응시킨 후, 임의의 실험을 개시하였다. 이식 당시 마우스는 6-8주령 사이였다. 본 연구에서 동물 취급, 관리 및 치료와 관련된 모든 절차는 GenenDesign의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)가 승인한 프로토콜 및 가이드라인에 따라 수행하였다. 동물 시설 및 프로그램은 실험 동물 관리 및 사용 지침 표준(문헌 [NRC, 2011])에 따라 운영되며, 실험 동물 관리 평가 및 인증 협회(AAALAC)의 인증을 받았다. 구체적으로, GenenDesign에서 수행된 본 연구의 모든 부분은 IACUC가 검토하고, 승인한 연구 프로토콜과 적용가능한 표준 운영 절차(SOP)를 준수하였다.
이종이식 모델 제조
GenenDesign(중국 상하이 소재)에서의 비임상 효능 연구를 위해 PDX CRC1011 모델을 확립하였다. PDX 모델은 63세 중국 남성 CRC 환자로부터 유래된 것이었다. 전장 엑솜 시퀀싱 및 PCR 시퀀싱에 의해 PDX 모델 CRC1011에서의 BRAFV600E 돌연변이를 확인하였다. PDX 모델로부터 수확한 종양 단편을 암컷 Balb/c 누드 마우스의 우측 옆구리에 피하로 이식하였다. 마우스를 이소플루란으로 마취시키고, 이식 절차 전기간 동안 마취 상태로 유지시켰다. 마우스의 우측 옆구리를 적절한 수술용 스크럽과 알콜로 소독하고, 무균 수술 절차를 사용하였다. 투관침의 날카로운 끝을 사용하여 작게 피부를 절개하고, 10-12g 투관침 바늘의 스타일렛을 사용하여 무딘 절개를 통해 우측 측면 흉벽을 따라 1.5 cm의 피하 주머니를 형성하였다. 종양 단편(15-30 ㎣)을 투관침 바늘에 넣고, 우측 옆구리의 피하 주머니로 전진시켰다. 투관침 절개부를 봉합사 또는 상처 클립으로 봉합하고, 봉합 후 1주일 후에 제거하였다. 종양 크기가 평균 200 ㎣(범위 144-269 ㎣) 부피에 도달하였을 때, 종양 보유 마우스를 각 군당 마우스 8마리를 포함하는 연구군으로 무작위로 나누었다. 무작위화 당일을 처리 0일째로 표시하였다.
처리
무작위화 당일에 처리를 시작하였다. 처리 시작일을 처리 0일째로 표시하였다. 단독요법으로서 비히클 대조군 용액, 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID, p.o., 및 엔코라페닙, 90 mg/kg QD, p.o.의 투여에 의해 마우스에게 투여하였다. 추가군은 엔코라페닙, 90 mg/kg QD와 함께 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID의 조합 처리를 받았다. 화합물 1 및 엔코라페닙에 대한 투여 부피는 5 mL/kg이었고, BID 요법의 간격은 8시간이었다. 엔코라페닙과 화합물 1의 조합군에서, 엔코라페닙을 먼저 투여하고, 화합물 1 BID의 첫 번째 투여 는 1시간 후에 이루어졌다. 규칙적인 사료 및 식수 공급 외에도, 적어도 2마리의 마우스가 > 10% BWL을 보인 케이지에 다이어트겔을 추가하였다. 이러한 관행에 따라, 삼중 조합(즉, 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID + 엔코라페닙, 90 mg/kg QD + 세툭시맙, 30 mg/kg Q3D)의 마우스에게 처리 21일째를 시작으로 하여, 남은 연구 기간 동안 계속해서 다이어트겔 사료를 공급하였다. 연구 프로토콜에 정의된 바와 같이 치료 28일째에 연구를 종료하였다. 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID 단일요법 군 및 엔코라페닙, 90 mg/kg QD와 함께 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID로 이루어진 조합군의 마우스에게 각각 처리 12, 12, 및 9일째를 시작으로 하여, 남은 연구 기간 동안 계속해서 다이어트겔 사료를 공급하였다. 연구는 비히클 군의 급속한 종양 성장으로 인해 연구 프로토콜에 정의된 원 종료일(28일째)보다 빠른 처리 23일째에 종료되었다. 비히클 대조군의 종양 8개 중 2개가 처리 23일째에 IACUC 프로토콜에 따른 종양 부피 임계값(2,000 ㎣)을 초과하였다.
도 4a에 도시된 바와 같이, 화합물 1 및 엔코라페닙은 생체내 엔코라페닙 불응성 BRAF V600E CRC1011 PDX 모델에서 조합 이익을 입증하였다.
