KR101690358B1 - 키나아제 억제제 - Google Patents
키나아제 억제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101690358B1 KR101690358B1 KR1020127011750A KR20127011750A KR101690358B1 KR 101690358 B1 KR101690358 B1 KR 101690358B1 KR 1020127011750 A KR1020127011750 A KR 1020127011750A KR 20127011750 A KR20127011750 A KR 20127011750A KR 101690358 B1 KR101690358 B1 KR 101690358B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pyrimidin
- pyrido
- phenylamino
- trifluoromethyl
- delete delete
- Prior art date
Links
- IVZWCVGIENDCRO-UHFFFAOYSA-N CCOC(c(c(Cl)n1)c(C)nc1SC)=O Chemical compound CCOC(c(c(Cl)n1)c(C)nc1SC)=O IVZWCVGIENDCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBVSYYYBKAAZKW-VAWYXSNFSA-N CCOC(c(c(-c(cc1)ccc1OC)n1)c(/C=C/N(C)C)nc1SC)=O Chemical compound CCOC(c(c(-c(cc1)ccc1OC)n1)c(/C=C/N(C)C)nc1SC)=O UBVSYYYBKAAZKW-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- KJRUCRXKWIUCAB-UHFFFAOYSA-N CCOC(c(c(-c(cc1)ccc1OC)n1)c(C)nc1SC)=O Chemical compound CCOC(c(c(-c(cc1)ccc1OC)n1)c(C)nc1SC)=O KJRUCRXKWIUCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDJDEVDGQQPEY-UHFFFAOYSA-N CCOC(c(c(Nc1cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c1)n1)c(C)nc1SC)=O Chemical compound CCOC(c(c(Nc1cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c1)n1)c(C)nc1SC)=O WTDJDEVDGQQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQVUPIWVOWLNAY-UHFFFAOYSA-N CCOC(c(c(Nc1cc(OC)cc(OC)c1)n1)c(C)nc1SC)=O Chemical compound CCOC(c(c(Nc1cc(OC)cc(OC)c1)n1)c(C)nc1SC)=O UQVUPIWVOWLNAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDZNYQVWDAKMK-OUKQBFOZSA-N CC[O](C)C(c(c(-c(cc1)ccc1OC)n1)c(/C=C/N(C)C)nc1SC)=O Chemical compound CC[O](C)C(c(c(-c(cc1)ccc1OC)n1)c(/C=C/N(C)C)nc1SC)=O FFDZNYQVWDAKMK-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N COc1cc(N)cc(OC)c1 Chemical compound COc1cc(N)cc(OC)c1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGNLWZHUYBMLEB-UHFFFAOYSA-N COc1cc(Nc2nc(N(CC3)CCC3O)nc(C=CN3)c2C3=O)cc(OC)c1 Chemical compound COc1cc(Nc2nc(N(CC3)CCC3O)nc(C=CN3)c2C3=O)cc(OC)c1 RGNLWZHUYBMLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N Nc1cccc(C(F)(F)F)c1 Chemical compound Nc1cccc(C(F)(F)F)c1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYADJYKCUOROHN-INIZCTEOSA-N O=C1NC=Cc2c1c(Nc(cc1)ccc1Oc1ccccc1)nc(N[C@@H]1CNCC1)n2 Chemical compound O=C1NC=Cc2c1c(Nc(cc1)ccc1Oc1ccccc1)nc(N[C@@H]1CNCC1)n2 CYADJYKCUOROHN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KESYUFNFYLJZHN-UHFFFAOYSA-N OC(CC1)CCN1c(nc1Nc2cc(C(F)(F)F)ccc2)nc(C=CN2)c1C2=O Chemical compound OC(CC1)CCN1c(nc1Nc2cc(C(F)(F)F)ccc2)nc(C=CN2)c1C2=O KESYUFNFYLJZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
본 발명은 암, 자가면역 질환, 감염, 심혈관 질환 및 퇴행성 신경질환과 장애와 같은 세포 증식성 질환과 장애를 치료하기 위해 유용한 신규한 일군의 단백질 키나아제 억제제, 피리도[4,3,-d]피리미딘-5-온 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 상기 단백질 키나아제 억제제 화합물을 합성 및 투여하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 단백질 키나아제 억제제 화합물 중 적어도 하나 이상과 이를 위한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함께 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 피리도[4,3,-d]피리딘-5-온 유도체 합성 중에 생성되는 유용한 중간체를 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2009년10월29일자로 출원한 미국 가출원 제61/256,222에 따른 혜택을 주장한다. 상기 출원의 모든 교시내용은 본 명세서에 참고로서 포함되어 있다.
단백질 키나아제는 말단의 포스포레이트가 ATP로부터 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기의 히드록실기로 이동하는 것을 촉진하는 구조적 관련성이 있는 일련의 많은 포스포릴 트랜스퍼라아제를 포함한다. 단백질 키나아제는 이들이 인산화하는 기질, 예를 들면 단백질 티로신 키나아제(PTK)와 단백질 세린/트레오닌 키나아제에 따라 여러 계열로 분류된다.
단백질 키나아제(들)를 통해 인산화하면 효소 활성, 세포 위치 또는 다른 단백질과의 관련성이 변화되어 표적 단백질(기질)의 기능 변화가 나타난다. 단백질 키나아제는 세포 성장과 분화를 제어할 뿐 아니라 단백질 키나아제가 성장 인자와 종양 괴사 인자(TNF)-α와 같은 각종 사이토킨의 생산을 효과적으로 조절하는 다양한 세포 신호전달 경로를 조절하는 매우 중요한 역할을 한다. 단백질-티로신 키나아제의 예에는 SYK, PYK2, FAK, ALK, AXL, CSF1R, FLT3, JAK2(JH1 영역-촉매성), JAK3(JH1 영역-촉매성), KIT, KIT(D816V), KIT(V559D, T670I), PDGFRB, RET, TYK2와 ZAP70가 포함된다. 단백질-세린/트레오닌 키나아제의 예에는 PIM1, AURKA, AURKB, BMPR2, JNK1, JNK2, JNK3, LKB1, LRRK2, LRRK2(G2019S), MLK1, PAK4, PLK4, RSK2(Kin.Dom.1-N-말단), SNARK, SRPK3과 TAK1이 포함된다.
이들 단백질 키나아제의 오조절은 중추신경계 장애(예를 들면 알츠하이머병), 염증성과 자가면역 장애(천식, 류머티스성 관절염, 크론병 및 염증성 장 증후군과 건선), 골질환(예를 들면 골다공증), 대사성 장애(예를 들면 당뇨병), 혈관 증식성 장애, 안구 질환, 심혈관 질환, 암, 재협착, 통증감각, 이식거부증과 감염성 질환과 같은 다수의 질환과 장애의 원인이라는 것이 밝혀졌다. 단백질 키나아제의 생물학 및 임상학적 중요성은 현장에서 인식되어왔지만 단백질 키나아제를 억제하여 단백질 키나아제와 관련이 있거나 이에 의해 매개되는 질환에 대한 효과적이면서 안전한 임상 치료를 제공하는 화합물이 지속적으로 요구되고 있다. 이러한 화합물, 약제학적 제형과 약물을 필요로 하는 환자나 대상에 투여하는 방법도 요구되고 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각 이성질체와 이성질체의 혼합물을 제공한다.
R1, X, Y와 Z는 아래에 상세히 기재되어 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 단백질 키나아제를 억제하고 단백질 키나아제에 의해 매개되는 암, 자가면역 질환, 감염, 심혈관 질환과 퇴행성 신경질환과 같은 질환과 장애를 치료하는데 유용하다.
일 요지에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서 이러한 약제학적 조성물은 정맥내 투여, 피하 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 근육내 투여, 비강내 투여, 피부 투여, 국소 투여, 귀 투여, 안구 투여, 구강 투여, 기관 투여, 기관지 투여 또는 설하 투여를 위해 제형화된다. 다른 실시형태에서 이러한 약제학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 액제, 흡입제, 비강 분무액, 좌제, 용액, 겔, 유제, 연고제, 점안제 또는 점이제로서 제형화된다.
일 요지에서 본 발명은 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ALK, AURKA, AXL, BMPR2, CSF1R, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), LKB1, MLK1, PAK4, PDGFRB, PLK4, RSK2, SNARK, SRPK3, TAK1 또는 TYK2 생체 내 또는 생체 외 신호전달을 억제하는 방법으로서 청구범위 제1항의 화합물을 대상에 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일 요지에서 본 발명은 암과 같은, 예를 들면 림프종, 골육종, 흑색종, 유방암, 신장암, 전립선암, 결장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 폐암, 자궁암 또는 소화관암을 포함하는 세포 증식성 질환 또는 증상을 치료하기 위한 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 조성물 또는 약물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일 요지에서 본 발명은 청구범위 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용하여 암 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 요지에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 치료 유효량을 포함하는 약물로서 환자의 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ALK, AURKA, AXL, BMPR2, CSF1R, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), LKB1, MLK1, PAK4, PDGFRB, PLK4, RSK2, SNARK, SRPK3, TAK1 또는 TYK2-매개 질환, 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약물을 제공한다.
또 다른 요지에서 본 발명은 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ALK, AURKA, AXL, BMPR2, CSF1R, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), LKB1, MLK1, PAK4, PDGFRB, PLK4, RSK2, SNARK, SRPK3, TAK1 또는 TYK2-매개되는 질환, 장애 또는 증상의 치료용 약물을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 요지에서 본 발명은 단백질 키나아제를 억제하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 상기 단백질 키나아제는 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ALK, AURKA, AXL, BMPR2, CSF1R, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), LKB1, MLK1, PAK4, PDGFRB, PLK4, RSK2, SNARK, SRPK3, TAK1 또는 TYK2 키나아제를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 요지에서 본 발명은 단백질 키나아제를 억제하기 위한 방법으로서, 세포를 화학식 (I)의 화합물에 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서 화학식 (I)의 화합물은 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ALK, AURKA, AXL, BMPR2, CSF1R, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), LKB1, MLK1, PAK4, PDGFRB, PLK4, RSK2, SNARK, SRPK3, TAK1 및 TYK2로부터 선택되는 하나 이상의 키나아제의 활성을 효과적으로 억제한다.
또 다른 요지에서 본 발명은 단백질 키나아제-매개 질환 또는 증상을 치료하기 위한 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 조성물 또는 약물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 상기 단백질 키나아제는 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ALK, AURKA, AXL, BMPR2, CSF1R, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), LKB1, MLK1, PAK4, PDGFRB, PLK4, RSK2, SNARK, SRPK3, TAK1과 TYK2를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
일부 실시형태에서 단백질 키나아제-매개 질환 또는 증상은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV 동반 질환 또는 낭창과 같은 염증성 질환, 호흡기 질환 또는 자가면역 질환 또는 증상이다.
또 다른 요지에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 치료 유효량으로 대상에 투여함으로써 신경/퇴행성 신경 질환 또는 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서 이러한 신경/퇴행성 신경 질환 또는 증상은 예를 들면 퇴행성 추간판 질환과 좌골신경통과 같은 장애의 신경학적 양상뿐 아니라 알츠하이머병, 뇌수종, 뇌허혈, 다발성 경화증, 신경병증, 파킨슨병, 둔상 또는 외상(수술 후 인지 장애와 척수 또는 뇌간 손상 포함)을 포함한다.
또 다른 요지에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 대상에 치료 유효량으로 투여함으로써 심혈관 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 심혈관 질환은 심장 또는 혈관에 영향을 주는 질환으로 예를 들면 죽상동맥경화증, 부정맥, 협심증, 심근허혈, 심근경색, 심장류 또는 혈관류, 혈관염, 뇌출혈, 사지, 기관 또는 조직의 말초동맥폐쇄증, 기관 또는 조직의 허혈 후 재관류 손상, 내독소성, 수술 또는 외상성 쇼크, 고혈압, 심장 판막 질환, 심부전, 혈압수치 이상, 혈관수축, 혈관이상 또는 염증을 포함한다.
또 다른 요지에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 제2의 치료제와 조합하여 대상에 투여함으로써 키나아제-매개 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 사용하는 상기 방법에서는 세포 또는 조직을 포함하는 계에 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여한다. 일부 실시형태에서 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 조성물 또는 약물을 인간 또는 동물 대상에 투여한다.
본 발명은 하나 이상의 단백질 키나아제를 억제하고, 단백질 키나아제에 의해 매개되는 질환과 장애, 예를 들면 암, 자가면역 질환, 감염, 심혈관 질환 및 퇴행성 신경 질환과 장애를 치료하기에 유용한 일군의 피리도[4,3,-d]피리미딘-5-온 유도체와 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 피리도[4,3,-d]피리미딘-5-온 유도체를 합성 및 투여하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 이상과 이를 위한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 피리도[4,3,-d]피리미딘-5-온 유도체 화합물 합성 중에 생성되는 유용한 중간체를 제공한다.
본 명세서에는 단백질 키나아제를 억제하기 위한 하기 화학식 (I)을 갖는 신규한 화합물류, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각 이성질체와 이성질체의 혼합물이 개시되어 있다.
R1이 H이고 X가 NR2R3 또는 NR4R5이면,
Y는 NHR6이고
Z는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 선택되되 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알키닐 또는 헤테로아릴은 선택적으로 할로, 알킬 또는 시아노에 의해 치환되고;
R2와 R3은 결합되는 질소 원자와 함께:
i) R2와 R3이 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기로서 상기 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기는 독립적으로 하나 이상의 탄소 원자에서 1 내지 2개의 R7에 의해 치환되고 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적으로 0 내지 4개의 R8에 의해 치환되되 R7은 히드록시, 헤테로시클로알킬 또는 NR9R9이고 R8은 히드록시(C1-C6)알킬, 아릴, COOR9, (CH2)nNR9R9 또는 (CH2)nNR9R10이고 n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고 상기 아릴은 선택적으로 할로에 의해 치환되는 기;
또는
ii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기를 형성하고;
R9는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 알키닐, C2-C6 알킬 시아노, C2-C6 알킬 설폰, C3-C6 시클로알킬 설폰, C2-C6 설폰아미드, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6) 알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되되 상기 알킬, 알키닐, 알킬시아노, 알킬설폰, 설폰아미드, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R25에 의해 치환되고;
R10은 C(O)R9, COOR9, C(O)NR9R9 또는 S(O)nR9이되 n은 1 또는 2이고; R4는 H, C1-C6 알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬로부터 선택되고; R5는 아릴(C1-C3)알킬이되 상기 아릴기는 하나 이상의 탄소 원자에서 독립적으로 1 내지 3개의 R11에 의해 치환되고 R11은 독립적으로 OR9, NR9R9, NR9COR9 또는 NR9S(O)nR9로부터 선택되고 n은 1 내지 2이고;
R6은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되되 상기 R6의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로:
i) 5-6원 단환식 아릴기;
ii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기;
iii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8-10원 이환식 아릴기; 및
iv) 카르보닐, 카르복사미드 또는 설폭사미드를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8-10원 이환식 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 아릴에 의해 치환되거나; 또는
상기 R6의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적으로 R12에 의해 치환될 수도 있되 R12는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, CF3, OCF3, S(O)n(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴, 아릴 (C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, SR13, OR13, OC(O)R13, NR13R13, NR13R14, COOR13, NO2, CN, C(O)R13, C(O)C(O)R13, C(O)NR13R13, CONR15R16, S(O)nR13, S(O)nNR13R13 또는 NR15R16으로부터 선택되고 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R25에 의해 치환되고 상기 R12의 아릴과 헤테로아릴은 독립적으로:
i) 5-6원 단환식 아릴기;
ii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기;
iii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8-10원 이환식 아릴기; 또는
iv) 카르보닐, 카르복사미드 또는 설폭사미드를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8-10원 이환식 아릴기로부터 선택되고;
R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C2-C6 알킬 시아노, C2-C6 알킬 설폰, C2-C6 설폰아미드, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되되 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬 시아노, 알킬 설폰, 알킬 설폰아미드, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R25에 의해 치환되고;
R14는 C(O)R13, COOR13, C(O)NR13R13, SO2NR13R13 또는 S(O)nR13이고 n은 1 또는 2이고;
R15와 R16은 결합되는 질소 원자와 함께:
i) 선택적으로 R25에 의해 치환되는 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기;
ii) 선택적으로 R25에 의해 치환되는 포화 또는 부분 포화된 8-12원 이환식 기;
iii) 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기로서 상기 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기는 선택적으로 R13 또는 R14에 의해 치환되는 기; 또는
iv) 질소, 산소, 황, 설폰, 설폭사이드로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 8-12원 이환식 기로서 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 8-12원 이환식 기는 선택적으로 R13 또는 R14에 의해 치환되는 기를 형성하고;
R25는 각각 독립적으로 히드록시, 히드록시(C1-C6)알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 옥소, 옥심, CF3, SR13, OCF3, OR13, OC(O)CH2R13, NR13R13, NR13R14, NHC(O)R13, (CH2)nNR13R13, COOR13, CN, C(O)R13, C(O)CF3, CONR15R16, CONH2, S(O)nR13, S(O)nNR13R13 또는 NR15R16으로부터 선택되되 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고 상기 헤테로시클로알킬은 선택적으로 C1-C3 알킬에 의해 치환된다.
R1이 H이고 Y가 NHR17 또는 R17이면,
X는 OR18, NR15R16, NHR18, NR18R19 또는 NR19R20이고,
Z는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이되 상기 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 할로, 알킬 또는 시아노에 의해 치환되고,
R17은 아릴(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 탄소 원자에서 적어도 하나의 R21과 0 내지 2개의 R22에 의해 치환되고 상기 아릴(C1-C6)알킬의 아릴기는 선택적으로 할로에 의해 치환되고;
R21은 독립적으로 아미노, 히드록시, CF3, OCF3, O-아릴, S(O)nR13 또는 NR15R16(R15R16은 상술한 바와 같음)으로부터 선택되고;
R22는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, CF3, OCF3, S(O)n(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 할로, SR13, OR13, OC(O)R13, NR13R13, NR13R14, COOR13, NO2, CN, C(O)R13, C(O)C(O)R13, C(O)NR13R13, CONR15R16, S(O)nR13, S(O)nNR13R13, NR13C(O)NR13R13, NR13C(O)R13, NR13(COOR13), NR13S(O)nR13 또는 NR15R16이되 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R25에 의해 치환되고;
R18은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 히드록시(C2-C6)알킬, 아미노(C2-C6)알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되되 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R25에 의해 치환되고;
R19는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 히드록시(C2-C6)알킬, 아미노(C2-C6)알킬, C2-C6 알킬 시아노, C2-C6 알킬 설폰, C2-C6 설폰아미드, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되되 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬 시아노, 알킬설폰, 설폰아미드, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R25에 의해 치환되고;
R20은 C(O)R19, COOR19, C(O)NR19R19 또는 S(O)nR19이되 n은 1 또는 2이고;
R25는 각각 독립적으로 히드록시, 히드록시(C1-C6)알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 옥소, 옥심, CF3, SR13, OCF3, OR13, OC(O)CH2R13, NR13R13, NR13R14, NHC(O)R13, (CH2)nNR13R13, COOR13, CN, C(O)R13, C(O)CF3, CONR15R16, CONH2, S(O)nR13, S(O)nNR13R13 또는 NR15R16으로부터 선택되되 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고 상기 헤테로시클로알킬은 선택적으로 C1-C3 알킬에 의해 치환된다.