실시예
8:
엔코라페닙
+
세툭시맙
불응성
BRAF
V600E
CRC1011
PDX
모델에서의 단독, 및 엔코라페닙 및 세툭시맙과 함께 조합된 화합물 1의 생체내 연구
시험 물품인 화합물 1은 중국 상하이 소재의 WuXi STA에 의해 제조되었다. 조합 제제인 엔코라페닙은 MedChemExpress로부터 구입하였다. 세툭시맙은 중국 소재의 Merck KGaA로부터 구입하였다(배치# G002VX).
화합물 1의 비히클/대조군 물품인, 탈이온수 중 0.5% 메틸 셀룰로스 (MC) & 0.1% 트윈 80을 제조하고, 마우스에서의 23일 투여 전기간 동안 주변 조건하에서 보관하였다.
시험 물품인 화합물 1을 매주 0.5% 메틸 셀룰로스 (MC) & 0.1% 트윈 80 용액의 비히클 중에서 새로 제조하고, 주변 조건하에서 보관하였다. 엔코라페닙은 매주 0.5% CMC 및 0.5% 트윈 80 비히클 중에서 새로 제조하고, 2-8℃에서 보관하였다. 세툭시맙(5 mg/mL)은 매회 투여 전에 염수를 이용하여 3 mg/mL로 희석하였다.
암컷 Balb/c 누드 마우스를 베이징 바이탈 리버 라보라토리 애니멀 테크놀러지 컴퍼니, 리미티드로부터 구입하였다. 마우스를 특정 병원체가 없는(SPF) 환경의 동물 사육장 시설에 수용하고, 적어도 3일 동안 새로운 환경에 순응시킨 후, 임의의 실험을 개시하였다. 이식 당시 마우스는 6-8주령 사이였다. 본 연구에서 동물 취급, 관리 및 치료와 관련된 모든 절차는 GenenDesign의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)가 승인한 프로토콜 및 가이드라인에 따라 수행하였다. 동물 시설 및 프로그램은 실험 동물 관리 및 사용 지침 표준(문헌 [NRC, 2011])에 따라 운영되며, 실험 동물 관리 평가 및 인증 협회(AAALAC)의 인증을 받았다. 구체적으로, GenenDesign에서 수행된 본 연구의 모든 부분은 IACUC가 검토하고, 승인한 연구 프로토콜과 적용가능한 표준 운영 절차(SOP)를 준수하였다.
PDX
제조
GenenDesign(중국 상하이 소재)에서의 비임상 효능 연구를 위해 PDX CRC1011 모델을 확립하였다. PDX 모델은 63세 중국 남성 CRC 환자로부터 유래된 것이었다. 전장 엑솜 시퀀싱 및 PCR 시퀀싱에 의해 PDX 모델 CRC1011에서의 BBRAFV600E 돌연변이를 확인하였다. PDX 모델로부터 수확한 종양 단편을 암컷 Balb/c 누드 마우스의 우측 옆구리에 피하로 이식하였다. 마우스를 이소플루란으로 마취시키고, 이식 절차 전기간 동안 마취 상태로 유지시켰다. 마우스의 우측 옆구리를 적절한 수술용 스크럽과 알콜로 소독하고, 무균 수술 절차를 사용하였다. 투관침의 날카로운 끝을 사용하여 작게 피부를 절개하고, 10-12g 투관침 바늘의 스타일렛을 사용하여 무딘 절개를 통해 우측 측면 흉벽을 따라 1.5 cm의 피하 주머니를 형성하였다. 종양 단편(15-30 ㎣)을 투관침 바늘에 넣고, 우측 옆구리의 피하 주머니로 전진시켰다. 투관침 절개부를 봉합사 또는 상처 클립으로 봉합하고, 봉합 후 1주일 후에 제거하였다. 종양 크기가 평균 200 ㎣(범위 144-269 ㎣) 부피에 도달하였을 때, 종양 보유 마우스를 각 군당 마우스 8마리를 포함하는 연구군으로 무작위로 나누었다. 무작위화 당일을 처리 0일째로 표시하였다.
처리
무작위화 후 그 당일에 처리를 시작하였다. 처리 시작일을 처리 0일째로 표시하였다. 단독요법으로서 비히클 대조군 용액, 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID, p.o., 엔코라페닙, 90 mg/kg QD, p.o., 및 세툭시맙, 30 mg/kg Q3D, i.p.의 투여에 의해 마우스에게 투여하였다. 3개의 추가군은 조합 처리를 받았으며, 제1군은 엔코라페닙, 90 mg/kg QD와 함께 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID를 투여받았고, 제2군은 엔코라페닙, 90 mg/kg QD + 세툭시맙, 30 mg/kg Q3D와 함께 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID를 투여받았고, 제3군은 세툭시맙, 30 mg/kg Q3D와 함께 엔코라페닙, 90 mg/kg QD를 투여받았다. 화합물 1, 엔코라페닙, 및 세툭시맙에 대한 투여 부피는 5 mL/kg이었고, BID 요법의 간격은 8시간이었다. 엔코라페닙과 화합물 1의 조합군에서, 엔코라페닙을 먼저 투여하고, 화합물 1 BID의 첫 번째 투여는 1시간 후에 이루어졌다. 엔코라페닙 및 세툭시맙과 화합물 1의 조합군에서, 엔코라페닙을 먼저 투여하고, 화합물 1 BID의 첫 번째 투여는 1시간 후에 이루어졌고, 세툭시맙은 화합물 1 첫 번째 BID 투여 후 1시간 후에 투여하였다. 엔코라페닙과 세툭시맙의 조합군에서, 엔코라페닙을 먼저 투여하고, 세툭시맙을 1시간 후에 투여하였다. 규칙적인 사료 및 식수 공급 외에도, 적어도 2마리의 마우스가 > 10% BWL을 보인 케이지에 다이어트겔을 추가하였다. 이러한 관행에 따라, 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID 단일요법 군, 엔코라페닙, 90 mg/kg QD와 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID로 이루어진 조합군 및 엔코라페닙, 90 mg/kg QD + 세툭시맙, 30 mg/kg Q3D와 화합물 1, 30 mg/kg/용량 BID로 이루어진 조합군의 마우스에게 각각 처리 12, 12, 및 9일째를 시작으로 하여, 남은 연구 기간 동안 계속해서 다이어트겔 사료를 공급하였다. 연구는 비히클 군의 급속한 종양 성장으로 인해 연구 프로토콜에 정의된 원 종료일(28일째)보다 빠른 처리 23일째에 종료되었다. 비히클 대조군의 종양 8개 중 2개가 처리 23일째에 IACUC 프로토콜에 따른 종양 부피 임계값(2,000 ㎣)을 초과하였다.
도 4b에 도시된 바와 같이, 엔코라페닙 및 세툭시맙과 함께 조합된 화합물 1은 생체내 엔코라페닙 + 세툭시맙(EC) 불응성 BRAF V600E CRC1011 PDX 모델에서 조합 이익을 입증하였다.
Claims (135)
- 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1:, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및
(ii) EGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서 암을 치료하는 방법. - 제1항에 있어서, EGFR 억제제가 소분자 EGFR 억제제인 방법.
- 제1항에 있어서, EGFR 억제제가 아파티닙, 아미반타맙, 카너티닙, 세툭시맙, 다코미티닙, 다프네틴, 에를로티닙, 게피티닙, 이코티닙, 라파티닙, 레이저티닙, 리피라페닙, 미르조타맙, 클레주토클락스, 모보서티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 오시머티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, 포지오티닙, 티보자닙, 로실레티닙, 사피티닙, 반데타닙, 또는 바리티닙인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 억제제가 오시머티닙인 방법.
- 제4항에 있어서, 오시머티닙이 약 80 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, EGFR 억제제가 세툭시맙인 방법.
- 제6항에 있어서, 세툭시맙이 주 1회로 처음에 120분에 걸쳐 400 mg/㎡로 투여된 후, 이어서, 60분에 걸쳐 250 mg/㎡로 투여되는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 세툭시맙이 매 2주마다 1회 500 mg/㎡로 투여되는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 세툭시맙이 매 2주마다 1회 400 mg/㎡ 또는 매 2주마다 1회 300 mg/㎡로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 BRAF 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, BRAF 억제제가 다브라페닙, 엔코라페닙, 레고라페닙, 소라페닙, 또는 베무라페닙인 방법.
- 제10항에 있어서, BRAF 억제제가 엔코라페닙인 방법.
- 제12항에 있어서, 엔코라페닙이 약 100 mg/일 내지 약 500 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 엔코라페닙이 약 450 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 엔코라페닙이 약 300 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 엔코라페닙이 약 225 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 엔코라페닙이 약 150 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, BRAF 억제제가 다브라페닙인 방법.
- 제18항에 있어서, 다브라페닙이 약 150 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) EGFR 억제제; 및
(iii) BRAF 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서 암을 치료하는 방법. - 제20항에 있어서, EGFR 억제제가 소분자 억제제인 방법.