R1이 CH3이면,
X는 상술한 바와 같이 NH2 또는 NHR6이고,
Y는 상술한 바와 같이 NHR6 또는 R6이고,
Z는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이되 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알키닐 또는 헤테로아릴은 선택적으로 할로, 알킬 또는 시아노에 의해 치환된다.
일부 요지에서 R1은 H이고 X는 NR2R3이고 Y는 NHR6이다. Z는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C8 시클로알킬일 수 있되 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알키닐 또는 헤테로아릴은 선택적으로 할로, 알킬 또는 시아노에 의해 치환된다. NHR6은 후술한다.
NR2R3은 R2와 R3이 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기로서 상기 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기는 하나 이상의 탄소 원자에서 독립적으로 1 내지 2 개의 R7에 의해 치환되고 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적으로 0 내지 4개의 R8에 의해 치환된다. R7은 히드록시, 헤테로시클로알킬 또는 NR9R9이고 R8은 히드록시(C1-C6)알킬, 아릴, COOR9, (CH2)nNR9R9 또는 (CH2)nNR9R10이되 n은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다. 상기 아릴은 선택적으로 할로에 의해 치환된다. 상기 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기는 선택적으로 히드록시 또는 아민에 의해 치환될 수 있다. 일 실시형태에서 상기 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기는 아제티딘, 피페리딘 또는 피롤리딘이되 상기 아제티딘, 피페리딘 또는 피롤리딘은 하나 이상의 탄소 원자에서 독립적으로 1 내지 3개의 히드록시 또는 아미노기에 의해 치환되고 선택적이고 독립적으로 히드록시메틸에 의해 치환된다. 또 다른 실시형태에서 NR2R3은 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기로부터 선택된다.
일부 요지에서 R1은 H이고 X는 NR4R5이고 Y는 NHR6이다. Z는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C8 시클로알킬일 수 있되 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알키닐 또는 헤테로아릴은 선택적으로 할로, 알킬 또는 시아노에 의해 치환된다. NHR6은 후술한다.
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 히드록시(C1-C6) 알킬로부터 선택되고, R5는 아릴(C1-C3)알킬이다. 상기 R5의 아릴(C1-C3)알킬의 아릴기는 하나 이상의 탄소 원자에서 독립적으로 1 내지 3개의 R11에 의해 치환된다. R11은 독립적으로 OR9, NR9R9, NR9COR9 또는 NR9S(O)nR9로부터 선택되되 n은 1 또는 2이다. R9는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C2-C6 알킬 시아노, C2-C6 알킬 설폰, C3-C6 알킬 설폰, C3-C6 시클로알킬 설폰, C2-C6 설폰아미드, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되되 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬 시아노, 알킬 설폰, 설폰아미드, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R25에 의해 치환된다.
일부 요지에서 Y는 NHR6이다. R6은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되되 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R25에 의해 치환된다.
일 실시형태에서 상기 R6의 아릴은: i) 5-6원 단환식 아릴기; ii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기; iii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8-10원 이환식 아릴기; 및 iv) 카르보닐, 카르복사미드 또는 설폭사미드를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8-10원 이환식 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에 따라 치환된 아릴이다. 상기 R6의 아릴은 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적으로 R12에 의해 치환된다. 상기 R6의 아릴은 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적으로 R12에 의해 치환되는 페닐이다.
일 실시형태에서 R12는 독립적으로 C1-C6 알킬, OCF3, CF3, S(O)n(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, SR13, OR13, OC(O)R13, NR13R13, NR13R14, COOR13, NO2, CN, C(O)R13, C(O)C(O)R13, C(O)NR13R13, CONR15R16, S(O)nR13, S(O)nNR13R13 또는 NR15R16으로부터 선택되되 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R25에 의해 치환된다. 일 실시형태에서 R12는 독립적으로 C1-C6 알킬, CF3, OCF3, S(O)n(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 할로, SR13, OR13, OC(O)R13, NR13R13, NR13R14, COOR13, NO2, CN, C(O)R13, C(O)NR13R13, CONR15R16, S(O)nR13, S(O)nNR13R13 또는 NR15R16으로부터 선택되되 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일 실시형태에서 R12는 독립적으로 CF3, OCF3, COOCH3, 메톡시, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, S(O)2CH3, 모르폴리노, 피페라지닐 또는 아세틸피페라지닐로부터 선택된다. 일 실시형태에서 상기 R12의 아릴은 독립적으로: i) 5-6원 단환식 아릴기; ii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기; iii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8-10원 이환식 아릴기; 또는 iv) 카르복사미드 또는 설폭사미드를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8-10원 이환식 아릴기로부터 선택된다.
일 실시형태에서 R12는 SR13, OR13, OC(O)R13, NR13R13, NR13R14, COOR13, CN, C(O)R13, C(O)NR13R13, S(O)nR13, S(O)nNR13R13 또는 NR15R16일 수 있되 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 알킬시아노, C2-C6 알킬 설폰, C2-C6 설폰아미드, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴, 알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고 R14는 C(O)R13, COOR13, C(O)NR13R13, SO2NR13R13 또는 S(O)nR13이되 n은 1 내지 2이고 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬 시아노, 알킬 설폰, 알킬 설폰아미드, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 알콕시, 아릴알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R25에 의해 치환된다.
일 실시형태에서 R12는 NR15R16이되 R15와 R16은 결합되는 질소 원자와 함께: i) 선택적으로 R25에 의해 치환되는 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기; ii) 선택적으로 R25에 의해 치환되는 포화 또는 부분 포화된 8-12원 이환식 기; iii) 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기로서 상기 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기는 선택적으로 R13 또는 R14에 의해 치환되는 기; 또는 iv) 질소, 산소, 황, 설폰, 설폭사이드로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 8-12원 이환식 기로서 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 8-12원 이환식 기는 선택적으로 R13 또는 R14에 의해 치환되는 기를 형성한다.
일 실시형태에서 R6은 상기 선택적으로 치환된 5-6원 단환식 아릴기 또는 9-10원 이환식 아릴기이다. 일 실시형태에서 상기 선택적으로 치환된 5-6원 단환식 아릴기는 페닐이다. 또 다른 실시형태에서 9-10원 이환식 아릴기는 나프틸, 퀴놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴 또는 디히드로벤조디옥시닐이다. 일 실시형태에서 상기 R6의 페닐은 선택적으로 메틸(-CH3), 메톡시(-OCH3), 메틸설폰(-S(O)2CH3), 아미노(NH2), 히드록실(-OH), CF3, OCF3, 할로(F, Br, I 또는 Cl), 페닐, 페녹시, 피페라지닐, 아세틸피페라지닐 또는 모르폴리노 중 1 내지 4개의 기에 의해 치환된다.
일 실시형태에서 R1은 H이고; Y는 NHR17 또는 R17이고; X는 NHR18이다. Z는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 선택되되 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알키닐 또는 헤테로아릴은 선택적으로 할로, 알킬 또는 시아노에 의해 치환된다.
일 실시형태에서 R17은 아릴(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되 상기 R17의 아릴 또는 헤테로아릴은 2개 이상의 탄소 원자에서 적어도 하나의 R21과 0 내지 2개의 R22에 의해 치환된다.
일 실시형태에서 R21은 아미노, 히드록시, CF3, OCF3, O-아릴, S(O)nR13 또는 NR15R16이다.
일 실시형태에서 R22는 선택적으로 H, C1-C6 알킬, CF3, OCF3, S(O)n(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴, 아릴 C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, SR13, OR13, OC(O)R13, NR13R13, NR13R14, COOR13, NO2, CN, C(O)R13, C(O)C(O)R13, C(O)NR13R13, S(O)nR13, S(O)nNR13R13 또는 NR15R16으로부터 선택될 수 있되 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R25에 의해 치환되고; 상기 아릴(C1-C6)알킬의 아릴기는 선택적으로 할로에 의해 치환된다.
일 실시형태에서 상기 R21의 O-아릴의 아릴은 독립적으로: i) 5-6원 단환식 아릴기; ii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기; iii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8-10원 이환식 아릴기; 또는 iv) 카르복사미드 또는 설폭사미드를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8-10원 이환식 아릴기로부터 선택된다.
일 실시형태에서 상기 R17의 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 탄소 원자에서 CF3, OCF3, O-아릴 또는 NR15R16으로부터 선택되는 적어도 하나의 기에 의해 치환되는 5-6원 단환식 아릴기이다. 일 실시형태에서 상기 단환식 아릴기는 하나 이상의 탄소 원자에서 CF3, OCF3, O-아릴 또는 NR15R16으로부터 선택되는 적어도 하나의 기에 의해 치환되는 페닐이되 NR15R16은 선택적으로 모르폴리노, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 티오모르폴리노, 피페리디닐 또는 피롤리디닐에 의해 치환된다. 상기 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R25에 의해 또는 하나의 질소 원자에서 선택적으로 R13 또는 R14에 의해 치환된다.
R18은 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되되 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R25에 의해 치환된다.
일 실시형태에서 R18은 선택적으로 하나 이상의 아릴, 알킬, 할로, R23 또는 R24에 의해 치환되는 C1-C6 알킬이다. R23은 각각 독립적으로 CF3, OCF3, SR13, OR13, NR13R13, S(O)nNR13R13, S(O)nR13 또는 NR15R16이되 n은 독립적으로 1 또는 2이다. R24는 각각 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 단환식 기, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 이환식 기 또는 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 11-14원 삼환식 기로부터 선택된다. 상기 R24의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 질소 또는 황이고 R24는 선택적으로 R13 또는 R14에 의해 치환된다. R24의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 선택적이고 독립적으로 R13에 의해 치환된다. 일 실시형태에서 상기 R18의 C1-C6 알킬에 부착되는 아릴은 하나 이상의 탄소 원자에서 독립적으로 OR9, NR9R9, NR9COR9 또는 NR9S(O)nR9로부터 선택되는 1 내지 3개의 R11에 의해 선택적이고 독립적으로 치환되되 n은 1 또는 2이다. 일 실시형태에서 상기 R18의 C1-C6 알킬은 선택적으로 아미노, 히드록시, 페닐, 벤질 또는 모르폴리노로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환되는 C2-C4 알킬이다.
또 다른 실시형태에서 R18은 선택적으로 하나 이상의 아릴, 알킬, 할로, R23 또는 R24에 의해 치환되는 C3-C6 알케닐이다. R23은 각각 독립적으로 CF3, OCF3, SR13, OR13, NR13R13, S(O)nNR13R13, S(O)nR13 또는 NR15R16으로부터 선택되되 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이다. R24는 각각 독립적으로: 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 단환식 기; 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 이환식 기; 또는 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 11-14원 삼환식 기로부터 선택되고, 상기 R24의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된다. R24는 선택적으로 R13 또는 R14에 의해 치환된다. 일부 실시형태에서 R24의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 선택적이고 독립적으로 R13에 의해 치환된다.
또 다른 실시형태에서 R18은 선택적으로 하나 이상의 아릴, 알킬, 할로, R23 또는 R24에 의해 치환되는 C3-C6 시클로알킬이다. R23은 각각 독립적으로 CF3, OCF3, SR13, OR13, NR13R13, (CH2)nNR13R13, S(O)nNR13R13, S(O)nR13 또는 NR15R16으로부터 선택되되 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이다. R24는 각각 독립적으로 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 단환식 기, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 이환식 기 또는 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 11-14원 삼환식 기로부터 선택되고, 상기 R24의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된다. R24는 선택적으로 R13 또는 R14에 의해 치환된다. 일 실시형태에서 R24의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 선택적이고 독립적으로 R13에 의해 치환된다.
또 다른 실시형태에서 R18은 C3-C8 헤테로시클로알킬이다. 일 실시형태에서 상기 C3-C8 헤테로시클로알킬은 헤테로원자를 갖는 5-7원 단환이다. 상기 헤테로원자는 독립적으로 산소, 질소, 황 또는 설폰으로부터 선택되고 상기 질소 원자는 선택적으로 R19에 의해 치환된다. R19는 독립적으로 히드록시(C2-C6)알킬, 아미노(C2-C6)알킬, C2-C6 알킬 시아노, C2-C6 알킬 설폰, C2-C6 설폰아미드, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C8 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 일 실시형태에서 상기 5-7원 단환은 선택적으로 치환된 모르폴린, 테트라히드로푸란, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진이다.
일부 요지에서 R1은 H이고 Y는 NHR17 또는 R17이고 X는 OR18이다. Z는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C8 시클로알킬이되 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알키닐 또는 헤테로아릴은 선택적으로 할로, 알킬 또는 시아노에 의해 치환된다. R17과 R18은 후술한다.
일부 요지에서 R1은 H이고; Y는 NHR17 또는 R17이고; X는 NR18R19이다. Z는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 선택되되 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알키닐 또는 헤테로아릴은 선택적으로 할로, 알킬 또는 시아노에 의해 치환된다. R17과 R18은 후술한다. R19는 독립적으로 히드록시(C2-C6)알킬, 아미노(C2-C6)알킬, C2-C6 알킬 시아노, C2-C6 알킬 설폰, C2-C6 설폰아미드, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C8 헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
일부 요지에서 R1은 H이고; Y는 NHR17 또는 R17이고; X는 NR19R20이다. Z는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 선택되되 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알키닐 또는 헤테로아릴은 선택적으로 할로, 알킬 또는 시아노에 의해 치환된다. R17은 후술한다. R19는 독립적으로 히드록시(C2-C6)알킬, 아미노(C2-C6)알킬, C2-C6 알킬 시아노, C2-C6 알킬 설폰, C2-C6 설폰아미드, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C8 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. R20은 C(O)R19, COOR19, C(O)NR19R19 또는 S(O)nR19로부터 선택되되 n은 1 또는 2이다.
일 실시형태에서 R1은 H이고; Y는 NHR17 또는 R17이고; X는 NR15R16이다. Z는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 선택되되 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알키닐 또는 헤테로아릴은 선택적으로 할로, 알킬 또는 시아노에 의해 치환된다. R17은 후술한다. NR15R16의 R15와 R16이 결합되는 질소 원자와 함께: i) 선택적으로 R25에 의해 치환되는 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기; ii) 선택적으로 R25에 의해 치환되는 포화 또는 부분 포화된 8-12원 이환식 기; iii) 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기로서 상기 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기는 선택적으로 R13 또는 R14에 의해 치환되는 기; 또는 iv) 질소, 산소, 황, 설폰, 설폭사이드로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 8-12원 이환식 기로서 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 8-12원 이환식 기는 선택적으로 R13 또는 R14에 의해 치환되는 기를 형성한다.
일 실시형태에서 NR15R16은 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 1 내지 4개의 R25에 의해 치환되는 포화된 4-6원 단환식 기이다. 일 실시형태에서 상기 포화된 4-6원 단환식 기는 선택적으로 히드록시, 아미노, C1-C6 알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 페닐로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되는 피페리딘 또는 피롤리딘으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서 NR15R16은 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5-8원 복소환 기로서 상기 포화된 5-8원 복소환 기는 하나 이상의 탄소 원자 또는 질소 원자에서 선택적으로 히드록시, 아미노, C1-C6 알킬 또는 페닐에 의해 치환된다. 상기 포화된 5-8원 복소환 기는 히드록시, 아미노, C1-C6 알킬과 페닐로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되는 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진으로부터 선택되되 C1-C6 알킬은 각각 선택적으로 하나 이상의 아미노 또는 히드록시에 의해 치환된다. 상기 1 내지 2 개의 헤테로원자는 질소이고 상기 질소 원자는 독립적으로 C1-C6 알킬, C(O)C1-C3 알킬 또는 S(O)2C1-C3 알킬에 의해 치환되되 상기 알킬은 선택적이고 독립적으로 아미노 또는 히드록시에 의해 치환된다.
일 실시형태에서 상기 R25의 아릴기는: i) 5-6원 단환식 아릴기; ii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기; iii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8-10원 이환식 아릴기; 또는 iv) 카르보닐, 카르복사미드 또는 설폭사미드를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8-10원 이환식 아릴기로부터 선택된다.
일 실시형태에서 R1은 메틸이고 X는 NH2 또는 NHR6으로부터 선택되고 Y는 R6 또는 NHR6으로부터 선택된다.
일 실시형태에서 Z는 H, 할로, C1-C3 알킬, 알키닐 또는 페닐이다.