- 제20항에 있어서, EGFR 억제제가 아파티닙, 아미반타맙, 세툭시맙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 레이저티닙, 리피라페닙, 미르조타맙, 클레주토클락스, 모보서티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 오시머티닙, 또는 반데타닙인 방법.
- 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 억제제가 오시머티닙인 방법.
- 제23항에 있어서, 오시머티닙이 약 80 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, EGFR 억제제가 세툭시맙인 방법.
- 제25항에 있어서, 세툭시맙이 주 1회로 처음에 120분에 걸쳐 400 mg/㎡로 투여된 후, 이어서, 60분에 걸쳐 250 mg/㎡로 투여되는 것인 방법.
- 제25항에 있어서, 세툭시맙이 매 2주마다 1회 500 mg/㎡로 투여되는 것인 방법.
- 제25항에 있어서, 세툭시맙이 매 2주마다 1회 400 mg/㎡ 또는 매 2주마다 1회 300 mg/㎡로 투여되는 것인 방법.
- 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, BRAF 억제제가 다브라페닙, 엔코라페닙, 레고라페닙, 소라페닙, 또는 베무라페닙인 방법.
- 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, BRAF 억제제가 엔코라페닙인 방법.
- 제30항에 있어서, 엔코라페닙이 약 100 mg/일 내지 약 500 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제30항에 있어서, 엔코라페닙이 약 450 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제30항에 있어서, 엔코라페닙이 약 300 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제30항에 있어서, 엔코라페닙이 약 225 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제30항에 있어서, 엔코라페닙이 약 150 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, BRAF 억제제가 다브라페닙인 방법.
- 제36항에 있어서, 다브라페닙이 약 150 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) 세툭시맙; 및
(iii) 엔코라페닙을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서 암을 치료하는 방법. - 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) 세툭시맙; 및
(iii) 다브라페닙을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서 암을 치료하는 방법. - 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) 오시머티닙; 및
(iii) 엔코라페닙을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서 암을 치료하는 방법. - 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의
(i) 화합물 1: , 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(ii) 오시머티닙; 및
(iii) 다브라페닙을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서 암을 치료하는 방법. - 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염이 만델산 염인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로 유도된 암인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 BRAF 유도된 암, HRAS 유도된 암, 또는 NRAS 유도된 암인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 탈조절된 ERK에 의해 유도된 적어도 하나의 암 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 RAS에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 RAF에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 MEK에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 G12C KRAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 G12D KRAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 G12S KRAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 G12V KRAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 G13D KRAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 Q16H KRAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 Q16K KRAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 Q61R NRAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이체 종양인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 MAPKm/MAPKi 나이브 범(pan) 암인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 EGFR 유전자 복제 획득, EGFR 유전자 증폭, 염색체 7 다염색체성, L858R, 엑손 19 결실/삽입, L861Q, G719C, G719S, G719A, V765A, T783A, 엑손 20 삽입, EGFR 스플라이스 변이체(Viii, Vvi, 및 Vii), A289D, A289T, A289V, G598A, G598V, T790M, 및 C797S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 L858R, 엑손 19 결실, 및 T790M으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 췌장암, 타액선 종양, 갑상선암, 결장직장암(CRC), 또는 식도암인 방법.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비소세포 폐암(NSCLC)인 방법.
- 제63항에 있어서, NSCLC가 EGFR 돌연변이체 NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, NSCLC가 KRAS G12C 돌연변이체 NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, NSCLC가 KRAS G12D 돌연변이체 NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, NSCLC가 KRAS G12S 돌연변이체 NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, NSCLC가 KRAS G12V 돌연변이체 NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, NSCLC가 KRAS G13D 돌연변이체 NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, NSCLC가 KRAS Q61H 돌연변이체 NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, NSCLC가 KRAS Q61K 돌연변이체 NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, NSCLC가 NRAS Q61R 돌연변이체 NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, 암이 MAPKm/MAPKi 나이브 NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, 암이 BRAFi 처리된 V600 NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, 암이 KRAS 처리된 G12C NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, 암이 KRAS 처리된 G12D NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, 암이 KRAS 처리된 G12S NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, 암이 KRAS 처리된 G12V NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, 암이 KRAS 처리된 G13D NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, 암이 KRAS 처리된 Q61H NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, 암이 KRAS 처리된 Q61K NSCLC인 방법.
- 제63항에 있어서, 암이 NRAS 처리된 Q61R NSCLC인 방법.
- 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 췌장암인 방법.
- 제83항에 있어서, 암이 MAPKm/MAPKi 나이브 췌장암인 방법.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 흑색종인 방법.
- 제85항에 있어서, 흑색종이 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이체 종양인 방법.
- 제85항에 있어서, 암이 BRAFi 처리된 V600 흑색종인 방법.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 타액선 종양인 방법.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 갑상선암인 방법.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 결장직장암(CRC)인 방법.
- 제90항에 있어서, CRC가 BRAF V600E CRC인 방법.
- 제90항에 있어서, CRC가 KRAS 돌연변이체 CRC인 방법.
- 제90항에 있어서, CRC가 KRAS G12C 돌연변이체 CRC인 방법.
- 제90항에 있어서, CRC가 KRAS G12D 돌연변이체 CRC인 방법.
- 제90항에 있어서, CRC가 KRAS G12S 돌연변이체 CRC인 방법.
- 제90항에 있어서, CRC가 KRAS G12V 돌연변이체 CRC인 방법.
- 제90항에 있어서, CRC가 KRAS G13D 돌연변이체 CRC인 방법.
- 제90항에 있어서, CRC가 KRAS Q61H 돌연변이체 CRC인 방법.
- 제90항에 있어서, CRC가 KRAS Q61K 돌연변이체 CRC인 방법.
- 제90항에 있어서, CRC가 NRAS 돌연변이체 CRC인 방법.
- 제100항에 있어서, CRC가 NRAS Q61R 돌연변이체 CRC인 방법.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 식도암인 방법.
- 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 약 25 mg/일 내지 약 300 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 25 mg/일 내지 150 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 약 25 mg/일, 약 50 mg/일, 약 75 mg/일, 약 100 mg/일, 약 125 mg/일, 약 150 mg/일, 약 175 mg/일, 약 200 mg/일, 약 225 mg/일, 또는 약 250 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 약 25 mg/일, 약 50 mg/일, 약 100 mg/일, 또는 약 150 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 약 250 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1일 1회(QD) 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1일 2회(BID) 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1일 3회(TID) 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 주 1회로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 주 2회로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 250 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg 내지 약 150 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg, 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 또는 약 250 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 25 mg, 50 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 또는 약 150 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1일 2회, 주 1회(BID-QW) 약 125 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 적어도 하나의 28일 주기 동안 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 28일 주기의 1일째, 8일째, 15일째, 및 22일째 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 28일 주기의 1일째, 8일째, 15일째 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 경구적으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 추가의 MAPK 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제123항에 있어서, 추가의 MAPK 경로 억제제가 KRAS 억제제, NRAS 억제제, HRAS 억제제, PDGFRA 억제제, PDGFRB 억제제, MET 억제제, FGFR 억제제, ALK 억제제, ROS1 억제제, TRKA 억제제, TRKB 억제제, TRKC 억제제, EGFR 억제제, IGFR1R 억제제, GRB2 억제제, SOS 억제제, ARAF 억제제, BRAF 억제제, RAF1 억제제, MEK1 억제제, MEK2 억제제, c-Mycv, CDK4/6 억제제, CDK2 억제제, FLT3 억제제, 또는 ERK1/2 억제제인 방법.
- 제123항에 있어서, 추가의 MAPK 경로 억제제가 KRAS 억제제인 방법.
- 제123항에 있어서, 추가의 MAPK 경로 억제제가 BRAF 억제제인 방법.
- 제123항에 있어서, 추가의 MAPK 경로 억제제가 EGFR 억제제인 방법.
- 제123항에 있어서, 추가의 MAPK 경로 억제제가 CDK4/6인 방법.
- 제123항에 있어서, 추가의 MAPK 경로 억제제가 FLT3 억제제인 방법.
- 제123항에 있어서, 추가의 MAPK 경로 억제제가 아다그라십, 아파티닙, ASTX029, 비니메티닙, 코비메티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 길테리티닙, 라파티닙, LTT462, LY3214996, 네시투무맙, 네라티닙, 니모투주맙, 팔보시클립, 셀루메티닙, 소토라십, 트라메티닙, 울릭세르티닙, 반데타닙, 또는 베무라페닙인 방법.
- 제123항에 있어서, 추가의 MAPK 경로 억제제가 아다그라십인 방법.
- 제123항에 있어서, 추가의 MAPK 경로 억제제가 길테리티닙인 방법.
- 제123항에 있어서, 추가의 MAPK 경로 억제제가 팔보시클립인 방법.
- 제123항에 있어서, 추가의 MAPK 경로 억제제가 파니투무맙인 방법.
- 제123항에 있어서, 추가의 MAPK 경로 억제제가 소토라십인 방법.
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