본 발명의 예는:
4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3,-d]피리미딘-6(6H)-온;
4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일) 피리도[4,3d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(3,5-디메톡시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
메틸 1-(4-(3,5-디메톡시페닐 아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-4-히드록시 피페리딘-4-카르복실레이트;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(S)-2-(피롤리딘-3-일아미노)-4-(4-트리플루오로메틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실 아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(2-모르폴리노에톡시)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(lH)-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
N-(2-((5-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)메틸)페닐)메탄설폰아미드;
(S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(4-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
N-(1-(5-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)시클로프로판설폰아미드;
2-(피페리딘-4-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-모르폴리노-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-옥소피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-[l,2,3]트리아졸로[l,5-a]피라진-5(4H)-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(시클로프로필아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(시클로펜틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(피롤리딘-3-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[l,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(벤질아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(벤질(메틸)아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐 아미노 )피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-플루오로벤질아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(피페리딘-4-일메틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(l,4-디아제판-1-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(티아졸리딘-3-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
N-(2-((5-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)메틸)페닐)메탄설폰아미드;
(S)-2-(1-시클로헥실에틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(시클로헥실아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(1-메틸피롤리딘-3-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(1-이소프로필피롤리딘-3-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-2-(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
에틸 1-(5-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트;
2-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-(4-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1S,2R)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1S,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,2R)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실아미노)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(2-모르폴리노에틸아미노)-4-(3(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(3-아미노시클로헥실아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(모르폴리노아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(2-히드록시-1-페닐에틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-2-(2-히드록시-1-페닐에틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-2-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일 아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
1-(5-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복사미드;
(R)-2,2,2-트리플루오로-N-(1-(5-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
2-(4-(4-클로로페닐)-4-히드록시 피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1S,2S)-2-(페닐설포닐)시클로헥실 아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1S,2R)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-티오모르폴리노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-설포닐피리도)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
N-((1R,2S)-2-(5-옥소-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)시클로헥실) 아세트아미드;
N-((1R,4R)-4-(5-옥소-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)시클로헥실) 아세트아미드;
2-((1R,2R)-2-(디메틸아미노)시클로헥실 아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(3-브로모페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(3-브로모페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(3-브로모페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(3-브로모페닐아미노)-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-4-(3-브로모페닐아미노)-2-(4-(1-히드록시프로판-2-일아미노)피페리딘-1-일) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일) 피페리딘-1-일)-4-(3-브로모페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(3-브로모페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(3-브로모페닐아미노)-2-(3-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(4-브로모페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(4-브로모페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(4-브로모페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-l)-4-(4-브로모페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(S)-4-(3-브로모페닐아미노)-2-(4-(1-히드록시프로판-2-일아미노)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3-브로모페닐아미노)-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(m-톨릴아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(m-톨릴 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,2R)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1S,2R)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온과 함께 (2-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H))-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-모르폴리노피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5 비스(트리플루오로메틸)페닐 아미노)-2-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(2-아미노벤질아미노)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(S)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(피페리딘-4-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐 아미노)-2-(1-메틸피롤리딘-3-일아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아미노)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
N-((1r,4r)-4-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)시클로헥실) 아세트아미드;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(3-옥소피페라진-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(3-피페라진-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
메틸 1-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-4-히드록시 피페리딘-4-카르복실레이트;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실아미노)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-(히드록시이미노)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-4-(페녹시페닐아미노)-2-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4(4-(메틸설포닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
N-(2-((4-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)메틸)페닐)메탄설폰아미드;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-(메틸 설포닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(메틸 설포닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
N-(2-((4-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일 아미노)메틸)페닐)시클로프로판 설폰아미드;
N-메틸-N-(2-((4-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)메틸)페닐)시클로프로판설폰아미드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)-2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)-2-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-설포닐페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)-2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-(5-옥소-2-(피페리딘-4-일메틸 아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐) 모르폴린 4-옥사이드 히드로클로라이드;
4-(4-모르폴리노페닐아미노)-2-(피페리딘-4-일메틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
N-메틸-N-(2-((4-(4-모르폴리노페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)메틸)페닐)시클로프로판설폰아미드;
N-(2-((4-(4-모르폴리노페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)메틸)페닐)시클로프로판설폰아미드;
N-(2-((4-(4-모르폴리노페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)메탄설폰아미드;
2-(2-아미노벤질아미노)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,2R)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,2R)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-디메틸페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-6-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
6-메틸-4-(페닐아미노)-2-(3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
메틸 4-(6-메틸-2-모르폴리노-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노) 벤조에이트;
6-메틸-2-(메틸아미노)-4-(4-(피페라진-1-카르보닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
메틸 4-(6-메틸-2-(메틸아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노) 벤조에이트;
2-아미노-6-메틸-4-(페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-플루오로벤질아미노)-6-메틸-2-(메틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
6-메틸-2-(메틸아미노)-4-(페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-메톡시벤질아미노)-6-메틸-4-(페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시시클로헥실아미노)-6-메틸-4-(페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-(메틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-(메틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-아미노페닐)-6-메틸-2-(메틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
1-(4-플루오로페닐)-3-(4-(6-메틸-2-(메틸아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도 [4,3-d]피리미딘-4-일)페닐)우레아;
8-브로모-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸) 피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
8-클로로-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(4-브로모-3-메틸페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
8-브로모-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
8-클로로-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(4-브로모-3-메틸페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
8-브로모-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
8-클로로-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸) 피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,4-디메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3-브로모-4-메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-페녹시페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,4-디메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3-브로모-4-메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-일)-8-브로모-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-요오도-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-8-요오도피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4히드록시피페리딘-1-일)-8-요오도피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-8-요오도-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐아미노) 피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
(R)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-요오도-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드;
(R)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-브로모-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)이소퀴놀린-l(2H)-온 히드로클로라이드;
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-브로모-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드;
4-(2,3-디히드로벤조[b][l,4]디옥신-6-일아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(나프탈렌-2-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3H-인돌-2-일아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 및
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-페녹시페닐아미노)-8-페닐피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온을 포함한다.
단독으로 사용되거나 "아릴알킬" 또는 "시클로알킬"과 같이 더 큰 기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 15개의 탄소 원자(달리 언급하지 않는 한)를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하고 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 기를 의미하는 것으로 예를 들면 시클로프로필, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로부틸, 아다만틸, 노르피나닐, 데칼리닐, 노르보르닐, 시클로헥실, 시클로펜틸 등을 포함한다. 시클로알킬기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤테로"는 고리계 내에 적어도 하나의 구성 탄소 원자를 N, S와 O와 같은 적어도 하나의 헤테로원자로 대체하는 것을 의미한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 탄소와 수소 원자와 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 N, O, S, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 단환식 또는 다환식 고리를 의미한다. 헤테로시클로알킬기는 고리기가 방향족이 되지 않는 한 고리기 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-헤테로원자 이중결합을 가질 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 예는 아제티디닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모와 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자와 1개의 이중결합을 갖는 직선형과 분지형의 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 에테닐, 3-부텐-1-일, 2-에테닐부틸, 3-헥센-1-일 등을 포함한다. 알케닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자와 1개의 삼중결합을 갖는 직선형과 분지형의 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 에티닐, 3-부틴-1-일, 프로피닐, 2-부틴-1-일, 3-펜틴-1-일 등을 포함한다. 알키닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "알콕시"는 산소가 추가 결합한 알킬기를 의미하는 것으로, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. 또한 알콕시는 -O-(CH2)2-O-CH3와 같은 폴리에테르 등을 의미하기도 한다. 알콕시는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "아릴"은 비치환되거나 치환된 방향족 단환식 또는 다환식 기를 의미하는 것으로, 예를 들면 페닐과 나프틸을 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 비-방향족 탄소환식 또는 복소환식 고리에 접합된 페닐기를 포함하기도 한다. 용어 "아릴"은 "아릴 고리", "방향족기"와 "방향족 고리"와 호환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴기는 4 내지 14개의 원자를 갖는데, 이 중 1 내지 9개의 원자가 독립적으로 O, S와 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴기는 5-8원 방향족 기 중에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. 아릴 또는 헤테로아릴은 단환식 또는 이환식 방향족 기일 수 있다. 전형적인 아릴과 헤테로아릴기는 예를 들면 페닐, 퀴놀리닐, 인다조일, 인돌릴, 디히드로벤조디옥시닐, 3-클로로페닐, 2,6-디브로모페닐, 피리딜, 피리미디닐, 3-메틸피리딜, 벤조티에닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 4-에틸벤조티에닐, 푸라닐, 3,4-디에틸푸라닐, 나프틸, 4,7-디클로로나프틸, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 등을 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "단환식 아릴기"은 비치환 또는 치환된 아릴을 의미하는 것으로 예를 들면 페닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬 라디칼을 의미한다. 할로알킬의 예는 -CF3, -CFH2, -CF2H 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 아릴기에 의해 대체된 알킬 라디칼을 의미한다. 아릴알킬의 예는 벤질(C6H5CH2-) 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "히드록시알킬"은 알킬 라디칼의 히드록실 유도체를 의미한다. 용어 "히드록시알킬"은 -OH기에 의해 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 포함한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "키나아제 패널"은 키나아제의 리스트를 의미하는 것으로, ABL1(E255K)-인산화 형태, ABL1(T315I)-인산화 형태, ABL1-인산화 형태, ACVR1B, ADCK3, AKT1, AKT2, ALK, AURKA, AURKB, AXL, BMPR2, BRAF, BRAF(V600E), BTK, CDK11, CDK2, CDK3, CDK7, CDK9, CHEK1, CSF1R, CSNK1D, CS NK1G2, DCAMKL1, DYRK1B, EGFR, EGFR(L858R), EPHA2, ERBB2, ERBB4, ERK1, FAK, FGFR2, FGFR3, FLT1, FLT3, FLT4, GSK3B, IGF1R, IKK-α, IKK-β, INSR, JAK2(JH1 영역-촉매성), JAK3(JHl영역-촉매성), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), LKB1, LRRK2, LRRK2(G2019S), AP3K4, MAPKAPK2, MARK3, MEK1, MEK2, MET, MKNK1, MKNK2, MLK1, MTOR, p38-알파, p38-베타, PAK1, PAK2, PAK4, PCTK1, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CG, PIM1, PIM2, PIM3, PKAC-알파, PLK1, PLK3, PLK4, PRKCE, PYK2, RAF1, RET, R10K2, ROCK2, RSK2, SNARK, SRC, SRPK3, SYK, TAK1, TGFBR1, TIE2, TRKA, TSSK1B, TYK2(JH1 영역-촉매성), ULK2, VEGFR2, YANK3 및 ZAP70를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 기재되어 있는 키나아제들을 함유하는 키나아제 분석 패널은 이들의 선택성으로 생화학적으로 프로파일링하는 키나아제 억제제를 위해 상업적으로 구입할 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "피부학적 장애"는 피부 장애를 의미한다. 이러한 피부학적 장애는 아토피성 피부염, 수포성 장애, 교원질증, 접촉 피부염 습진, 가와사끼병, 주사, 쇼그렌-라손 증후군 및 두드러기와 같은 피부의 증식성 또는 염증성 장애를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "퇴행성 신경 질환" 또는 "신경계 장애"는 뇌, 척수 또는 말초신경계의 구조 또는 기능을 변화시키는 증상을 의미하는 것으로, 퇴행성 추간판 질환과 좌골신경통과 같은 장애의 신경학적 양상뿐 아니라 알츠하이머병, 뇌수종, 뇌허혈증, 다발성 경화증, 신경병증, 파킨슨병, 둔상 또는 외상 후 발견되는 것들(수술 후 인지 장애와 척수 또는 뇌간 손상 포함)을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 머리글자 "CNS"는 중추신경계(뇌와 척수)를 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "호흡기 질환"은 코, 인후, 후두, 기도, 기관지와 폐와 같은 호흡에 관여하는 기관들에 영향을 주는 질환을 의미한다. 호흡기 질환은 천식, 성인 호흡 곤란 증후군과 알레르기성(외인성) 천식, 비-알레르기성(내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발 천식, 아스피린-과민성 천식, 운동-유발 천식, 등탄성 과호흡 증후군, 소아-발생 천식, 성인-발생 천식, 기침-이형 천식, 직업성 천식, 항스테로이드성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기 천식, 통연성 알레르기 비염, 만성 기관지염 또는 폐기종을 포함하는 만성 폐색성 폐질환, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증과 낭성 섬유증과 저산소증을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "암"은 제어 받지 않으면서 증식하는, 일부의 경우에는 전이하는 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장을 의미한다. 암의 유형에는 방광, 장, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프조직(림프종), 난소, 췌장 기타 내분비 기관(갑상선), 전립선, 피부(흑색종) 또는 혈액 종양(백혈병과 같은)의 고형 종양과 같은 고형 종양이 포함되지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "섬유증" 또는 "섬유성 장애"는 급성 또는 만성 염증 후에 나타나고 세포 및/또는 교원질의 비정상적인 축적과 관련이 있는 증상을 의미하는 것으로 심장, 신장, 관절, 폐 또는 피부와 같은 각 기관 또는 조직의 섬유증을 포함하고 특발성 폐 섬유증과 잠재성 섬유화 폐포염과 같은 장애를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "염증성 장애"는 통증(유독 물질의 발생과 신경 자극에 의한 고통), 발열(혈관확장에 의한 열), 발적(혈관확장과 혈류 증가에 의한 발적), 팽창(유체의 과도한 유입 또는 유출 감소에 의한 종양) 및 기능 손실의 징후를 특징으로 하는 질환 또는 증상을 의미하는 것으로, 이들은 부분적으로 또는 전체적으로, 일시적으로 또는 영구적일 수 있다. 염증은 여러 형태로 나타나며 급성, 부착성, 위축성, 카타르성, 만성, 간경변성, 분산성, 산재성, 삼출성, 섬유소성, 섬유성, 국소성, 육아종성, 과형성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐한성, 실질성, 형성성, 생식성, 증식성, 위막성, 화농성, 경화성, 장액성, 단순성, 특이성, 아급성, 화농성, 독성, 외상성 및/또는 궤양성 중 하나 이상인 염증을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 염증성 장애는 혈관에 영향을 주는 염증성 장애(다발성 동맥염, 측두 동맥염); 관절(관절염: 결정성, 골-건선, 반응성, 류머티스성, 라이터병); 위장관; 피부(피부염); 또는 다발성 기관 및 조직(전신 홍반성 낭창)을 더 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "심혈관 질환"은 심장 또는 혈관 또는 양자에 모두 영향을 주는 질환을 의미하는 것으로, 죽상동맥경화증, 부정맥, 협심증, 심근허혈, 심근경색, 심장동맥류 또는 맥관성 동맥류, 혈관염, 뇌출혈, 사지, 기관 또는 조직의 말초동맥폐쇄증, 기관 또는 조직의 허혈 후 재관류 손상, 내독소성, 수술 또는 외상성 쇼크, 고혈압, 심장 판막 질환, 심부전, 혈압수치 이상, 혈관수축, 혈관이상 또는 염증을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "골 질환"은 골의 질환 또는 증상을 의미하는 것으로, 부적절한 골 재형성, 손실 또는 생성, 골감소증, 골연화증, 골섬유증, 골다공증 및 파제트병을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "억제제"는 본 명세서에 기재되어 있는 하나 이상의 키나아제를 억제하는 화합물을 의미한다. 예를 들면 용어 "SYK 억제제"는 SYK 수용체를 억제하거나 이의 신호전달 효과를 감소시키는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "약제학적으로 허용되는"은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 잃지 않게 하는 담체 또는 희석제와 같은 물질을 말한다. 이러한 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 초래하지 않거나 함유될 조성물의 성분 중 임의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에 투여된다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 투여되는 생물체에 큰 자극을 일으키지 않고 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 생물학적 활성과 특성을 잃지 않게 하는 화합물의 제형을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "약제학적 조합물"은 하나 이상의 활성성분을 혼합 또는 조합하여 얻어지는 생성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제와 같은 다른 화학성분들의 혼합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "프로드러그"는 생체 내에서 친약물로 전환되는 제제를 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "단백질 키나아제-매개 질환" 또는 "부적절한 단백질 키나아제 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환"은 본 명세서에 기재되어 있는 단백질 키나아제에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 수포성 장애, 교원질증, 접촉 피부염 습진, 가와사끼병, 주사, 쇼그렌-라손 증후군, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 증후군, HIV, 낭창, 림프종, 골육종, 흑색종, 유방암, 신장암, 전립선암, 결장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 폐암, 자궁암 또는 소화관암, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골다공증, 골감소증, 골연화증, 골섬유증, 파제트병, 당뇨병, 혈관 증식성 장애, 안구 질환, 심혈관 질환, 재협착, 섬유증, 죽상동맥경화증, 부정맥, 협심증, 심근허혈, 심근경색, 심장동맥류 또는 맥관성 동맥류, 혈관염, 뇌출혈, 말초동맥폐쇄증, 기관 또는 조직의 허혈 후 재관류 손상, 내독소성, 수술 또는 외상성 쇼크, 고혈압, 심장 판막 질환, 심부전, 혈압수치 이상, 혈관수축, 혈관이상, 이식 거부증 및 바이러스와 진균 감염을 포함하는 감염성 질환을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "키나아제-매개 질환" 또는 "키나아제-매개 질환" 또는 "부적절한 키나아제 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 예를 들면 "SYK-매개 질환"은 SYK 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 SYK-매개 질환 상태의 예에는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 암, HIV 동반 질환 또는 낭창이 포함되지만 이들은 예시적인 것일 뿐 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "PYK2-매개 질환 또는 "부적절한 PYK2 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 PYK2 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 골다공증, 관절염, 골수성 백혈병, 오스몰 저농도, 육종, 급성전화, 신경교종, 적백혈병과 암을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "ZAP70-매개 질환" 또는 "부적절한 ZAP70 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 ZAP70 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 CD8-양성 T-세포의 선택적인 부재를 특징으로 하는 면역결핍 질환을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "FAK-매개 질환" 또는 "부적절한 FAK 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 FAK 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 암, 시력감퇴 또는 혈관신생 수준의 비정상적인 증가와 관련된 증상을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "PIM1-매개 질환" 또는 "부적절한 PIM1 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 PIM1 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 암, 골수증식성 질환, 자가면역 질환, 알레르기 반응 및 장기 이식 거부 증후군을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "FLT3-매개 질환" 또는 "부적절한 FLT3 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 FLT3 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 급성 골수성 백혈병을 포함하는 백혈병 또는 FLT3 키나아제 수준의 비정상적인 증가와 관련한 증상을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "RET-매개 질환" 또는 "부적절한 RET 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 RET 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 갑상선암, RET 키나아제 수준의 비정상적인 증가와 관련한 증상을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "JAK2-매개 질환" 또는 "부적절한 JAK2 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 JAK2 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 진성다혈구증, 본태성 혈소판혈증, 기타 골수증식성 장애 암 또는 JAK2 키나아제 수준의 비정상적인 증가와 관련한 증상을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "LRRK2-매개 질환" 또는 "부적절한 LRRK2 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 LRRK2 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 파킨슨병, 기타 퇴행성 신경질환 또는 혈관신생 수준의 비정상적인 증가와 관련한 증상을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 투여받지 않은 해당 대상에 비해 질환, 장애 또는 부작용의 치료 개선, 치유, 예방 또는 완화, 질환 또는 장애의 발전 속도 감소로 나타나는 화합물의 소정량을 의미한다. 상기 용어는 또한 그 범위 내에서 정상적인 생리학적 기능을 증진시키는데 유효한 양을 포함한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "치료한다" "치료하는" 또는 "치료"는 어떤 질환 또는 증상 증후군의 경감, 약화 또는 완화, 추가 증후군의 예방, 증후군의 기본적인 대사 원인의 완화 또는 예방, 상기 질환 또는 증상의 억제, 상기 질환 또는 증상의 진행 저지, 상기 질환 또는 증상의 감소, 상기 질환 또는 증상의 퇴행 유도, 상기 질환 또는 증상에 의해 유발되는 증상 감소, 또는 상기 질환 또는 증상의 증후군을 예방적으로 및/또는 치료상으로 정지시키는 방법을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "용매화한다"는 용질(본 발명에서는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)과 용매에 의해 형성되는 화학량론이 가변적인 복합체를 의미한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 저해하지 않을 것이다. 적당한 용매의 비제한적인 예는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올과 아세트산을 포함한다. 바람직하게는 사용되는 용매는 약제학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 용매는 물, 에탄올과 아세트산을 포함한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "대상" 또는 "환자"는 포유류와 비-포유류를 포함한다. 포유류의 예로는 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니피그 등을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 비-포유류의 예로는 조류, 어류 등을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
대상 화합물에 대해 본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "투여" 또는 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 대상에 본 발명의 화합물 및/또는 이의 프로드러그를 제공하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "담체"는 본 명세서에 기재되어 있는 화합물을 세포 또는 조직에 쉽게 도입하기 위한 화학적 화합물 또는 제제를 의미한다.
제형, 조성물 또는 성분에 대해 본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "허용되는"은 치료 대상의 일반적인 건강에 대해 지속적인 유해 효과가 없는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "희석제"는 본 명세서에 기재되어 있는 화합물을 전달하기 전에 미리 희석하기 위해 사용되는 화학적 화합물을 의미한다. 희석제는 본 명세서에 기재되어 있는 화합물을 안정화하기 위해 사용될 수도 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료할 질환 또는 증상의 증후군 중 하나 이상을 어느 정도 완화할 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 충분한 투여할 양을 의미한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감 또는 생물계의 원하는 임의의 다른 변화일 수 있다. 예를 들면 치료를 위한 "유효량"은 임상적으로 유의한 질환 증상의 감소를 제공하는데 필요한 본 명세서에 개시되어 있는 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 개별적인 경우에서 적절한 "유효"량은 용량 증가 실험과 같은 기술을 이용하여 결정될 수 있다.
I. 인간 단백질
키나아제
단백질 키나아제는 매우 다양한 세포 과정을 조절하고 세포 기능에 대해 일정하게 제어하는 중요한 역할을 한다. 단백질 키나아제는 인산화 과정을 촉진하고 조절함으로써 각종 세포외 신호에 반응하여 키나아제는 포스페이트기를 단백질 또는 지질 표적에 공유 결합시킨다. 이러한 자극의 예에는 호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자, 세포 주기 이벤트, 환경 스트레스와 영양 스트레스를 포함한다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사인자의 활성화, 근육 수축, 글루코오스 대사, 단백질 합성 제어 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
본 발명의 화합물은 키나아제 패널에 대해 탐색하였고 패널 상의 적어도 하나의 키나아제의 활성을 억제하였다. 키나아제의 예로는 SYK, ZAP70, PYK2, FAK, ALK, AXL, CSF1R, FLT3, JAK2(JH1 영역-촉매성), JAK3(JH1 영역-촉매성), PDGFRB, RET, PIM1, AURKA, AURKB, BMPR2, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D, T670I), LKB1, LRRK2, LRRK2(G2019S), MLK1, PAK4, PLK4, RSK2, SNARK, SRPK3, TAK1 및 TYK2 키나아제와 이들의 변이 형태를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 이와 같이 본 발명의 화합물과 조성물은 이러한 키나아제가 이러한 키나아제와 관련된 질환 또는 장애의 병리학 및/또는 증후학에 기여하므로 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환 또는 장애는 췌장암, 유두상 갑상선 암종, 난소 암종, 인간 선양낭포암종, 비소세포 폐암, 분비성 유방암종, 선천성 섬선육종, 선천성 중배엽성 신종, 급성 골수성 백혈병, 건선, 전이, 암-관련 통증 및 신경아세포증, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경 및 퇴행성 신경질환, 암, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 알레르기와 천식, 알츠하이머병 및 호르몬 관련 질환, 양성 및 악성 증식성 장애, 면역계의 부적절한 활성화에 기인하는 질환 및 신경계의 부적절한 활성화에 기인하는 질환, 동종이식 거부증, 이식편 대 숙주 질환, 당뇨병 망막증, 노인황반변성에 의한 맥락막 신생혈관, 건선, 관절염, 골관절염, 류머티스성 관절염, 관절염에서 활액막 판누스 침습, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 진성당뇨병, 당뇨병 혈관증, 미숙아 망막증, 유아 혈관종, 비소세포 폐, 방광 및 두부 및 경부암, 전립선암, 유방암, 난소암, 위암 및 췌장암, 건선, 섬유증, 죽상동맥경화증, 재협착, 자가면역 질환, 알레르기, 호흡기 질환, 천식, 이식 거부증, 염증, 혈전증, 망막 혈관 증식, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 골 질환, 이식 또는 골수 이식 거부증, 낭창, 만상 췌장염, 악액질, 패혈증성 쇼크, 섬유 증식성 및 분화성 피부 질환 또는 장애, 중추 신경계 질환, 퇴행성 신경질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 또는 척수 손상에 이은 신경손상과 축삭 변성 관련 장애 또는 증상, 급성 또는 만성 암, 안구질환, 바이러스 감염, 심장 질환, 폐질환 또는 신장 또는 대장 질환 및 기관지염을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 키나아제 활성의 억제제이고 부적절한 키나아제 활성 관련 장애의 치료, 특히 키나아제에 의해 매개되는 질환 상태의 치료와 예방에 있어서 치료 유용성을 갖는다. 따라서 본 발명은 키나아제의 역할인 신호전달 증폭을 조절, 특히 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 본 명세서에 기재되어 있는 화합물, 프로드러그 또는 이의 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 및/또는 조성물의 유효량을 대상에 투여하거나 키나아제를 발현하는 세포에 접촉시켜 신호전달 증폭을 조절 또는 억제하는 것을 수반한다. 상기 방법은 또한 특정 키나아제 신호전달 증폭의 활성화에 의해 확연해지는 후행 과정 또는 세포 반응을 조절, 특히 억제하기 위해 사용되기도 한다. 상기 방법은 생체 외 범위 또는 생체 내 범위에서 키나아제-의존적 신호전달 증폭의 활성화를 특징으로 하거나, 이에 의해 야기되거나, 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 치료 방법으로서 실시되기도 한다.
2. 약제학적 조성물
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-옥사이드, 프로드러그와 이성질체를 포함하여 본 명세서에 제공되어 있는 화합물의 치료용도를 위해서 이러한 화합물은 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서 치료 유효량으로 투여된다. 따라서 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물 중 하나 이상의 화합물을 포함하는 본 명세서에 제공되어 있는 적어도 하나의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 또한 이러한 화합물과 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여된다. 이러한 화합물과 조성물의 투여 방법은 정맥내 투여, 피하 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 비강내 투여, 피부 투여, 국소 투여, 귀 투여, 구강 투여, 기관 투여, 기관지 투여, 설하 투여 또는 안구 투여를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 제공되어 있는 화합물은 구강 투여를 위한 정제, 캡슐제 또는 엘릭시르, 직장 투여를 위한 좌제, 비경구 또는 근육내 투여를 위한 멸균액 또는 현탁액, 국소 투여를 위한 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제 등을 포함하는 공지의 약제학적 제형에 의해 투여된다.
상기 치료 유효량은 특히 나타난 질환, 질환의 중증도, 대상의 연령과 상대적 건강, 투여되는 화합물의 효능, 투여형태와 원하는 치료에 따라 달라질 것이다. 필요로 하는 투여량은 투여형태, 치료할 특정 증상과 원하는 효과에 따라 달라질 수도 있다.
약제학적으로 허용되는 염 형태는 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 석시네이트, 설페이트, 히드로겐설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트와 트리에티오디드 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기성/양이온성 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 디에탄올아민, N-메틸-D-글루카민, L-라이신, L-아르기닌, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진과 트리에탄올아민염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기 형태를 적합한 무기 또는 유기산과 반응시켜 형성되는데, 이러한 무기 또는 유기산은 브롬산, 염산, 황산, 질산, 인산, 석신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 구연산, 주석산, 젖산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산과 같은 나프탈렌설폰산 또는 헥산산을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로는 브롬산염, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 석시네이트, 말레에이트, 포르마레이트, 아세테이트, 프로피오에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예를 들면 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트염을 포함하거나 예를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들면 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기(예를 들면 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산(예를 들면 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
미산화 형태의 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 N-옥사이드를 0 내지 80℃의 적당한 불활성 유기용매(예를 들면 아세토니트릴, 에탄올, 디옥산 수용액 등)에서 환원제(예를 들면 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그는 본 기술 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다(더 상세한 내용에 대해서는 예를 들면 그 전체 교시 내용이 본 명세서에 참고로서 포함되어 있는 Saulnier et al.,(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985 참조할 것).
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 본 기술 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있는 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기 생성과 제거에 적용할 수 있는 기술의 상세한 기재내용은 그 전체 교시 내용이 본 명세서에 참고로서 포함되어 있는 T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 해당 화합물의 라세미체를 광활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고 상기 부분입체이성질체를 분리하고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 이들의 각 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상 이성질체는 본 발명의 화합물의 공유결합성 부분입체이성질체 유도체를 이용하거나 해리 가능한 착체(예를 들면 결정성 부분입체이성질체 염)를 이용함으로써 분할할 수 있다. 부분입체이성질체는 별개의 물성(예를 들면 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며 이들 차이점을 이용하여 쉽게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해 또는 용해도 차이가 있을 때에는 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 다음, 라세미화가 나타나지 않을 실용적인 수단에 의해 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 분할제와 함께 회수한다. 라세미체로부터 화합물의 입체이성질체 분할을 위해 적용할 수 있는 기술에 대한 더 상세한 기재내용은 그 전체 교시 내용이 본 명세서에 참고로서 포함되어 있는 Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981에서 찾아 볼 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 본 명세서와 실시예에 기재되어 있는 공정에 의해 제조된다. 일부 실시형태에서 화학식 (I)의 화합물은: (a) 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 광학적으로 전환시키고; (c) 본 발명의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 광학적으로 전환시키고; (d) 본 발명의 화합물의 미산화 형태를 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드로 광학적으로 전환시키고; (e) 본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태를 미산화 형태로 광학적으로 전환시키고; (f) 본 발명의 화합물의 각 이성질체를 이성질체 혼합물로부터 광학적으로 분할하고; (g) 본 발명의 유도되지 않은 화합물을 약제학적으로 허용되는 프로드러그 유도체로 광학적으로 전환시키고; (h) 본 발명의 화합물의 프로드러그 유도체를 그의 유도되지 않은 형태로 광학적으로 전환시킴으로써 제조된다.
본 명세서에서 언급하고 있는 모든 특허, 공개출원 및 참고문헌의 전체 교시 내용은 본 명세서에 참고로서 포함된다.
실시예
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 설명하는 후술하는 실시예에 의해 본 발명을 더욱 예시한다. 이들 실시예는 예시 목적일 뿐 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것도 제한하는 것으로 해석되어서도 안 된다.
반응식 1
반응식 2
실시예
1
4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3,-d]피화합물 번호 1
실시예 1a: (1-디메틸아미노-에틸리덴)-2-메틸-이소티오우레아
130 mL DCM 중 티오우레아(13.6g, 178.6 mmol)의 슬러리에 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈(25 g, 187.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 농축하였더니 오렌지색 잔류물이 얻어졌다. 이 잔류물에 100 mL THF를 첨가하여 오렌지색 현탁액을 얻었다. 이 현탁액에 얼음조에서 요오도메탄(14.5 mL)을 첨가하고 상온까지 가온하였다. 이 혼합물을 상온에서 2시간 동안 더 교반하여 침전물을 얻었다. 반응을 TLC로 관찰하였다. 이 용액으로부터 얻은 침전물을 여과하고 차가운 THF로 세척하여 담갈색 고체를 수득하였다(44.89 g, 87.5%).
실시예 1b: 에틸-4-히드록시-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트
200 mL DCM 중 (1-디메틸아미노-에틸리덴)-2-메틸-이소티오우레아(25 g, 7.1 mmol)의 슬러리에 에틸-3-클로로-옥소-프로피오네이트(15.7 g, 104.5 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각하였다. 이 용액에 트리에틸아민(30.3 mL, 220 mmol) 서서히 적가하고 얻어진 혼합물을 상온에서 2-3시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 2N HCl 용액으로 세척하였다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 EtOAC로 재결정하여 연황색 고체를 수득하였다(6.49 g, 33%). MS m/z: 229.1(M+H)+.
실시예 1c: 에틸 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 14 mL POCl3 중 에틸-4-히드록시-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(6.49 g, 28.4 mmol)를 넣었다. 이 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.2 mL)을 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 80-90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 농축하여 암갈색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물에 얼음물에 첨가하고 DCM과 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 회전증발기에 의해 용매를 제거하였더니 암갈색 오일상 생성물이 얻어졌다(6.76 g, 96%). MS m/z: 246.9(M+H)+, 248.9(동위원소).
실시예 1d: 에틸 4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트
200 mL RB 플라스크에 40 mL 아세토니트릴 중 에틸 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오) 피리미딘-5-카르복실레이트(2.76 g, 11.1 mmol)를 넣었다. 이 용액에 3,5-디메톡시 아닐린(1.784 g, 11.4 mmol)과 진한 HCl 용액(494 μL, 5.6 mmol)을 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 추가로 5분 동안 교반하였다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하여 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 아세토니트릴으로 재결정하고 감압 건조하였더니 담황색 고체가 얻어졌다(2.92 g, 72%). MS m/z: 364.1(M+H)+.
실시예 1e: (E)-에틸 4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-6-(2-(디메틸아미노)비닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트
30 mL DMF 중 에틸 4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-6-메틸-2(메틸티오) 피리미딘-5-카르복실레이트(2.7 g, 7.4 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(1.58 mL, 11.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 관찰한 후 상온으로 냉각한 다음 반응을 DCM과 물로 희석하였다. 수층으로부터 DCM에 의해 3번 추출한 후 유기층을 모아 MgSO4로 건조하였다. 이 용액을 감압 농축하여 조 혼합물을 수득하였다(3.16 g). 이 혼합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 1f: 4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
(E)-에틸-4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-6-(2-(디메틸아미노)비닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(3.16 g)의 조생성물을 45 mL EtOH에 용해하였다. 이 용액에 30% NH4OH 용액(5.2 mL)을 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 75-85℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각하였다. 이 용액으로부터 형성된 고체를 여과하였다. 여액을 감압 농축하였더니 고체 잔류물이 얻어졌다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정하였다. 고체를 모아 감압 건조하여 연황색 고체를 수득하였다(1.47 g). MS m/z: 344.9(M+H)+.
실시예 1g: 4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3,-d] 피리미딘-6(6H)-온
-20℃에서 20 mL 반응 용기에 7 mL DMF 중 4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(메틸 티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(151 mg, 0.44 mmol)을 넣었다. 이 용액을 상기 온도에서 30분 동안 유지하였다. 이 용액에 m-CPBA(146.4 mg, 1.32 mmol)를 상기 온도에서 첨가하고 상온으로 가온하면서 30분 동안 더 교반하였다. 반응을 LC-MS로 관찰하여 해당 옥사이드를 확인하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(354 μL, 1.32 mmol)과 4-히드록시피페리딘(134 mg, 1.32 mmol)을 첨가하고 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS로 관찰하였다. 회전증발기에 의해 용매를 제거하여 연갈색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물에 아세토니트릴(10 mL)을 첨가하였더니 표제 화합물 4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일) 피리도[4,3,-d]피리미딘-6(6H)-온이 얻어졌다(131 mg, 75%). MS m/z: 398(M+H)+
실시예 2
4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일) 피리도[4,3d] 피리미딘-5(6H)-온의 합성
-20℃에서 20 mL 반응 용기에 7 mL DMF 중 4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(메틸 티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(70 mg, 0.32 mmol)을 넣었다. 이 용액을 상기 온도에서 30분 동안 유지하였다. 이 차가운 용액에 상기 온도에서 m-CPBA(148 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고 상온으로 가온하면서 30분 동안 더 교반하였다. 반응을 LC-MS로 관찰하여 해당 옥사이드를 확인하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(83 μL, 0.6 mmol)과 메틸 4-히드록시피페리딘-4-카르복실레이트(96 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS로 관찰하였다. 회전증발기에 의해 용매를 제거하여 연갈색 고체로서 메틸 1-(4-히드록시-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-4-히드록시피페리딘-4-카르복실레이트(57 mg, 63%)를 수득하였다. 이 고체를 20 mL 반응 용기에서 8 mL 건조 THF에 용해하였다. 이 혼합물에 0℃에서 톨루엔 중 1.0 M DIBAL(1.95 mL, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL MeOH로 중지시켰다. 회전증발기에 의해 용매를 제거하여 연갈색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 MeOH와 DCM의 혼합물에 재용해하여 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고 여액을 감압 농축하였더니 백색 분말로서 표제 화합물이 얻어졌다(26 mg, 24%). MS m/z: 458(M+1)+.
실시예
3
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(3,5-디메톡시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
실시예 1g에 기재된 바대로 출발물질로서 4-(3,5-디메톡시페닐 아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(40 mg, 0.29 mmol)과 4-(boc-아미노) 피페리딘을 디옥산 중 4N HCl(17 mg)로 처리함으로써 표제 화합물을 제조하였다(화합물 3; MS m/z: 398(M+H)+).
실시예 1g에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 4-(3,5 디메톡시페닐아미노)-2-(메틸티오) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온과 해당 아민으로부터 하기 표의 4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(아미노 치환)피리도[4,3-d피리미딘-5(6H)-온 화합물들을 제조하였다.
실시예
6
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온의 합성
실시예 6a: 에틸 4-메틸-2-(메틸티오)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트
실시예 1d에 기재된 바대로 출발물질로서 에틸 4-클로로-6-메틸-2-(메틸 티오)피리미딘-5-카르복실레이트(1.2 g, 4.86 mmol)와 3-(트리플루오로메틸) 아닐린(611 μL, 4.86 mmol)의 반응을 암갈색 고체가 수득될 때까지 계속하여 표제 화합물 (에틸 4-메틸-2-(메틸티오)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-5-카르복실레이트를 제조하였다(1.76 g, 97.4%))(MS m/z: 372.2(M+H)+).
실시예 6b: (E)-에틸 4-(2-(디메틸아미노)비닐)-2-(메틸티오)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리미딘-5 -카르복실레이트
실시예 1e에 기재된 바대로 출발물질로서 에틸 4-메틸-2-(메틸티오)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 1.76 g(4.74 mmol)과 N, N-디메틸 포름아미드 디메틸아세탈(947 μL, 7.1 mmol)의 반응을 표제 화합물의 조생성물이 수득될 때까지 계속하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 조생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 6c: 2-(메틸티오)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
실시예 1f에 기재된 바대로 출발물질로서 (E)-에틸 4-(2-(디메틸아미노) 비닐)-2-(메틸티오)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-5-카르복실레이트와 30% NH4OH 용액의 반응을 갈색 고체가 수득될 때까지 계속하여 표제 화합물 2-(메틸티오)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(912 mg)을 제조하였다. MS m/z: 353.1(M+H)+.
실시예 6d: 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
실시예 1g에 기재된 바대로 출발물질로서 2-(메틸티오)-4-(3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(100 mg, 0.26 mmol)과 4-히드록시피페리딘을 이용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(73 mg). MS m/z: 406(M+H)+, 1H NMR (300 MHz), δ ppm 1.21-1.35 (m, 4H), 3.76-3.78 (m, 1H), 4.26-4.28 (m, 4H), 6.17 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.68 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 12.10 (s, 1H).
실시예
7
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
실시예 1g에 기재된 바대로 출발물질로서 2-(메틸티오)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(l00 mg, 0.28 mmol)과 (R)-(+)-(Boc-아미노)피롤리딘(107 mg, 0.57 mmol)을 디옥산 중 4 N HCl로 처리함으로써 표제 화합물(화합물 번호 7)을 제조하였다(93 mg, 93%). MS m/z: 405.2(M+1)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (d, 9Hz, IH), 8.37 (s, 3H), 7.94-7.52 (m, 3H), 6.75 (d, 36.6Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 5H), 2.40-2.09 (m, 2H).
실시예
8
(5-2-(피롤리딘-3-일아미노)-4-(4-트리플루오로메틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
실시예 1g에 기재된 바대로 출발물질로서 2-(메틸티오)-4-(4-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(160 mg, 0.45 mmol)과 (S)-(-)-1-boc-3-아미노피롤리딘(167 mg, 0.90 mmol)을 디옥산 중 4N HCl로 처리함으로써 표제 화합물인 화합물번호 8(110 mg, 57%)을 수득하였다. MS m/z: 391(M+1)+.
실시예 6d에서 기재한 바와 유사한 과정으로 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(메틸티오) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온과 해당 아민으로부터 하기 표의 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(아미노 치환)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 화합물들을 제조하였다.
실시예
84
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(3-브로모페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
실시예 1g에 기재된 바대로 출발물질로서 2-(메틸티오)-4-(3-브로모페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(80mg, 0.23 mmol)과 4-(boc-아미노) 피페리딘(70 mg, 0.35 mmol)을 디옥산 중 4 N HCl로 처리함으로써 표제 화합물인 화합물 84를 수득하였다(15mg, 15%). MS m/z: 405.2(M+1)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.08-0.87 (m, 7H).
실시예 84에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 4-(3-브로모페닐아미노)-2-(메틸티오) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온과 해당 아민으로부터 하기 표의 4-(3-브로모페닐아미노)-2-(아미노 치환)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 화합물들을 제조하였다.
실시예
100
2-((1R,2R)-2--아미노시클로헥실아미노)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
실시예 100a: 에틸 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-6-메틸-2-(메틸티오) 피리미딘-5-카르복실레이트
실시예 1d에 기재된 바대로 출발물질로서 에틸 4-클로로-6-메틸-2-(메틸 티오)피리미딘-5-카르복실레이트(1.2 g, 4.86 mmol)와 3,5-비스(트리플루오로메틸) 아닐린(777 μL, 4.86 mmol)의 반응을 갈색 고체가 수득될 때까지 계속함으로써 표제 화합물인 에틸 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(1.53 g, 70.2%)를 제조하였다. MS m/z: 440.1(M+1)+.
실시예 100b: (E)-에틸 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-6-(2-(디메틸아미노)비닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트
실시예 1e에 기재된 바대로 출발물질로서 에틸 4-(3,5-비스(트리플루오로 메틸)페닐아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(1.52 g, 3.6 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(743 μL, 5.2 mmol)의 반응을 표제 화합물인 (E)-에틸 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-6-(2-(디메틸 아미노)비닐)-2-(메틸 티오)피리미딘-5-카르복실레이트의 조생성물이 수득될 때까지 계속함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 100c: 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
실시예 1f에 기재된 바대로 출발물질로서 (E)-에틸 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐아미노)-6-(2-(디메틸아미노)비닐)-2-(메틸티오) 피리미딘-5-카르복실레이트와 NH4OH 수용액의 반응을 담황색 고체가 수득될 때까지 계속하여 표제 화합물을 제조하였다(537 mg). MS m/z: 421.1(M+1)+.
실시예 100d: 2-((1R,2R)-2-아미노 시클로헥실아미노)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
실시예 1g에 기재된 바대로 출발물질로서 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(100 mg, 0.24 mmol)과 (±)-트랜스-1,2-디아미노 시클로헥산의 반응을 표제 화합물인 2-((1R,2R)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온이 수득될 때까지 계속하여 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: 487 (M+1)+ 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25- 1.97 (m, 10H), 6.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.76 (m, 4H), 8.47 (s, 2H), 12.49 (s, 1H).
실시예
101
(2-((1S,2R)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온과 함께 (2-((lR,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
실시예 2d에 기재된 바대로 출발물질로서 2-(메틸티오)-4-(3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 100 mg(0.26 mmol)과 (IR, 2S)-2-아미노시클로헥실아민의 반응을 백색 고체가 수득될 때까지 계속함으로써 표제 화합물인 (2-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온을 제조하였다(92 mg, 77.4%). MS m/z: 419.3(M+H)+.
실시예
102
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온의 합성
실시예 1g에 기재된 바대로 출발물질로서 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(70 mg, 0.17 mmol)과 4-히드록시 피페리딘(20.6mg, 0.2 mmol)의 반응을 연갈색 고체가 수득될 때까지 계속함으로써 화합물 번호 102의 표제 화합물을 수득하였다(60 mg, 76%). MS m/z: 474.1(M+1)+, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm, 12.27 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J- 7.2 Hz, 1H), 4.24 (b, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
실시예 100d에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아미노)-2-(메틸티오) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온과 해당 아민으로부터 하기 표의 4-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(아미노 치환)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 화합물들을 제조하였다.
실시예
125
(S)-4-(페녹시페닐아미노)-2-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
실시예 1g에 기재된 바대로 출발물질로서 2-(메틸티오)-4-(4-페녹시 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(87 mg, 0.23 mmol)과 (S)-(-)-1-boc-3-아미노 피롤리딘(129 mg, 0.69 mmol)의 반응을 디옥산 중 4 N HCl로 처리하고 표제 화합물이 수득될 때까지 계속하여 화합물 번호 125를 제조하였다(54 mg, 52%). MS m/z:415(M+1)+.
실시예
126
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4(4-(메틸설포닐)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온의 합성
실시예 1g에 기재된 바대로 출발물질로서 4-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(60 mg, 0.17 mmol)과 4-히드록시피페리딘(34.1 mg, 0.33 mmol)의 반응을 황색 고체가 수득될 때까지 계속함으로써 화합물 번호 126을 제조하였다(39 mg, 57%). MS m/z: 416.4(M+1)+.
실시예 126에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 4-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온과 해당 아민으로부터 하기 표의 4-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)-2-(아미노 치환)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 화합물들을 제조하였다.
실시예
134
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
-20℃에서 20mL 반응 용기에 7 mL DMF 중 2-(메틸티오)-4-(4-모르폴리노페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(74 mg, 0.20 mmol)과 4-히드록시피페리딘 (60.6 mg, 0.60 mmol)을 넣었다. 이 용액을 상기 온도에서 30분 동안 유지하였다. 이 용액에 상기 온도에서 m-CPBA(148 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고 상온으로 가온하면서 30분 동안 더 교반하였다. 반응을 LC-MS로 관찰하여 해당 옥사이드를 확인하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(354 μL, 1.32 mmol)과 4-히드록시피페리딘(134 mg, 1.32 mmol)을 첨가하고 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS로 관찰하였다. 회전증발기에 의해 용매를 제거하여 연갈색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 10 mL THF에 용해시켰다. 이 용액에 CuI(0.4 mmol, 76.2 mg)와 디이소프로필에틸아민(69 μL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고 30% 수산화암모늄 용액으로 세척하였다. 분리한 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 회전증발기에 의해 용매를 제거하여 갈색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물에 아세토니트릴(10 mL)을 첨가하여 침전물을 얻었다. 여과 및 감압 건조하여 황색 고체를 수득하였다(9 mg, 11%). MS m/z: 423. 2(M+1)+.
실시예 134에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 4-(4-모르폴리노페닐아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온과 해당 아민으로부터 하기 표의 4-(4-모르폴리노페닐아미노)-2-(아미노 치환)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 화합물들을 제조하였다.
실시예
149
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리도[4,3d] 피리미딘-5(6H)-온의 합성
실시예 1g에 기재된 바대로 출발물질로서 4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(112 mg, 0.30 mmol)과 4-히드록시피페리딘(91 mg, 0.90 mmol)을 이용하여 담갈색 고체를 수득하였다(112 mg, 87%). MS m/z: 428(M+1)+ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16- 1.81 (m, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 4.35 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 4.80 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.36 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 11.35 (s, 1H), 11.87 (s, 1H).
실시예
150
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3d] 피리미딘-5(6H)-온의 합성
실시예 1g에 기재된 바대로 출발물질로서 4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(70 mg, 0.18 mmol)과 4-히드록시 피페리딘(55 mg, 0.54 mmol)의 반응을 연황색 고체가 수득될 때까지 계속하여 화합물 번호 150을 제조하였다(57 mg, 73%). MS m/z: 436(M+1)+.
실시예
151
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸) 페닐 피리도[4,3d] 피리미딘-5(6H)-온의 합성
실시예 1g에 기재된 바대로 출발물질로서 4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(70 mg, 0.18 mmol)과 4-피페리딘 메탄올(67 mg, 0.54 mmol)의 반응을 연황색 고체가 수득될 때까지 계속하여 화합물 번호 151을 제조하였다(67 mg, 83%). MS m/z: 450.4(M+1)+.
실시예
152
2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
-20℃에서 20 mL 반응 용기에 7 mL DMF 중 4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(70 mg, 0.18 mmol)을 넣었다. 이 용액을 상기 온도에서 30분 동안 유지하였다. 차가운 이 용액에 상기 온도에서 m-CPBA(133 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고 상온으로 가온하면서 30분 동안 더 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 관찰하여 해당 옥사이드를 확인하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(75 μL, 1.32 mmol)과 메틸 4-히드록시 피페리딘-4 카르복실레이트(57 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 관찰하였다. 회전증발기에 의해 용매를 제거하여 연황색 고체로서 메틸 4-히드록시-1-(4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로 피리도[4,3-d]피리미딘-2-일) 피페리딘-4-카르복실레이트를 수득하였다(65 mg, 73%). 이 고체를 20 mL 반응 용기에서 8 mL 건조 THF에 용해하였다. 이 혼합물에 0℃에서 톨루엔 중 1.0 M DIBAL(1.95 mL, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL MeOH로 중지시켰다. 회전증발기에 의해 용매를 제거하여 연황색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 MeOH와 DCM의 혼합물에 용해시켜 백색 침전물을 수득하였다. 이 침전물을 여과하고 여액을 감압 농축하였더니 백색 분말로서 표제 화합물이 얻어졌다(25 mg, 41%). MS m/z: 466(M+1)+.
실시예 151과 152에 대해 기재한 바와 유사한 과정으로 하기 표의 화합물들을 제조하였다.
실시예
168
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-6-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
실시예 2d에 기재된 바대로 출발물질로서 6-메틸-2-(메틸티오)-4-(3-트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(90 mg, 0.24 mmol)과 4-히드록시 피페리딘(35 mg, 0.35 mmol)의 반응을 표제 화합물이 수득될 때까지 계속함으로써 화합물 번호 168을 제조하였다(35 mg, 33%). MS m/z: 420(M+1)+.
실시예 159에서 기재한 바와 유사한 과정으로 하기 표의 화합물들을 제조하였다.
실시예
178
4-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-(메틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H))-온의 합성
실시예 178a: 에틸 4-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트
20 mL 반응 용기에 10 mL 디옥산 중 에틸 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오) 피리미딘-5-카르복실레이트(1.00 g, 4.06 mmol), 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산(1.00 g, 4.22 mmol)과 테트라키스(트리페닐)포스핀)팔라듐(0)(0.17 g, 0.15 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물에 N2를 25분 동안 교반하면서 충전하였다. 이 혼합물에 4 mL H2O 중 탄산칼륨(1.17 g, 8.44 mmol)을 첨가하였다. 이 2상 혼합물에 10분 동안 N2로 충전하였다. 이 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 분리한 유기층을 Na2SO4으로 건조하였다. 회전증발기에 의해 용매를 제거하여 갈색 오일상 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중 구배 0-5%의 MeOH를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였더니 백색 고체를 얻었다(1.12 g, 68%). MS m/z: 319(M+1)+.
실시예 178b: (E)-에틸 4-(2-(디메틸아미노)비닐)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5 -카르복실레이트
5 mL DMF 중 에틸 4-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(0.67 g, 1.75 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.32 mL, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 관찰한 후 상온으로 냉각한 다음, 혼합물을 DCM과 물로 희석하였다. 수층으로부터 DCM을 이용하여 3번 추출한 후, 유기층을 모아 MgSO4으로 건조하였다. 이 용액을 감압 농축하여 조 혼합물을 수득하였다(467 mg). 얻어진 혼합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계를 위해 사용하였다.
실시예 178c: 4-(4-메톡시페닐아미노)-6-메틸-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
(E)-에틸 4-(2-(디메틸아미노)비닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸티오) 피리미딘-5-카르복실레이트(467 mg)의 조생성물을 45 mL EtOH에 용해시켰다. 이 용액에 30% NH4OH 용액(3.0 mL)을 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각하였다. 이 용액으로부터 형성된 고체를 여과하였다. 디클로로메탄 중 구배 0-5%의 MeOH를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였더니 연황색 고체가 얻어졌다(246 mg, 상기 두 단계에 대해 46%). MS m/z: 344.9(M+H)+.
실시예 178d: 4-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-(메틸아미노)피리도[4,3,-d] 피리미딘-5(6H)-온
-20℃에서 20 mL 반응 용기에 4 mL DMF 중 (4-메톡시페닐아미노)-6-메틸(메틸티오) 피리도[4,3-d])피리미딘-5(6H)-온(69 mg, 0.23 mmol)을 넣었다. 이 용액을 상기 온도에서 30분 동안 유지하였다. 이 용액에 상기 온도에서 m-CPBA(170 mg, 0.69 mmol)를 첨가하고 상온으로 가온하면서 30분 동안 더 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 관찰하여 해당 옥사이드를 확인하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(96 μL, 0.69 mmol)과 4-히드록시피페리딘(70 mg, 0.69 mmol)을 첨가하고 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 관찰하였다. 회전증발기에 의해 용매를 제거하여 연황색 잔류물을 얻었다. 이 잔류물에 아세토니트릴(10 mL)을 첨가하여 침전물을 얻었다. 이 침전물을 여과하고 감압 건조하였더니 표제 화합물이 연황색 고체로서 얻어졌다(56 mg, 69%). MS m/z: 353(M+H)+.
실시예 178에서 기재한 바와 유사한 과정으로 하기 표의 화합물들을 제조하였다.
실시예
183
8-브로모-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
실시예 183a: 8-브로모-2-(메틸티오)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
20 mL 반응 용기에 7 mL 건조 DMF 중 2-(메틸티오)-4-(3-(트리플루오로메틸) 페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(135 mg, 0.38 mmol)과 N-브로모석신이미드(68 mg, 0.38 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 황색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 아세토니트릴으로 재결정하였더니 황색 고체가 얻어졌다(100 mg, 74%). MS m/z: 431, 433(M+H)+.
실시예 183b: 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
실시예 1g에 기재된 바대로 출발물질로서 8-브로모-2-(메틸티오)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(60 mg, 0.26 mmol)과 4-히드록시피페리딘의 반응을 회색 고체가 수득될 때까지 계속함으로써 표제 화합물을 제조하였다(40 mg, 60%). MS m/z: 484과 486(M+H)+.
실시예
184
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸) 피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
실시예 183a에 기재된 바대로 출발물질로서 2-(4-히드록시-4-(히드록실메틸) 피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온과 N-브로모석신이미드의 반응을 담갈색 고체가 수득될 때까지 계속함으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: 544와 546(M+H)+.
실시예 183과 184에서 기재한 바와 유사한 과정으로 하기 표의 화합물들을 제조하였다.
실시예
221
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-페녹시페닐아미노)-8-페닐피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
20 mL 반응 용기에 8 mL 건조 DMF 중 2-(메틸티오)-4-(4-페녹시페닐 아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(221a, 182 mg, 0.48 mmol)과 N-요오도석신이미드(158 mg, 0.70 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 아세토니트릴(210 mg, 87%)로 재결정하여 담갈색 고체(221b)를 수득하였다. 20 mL 반응 용기에 6 ml 디옥산 중 8-요오도-2-(메틸티오)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(221b, 52 mg, 0.10 mmol), 벤젠보론산(18 mg, 0.15 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6 mg, 0.005 mmol)과 2.0 M 탄산나트륨 수용액을 넣었다. 이 혼합물에 30분 동안 질소를 충전하였다. 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 갈색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중 구배 0-5%의 MeOH를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이후, 실시예 1g에 기재된 바대로 출발물질로서 2-(메틸티오)-4-(4-페녹시페닐아미노)-8-페닐피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온과 4-히드록시피페리딘을 이용하여 표제 화합물 221을 수득하였다. MS m/z: 506(M+H)+.
생물학적 분석
1.
키나아제
억제 분석
키나아제 패널을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하기 위해 분석하였는데, 이때 상기 키나아제 패널은 비장 티로신 키나아제(SYK), 제타-사슬-관련 단백질 키나아제 70(ZAP70), PTK2B 단백질 티로신 키나아제 2(PYK 2), 국소 부착 키나아제(FAK), 말로니 키나아제 1의 프로바이러스 통합체(PIM1), 형질감염 중 재배열된 키나아제(RET), Fms-형 티로신 키나아제 3(FLT3), 야누스 키나아제 2(JAK2) 및 류신-다존성 반복 키나아제 2(LRRK2)를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
FLT3은 III형 수용체는 III형 수용체 티로신 키나아제(RTK) 계열 중 하나이다. FLT3에 대한 리간드는 골수 간질 세포와 기타 다른 세포에 의해 발현되고 다른 성장 인자와 상승 작용하여 간세포, 전구세포, 수지상 세포와 자연 살해 세포의 증식을 자극한다. FLT3은 혈소판혈증, 특발성 혈소판 증가증(ET), 혈관신생 골수화생, 골수섬유증(MF), 골수화생(MMM)을 가진 골수섬유증, 만성 특발성 골수섬유증(IMF)과 진성 적혈구 증가증(PV)과 같은 골수증식성 장애, 혈구감소증, 및 전암 상태의 골수이형성 증후군을 포함하는 전암 상태의 장애인 조혈 장애의 원인이라고 밝혀졌다. 혈액 종양은 백혈병, 림프종(비-호지킨 림프종), 호지킨병(호지킨 림프종이라고도 함), 및 골수종-예를 들면 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화성 백혈병(AUL), 미분화성 대세포 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 연소형 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성을 가진 AML(AML/TMDS), 혼합 직계성 백혈병(MLL), 골수이형성 증후군(MDS), 골수 증식성 장애(MPD), 다발성 골수종(MM) 및 골수육종을 포함한다. 비정상적인 FLT3 발현은 급성 골수성 백혈병(AML), 삼계열 골수이형성을 가진 AML(AML/TMDS)과 골수이형성 증후군(MDS)을 포함하는 성인 및 소아 백혈병에서 기록되었다.
RET는 세포외 신경전달 분자(GLF's)의 신경교세포주 유래 신경 영양 인자(GDNF) 계열의 인자들에 대한 수용체이다. RET 신호전달은 정상 신장과 장신경계의 성장에 있어 가장 중요하다. RET 기능상실 변이는 히르쉬스프룽병의 진행과 관련이 있는 반면에, 기능획득 변이는 갑상선 수질암종과 다발성 내분비 선종 II형 및 II형을 포함하는 다양한 유형의 암의 진행과 관련이 있다.
비장 티로신 키나아제(SYK)는 링커 영역에 의해 분리되는 특징적인 이중 SH2 영역을 공유하는 비-수용체 세포질 티로신 키나아제인 티로신 키나아제의 SYK 계열의 하나이다. SYK은 CD74, Fc 수용체와 인테그린을 포함하는 각종 세포 표면 수용체로부터 신호를 전송하는 역할을 한다. SYK의 비정상적인 기능은 혈액 종양의 사례에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 엡스타인-바르 바이러스, 소 백혈병 바이러스 및 마우스 유선 종양 바이러스와 같은 몇몇 변형 바이러스는 SYK의 활성화로 나타나는 "면역 수용체 티로신 활성화 모티프(ITAM)"을 함유하는 것으로 알려져 있다.
ZAP70은 단백질 티로신 키나아제 계열에 속하는 효소로서 흉선 세포 성장, T-세포 성장 및 림프구 활성화 역할을 한다. ZAP70은 T-세포 항원 수용체(TCR) 자극시 티로신 잔기에서 인산화되는 것으로, Src 계열 키나아제, Lck 및 Fyn과 결합하여 TCR-매개 신호 전달의 초기 단계에서 기능한다. 이 유전자에서 변이가 일어나면 선택적인 T-세포 결함, CD8-양성 T-세포의 선택적인 부재를 특징으로 하는 중증의 결합 면역결핍 질환을 유발한다.
PYK2는 이온 채널의 칼슘-유도 조절과 맵 키나아제 신호전달 경로의 활성화에 관여하는 세포질 단백질 티로신 키나아제이다. 암호화된 단백질은 칼슘 플럭스와 뇌신경세포 활성을 조절하는 하향 신호를 증가시키는 신경 펩티드-활성화된 수용체 또는 신경전달체 사이의 중요한 신호전달 중간체를 나타낼 수 있다. 암호화된 단백질은 세포내 칼슘 농도, 니코틴 아세틸콜린 수용체 활성화, 막 탈분극 또는 단백질 키나아제 C 활성화 증가에 반응하여 빠른 티로신 인산화와 활성화를 거치게 된다. 그의 활성화는 c-Jun N-말단 키나아제 활성의 자극과 상관관계가 매우 높다. PYK2는 골다공성, 관절염, 골수성 백혈병, 오스몰 저농도, 육종, 급성전화, 신경교종, 적백혈병과 암과 같은 질환에 관여한다.
FAK(유전자 PTK2에 의해 암호화된)는 인테그린과 성장 인자 수용체로부터 신호를 통합하는 비-수용체 티로신 키나아제이다. FAK는 세포 생존, 성장, 번식, 이동과 침범을 조절하는 역할을 하고 다발성 티로신 잔기에서 인산화에 의해 조절 및 활성화된다. FAK mR A 및/또는 단백질의 과발현은 유방, 결장, 갑상선 및 전립선의 암의 원인이라고 밝혀졌다. FAK의 인산화는 악성 조직에서 증가한다.
JAKl은 단백질-티로신 키나아제(PTK) 계열의 일종으로 PTK 영역 N-말단 바로 옆에 제2포스포트랜스퍼라아제-관련 영역의 존재를 특징으로 한다. JAKl은 인터페론-알파/베타 및-감마 신호전달 경로에 관여한다. 인터페론-알파 경로에서 JAK1과 TYK2 활성 사이와 인터페론-감마 경로에서 JAK1과 JAK2 사이의 교호적 상호의존성은 인터페론 수용체 복합체의 정확한 조립에 있어서 이들 키나아제에 대한 조건을 반영할 수 있다.
JAK2는 II형 사이토킨 수용체 계열(예를 들면 인터페론 수용체), GM-CSF 수용체 계열(IL-3R, IL- 5R 및 GM-CSF-R), gp130 수용체 계열(예를 들면 IL-6R) 및 단일사슬 수용체(예를 들면 Epo-R, Tpo-R, GH-R, PRL-R)의 구성 수용체들에 의해 신호전달에 관여하는 것으로 밝혀졌다. TEL(ETV6)(TEL-JAK2)과 PCM1 유전자와의 JAK2 유전자 융합은 백혈병 환자에서 발견되었다. 또한 JAK2에서 변이는 진성다혈구증 본태성 혈소판혈증과 기타 다른 골수 증식성 장애의 원인으로 밝혀졌다. 이 변이는 617 위치에서 발린의 페닐알라닌으로 변화로서 조혈 세포를 에리스로포이에틴과 트롬보포이에틴과 같은 성장인자에 보다 반응적이게 한다.
JAK3은 야누스 계열의 티로신 키나아제이다. JAK3은 면역 세포에서 주로 발현되고 인터류킨 수용체에 의한 티로신 인산화를 통한 활성화에 반응하여 신호를 전달한다. JAK3 기능을 상실하게 하는 변이는 상염색체성 중증 합병성 면역결핍질환(SCID)을 유발한다. JAK3을 발현하지 않는 마우스는 다양한 사이토킨에 반응하지 않는 T-세포와 B-세포를 갖고 있다. JAK3 발현은 대개 조혈세포로 한정되기 때문에 사이토킨 신호전달에서 역할은 다른 JAK보다 더욱 제한되는 것으로 생각된다. JAK3은 I형 사이토킨 수용체 계열(예를 들면 IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R 및 IL-21R)의 공동 감마 사슬(γC)을 이용하는 수용체에 의한 신호전달에 관여한다.
말로니 키나아제의 프로바이러스 통합체(PIM-키나아제)는 마우스에서 말로니 레트로바이러스 통합 상황에 의해 전사적으로 활성화될 수 있는 흔한 원-종양 형성 유전자의 일종으로서 감염된 마우스에서 림프종을 일으키는 것으로 동정되었다. PIM 1, 2와 3은 성장인자와 사이토킨에 반응하여 조혈세포의 생존과 증식에서 정상적으로 기능하는 세린/트레오닌 키나아제이다. PIM1 또는 PIM2를 과발현하는 유전자 이식 마우스는 T-세포 림프종의 발병을 증가시키는 반편에 c-myc와 결합한 과발현은 B-세포의 발병과 관련이 있다. 비정상 PIM 발현은 전립선암, 간세포 암종과 췌장암을 포함하는 다수의 인간 악성종양에서 보고되었다. PIM 키나아제는 자가면역 질환, 알레르기 반응과 조직 이식 거부에서 면역 반응을 조정하는 보조 T-세포의 조기 분화과정에 관여한다. 암 치료와 골수 증식성 질환에서 잠재적인 역할 이외에, PIM의 억제제는 자가면역 질환, 알레르기 반응과 같은 기타 다른 병리학적 증상과 장기 이식 거부 증후군에서 면역세포의 팽창을 제어하는데 유용할 수 있다.
방법
SYK
,
ZAP70
,
PYK2
,
FAK
,
PIM1
,
RET
,
FLT3
,
JAK2
및
LRRK2
키나아제
활성의 억제
저장을 위해 본 발명의 화합물을 먼저 100% DMSO(CALBIOCHEM™) 중에 10 mM까지 희석하고 1 μM 내지 10 μM 범위의 화합물 농도로 키나아제 완충액으로 만들었다. 본 발명의 화합물의 일련의 희석액을 96-웰 평판(GREINER BIOSCIENCES™)에 각 6 μL씩 분배하였다. 정제한 전장 인간 SYK, ZAP70, PIM1, PYK2와 절단한 인간 FAK, RET, FLT3, JAK2 및 LRRK2(CARNA BIOSCIENCES™)를 키나아제 완충액에 희석하고 상기 화합물 용액에 첨가하고 상온에서 30분 동안(PYK2에 대해서는 1시간) 전배양하였다. 다음, ATP(TEKNOVA™)와 기질 용액(PerkinElmer™의 제안된 제조 기질, 예를 들면 SYK의 경우 Ulight™-TK 펩티드, JAP70, FAK과 PYK2의 경우 Ulight™-PolyGT, PIM1(PERKINELMER™)의 경우 Ulight™-CREBtide))을 상기 화합물 용액과 효소를 함유하는 웰에 첨가하였다(각 12 μL). 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 배양하였다(PYK2의 경우에는 2시간). 배양 후, EDTA, 물 및 Lance 검출 완충액(PERKINEL ER™)으로 제조한 정지액을 첨가하여(각 12μL) 인산화를 정지시켰다. 정지액을 첨가하고 5분 동안 진탕한 후에 유로퓸-표지한 항체(PerkinElmer™의 제안된 제조 기질, 예를 들면 SYK, ZAP70, PYK2와 FAK의 경우에는 PT66, PIM1의 경우에는 Anti-Creb), 물과 Lance 검출 완충액을 함유하는 검출액을 상기 반응 혼합물에 첨가(각 12 μL)하고 50분 동안 재배양하였다. 기질 인산화는 검출액의 첨가와 50분간 배양한 후에 측정한 665 nm 발광의 함수이었다.
결과
화학식 (I)의 화합물은 유용한 약리 특성을 나타내었다. 본 명세서에서 사용된 억제율 0%는 키나아제 활성에 대한 억제가 없다는 것을 의미하며(예를 들면 억제제 없이 처리한 대조군에서 볼 수 있음), 억제율 100%는 키나아제 활성의 완전한 억제를 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 패널에 있는 단백질 키나아제에 대해 다양한 억제 수준을 나타내었다. 일부 화합물은 표 2에 나타낸 대로 1 μM 농도에서 하나 이상의 키나아제에 대해 80%가 넘는 억제율을 나타내었다.
예를 들면 화학식 (I)의 화합물 6, 즉 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온은 1 μM의 농도에서 SYK(88%), Zap70(49%), PYK2(83%), FAK(78%)와 PIM1(32%)의 키나아제 활성을 억제하고 RET(IC50, 94.2 nM)와 LRRK2(IC50, 54 nM; 표 2 참조)의 키나아제 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 표 2는 화학식 (I)의 대표적인 화합물에 의한 SYK, ZAP70, PYK2, FAK, PIM1, RET, FLT3, JAK2 및 LRRK2의 몰 억제율을 보여주고 있다.
표 2 다양한
키나아제들의
억제율
* n.d., 미측정
2. 종양 괴사 인자(
TNF
)- 배출 분석
인간 급성 단구성 백혈병 세포주(THP-1)에서 TNF-α 배출에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 시험하여 세포 수준에서 본 발명의 효능을 설명하였다. TNF-α는 전신 염증에 관여하는 사이토킨으로서 급성 상반응을 자극하는 일군의 사이토킨 중 일종이다. TNF-α의 1차적인 역할은 면역세포의 조절이다. TNF-α는 세포 자연 사멸과 염증을 유발하고 조기 종양발생과 바이러스 복제를 억제하는 것으로 알려져 있다. 이상조절, 특히 TNF-α의 과잉생산은 각종 인간 질환, 자가면역 질환, 염증, 관절염, 암 및 TNF-α 이상조절과 관련된 다수의 다른 질환의 원인으로 밝혀졌다.
TNF-α의 생산 또는 배출은 세포가 반응하는 자극 유형에 의해 제어된다. SYK 활성은 TNF-α 생산을 매개하는데 관여한다. IgG에 의해 자극될 때 세포는 SYK에 의존적으로(예를 들면 SYK 의존적 경로) TNF-α 생산을 증가시킨다. 그러나 지질다당류(LPS)에 의해 자극될 때에는 SYK에 독립적으로 TNF-α를 생산한다.
방법
THP-1에 대한 TNF-α 배출 효과를 본 발명의 화합물에 대해 시험하였다. SYK 의존적 TNF-α 배출 분석(즉, IgG 자극을 통한)을 위해서 인간 단구성 세포로부터 유래된 THP-1 세포를 미국 미생물 보존센터(ATCC, 머내서스, 버지니아주)로부터 입수하였다. 이 세포주를 10 우태아혈청(FBS; GIBCO™)과 0.05 mM 2-메르캅토에탄올을 함유하는 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 배지(GIBCO™)에서 유지하였다. 상기 THP-1 세포를 인간 IgG(10 ㎍/웰, TNVITROGEN™)-코팅한 96 웰 배양 평판에 1 x 105 세포/100 μL/웰로 접종한 다음, 연속 희석한 화합물을 첨가하였다. 37℃에서 18 시간 배양한 후, 효소-결합 면역흡수 분석법(ELISA)에 의한 TNF-α 수준을 결정하기 위해 상청액을 회수하고, 남아 있는 세포를 MTT(옐로우 테트라졸륨염) 분석 처리하여 화합물의 세포독성 효과를 측정하였다.
SYK 독립적 TNF-α 배출 분석(즉, 지질 다당류(LPS)-자극을 통한)을 위해서 인간 단구성 세포로부터 유래된 THP1 세포를 미국 미생물 보존센터(ATCC, Manassas, VA)로부터 입수하였다. 이 세포주를 10 우태아혈청(FBS; GIBCO™)과 0.05 mM 2-메르캅토에탄올을 함유하는 RPMI 배지(GIBCO™)에서 유지하였다. 상기 THP-1 세포를 96-웰 배양 평판에 1 x 105 세포/100 μL/웰로 접종하고 지질 다당류(1㎍/ml)로 처리하고 연속 희석한 화합물을 첨가하였다. 37℃에서 18 시간 배양한 후, ELISA에 의한 TNF-α 수준을 결정하기 위해 상청액을 회수하고, 남아 있는 세포를 MTT 분석 처리하여 화합물의 세포독성 효과를 측정하였다.
결과
화학식 (I)의 화합물들은 유용한 약리 특성을 나타내었다. 본 실험에서 억제제 없이 사용한 대조군은 TNF-α 배출 억제율 0%를 나타낸다.
일부 실시형태에서 화학식 (I)의 화합물들은 SYK 의존적으로(예를 들면 IgG 자극) 0.3 μM 농도에서 50이 넘는 억제율을 나타내었다. 구체적으로 0.3 μM 농도에서 본 발명의 화합물 6과 151은 SYK 의존적 TNF-α 배출 분석(즉, IgG 자극된 배출)에서 널리 알려져 있는 키나아제 억제제인 R406이 나타낸 바에 비해 더 높은 억제율을 나타내었다. 나아가 본 발명의 화합물 6은 SYK 독립적 TNF-α 배출 분석(즉, LPS 자극된 배출)에서 널리 알려져 있는 키나아제 억제제인 TNF-α이 나타낸 바에 비해 더 높거나 동등한 억제율을 나타내었다.
예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 152인 2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(표 3, 화합물 151 참조)은 0.3 μM의 농도에서 SYK 의존적으로 더 높은 TNF-α 배출 억제율을 나타내었다. 본 발명의 화학식 (I)의 각 화합물의 억제율 데이터를 표 3에 나타내었다.
표 3
TNF
-α 배출 억제율
n.d.; 미측정
3. 세포 생존율 분석:
RET
억제
MTC-TT와 같은 다양한 인간 암 세포주에서 세포 생존율에 대한 효과를 본 발명의 화합물에 대해 시험하여 본 발명의 효능을 설명하였다.
RET 원-종양 형성 유전자는 세포외 신호전달 분자의 교질 세포주-유래된 신경 영양 인자 계열의 인자들에 대해 수용체 티로신 키나아제를 암호화한다. RET 기능상실 변이는 히르쉬스프룽병의 진행과 관련이 있는 반면에, 기능획득 변이는 갑상선 수질암종과 다발성 내분비 선종 2A(MEN2A)형과 2B(MEN2B)형, 크롬 친화 세포종 및 부갑상선 세포 증식을 포함하는 다양한 유형의 암의 진행과 관련이 있다.
방법
RET 의존적 세포 생존율을 다루기 위해서 MEN2A를 나타내는 MTC-TT인 유두상 갑상선 암종 세포주를 이용하여 본 발명의 화합물을 시험하였다. MTC-TT를 15 우아혈청(Hyclon™ of Thermo™)을 함유하고 2mM L-글루타민이 부가된 RPMI에서 배양하였다. 이 세포를 5x104 세포/100 ㎕/웰의 밀도로 2개로 나눠 96-웰 평판에서 하루 동안 성장시키고 서로 다른 농도의 시험 화합물로 처리하였다. 약물 처리 2일 후에 MTC-TT에 대한 세포 생존율을 Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent(Promega™)에 의해 제조 지침에 따라 측정하였다. 달리 특정하지 않은 한, 시험 화합물의 IC50은 Gradpad Prism 5에서 계산하였다.
결과
본 실험에서 억제제 없이 사용한 대조군은 세포 생존율의 50 억제 농도 (IC50)를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물들은 IC50 농도에서 100 nM보다 큰 억제 범위를 나타내었다. 구체적으로 본 발명의 화합물 8과 136은 RET 유래 암 세포주에서 널리 알려져 있는 키나아제 억제제인 Vandetinib와 Sunitinib가 나타낸 것에 비해 높은 억제 수준을 나타내었다.
예를 들면 화학식 (I)의 화합물 121인 (S)-2-(피롤리딘-3-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드(표 4 참조)는 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR)와 표피 성장 인자 수용체(VEGFR)의 길항제인 Vandetanib(AstraZeneca™)와 Sunitinib(Pfizer™)가 나타낸 것보다 IC50 측정에서 6배 높은 억제율을 나타내었다. 본 발명의 화학식 (I)의 대표적인 화합물의 IC50 억제율 데이터를 표 4에 나타내었다.
표 4
RET
키나아제
억제에 의한 세포 생존율
4. 세포 생존율 분석:
FLT3
-
ITD
-양성 세포의 억제
인간 급성 백혈병 세포주(MV4-11)에서 FLT3-ITD의 억제에 대한 효과를 본 발명의 화합물에 대해 시험한다. FLT3은 주로 성숙한 골수 세포에서 뿐 아니라 미성숙 조혈 전구세포에서도 발현되었다. FLT3은 KIT, FMS와 PDGFR을 포함하는 III형 수용체 티로신 키나아제(RTK) 계열에 속하는 것이다. FLT3은 FL에 결합시킴으로써 활성화되어 STAT5, Ras와 PI3키나아제를 포함하는 하향 신호전달 경로의 키나아제 활성과 활성화를 증가시킨다.
막 근접 영역에서 FLT3-ITD(내부일렬중복)는 급성 골수성 백혈병(AML)에서 가장 흔하게 관찰되는 분자 결함이다. FLT3-ITD는 리간드-독립적인 이량체화, 자가인산화, 구조적 활성화를 유도하고 조혈세포를 변형시킬 수 있다. 임상적으로 FLT3-ITD는 백혈구를 증가시키고, 아구수를 증가시키고, 배출율을 증가시키고, 무병 생존율을 감소시키며 전체 생존율을 낮게 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 FLT3-ITD는 AML 치료를 위한 유망한 분자 표적이다.
방법
MV4-11 세포에 대한 세포 생존율 효과를 본 발명의 화합물에 대해 시험하였다. 세포 생존율 분석을 위해 인간 FLT3-ITD를 발현하는 MV4-11 세포를 미국 미생물 보존센터(ATCC, 머내서스, 버지니아주)로부터 입수하였다. 이 세포주를 철이 부가된 10 우아혈청(BCS: Hyclone™)을 함유하는 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 배지(Hyclone™)에서 유지하였다. 상기 MV4-11 세포를 인간 2 x 104 세포로 96-웰 배양 평판에 접종한 다음, 연속 희석한 화합물을 첨가하였다. 37℃에서 72 시간 배양한 후, 생존 세포로부터 ATP의 정량화를 바탕으로 ATPLite 1단계 분석(Perkin-Elmer™)을 이용하여 세포 생존율을 측정하였다. 또한 교차 분석법으로서 CellTiter Aqueous assay(Promega™)를 병행하여 수행하였다. IC50 값은 비선형 회귀 분석을 이용하여 계산하였고 처리 대 비처리 대조군 세포의 발광도 또는 흡광도가 50% 감소하는데 필요한 농도로서 정의하였다(Prism™ Software).
결과
화학식 (I)의 화합물은 IC50 농도에서 10 nM 보다 큰 억제율을 나타내었다. 구체적으로 화합물 8과 136은 FLT3 ITD 유도된 암 세포주에서 Vandetinib와 Sunitinib가 나타낸 수준보다 더 큰 억제 수준을 나타내었다.
예를 들면 (S)-2-(피롤리딘-3-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온인 화학식 (I)의 화합물 8은 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR)와 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 널리 알려져 있는 길항제인 Sunitinib(화이자)와 PKC-412(노바티스)가 나타낸 것보다 IC50에서 10-30배 높은 억제율을 나타내었다. 화학식 (I)의 대표적인 화합물(예를 들면 화합물 6과 136)의 IC50 억제율 데이터를 표 5에 나타내었다.
표 5 FLT3-ITD 유도 암 세포주의 생존율
5. 세포 생존율 분석:
JAK
2 억제
인간 적백혈병 세포주(HEL)에서 JAK2 억제율에 대한 효과를 본 발명의 화합물에 대해 시험하여 세포 수준의 잠재적인 효능을 설명한다. 4개의 서로 다른 단백질 티로신 키나아제 JAK1, JAK2, JAK3와 TYK2를 포함하여 구성된 야누스-관련 키나아제(JAK) 계열은 세포 생존, 증식과 분화에서 중요한 역할을 한다. JAK2 유전자에서 특유의 변이체(발린에서 페닐알라닌로 치환)인 V617F는 구조적 키나아제 활성을 일으키고 무질서한 조혈을 촉진한다. JAK2 V617F는 급성 골수성 백혈병으로 변형되는 잠재성이 있는 진성 적혈구 증가증, 특발성 혈소판 증가증(ET), 특발성 골수섬유증(IMF)을 포함하는 일군의 클론성 조혈 간세포 장애인 골수증식성 장애(MPD)에서 흔히 검출된다. JAK2 V617F는 구조적으로 인산화되고 사이토킨 자극 없이 하향 신호전달을 활성화할 수 있다.
JAK2는 다양한 사이토킨과 성장 인자 수용체의 하향 신호전달의 주 매개체이기도 하다. 특히 JAK2는 단백질의 전사의 신호전달 물질과 활성물질(STAT)을 인산화한다. 일단 인산화되면 STAT는 이량화되어 이들이 DAN에 결합하여 표적 유전자의 발현을 조절하는 핵으로 전위한다. JAK2/STAT 신호전달은 세포 주기 조절과 항-세포사멸 경로 모두를 진행시키는데 관여하는 것으로 밝혀졌다.
방법
HEL 세포의 생존율에 대한 효과를 본 발명의 화합물에 대해 시험하였다. 세포 생존율 분석을 위해서 인간 JAK2 V617F를 발현하는 HEL 세포를 미국 미생물 보존센터(ATCC, 머내서스, 버지니아주)로부터 입수하였다. 이 세포주를 철이 부가된 10 우아혈청(BCS: Hyclone™)을 함유하는 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 배지(Hyclone™)에서 유지하였다. 상기 HEL 세포를 인간 2 x 104 세포로 96-웰 배양 평판에 접종한 다음, 연속 희석한 화합물을 첨가하였다. 37℃에서 72 시간 배양한 후, 생존 세포로부터 ATP의 정량화를 바탕으로 ATPLite 1단계 분석(Perkin-Elmer™)을 이용하여 세포 생존율을 측정하였다. 또한 교차 분석법으로서 CellTiter Aqueous assay(Promega™)를 병행하여 수행하였다. IC50 값은 비선형 회귀 분석을 이용하여 계산하였고 처리 대 비처리 대조군 세포의 발광도 또는 흡광도가 50% 감소하는데 필요한 농도로서 정의하였다(Prism™ Software).
결과
화학식 (I)의 화합물은 IC50 농도에서 10 nM 보다 큰 억제율을 나타내었다. 구체적으로 본 발명의 화합물 137과 139는 암 세포주에서 Raf. VEGFR과 PDGFR의 공지된 키나아제 억제제인 Sorafenib(바이엘)이 나타낸 억제율 수준보다 더 큰 억제율 수준을 나타내었다.
예를 들면 2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온인 화합물 139(표 6 참조, 화합물 139)는 IC50 측정에 있어서 Sorafenib(바이엘)에 의한 것보다 약 10배 더 높은 억제율을 나타내었다. 화학식 (I)의 대표적인 화합물의 IC50 억제율 데이터를 표 6에 나타내었다.
표 6
JAK2
키나아제
억제에 의한 세포 생존율
6.
LRRK2
억제에 의한
LRRK2
-매개 도파민
세포사로부터
신경세포 보호
파킨슨병(PD)은 65세가 넘는 노인 인구 중 약 1%에서 발병하는 진행성 퇴행성 신경질환이다. 흑질에 있는 도파민 신경세포의 퇴행이 주요 PD 병리적 형태로 도파민 분비 감소가 나타난다. 지난 10년 동안 10개가 넘는 PARK 좌가 매핑되었고 여 LRRK2, α-시누클레인, PINKl, 파킨과 DJ-1과 같은 몇 개의 유전자가 이들 PARK 좌에 해당하는 유전자로서 동정되었다.
LRRK2는 최근에 PARK8 좌에 해당하는 PD 원인 유전자로서 동정되었다. LRRK2는 LRRK2 변이에 의해 야기되는 PD의 징후가 특발성 PD 경우와 가장 유사하기 때문에 특히 중요하다. 상기 단백질은 세포질에 주로 존재하지만 미토콘드리아 외막과도 관련이 있다. 변이체 LRRK2의 발현은 신경아 세포종 세포와 마우스 피질 신경세포에서 사멸성 세포사를 유도하였다. G2019S와 같은 LRRK2에서 일부 변이는 PD와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.
방법
쥐의 도파민 세포주인 SN4741을 37℃에서 10 FBS를 함유하는 DMEM에서 각각 배양하였다. LRRK 야생형 cDNA, LRRK G2019S cDNA 중 하나의 벡터의 pcDNA3.1 플라스미드 1 ㎍으로 표준 CaCl2 침전에 의해 일시적으로 형질감염시키기 전에 SN4741 세포(1.5xl04/웰)를 48 웰 평판에 접종하였다. 형질감염한지 2일 후, 세포를 1일 동안 100 μM 과산화수소로 처리하고 세포 생존율을 크리스털 바이올렛 분석에 의해 측정하였다. 화합물 처리 후에 시험 화합물을 0.05 μΜ, 0.5 μΜ와 5μΜ로 첨가하고 세포를 과산화 수소 첨가 전에 1시간 동안 배양하였다.
결과
SN4741 세포를 LRRK2 야생형 또는 G2019S를 함유하는 플라스미드로 형질 감염시키고 2일 동안 배양한 후 24시간 동안 100 μM의 과산화수소를 첨가하여 산화 스트레스에 감작시켰다. 세포 생존율을 크리스털 바이올렛을 이용하여 평가하였다. 표 7에 나타낸 바와 같이 과산화수소 처리한 후 산화 스트레스로 처리하지 않은 세포에 비해 공벡터로 형질감염시킨 세포에서 약 49-51%가 사멸하였다. LRRK2 야생형과 G2019S를 과발현하는 세포는 각각 35.7-40.4와 29.1-30.8 만큼 세포사 증가가 나타났는데, 이는 LRRK2 야생형 또는 G2019S 발현 중 하나와 산화 스트레스를 조합하면 상승적으로 세포사를 증가시키는 이전 데이터와 일치하는 것으로, 가장 강력한 효과는 G2019S에서 관찰되었다.
표 7에 나타낸 바와 같이 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온인 화학식 (I)의 화합물 6과 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온인 화합물 102는 0.05 μM 이상에서 벡터 대조군, DMSO 또는 H2O2 대조군에서 관찰된 바와 비교하면 LRRK2 야생형 또는 LRRK2 G2019S 중 하나를 과발현하는 SN4741 세포에서 LRRK2-관련 세포사에 대한 보호효과 증가를 나타내었다.
표 7. 세포사율
N.T; 화합물 처리 없이 H2O2만 처리
7. 생체 외
키나아제
억제율
518개 이하의 서로 다른 키나아제가 인간에서 동정되었다. 이들은 지질, 탄수화물, 아미노산과 뉴클레오티드와 같은 작은 분자들에 작용한다. 공지의 키나아제에 대한 화학식 (I)의 대표적인 화합물의 억제 효과 범위를 결정하기 위해서 화합물 6을 104개의 시판 중인 키나아제(Ambit Biosciences™)에 대해 시험하였다. 104개의 키나아제는 ABL1(E255K)-인산화 형태, ABL1(T315I)-인산화 형태, ABL1-인산화 형태, ACVRIB, ADCK3, AKT1, AKT2, ALK, AURKA, AURKB, AXL, BMPR2, BRAF, BRAF(V600E), BTK, CDK11, CDK2, CDK3, CDK7, CDK9, CHEKl, CSF1R, CSNK1D, CSNK1G2, DCAMKLl, DYRK1B, EGFR, EGFR(L858R), EPHA2, ERBB2, ERBB4, ERK1, FAK, FGFR2, FGFR3, FLT1, FLT3, FLT4, GSK3B, IGF1R, IKK-α, IKK-β, INSR, JAK2(JH1 영역-촉매성), JAK3(JH1 영역-촉매성), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), LKB1, LRRK2, LRRK2(G2019S), MAP3K4, MAPKAPK2, MARK3, MEK1, MEK2, MET, MKNK1, MKNK2, MLK1, MTOR, p38-알파, p38-베타, PAK1, PAK2, PAK4, PCTKl, PDGFRA, PDGFRB, PDPKl, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CG, PIM1, PIM2, PIM3, PKAC-알파, PLK1, PLK3, PLK4, PRKCE, PYK2, RAF1, RET, RIOK2, ROCK2, RSK2, SNARK, SRC, SRPK3, SYK, TAK1, TGFBRl, TIE2, TRKA, TSSK1B, TYK2(JH1 영역-촉매성), ULK2, VEGFR2, YANK3과 ZAP70를 포함하였다.
결과
낮은 숫자가 더욱 강력한 활성을 의미하는 제어율로서 화합물 6의 억제 활성을 기록하였다. 표 8에는 화합물 6의 존재에 의해 활성이 크게 억제된 29개의 서로 다른 키나아제가 요약되어 있다. 종래로부터 수치 35는 문턱값으로서 흔히 사용되고 있으므로 35% 미만의 제어율은 키나아제 활성의 유의적인 억제율인 것으로 간주된다.
표 8. 제어율 35% 미만의
키나아제
억제율 양상
8. 암세포주의 성장 억제율
본 발명의 화합물은 다양한 암세포주를 강력하게 억제하였다. 미국 국립보건원(NIH) 60개 세포주(미국 보건복지부)를 사용하여 화합물을 시험하였다. 시험된 암세포주는 예를 들면 CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MOLT-4, RPMI-8226, SR, A549/ATCC, EKVX, HOP-62, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322M, NCI-H460, NCI-H522, COLO 205, HCC-2998, HCT-116, HCT-15, HT29, KM12, SW-620, SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75, U251, LOX IMVI, MALME-3M, M14, MDA-MB-435, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257, UACC-62, OVCAR-3, OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR-8, NCI/ADR-RES, SK-OV-3, 786-0, A498, ACHN, CAKI-1, RXF 393, SN12C, TK-10, UO-31, PC-3, DU-145, MCF7, MDA-MB-231/ATCC, HS 578T, BT-549, T-47D와 MDA-MB-468을 포함한다.
결과
나열된 NIH 60개의 세포주에 대한 성장 억제율(IC60)과 세포독성(LC50)의 효능에 대해 화합물 6을 시험하였다. 화합물 6은 nM 내지 μM 농도 범위의 효능을 나타내었다. 표 9에 나타낸 바와 같이 화합물 6은 백혈병, 폐암, 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암과 유방암과 관련된 세포주의 증식을 억제하였다.
표 9. 화합물 6에 의한 세포 생존율과 억제율(몰 농도)
* NSCLC: 비소세포 폐암; GI, 성장 억제; LC, 치사 농도; TGI, 총 성장 억제.
특히 실시예와 실시형태를 들어 본 발명을 나타내고 기재하였지만 당업자라면 첨부되어 있는 청구범위에 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 형태와 상세한 내용에 있어 다양한 변화가 가능함을 이해할 것이다.
Claims (72)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(I)
상기 식에서: R1이 H이고 X가 NR2R3 또는 NR4R5이고,
Y는 NHR6이고
Z는 H 또는 할로겐이고;
R2와 R3은 결합되는 질소 원자와 함께:
i) R2와 R3이 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화 또는 부분 포화된 5-6원 단환식 기로서 상기 포화 또는 부분 포화된 5-6원 단환식 기는 독립적으로 하나 이상의 탄소 원자에서 1 내지 2개의 R7에 의해 치환되고 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적으로 0 내지 4개의 R8에 의해 치환되되 R7은 히드록시 또는 NR9R9이고 R8은 히드록시(C1-C6)알킬인 기;
또는
ii) 독립적으로 질소 또는 산소로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기를 형성하고;
R9는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되되 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 R25에 의해 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 히드록시(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R5는 C6아릴(C1-C3)알킬이되 상기 C6아릴기는 하나 이상의 탄소 원자에서 독립적으로 1 내지 3개의 R11에 의해 치환되고 R11은 독립적으로 OR9, NR9R9, NR9COR9 또는 NR9S(O)nR9로부터 선택되고 n은 1 내지 2이고;
R6은 아릴이고,
상기 R6의 아릴이
i) 5-6원 단환식 아릴기;
ii) 독립적으로 질소 또는 산소로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기;
iii) 독립적으로 질소 또는 산소로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 불포화된 8-10원 이환식 아릴기;
로 이루어진 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 아릴이고,
상기 R6의 아릴은 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적으로 R12에 의해 치환되되 R12는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, OCF3, S(O)n(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 할로, OR13, NR13R13, NR13R14, COOR13, C(O)NR13R13, S(O)nR13 또는 NR15R16으로부터 선택되고 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 R25에 의해 치환되고,
R13은 각각 H 또는 페닐이고, 상기 페닐은 선택적으로 R25에 의해 치환되고;
R14는 C(O)R13, COOR13, C(O)NR13R13, SO2NR13R13 또는 S(O)nR13이고 n은 1 또는 2이고;
R15와 R16은 결합되는 질소 원자와 함께:
i) 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기; 또는 포화 또는 부분 포화된 8-12원 이환식 기로, 이때, 상기 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기 또는 상기 포화 또는 부분 포화된 8-12원 이환식 기는 선택적으로 R25에 의해 치환되는 기; 또는
ii) 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 8-12원 헤테로 이환식 기 또는 포화 또는 부분 포화된 3-8원 헤테로 단환식 기로서 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 8-12원 이환식 기 또는 포화 또는 부분 포화된 3-8원 단환식 기는 선택적으로 R13 또는 R14에 의해 치환되는 기를 형성하고;
R25는 각각 독립적으로 히드록시, 히드록시(C1-C6)알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, 할로, 옥소, NR13R13, NR13R14, NHC(O)R13, (CH2)nNR13R13, COOR13, CN, C(O)R13, C(O)CF3, CONR15R16, CONH2, S(O)nR13으로부터 선택되는
화합물. - 제1항에 있어서, R1이 H이고 X가 NR2R3인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 H이고 X가 NR4R5인 화합물.
- 제2항에 있어서, NR2R3은 R2와 R3이 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화 또는 부분 포화된 5-6원 단환식 기로서 상기 포화 또는 부분 포화된 5-6원 단환식 기는 하나 이상의 탄소 원자에서 독립적으로 1 내지 2 개의 R7에 의해 치환되고 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적으로 0 내지 4개의 R8에 의해 치환되되 R7은 히드록시 또는 NR9R9이고 R8은 히드록시(C1-C6)알킬이고, 이때 상기 포화 또는 부분 포화된 5-6원 단환식 기는, 피페리딘 또는 피롤리딘이고, 이때 상기 피페리딘 또는 피롤리딘은 1-2 개의 히드록시 또는 아미노기로 독립적으로 치환되고, 그리고 하나 이상의 탄소 원자들에서 히드록시메틸로 선택적이며 독립적으로 치환되는 화합물.
- 제2항에 있어서, NR2R3이 독립적으로 질소 또는 산소로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기로부터 선택되는 화합물.
- 제4항에 있어서, 상기 포화 또는 부분 포화된 5-6원 단환식 기가 히드록시 또는 아미노기에 의해 치환되는 화합물.
- 제6항에 있어서, 상기 포화 또는 부분 포화된 5-6원 단환식 기가 하나 이상의 탄소 원자에서 독립적으로 1 내지 2개의 히드록시 또는 아미노기에 의해 치환되고 선택적이고 독립적으로 히드록시메틸에 의해 치환되는 피페리딘 또는 피롤리딘인 화합물.
- 제3항에 있어서, R4가 H, C1-C6 알킬 또는 히드록시(C1-C6) 알킬로부터 선택되고 R5가 C6아릴(C1-C3)알킬이되 상기 R5의 C6아릴(C1-C3)알킬의 C6아릴기는 하나 이상의 탄소 원자에서 독립적으로 1 내지 3개의 R11에 의해 치환되고 R11은 독립적으로 OR9, NR9R9, NR9COR9 또는 NR9S(O)nR9로부터 선택되고 n은 1 또는 2인 화합물.
- 제4항에 있어서, R9가 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 R25에 의해 치환되는 화합물.
- 제2항에 있어서, Y가 NHR6인 화합물.
- 제10항에 있어서, R6이 페닐이고, 상기 페닐은 선택적으로 R12에 의해 치환되는 화합물.
- 삭제
- 제11항에 있어서, 상기 R6의 페닐이 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적으로 R12에 의해 치환되되 R12는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, OCF3, S(O)n(C1-C4)알킬, 할로, OR13, NR13R13, NR13R14, COOR13, C(O)NR13R13, S(O)nR13 또는 NR15R16로부터 선택되고 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고; 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 R25에 의해 치환되는 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 제11항에 있어서, R12가 OR13이되 R13은 각각 독립적으로 H 또는 페닐이고, 상기 페닐은 선택적으로 R25에 의해 치환되는 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 제11항에 있어서, R6이 선택적으로 치환된 5-6원 단환식 아릴기 또는 9-10원 이환식 아릴기인 화합물.
- 제19항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 5-6원 단환식 아릴기가 페닐이고 9-10원 이환식 아릴기가 나프틸, 퀴놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴 또는 디히드로벤조디옥시닐인 화합물.
- 제20항에 있어서, 상기 페닐기가 선택적으로 메틸, 메톡시, 메틸설폰, 아미노, 히드록시, CF3, OCF3, 할로, 페닐, 페녹시, 피페라지닐 및 모르폴리노로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되는 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3,-d]피리미딘-6(6H)-온;
4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일) 피리도[4,3d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(3,5-디메톡시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(3,5-디메톡시페닐아미노)-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
메틸 1-(4-(3,5-디메톡시페닐 아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-4-히드록시 피페리딘-4-카르복실레이트;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(S)-2-(피롤리딘-3-일아미노)-4-(4-트리플루오로메틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실 아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(2-모르폴리노에톡시)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(lH)-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
N-(2-((5-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)메틸)페닐)메탄설폰아미드;
(S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(4-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
N-(1-(5-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)시클로프로판설폰아미드;
2-(피페리딘-4-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-모르폴리노-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-옥소피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-[l,2,3]트리아졸로[l,5-a]피라진-5(4H)-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(시클로프로필아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(시클로펜틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(피롤리딘-3-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[l,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(벤질아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(벤질(메틸)아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-2-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐 아미노 )피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-플루오로벤질아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(피페리딘-4-일메틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(l,4-디아제판-1-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(티아졸리딘-3-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
N-(2-((5-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)메틸)페닐)메탄설폰아미드;
(S)-2-(1-시클로헥실에틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(시클로헥실아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(1-메틸피롤리딘-3-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(1-이소프로필피롤리딘-3-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-2-(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
에틸 1-(5-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트;
2-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-(4-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1S,2R)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1S,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,2R)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실아미노)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(2-모르폴리노에틸아미노)-4-(3(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(3-아미노시클로헥실아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(모르폴리노아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(2-히드록시-1-페닐에틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-2-(2-히드록시-1-페닐에틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-2-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일 아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
1-(5-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복사미드;
(R)-2,2,2-트리플루오로-N-(1-(5-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
2-(4-(4-클로로페닐)-4-히드록시 피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1S,2S)-2-(페닐설포닐)시클로헥실 아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1S,2R)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-티오모르폴리노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-설포닐피리도)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
N-((1R,2S)-2-(5-옥소-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)시클로헥실) 아세트아미드;
N-((1R,4R)-4-(5-옥소-4-(3-(트리플루오로 메틸)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)시클로헥실) 아세트아미드;
2-((1R,2R)-2-(디메틸아미노)시클로헥실 아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(3-브로모페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(3-브로모페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(3-브로모페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(3-브로모페닐아미노)-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-4-(3-브로모페닐아미노)-2-(4-(1-히드록시프로판-2-일아미노)피페리딘-1-일) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(3-브로모페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(3-브로모페닐아미노)-2-(3-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(4-브로모페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(4-브로모페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(4-브로모페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-l)-4-(4-브로모페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(S)-4-(3-브로모페닐아미노)-2-(4-(1-히드록시프로판-2-일아미노)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3-브로모페닐아미노)-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(m-톨릴아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(m-톨릴 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,2R)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-모르폴리노피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5 비스(트리플루오로메틸)페닐 아미노)-2-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(2-아미노벤질아미노)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(S)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(피페리딘-4-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐 아미노)-2-(1-메틸피롤리딘-3-일아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 아미노)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
N-((1r,4r)-4-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)시클로헥실) 아세트아미드;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(3-피페라진-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
메틸 1-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-4-히드록시 피페리딘-4-카르복실레이트;
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실아미노)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
(S)-4-(페녹시페닐아미노)-2-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4(4-(메틸설포닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
N-(2-((4-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)메틸)페닐)메탄설폰아미드;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-(메틸 설포닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(메틸 설포닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
N-(2-((4-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일 아미노)메틸)페닐)시클로프로판 설폰아미드;
N-메틸-N-(2-((4-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)메틸)페닐)시클로프로판설폰아미드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)-2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(S)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)-2-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-설포닐페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)-2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-(5-옥소-2-(피페리딘-4-일메틸 아미노)-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐) 모르폴린 4-옥사이드 히드로클로라이드;
4-(4-모르폴리노페닐아미노)-2-(피페리딘-4-일메틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
N-메틸-N-(2-((4-(4-모르폴리노페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)메틸)페닐)시클로프로판설폰아미드;
N-(2-((4-(4-모르폴리노페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)메틸)페닐)시클로프로판설폰아미드;
N-(2-((4-(4-모르폴리노페닐아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)메탄설폰아미드;
2-(2-아미노벤질아미노)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,2R)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,5-디메틸페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
1-(4-플루오로페닐)-3-(4-(6-메틸-2-(메틸아미노)-5-옥소-5,6-디히드로피리도 [4,3-d]피리미딘-4-일)페닐)우레아;
8-브로모-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸) 피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
8-클로로-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(4-브로모-3-메틸페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
8-브로모-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
8-클로로-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(4-브로모-3-메틸페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
8-브로모-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
8-클로로-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸) 피페리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐 아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,4-디메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3-브로모-4-메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
8-브로모-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-(4-페녹시페닐 아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3,4-디메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3-브로모-4-메톡시페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-아미노피페리딘-일)-8-브로모-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-요오도-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-8-요오도피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4히드록시피페리딘-1-일)-8-요오도피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-8-요오도-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-브로모-4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐아미노) 피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온;
(R)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-요오도-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드;
(R)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-브로모-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)이소퀴놀린-l(2H)-온 히드로클로라이드;
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-브로모-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(나프탈렌-2-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(퀴놀린-5-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온;
4-(3H-인돌-2-일아미노)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온; 및
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-(4-페녹시페닐아미노)-8-페닐피리도[4,3-d] 피리미딘-5(6H)-온으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 염. - 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 수포성 장애, 교원질증, 접촉 피부염 습진, 가와사끼병, 주사, 쇼그렌-라손 증후군, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 증후군, HIV, 낭창, 림프종, 골육종, 흑색종, 유방암, 신장암, 전립선암, 결장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 폐암, 자궁암 또는 소화관암, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골다공증, 골감소증, 골연화증, 골섬유증, 파제트병, 당뇨병, 혈관 증식성 장애, 안구 질환, 심혈관 질환, 재협착, 섬유증, 죽상동맥경화증, 부정맥, 협심증, 심근허혈, 심근경색, 심장동맥류 또는 맥관성 동맥류, 혈관염, 뇌출혈, 말초동맥폐쇄증, 기관 또는 조직의 허혈 후 재관류 손상, 내독소성, 수술 또는 외상성 쇼크, 고혈압, 심장 판막 질환, 심부전, 혈압수치 이상, 혈관수축, 혈관이상, 이식 거부증 및 바이러스와 진균 감염을 포함하는 감염성 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 단백질 키나아제 매개 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 제형.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25622209P | 2009-10-29 | 2009-10-29 | |
| US61/256,222 | 2009-10-29 | ||
| PCT/US2010/054853 WO2011053861A1 (en) | 2009-10-29 | 2010-10-29 | Kinase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120140643A KR20120140643A (ko) | 2012-12-31 |
| KR101690358B1 true KR101690358B1 (ko) | 2017-01-09 |
Family
ID=43922599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020127011750A KR101690358B1 (ko) | 2009-10-29 | 2010-10-29 | 키나아제 억제제 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8404677B2 (ko) |
| EP (1) | EP2493313B1 (ko) |
| JP (1) | JP5993742B2 (ko) |
| KR (1) | KR101690358B1 (ko) |
| CN (1) | CN102695416B (ko) |
| BR (1) | BR112012010085B1 (ko) |
| CA (1) | CA2779105C (ko) |
| CL (1) | CL2012001073A1 (ko) |
| EA (1) | EA029273B1 (ko) |
| ES (1) | ES2658290T3 (ko) |
| IL (1) | IL219447A (ko) |
| MX (1) | MX2012004846A (ko) |
| MY (1) | MY173494A (ko) |
| NZ (2) | NZ630860A (ko) |
| SG (1) | SG10201407012XA (ko) |
| TR (1) | TR201802464T4 (ko) |
| WO (1) | WO2011053861A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201203842B (ko) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011146336A1 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Array Biopharma Inc. | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors |
| WO2012097479A1 (en) * | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Abbott Laboratories | Bicyclic inhibitors of anaphastic lymphoma kinase |
| CN103415516A (zh) * | 2011-01-21 | 2013-11-27 | Abbvie公司 | Alk的双环抑制剂 |
| WO2013028818A1 (en) * | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Pyrimido- pyridazinone compounds and use thereof |
| JPWO2013125543A1 (ja) | 2012-02-20 | 2015-07-30 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| EP2817308B1 (en) * | 2012-02-23 | 2016-09-07 | AbbVie Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases |
| CA2868156C (en) * | 2012-03-22 | 2020-07-28 | Genosco | Substituted pyridopyrimidine compounds and their use as flt3 inhibitors |
| KR20150027267A (ko) | 2012-06-29 | 2015-03-11 | 화이자 인코포레이티드 | LRRK2 억제제로서의 4-(치환된-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 |
| EP2882746B1 (en) | 2012-08-07 | 2016-12-07 | Merck Patent GmbH | Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
| CA2880790C (en) | 2012-08-13 | 2020-09-08 | Novartis Ag | Bicyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives as inhibitors of spleen tyrosine kinases (syk) |
| CN103664938A (zh) * | 2012-09-12 | 2014-03-26 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 含有嘧啶并环的syk抑制剂 |
| CA2884921A1 (en) * | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Ziarco Pharma Ltd | 2-(2-aminocyclohexyl)amino-pyrimidine-5-carboxamides as spleen tyrosine kinasei(syk) inhibitors |
| EP2900639B1 (en) | 2012-09-27 | 2017-08-16 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic dihydropyridone kinase inhibitors |
| WO2014110574A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| KR102403306B1 (ko) | 2013-01-15 | 2022-06-02 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물 |
| CN104341437A (zh) * | 2013-07-30 | 2015-02-11 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 含有双环基团的syk抑制剂 |
| US9556197B2 (en) | 2013-08-23 | 2017-01-31 | Incyte Corporation | Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| WO2015092592A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pfizer Inc. | Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors |
| WO2015146928A1 (ja) * | 2014-03-24 | 2015-10-01 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| WO2016007540A2 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions and methods for treating dengue virus infection |
| US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| KR20160035411A (ko) * | 2014-09-23 | 2016-03-31 | 주식회사 오스코텍 | LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) 키나제 억제제로서의 피리도피리미딘 유도체 화합물 |
| WO2016196244A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors |
| KR101845931B1 (ko) | 2015-06-18 | 2018-04-05 | 한국화학연구원 | 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| WO2016204429A1 (ko) * | 2015-06-18 | 2016-12-22 | 한국화학연구원 | 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. |
| HUE053067T2 (hu) | 2015-07-16 | 2021-06-28 | Array Biopharma Inc | Helyettesített pirazolo[1,5-A]piridin vegyületek, mint RET kináz inhibitorok |
| AR105967A1 (es) | 2015-09-09 | 2017-11-29 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de pim quinasa |
| MX2018003215A (es) | 2015-09-14 | 2018-06-08 | Pfizer | Derivados de imidazo[4,5-c]quinolina e imidazo[4,5-c][1,5]naftirid ina novedosos como inhibidores de lrrk2. |
| TW201718546A (zh) | 2015-10-02 | 2017-06-01 | 英塞特公司 | 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物 |
| AR106830A1 (es) * | 2015-12-04 | 2018-02-21 | Asana Biosciences Llc | Usos de piridazinonas para tratar el cáncer |
| JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
| TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
| WO2018136661A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Andrews Steven W | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS |
| WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
| JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
| CN107194205B (zh) * | 2017-05-31 | 2020-11-24 | 浙江大学 | 具有杀菌活性的jak2激酶抑制剂及其虚拟筛选方法 |
| TWI791053B (zh) | 2017-10-10 | 2023-02-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物 |
| TWI812649B (zh) | 2017-10-10 | 2023-08-21 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
| AR113922A1 (es) | 2017-12-08 | 2020-07-01 | Incyte Corp | Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas |
| EA202091491A1 (ru) | 2017-12-21 | 2020-11-13 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Новые бензиламинозамещенные пиридопиримидиноны и производные в качестве ингибиторов sos1 |
| BR112020012644A2 (pt) * | 2017-12-22 | 2020-12-01 | Ravenna Pharmaceuticals, Inc. | derivados de cromenopiridina como inibidores da fosfatidilinositol fosfato quinase |
| WO2019143977A1 (en) | 2018-01-18 | 2019-07-25 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors |
| WO2019143991A1 (en) | 2018-01-18 | 2019-07-25 | Array Biopharma Inc. | SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS |
| CA3087972C (en) | 2018-01-18 | 2023-01-10 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors |
| CN110066236B (zh) * | 2018-01-24 | 2023-03-24 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 1h-吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 |
| CA3094476A1 (en) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer |
| KR20190131981A (ko) * | 2018-05-18 | 2019-11-27 | 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 | 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CA3103160C (en) * | 2018-06-27 | 2023-03-07 | Oscotec Inc. | Pyridopyrimidinone derivatives for use as axl inhibitors |
| KR20200022712A (ko) * | 2018-08-23 | 2020-03-04 | 주식회사 오스코텍 | 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법 |
| JP2022500383A (ja) | 2018-09-10 | 2022-01-04 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物 |
| CN111285882B (zh) * | 2018-12-07 | 2022-12-02 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN113874354B (zh) * | 2019-06-04 | 2024-02-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| TW202112784A (zh) | 2019-06-17 | 2021-04-01 | 美商佩特拉製藥公司 | 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之𠳭唏并嘧啶衍生物 |
| CN110327347B (zh) * | 2019-08-16 | 2021-06-01 | 陕西科技大学 | G-749在制备抗真菌药物中的应用 |
| WO2021201574A1 (ko) * | 2020-03-31 | 2021-10-07 | 보령제약 주식회사 | Pi3k 저해제로서의 화합물의 제조방법 및 이의 제조를 위한 중간체 화합물 |
| CN113493453B (zh) * | 2020-04-07 | 2023-06-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| WO2021257857A1 (en) * | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors |
| WO2021257863A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors |
| WO2022005175A1 (ko) * | 2020-06-30 | 2022-01-06 | 보령제약 주식회사 | Pi3k 저해제로서의 화합물의 제조방법 및 이의 제조를 위한 중간체 화합물 |
| US11767323B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-09-26 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| EP4175719A1 (en) | 2020-07-02 | 2023-05-10 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
| WO2022046989A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
| US11919908B2 (en) | 2020-12-21 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| AR125273A1 (es) | 2021-02-25 | 2023-07-05 | Incyte Corp | Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f |
| UY39662A (es) * | 2021-03-10 | 2022-09-30 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores de egfr |
| KR20230056824A (ko) * | 2021-10-20 | 2023-04-28 | 전북대학교산학협력단 | Pak4 저해제 및 그의 용도 |
| WO2023076404A1 (en) | 2021-10-27 | 2023-05-04 | Aria Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating systemic lupus erythematosus |
| WO2024055879A1 (zh) * | 2022-09-16 | 2024-03-21 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一类双并环化合物、其制备方法及用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007041362A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Novartis Ag | 2-amino-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d] pyrimidin-5-ones |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| US6420375B1 (en) | 1997-02-21 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof |
| US7593820B2 (en) * | 2005-05-12 | 2009-09-22 | Cytopia Research Pty Ltd | Crystal structure of human Janus Kinase 2 (JAK2) and uses thereof |
| EP1899370A4 (en) * | 2005-05-12 | 2009-11-11 | Cytopia Res Pty Ltd | CRYSTALLINE STRUCTURE AND USE THEREOF |
| TW200938542A (en) * | 2008-02-01 | 2009-09-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
| EP2330909B1 (en) * | 2008-08-12 | 2013-09-18 | GlaxoSmithKline LLC | Chemical compounds |
-
2010
- 2010-10-29 SG SG10201407012XA patent/SG10201407012XA/en unknown
- 2010-10-29 US US12/916,368 patent/US8404677B2/en active Active
- 2010-10-29 EA EA201290237A patent/EA029273B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-10-29 BR BR112012010085A patent/BR112012010085B1/pt active IP Right Grant
- 2010-10-29 NZ NZ630860A patent/NZ630860A/en unknown
- 2010-10-29 WO PCT/US2010/054853 patent/WO2011053861A1/en active Application Filing
- 2010-10-29 JP JP2012537147A patent/JP5993742B2/ja active Active
- 2010-10-29 NZ NZ599040A patent/NZ599040A/en unknown
- 2010-10-29 ES ES10827573.6T patent/ES2658290T3/es active Active
- 2010-10-29 KR KR1020127011750A patent/KR101690358B1/ko active IP Right Grant
- 2010-10-29 MY MYPI2012001886A patent/MY173494A/en unknown
- 2010-10-29 TR TR2018/02464T patent/TR201802464T4/tr unknown
- 2010-10-29 CA CA2779105A patent/CA2779105C/en active Active
- 2010-10-29 CN CN201080049613.4A patent/CN102695416B/zh active Active
- 2010-10-29 MX MX2012004846A patent/MX2012004846A/es active IP Right Grant
- 2010-10-29 EP EP10827573.6A patent/EP2493313B1/en active Active
-
2012
- 2012-04-26 CL CL2012001073A patent/CL2012001073A1/es unknown
- 2012-04-29 IL IL219447A patent/IL219447A/en active IP Right Grant
- 2012-05-25 ZA ZA2012/03842A patent/ZA201203842B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007041362A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Novartis Ag | 2-amino-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d] pyrimidin-5-ones |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA029273B1 (ru) | 2018-03-30 |
| BR112012010085B1 (pt) | 2020-02-04 |
| KR20120140643A (ko) | 2012-12-31 |
| MY173494A (en) | 2020-01-29 |
| AU2010313240A1 (en) | 2012-04-19 |
| US8404677B2 (en) | 2013-03-26 |
| EP2493313A1 (en) | 2012-09-05 |
| US20110269739A1 (en) | 2011-11-03 |
| EP2493313B1 (en) | 2017-12-13 |
| EA201290237A1 (ru) | 2013-04-30 |
| BR112012010085A2 (pt) | 2017-06-20 |
| EP2493313A4 (en) | 2013-05-15 |
| SG10201407012XA (en) | 2014-11-27 |
| CA2779105C (en) | 2016-08-16 |
| NZ630860A (en) | 2016-03-31 |
| WO2011053861A1 (en) | 2011-05-05 |
| JP5993742B2 (ja) | 2016-09-14 |
| MX2012004846A (es) | 2012-10-05 |
| CL2012001073A1 (es) | 2012-10-26 |
| IL219447A0 (en) | 2012-06-28 |
| NZ599040A (en) | 2014-11-28 |
| TR201802464T4 (tr) | 2018-03-21 |
| ZA201203842B (en) | 2013-01-30 |
| ES2658290T3 (es) | 2018-03-09 |
| CN102695416A (zh) | 2012-09-26 |
| CN102695416B (zh) | 2017-03-08 |
| WO2011053861A8 (en) | 2011-10-27 |
| JP2013509438A (ja) | 2013-03-14 |
| CA2779105A1 (en) | 2011-05-05 |
| IL219447A (en) | 2016-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101690358B1 (ko) | 키나아제 억제제 | |
| KR101663637B1 (ko) | 키나아제 억제제 | |
| EP2828259B1 (en) | Substituted pyridopyrimidine compounds and their use as flt3 inhibitors | |
| JP6114820B2 (ja) | プテリジノン誘導体およびｅｇｆｒ、ｂｌｋ、ｆｌｔ３の阻害剤としての応用 | |
| TW200835495A (en) | Substituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives | |
| AU2010313240B2 (en) | Kinase inhibitors | |
| KR102607051B1 (ko) | 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
| KR102133569B1 (ko) | 신규한 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| AU2010319382B2 (en) | Kinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| A201 | Request for examination | ||
| A302 | Request for accelerated examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |