MX2012004846A - Inhibidores de cinasa. - Google Patents

Inhibidores de cinasa.

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MX2012004846A
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trifluoromethyl
alkyl
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Jaekyoo Lee
Ho-Juhn Song
Youngsam Kim
Hee Kyu Lee
Jang-Sik Choi
Sun-Hee Lim
Sunhwa Chang
Hong Woo Kim
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Abstract

La presente invención provee un nuevo grupo de inhibidores de proteína cinasa, derivados pirido [4, 3, -d]pirimidin-5-ona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles para el tratamiento de enfermedad proliferativa y trastornos tales como el cáncer, enfermedades autoimmunes, infección, enfermedad cardiovascular, y enfermedades y trastornos neurodegenerativos. La presente invención provee métodos para la síntesis y para la administración de los compuestos inhibidores de cinasa. La presente invención también provee formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos inhibidores de cinasa junto con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. La invención también provee intermediarios útiles generados durante la síntesis de los derivados pirido [4, 3, -d]pirimidin-5-ona.

Description

INHIBIDORES DE CINASA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteina-cinasas incluyen un gran conjunto de fosforil transferasas estructuralmente relacionadas, las que catalizan la transferencia del fosfato terminal desde el ATP hasta el grupo hidroxilo de los residuos tirosina, serina y/o treonina de las proteínas. Las proteina-cinasas están clasificadas en familias de acuerdo con el sustrato que fosforilan, por ejemplo, las proteina-tirosina cinasas (PTK, por sus siglas en inglés) y las proteina-serina/ treonin cinasas .
La fosforilación vía proteina-cinasa (s) resulta en un cambio funcional de la proteína (sustrato) objetivo mediante el cambio de la actividad de la enzima, la ubicación en la célula o la asociación con otras proteínas. Las proteina-cinasas juegan un papel vital, no sólo en el control del crecimiento celular y de la diferenciación, sino también en la regulación de una amplia variedad de rutas de transduccion de señales celulares en las cuales las proteina-cinasas regulan de manera efectiva la producción de factores de crecimiento y de diversas citocinas, tales como el factor de necrosis de tumores (TNF, por sus siglas en inglés) -a. Los ejemplos de proteina-tirosina cinasas incluyen SYK, PYK2, FAK, AL , AXL, CSF1R, FLT3 , JAK2 (catálisis del dominio JH1) , REF: 229358 JAK3 (catálisis del dominio JH1) , KIT, KIT (D816V) , KIT (V559D, T670I) , PDGFRB, RET, TYK2 y ZAP70.
Los ejemplos de proteina-serina / treonin cinasas incluyen PIM1, AURKA, AURKB, BMPR2, JNK1 , JNK2 , JNK3 , LKB1 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , MLK1 , PAK4 , PLK4 , RSK2 (Kin.Dom.1-N-terminal) , SNARK, SRPK3 y TAK1.
La regulación incorrecta de estas proteina-cinasas ha sido implicada en numerosas enfermedades y trastornos tales como trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, La enfermedad de Alzheimer) , trastornos inflamatorios y autoinmunes (por ejemplo, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, y enfermedad inflamatoria del intestino, y soriasis) , enfermedades de los huesos (por ejemplo, osteoporosis) , trastornos metabólicos (por e emplo, diabetes) , trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, enfermedades oculares, enfermedad cardiovascular, cáncer, restenosis, sensación de dolor, rechazo a los transplantes y enfermedades infecciosas. A pesar de que la importancia biológica y clínica de las proteina-cinasas ha sido reconocida en el campo, existe una necesidad continua de compuestos que inhiban las proteina-cinasas a fin de proveer una terapia clínica efectiva y segura para las enfermedades asociadas con, o mediada por las proteina-cinasas. También existe una necesidad de métodos para la administración de tales compuestos, formulaciones f rmacéuticas y medicamentos para los pacientes o sujetos que los necesitan.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables, derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, Fórmula (I) R1, X, Y están descritos en detalle más adelante.
Los compuestos de Fórmula (I) son útiles para la inhibición de una o más proteina-cinasas y para el tratamiento de enfermedades y trastornos . que son mediados por las proteina-cinasas, tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones, enfermedad cardiovascular, y enfermedades neurodegenerativas .
En un aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. En ' ciertas- presentaciones, tales composiciones farmacéuticas están formuladas para la administración intravenosa, administración subcutánea, administración oral, administración rectal, administración parenteral, administración intravitreal, administración intramuscular, administración intranasal, administración dérmica, administración tópica, administración ótica, administración oftalmológica, administración bucal, administración en la tráquea, administración en los bronquios, o administración sublingual. En otras presentaciones, tales composiciones farmacéuticas están formuladas como tabletas, como pildoras, cómo cápsulas, como un líquido, como un inhalante, como una solución para aerosol nasal, como un supositorio, como una solución, un gel, una emulsión, como un ungüento, como gotas oculares o como gotas para los oídos .
En un aspecto, la presente invención provee métodos para la inhibición de la señalización iv vivo o in vitro SYK, PYK2, FAK, ZAP70 , PIM1, FLT3 , RET, JAK2 , JAK3 , LRRK2, LRRK2 (G2019S) , ALK, AURKA, AXL, BMPR2 , CSF1R, JNK1 , JNK2 , JNK3 , KIT, KIT(D816V), LKB1, MLK1 , PAK4 , PDGFRB , LK4 , RSK2, SNARK, SRPK3, TAK1, o TYK2 , métodos que comprenden- la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
En un aspecto, la presente invención provee métodos para el tratamiento de una enfermedad o condición proliferativa celular, tal como cáncer, métodos que comprenden la administración a un sujeto en necesidad de un tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) o de sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas o medicamentos de las mismas, en donde la enfermedad o condición proliferativa celular incluye por ejemplo, linfoma, osteosarcoma, melanoma, cáncer de mamas, cáncer renal, cáncer de la próstata, cáncer colorectal, cáncer de la tiroides, cáncer de los ovarios; cáncer del páncreas, cáncer neuronal, pulmonar, cáncer del útero o cáncer gastrointestinal. En un aspecto, la presente invención provee métodos para la inhibición del crecimiento de las células de cáncer con el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o con sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . · En otro aspecto, la presente invención provee un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o condición mediada por SYK, PYK2 , FAK, ZAP70, PIM1, FLT3 , RET, JAK2, JAK3, LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , ALK, AURKA, ' AXL, BMPR2, CSF1R, JNK1, JNK2 , JNK3 , KIT, KIT(D816V), LKB1, MLK1, PAK4, PDGFRB, PLK4 , RSK2 , SNARK, SRPK3 , TAK1 , o TYK2 en un paciente, método que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva un compuesto de Fórmula (I) .
En otro aspecto, la presente invención provee el uso del compuesto de Fórmula (I) en la producción de un medicamento para el tratamiento de una una enfermedad, trastorno, o condición mediada por SYK, PYK2 , FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2 , JAK3 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , ALK, AURKA, AXL, BMPR2, CSF1R, JNK1, JNK2, JNK3 , KIT, KIT(.D816V), LKB1, MLK1, PAK4 , PDGFRB, PLK4 , RSK2 , SNARK, SRPK3 , TA 1, O ???2.
En otro aspecto, la presente invención provee métodos para la inhibición de una proteina-cinasa, métodos que comprenden la administración a un sujeto en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable o de una composición farmacéutica de la misma. La proteina-cinasa incluye, pero no está limitada a, SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3 , RET, JAK2 , JAK3 , LRRK2, LRRK2 (G2019S) , ALK, AURKA, AXL, BMPR2 , CSF1R, JNK1 , JNK.2, JNK3, KIT, KIT(D816V), LKB1 , MLK1 , PAK4 , PDGFRB, PLK4 , RSK2 , SNARK, SRPK3 , TAK1 , o TYK2 cinasa.
En otro aspecto, la presente invención provee métodos para la. inhibición de una proteina-cinasa, métodos que comprenden contactar una célula con el compuesto de Fórmula (I) . En ciertas presentaciones, el compuesto de Fórmula (I) inhibe efectivamente una o más cinasas seleccionadas de entre SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3 , RET, JAK2 , JAK3 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , ALK, AURKA, AXL, BMPR2 , CSF1R, JNK1, JNK2 , JNK3, KIT, KIT(D816V), LKB1, MLK1 , PAK4 , PDGFRB, PLK4 , RSK2, SNARK, SRPK3 , TAK1 , y TYK2.
En otro aspecto, la presente invención provee métodos para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por una proteina-cinasa, métodos que comprenden la administración a un sujeto en necesidad de un tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente efectiva, una composición farmacéutica o un medicamento del mismo. La proteina-cinasa incluye, pero no está limitada a, SYK, PYK2 , FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, ET, JAK2 , JAK3 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , ALK, AURKA, AXL, BMPR2 , CSF1R, JNK1, JNK2 , JNK3 , KIT, KIT(D816V), LKB1, MLK1, PAK4, PDGFRB, PLK , RSK2 , SNARK, SRPK3 , TAK1, y TYK2.
En ciertas presentaciones, las enfermedades o condiciones mediadas por proteina-cinasa son enfermedades o condiciones inflamatorias, enfermedades respiratorias o enfermedades o condiciones autoinmunes, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) , síndrome de distrés respiratorio de adultos (ARDS, por sus siglas en inglés) , colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, soriasis, escleroderma, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mamas, enfermedades asociadas con VIH o lupus.
En otro aspecto, la presente invención provee métodos para el tratamiento de una enfermedad o condición neurologica / neurodegenerativa mediante la administración a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente efectiva. En cierta presentación, tal enfermedad o condición incluye, por ejemplo, La enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cerebral, esclerosis múltiple, neuropatías, enfermedad de Parkinson, trauma contundente o quirúrgico (incluyendo disfunción cognitiva post-quirúrgica y daño a la médula espinal o al tronco cerebral) , así como los aspectos neurológicos de trastornos tales como la enfermedad degenerativa de los discos y la ciática.
En otro aspecto, la presente invención provee métodos para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular mediante la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente efectiva. Tal enfermedad cardiovascular afecta el corazón o los vasos sanguíneos, e incluye, por ejemplo, aterosclerosis , arritmia, angina, isquemia al miocardio, infarto al miocardio, aneurisma cardíaco o vascular, vasculitis, apoplejía, arteropatía obstructiva periférica de una extremidad, de un órgano, o de un tejido, daño de reperfusión luego de la isquemia de un órgano o tejido, shock endotóxico, quirúrgico, o traumático, hipertensión, enfermedad vascular del corazón, falla cardíaca, presión sanguínea anormal, vasoconstricción, anormalidad vascular, o inflamación.
En otro aspecto, la presente invención provee métodos para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por una cinasa, mediante la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente efectiva en combinación ? con un segundo agente terapéutico.
En los métodos anteriores para el uso. de lo compuesto de la invención, el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente efectiva es administrado á un sistema que comprenden células o tejidos. En ciertas presentaciones, el compuesto de Fórmula (I) , una sal farmacéuticamente efectiva, una composición farmacéutica o un medicamento del mismo es administrado a un humano o a un sujeto animal.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un grupo de derivados de pirido [4 , 3 , -d] pirimidin-5-ona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles para la inhibición de una o más proteina-cinasas y para el tratamiento de enfermedades y trastornos que son mediados por proteina-cinasas, por ejemplo, enfermedades proliferativas celulares tales enfermedades autoinmune, infección, enfermedad cardiovascular, y enfermedades neurodegenerativos. La presente invención también provee métodos para la síntesis y la administración de los derivados pirido [4 , 3 , -d] pirimidin-5-ona. La presente invención provee formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos en conjunto con un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable útil para tal fin. La invención también provee intermediarios útiles generados durante la síntesis de los compuestos derivados pirido [ , 3 , -d] pirimidin-5-ona .
Se describe una nueva clase de compuestos de Fórmula (I), y de sales farmacéuticamente aceptables, . derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos para inhibir proteina-cinasas .
Fórmula (I) .
En la cual cuando R1 es H y X es NR2R3 o NR4R5 entonces y es NHR6 'y Z es seleccionado de entre H, halógeno, Ci-C3 alquilo, C2-C4 alquinilo, arilo, héteroarilo, o C3-C8 cicloalquilo, en el cual el alquilo, cicloalquilo, arilo; alquinilo o héteroarilo está opcionalmente substituido con halo, alquilo o ciano, en los cuales: R2 y R3, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene otro heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual R2 y R3 están unidos, en el cual el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está independientemente substituido en uno o más átomos de carbono con 1-2 R7 y opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono con 0-4 R8, en el cual R7 es hidroxilo, heterocicloalquilo, o NR9R9 y R8 s es hidroxi (Ci-C6) alquilo, arilo, COOR9, (CH2) nNR9R9, o (CH2) nNR9R10 , en el cual cada n es de manera independiente l, 2, ó 3 y el arilo está opcionalmente substituido con halo; o ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona; cada R9 es seleccionado de manera independiente de entre H, Cx-C6 alquilo, C3-C6 alquinilo, C2-C6 alquil-ciano, C2-C6 alquil-sulfona, C3-C6 cicloalquil-sulfona, C2-C6 sulfonamida, C3-C3 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, arilo, aril(Ci-Ce) alquilo, o heteroarilo, en el cual el alquilo, alquinilo, alquil-ciano, alquil-sulfona, sulfonamida, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25; R10 es C(0)R9, COOR9, C(0)NR9R9, o S(0)nR9, en el cual n es 1 ó 2; R4 es seleccionado de entre H, Ci-Ce alquilo, o hidroxi (Ci-Ce) alquilo; R5 es aril (C1-C3) alquilo, en el cual el grupo arilo está independientemente substituido en uno o más átomos de carbono con 1-3 R11, en el cual R11 es seleccionado de manera independiente de entre OR9, NR9R9, NR9CQR9, o NR9S(0)nR9, en el cual n es 1 ó 2 ; R6 es seleccionado de entre Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-Ce cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, aril(Ci-C6) alquilo, o heteroarilo, en el cual el heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo de R6 está opcionalmente substituido con un arilo seleccionado desde el grupo que consiste en : i) un grupo arilo monocíclico de a 5-6 miembros; ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona; iii) un grupo arilo bicíclico no saturado o 'parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona; y iv) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene un carbonilo, carboxamida, o sulfoxamida; o el heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo de R6 también puede estar opcionalmente substituido eri uno o más átomos de carbono con R12, en el cual cada R12 es seleccionado de manera independiente de entre Ci-C6 alquilo, CF3, OCF3, S (0) n(Ci-C4) alquilo, halo (Ci-C4) alquilo, C2-C6' alqueriilo, C3-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C3 cicloalquenilo, arilo, arilo (Ci-Ce) alquilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, SR13, OR13, 0C(0)R13, NR13R13, NR13R14, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(O)C(0)R13, C(0)NR13R13, CONR15R16, S(0)nR13, S (0) nNR13R13 , o NR15R16, en él cual cada n es de manera independiente 1 ó 2 y el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25, en el cual el arilo y heteroarilo de R12 es seleccionado de manera independiente de. entre: i) un grupo arilo monocíclico de a 5-6 miembros; ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre; sulfóxido o sulfona; iii) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente nitrógeno, oxígeno, azufre; sulfóxido o sulfona; o iv) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene un carbonilo, carboxamida, o sulfoxamida; cada R13 es seleccionado de manera independiente de entre H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3^C6 alquinilo, C2-C6 alquil-ciano, C2-C6 alquil-sulfona, C2-C6 sulfonamida, C3-CG cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, aril(Ci-C6 ) alquilo, haloalquilo o heteroarilo, en el cual el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-ciano, alquil-sulfona, alquil-sulfonamida, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25; R14 es C(0)R13, COOR13, C(0)NR13R13, S02NR13R13 , o S(0)nR13, en el cual n es 1 ó 2; R15 y R16, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en el cual el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente substituido con R25 ; ii) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros, en el cual el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros está opcionalmente substituido con R25; iii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de entre . nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en el cual el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos está opcionalmente substituido con R13 o R14; o iv) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, sulfóxido, en el cual el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente substituido con R13 o R14; y cada R25 es seleccionado de manera independiente de entre hidroxilo, hidroxi (C1.-C5) alquilo, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-Ce alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, aril (Ci-C3) alquilo, arilo, halo, haloalquilo, oxo, oxima, CF3, SR13 , OCF3, OR13, OC(0)CH2R13, NR13R13, NR13R14, NHC(0)R13, , (CH2) nNR13R13, COOR13 , CN, C(0)R13, C(0)CF3, CONR15R16, CONH2 , S(0)nR13, S (O) nNR13R13 , o NR15R16, en el cual cada n es de manera independiente 1 ó 2 y el heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con Ci-C3 alquilo.
Cuando R1 es H e Y es NHR17 o R17, entonces X es OR18, NR15R16, NHR18 , NR18R19, o NR19R20 y Z es H, halógeno, C1-C3 alquilo, C2-C4 ' alquinilo, arilo, heteroarilo, o C3-C8 cicloalquilo, en el cual el alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con halo, alquilo, o ciano, en el cual : R17 es seleccionado de entre aril (Ci-C6) alquilo, arilo, o heteroarilo, en el cual el arilo, o el heteroarilo está sustituido en uno o más átomos de carbono con al menos un R21 y 0-2 R22 y el grupo arilo del aril (Ci-C6) alquilo está opcionalmente substituido con halo; R21 es seleccionado de manera independiente de entre amino, hidroxilo, CF3, OCF3, 0-arilo, S(0)nR13, o NR15R16 (R15R16 son tal como se describe anteriormente) ; R22 es de manera independiente H, Ci-C6 alquilo, CF3, OCF3, S (O) n (Cx-C alquilo, halo (C1-C4) alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C -C6 cicloalquenilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, heteroarilo, halo, SR13, ÓR13, OC(0)R13, NR13R13 , NR13R14, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)C(0)R13, C(0)NR13R13, CONR15R16 , S(0)nR13, S(0)nNR13R13, NR13C(0)NR13R13, NR13C(0)R13, NR13 (COOR13 ) , NR13S (O) nR13, o NR15R16, en el cual cada n es de manera independiente 1 ó 2 y en el cual el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R ; R18 es seleccionado de entre Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, aril(Ci-Ce) alquilo, hidroxi (C2-C6) alquilo, amino (C2-C6) alquilo, haloalquilo, o heteroarilo, en el cual el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25; cada R19 es seleccionado de manera independiente de entre Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, hidroxi (C2-C6) alquilo, amino (C2-Ce) alquilo, C2-C6 alquil-ciano, C2-G6 alquil-sulfona, C2-C6 sulfonamida, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, aril(d-C6) alquilo, haloalquilo, o heteroarilo, en el cual el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-ciano, alquilsulfona, sulfonamida, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25; R20 es C(0)R19 COOR19, C(0)NR19R19 o S(0)nR19, en el cual n es 1 ó 2 ; cada R25 es seleccionado de manera independiente de entre hidroxilo, hidroxi (C].-Cg) alquilo, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C6cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, aril (Cx-Cg) alquilo, arilo, halo, haloalquilo, oxo, oxima, CF3 , SR , OCF3, OR , OC(Q)CH2R13, NR13R13, NR13R14 , NHC(0)R13, , (CH2) nNR13R13 , COOR13 , CN, C(0)R13, C(0)CF3, CONR15R16, CONH2, S(0)nR13 , S (0) nNR13R13, O NR15R16, en el cual cada n es de manera independiente 1 ó 2 y el heterocicloalquilo está opciónalmente substituido con Ci-C3 alquilo .
Cuando R1 es CH3, entonces X es NH2 o NHR6 tal como se describe anteriormente, Y es NHR6 o R6 tal como se describe anteriormente, y Z es H, halógeno, Ci-C3 alquilo, C2-C alquinilo, arilo, heteroarilo, o C3-C8 cicloalquilo, en el cual el alquilo, cicloalquilo, arilo, alquinilo, o heteroarilo está opciónalmente substituido con halo, alquilo, o ciano.
En cierto aspecto, R1 es H, X es NR2R3, e Y es NHR6. Z puede ser H, halógeno, Ci-C3 alquilo, C2-C4 alquinilo, arilo, heteroarilo, o C3-C8 cicloalquilo, en el cual el alquilo, cicloalquilo, arilo, alquinilo, o heteroarilo está opciónalmente substituido con halo, alquilo, o ciano. NHR6 es tal como se describe más adelante.
NR2R3 es un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene otro heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual R2 y R3 están unidos, en el cual el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está independientemente substituido en uno o más átomos de carbono con 1-2 R7 y opciónalmente substituido en uno o más átomos de carbono con 0-4 R8. R7 es hidroxilo, heterocicloalquilo, o NR9R9 y R8 es hidroxi(Ci-C6) alquilo, arilo, COOR9, (CH2)nNR9R9, o (CH2) nNR9R10 , en el cual cada n es de manera independiente 1, 2, 6 3. El arilo está opcionalmente substituido . con halo. El grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros puede estar opcionalmente substituido con hidroxilo o amina. En una presentación, el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros es .acetidina, piperidina o pirrolidina, en el cual la acetidina, piperidina o pirrolidina está independientemente substituida con 1-3 grupo hidroxilo o amino y opcional e independientemente substituido con hidroximetilo en uno o más átomos de carbono. En otra presentación, ÑR2R3 es seleccionado de entre un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona.
En ciertos aspectos, R1 es H, X es NR4R5, e Y es NHR6. Z puede ser H, halógeno, Ci-C3 alquilo, C2-C4 alquinilo, arilo, heteroarilo, o C3-C8 cicloalquilo, en el cual el alquilo, cicloalquilo, arilo, alquinilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con halo, alquilo, o ciano. NHR6 se describe a continuación.
R4 es seleccionado de entre H, Ci-C6 alquilo, o hidroxi (Ci-C6) alquilo y R5 es aril (C!-C3) alquilo . El grupo arilo de aril (Ci-C3) alquilo de R5 está independientemente substituido en uno o más átomos de carbono con 1-3 R11. R11 es seleccionado de manera independiente de entre OR9, NR9R9, NR9COR9, o NR9S(0)nR9, en el cual n es 1 ó 2. R9 es seleccionado de manera independiente de entre H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C2-C6 alquil-ciano, C2-C6 alquil-sulfona, C3-C6 alquil-sulfona, C3-C3 cicloalquil-sulfona, C2-C6 sulfonamida, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, aril(Ci~ C6) alquilo, haloalquilo, o heteroarilo, en el cual el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-ciano, alquil-sulfona, sulfonamida, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25.
En ciertos aspectos, Y es NHR6. R6 es seleccionado de entre Cx-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C-C6 cicloalquenilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, o heteroarilo, en el cual el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25. ' En una presentación, el arilo de R6 es un arilo opcionalmente substituido seleccionado desde el grupo que consiste en : i) un grupo arilo monocíclico de a 5-6 miembros; ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona; iii) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre; sulfóxido o sulfona; .y iv) un grupo- arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene un carbonilo, carboxamida, o sulfoxamida. El arilo de R6 está opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono con R12. El arilo de R6 es fenilo opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono con R12.
En una presentación, R12 es seleccionado de manera independiente de entre Cx-Ce alquilo, OCF3, CF3, S(0)n(C C4) alquilo, halo (Ci-C4) alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C-C6 cicloalquenilo, arilo, aril(d-C6 ) alquilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, SR13, OR13, OC(0)R13, NR13R13, NR13R14, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)C(0)R13, C(0)NR13R13, CONR15R16, S(0)nR13, S (O) nNR13R13 , o NR15R16, . en el cual cada n es de manera independiente 1 ó 2; y en el cual el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25. En una presentación, R12 es seleccionado de manera independiente de entre Ci-C6 alquilo, CF3, OCF3, S (0)n(Ci-C4) alquilo, halo (C1-C4) alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C-C6 cicloalquenilo, arilo, aril(Ci- C6) alquilo, heteroarilo, halo, SR13, OR13, OC(0)R13, NR13R13, NR13R14 , COOR13, N02, CN,' C(0)R13, C(0)NR13R13, CONR15R16, S(0)nR13, S (0)nNR13R13, o NR15R16, en el cual cada n es de manera independiente 1 ó 2. En una presentación, R12 es seleccionado de manera independiente de entre CF3, OCF3, COOCH3 , metoxilo, metilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, S(0)2CH3, · morfolino, piperazinilo, o acetilpiperazinilo . En una presentación, el arilo de R12 es seleccionado de manera independiente de entre: i) un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros; ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, • oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona; iii) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona; o iv) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene un carboxamida, o sulfoxamida.
En una presentación, R12 puede ser SR13, OR13, OC(0)R13, NR13R13, NR13R14, COOR13, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, S(0)nR13, S (0)nNR13R13, o NR15R16, en el cual cada R13 es seleccionado de manera independiente de entre H, 0?-06 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alquilciano, C2-C6 alquil-sulfona, C2-C6 sulfonamida, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-Ce cicloalquenilo, arilo, alcoxilo, aril (Ci-C6) alquilo, haloalquilo, o heteroarilo y R14 es C(0)R13, COOR13, C(0)NR13R13, S02NR13R13, o S(0)nR13, en el cual n es 1 ó 2 y el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-ciano, alquil-sulfona, -alquil-sulfonamida, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, alcoxilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R2 .
En una presentación, R12 es NR15R16, en el cual R15 y R16, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: i) un 'grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en el cual el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente substituido con R25; ii) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros, en el cual el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros está opcionalmente substituido con R25; iii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-3 heteroatomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en el cual el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos está opcionalmente substituido con R13 o R14; o iv) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, sulfóxido, en el cual el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente substituido con R13 o R14.
En una presentación, R6 es el grupo opcionalmente substituido arilo monocíclico de 5-6 miembros o un grupo arilo bicíclico de 9-10 miembros. En una presentación, el grupo opcionalmente substituido arilo monocíclico de 5-6 miembros es fenilo. En otra presentación, un grupo arilo bicíclico de 9-10 miembros es naftilo, quinolinilo, indazoilo, indolilo, o dihidrobenzodioxinilo. En una presentación, el fenilo de R6 está opcionalmente substituido con 1-4 grupos de entre metilo (-CH3) , metoxilo (-OCH3) , metilsulfona (-S(0)2CH3), amino (NH2) , hidroxil (-OH), CF3, OCF3, halo (F, Br, I, o Cl) , fenilo, fenoxilo, piperazinilo, acetilpiperrazinilo, o morfolino.
En una presentación, R1 es H; Y es NHR17 o R17; y X es NHR18. Z es seleccionado de entre H, halógeno, Ci-C3 alquilo, C2-C4 alquinilo, arilo, heteroarilo, o C3-C8 cicloalquilo, en el cual el alquilo, cicloalquilo, arilo, alquinilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con halo, alquilo, o ciano.
En una presentación, R17 es aril (C!-C6) alquilo , arilo o heteroarilo, en el cual el arilo o el heteroarilo de R17 está substituido en dos o más átomos de carbono con al menos un R21 y 0-2 R22.
En una presentación, R21 es amino, hidroxilo, CF3í OCF3, O-arilo, S(0)nR13, o NR15R16 .
En una presentación, R22 puede ser seleccionado de manera independiente de entre H, C!-C6 alquilo, CF3, OCF3, S (O) n(Ci-C4) alquilo, halo (Ci-C4) alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, arilo Ci-Ce alquilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, SR13, OR13, 0C(0)R13, NR13R13, NR13R14, COOR13, N02/ CN, C(0)R13, C(0)C(0)R13, C(0)NR13R13, S(0)nR13, S (O) nNR13R13 , o NR15R16, en el cual cada n es de manera independiente 1 ó 2; y el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25; y el grupo arilo del aril (Ci-C6) alquilo está opcionalmente substituido con halo.
En una presentación, el arilo de O-arilo de R21 es seleccionado de manera independiente de entre: i) un grupo arilo monocíclico de a 5-6. miembros; ii) un grupo a ilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre; sulfóxido o sulfona; iii) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente nitrógeno, oxígeno, azufre; sulfóxido o sulfona; o iv) ún grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene una carboxamida ó sulfoxamida.
En una presentación, el arilo o heteroarilo de R17 es un grupo arilo monocíclico de a 5-6 miembros substituido con al menos un grupo seleccionado de entre CF3, OCF3, O-arilo, o NR15R16 en uno o más átomos de carbono. En una presentación, el grupo arilo monocíclico es fenilo substituido con al menos un grupo seleccionado de entre CF3, OCF3, O-arilo, o NR15R16 en uno o más átomos de carbono, en el cual NR15R16 está opcionalmente substituido con morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, tiomorfolino, piperidinilo, o pirrolidinilo . El piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo está opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono con 1, 2 ó 3 R25 o en un átomo de nitrógeno con R13 o R14.
R18 es seleccionado de entre Ci-C6 alquilo, C3-C8 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, aril(Ci-C6) alquilo, haloalquilo o heteroarilo, en el cual el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25.
En una presentación, R1B es Ci-C6 alquilo opcionalmente substituido con uno o más arilo, alquilo, halo, R23 o R24.
Cada R23 es de manera independiente CF3/ OCF3f SR13, OR13, NR13R13, S(0)nNR13R13, S(0)nR13, o NR15R16, siendo cada n de manera independiente 1 ó 2. Cada R24 es seleccionado de entre un grupo monocíclico de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos , un grupo bicíclico de 8-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos, o un grupo triciclico de 11-14 miembros que tiene 1-8 heteroátomos. Los heteroátomos de R24 son de manera independiente oxígeno, nitrógeno, o azufre y R24 está opcionalmente substituido con R13 o R14. Cero, uno, dos, tres o cuatro átomos de R24 están opcional e independientemente substituidos con R1 . En una presentación, el grupo arilo unido al Ci-C6 alquilo de R18 está opcional e independientemente substituido en uno o más átomos de carbono con 1-3 R11 que es seleccionado de manera independiente de entre OR9, NR9R9, NR9COR9, o NR9S(0)nR9, en el cual n es 1 ó 2. En una presentación, el C!-C6 alquilo de R18 es C2-C4 alquilo opcionalmente substituido con 1-3 grupos seleccionado de entre amino, hidroxilo, fenilo, bencilo, o morfolino.
En otra presentación, R18 es C3-C6 alquenilo opcionalmente substituido con uno o más, arilo, alquilo, halo, R23, ° R24. Cada R23 es seleccionado de manera independiente de entre CF3, OCF3, SR13 , OR13, NR13R13, S (0)nNR13R13, S(0)nR13, o NR15R16, en el cual cada n es de manera independiente 1 ó 2. Cada R24 es seleccionado de manera independiente de entre: un grupo monocíclico de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos ; un biciclo de 8-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos; o un grupo tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-8 heteroátomos y los heteroátomos de R24 son seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre. R24 está opcionalmente substituido con R13 o R14. En algunas presentaciones, cero, uno, dos, tres o cuatro átomos de R24 son opcional e independientemente substituido con R13.
En aún otra presentación, R18 es C3-C6 cicloalquilo opcionalmente substituido con uno o más, arilo, alquilo, halo, R23 o R24. Cada R23 es seleccionado de manera independiente de entre CF3, OCF3, SR13, OR13, NR13R13, (CH2)nNR13R13, S(0)nNR13R13, S(0)nR13, o NR15R16, en el cual cada n es de manera independiente 1 ó 2. Cada R24 es seleccionado de manera independiente de entre un grupo monocíclico de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos, un grupo bicíclico de 8-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos, o un grupo tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-8 heteroátomos, y los heteroátomos de R24 es seleccionado de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre. R24 está opcionalmente substituido con R13 o R14. En una presentación, cero, uno, dos, tres o cuatro átomos de R24 son opcional e independientemente substituido con R13.
En aún otra presentación, R18 es C3-C8 heterocicloalquilo . En una presentación, el C3-C8 heterocicloalquilo es un monociclo de 5-7 miembros que tiene a heteroátomo. El heteroátomo es seleccionado de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno, azufre, o sulfona y el átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido con R19. R19 es seleccionado de manera independiente de entre hidroxi (C2-C6) alquilo, amino (C2-C6) alquilo, C2-C6 alquil-ciano, C2-C6 alquil-sulfona, C2-C6 sulfonamida, C3-C6 cicloalquilo, o C4-C8 heterocicloalquilo. En una presentación, el monociclo 5-7 es opcionalmente substituido morfolina, tetrahidrofurano, tiomorfolina, piperazina, o homopiperazina.
En ciertos aspectos, R1 es H, Y es NHR17 o R17, y X es OR18. Z es H, halógeno, Ci-C3 alquilo, C2-C4 alquinilo, arilo, heteroarilo, o C3-CB cicloalquilo, en el cual el alquilo, cicloalquilo, arilo, alquinilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con halo, alquilo, o ciano. R17 y R18 han sido descritos anteriormente.
En ciertos aspectos, R1 es H; ' Y es NHR17 o R17; y X es NR18R19. Z es seleccionado de entre H, halógeno, Ci-C3 alquilo, C2-C4 alquinilo, arilo, heteroarilo, o C3-C8 cicloalquilo, en el cual el alquilo, cicloalquilo, arilo, alquinilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con halo, alquilo, o ciano. Ri y R18 son tal como sé describe anteriormente. R19 es seleccionado de manera independiente de entre hidroxi (C2-Cs) alquilo, amino (C2-C6) alquilo, C2-C6 alquil-ciano, C2-C6 alquil-sulfona, C2-C6 sulfonamida, C3-C6 cicloalquilo, o C4-C8 heterocicloalquilo .
En ciertos aspectos, R1 es H; Y es NHR17 o R17; y X es NR19R20. Z es seleccionado de entre H, halógeno, Ci-C3 alquilo, C2-C4 alquinilo, arilo, heteroarilo, o C3-C8 cicloalquilo, en el cual el alquilo, cicloalquilo, arilo, alquinilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con halo, alquilo, o .ciano. R17 ha sido descrito anteriormente. R19 es seleccionado de manera independiente de entre hidroxi(C2-C6) alquilo, amino (C2-C6) alquilo, C2-C6 alquil-ciano, C2-C6 alquil-sulfona, C2-C6 sulfonamida, C3-C6 cicloalquilo, o C4-C8 heterocicloalquilo. R20 es seleccionado de entre C(0)R19, COOR19, C(0)NR19R19, o S(0)nR19, en el cual n es 1 ó 2.
En una presentación, R1 es H; Y es NHR17 o R17; y X es NR15R16. Z es seleccionado de entre H, halógeno, C1-C3 alquilo, C2-C4 alquinilo, arilo, heteroarilo, o C3-C8 cicloalquilo, en el cual el alquilo, cicloalquilo, arilo, alquinilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con halo, alquilo, o ciano. R17 ha sido descrito anteriormente. R15 y R16' de NR15Rie , tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en el cual el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente substituido con R25; ii) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros, en el cual el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros está opcionalmente substituido con R ; iii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en el cual el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos está opcionalmente substituido con R13 o R14; o iv) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, sulfóxido, en el cual el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente substituido con R13 o R14.
En una presentación, NR15R16 es el' grupo monocíclico saturado de 4-6 miembros opcional e independientemente substituido en uno o más átomos de carbono con 1-4 R25. En una presentación, el grupo monocíclico saturado de 4-6 miembros i es seleccionado de entre piperidina o pirrolidina opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre hidroxilo, amino, Ci-C6 alquilo, hidroxi (d-C6) alquilo, amino (Ci-C3) alquilo, o fenilo.
En otra presentación, NR15R16 es un grupo heterocíclico saturado de 5-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, o sulfóxido, en el cual el grupo heterocíclico de 5-8 miembros está opcionalmente substituido con hidroxilo, amino, Ci-C6 alquilo, o fenilo en uno o más átomos de carbono o átomos de nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado de 5-8 miembros es seleccionado de entre morfolina, tiomorfolina, piperazina o homopiperazina opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre hidroxilo, amino, Ci-C6 alquilo y fenilo, en el cual cada C!-C6 alquilo está opcionalmente substituido con uno o más amino, o hidroxilo. Los 1-2 heteroátomos son átomos de nitrógeno y nitrógeno de manera independiente substituidos con C1-C6 alquilo, C(0) C1-C3 alquilo, o S(0)2C1-C3 alquilo, en los cuales el alquilo está opcional e independientemente substituido con amino o hidroxilo.
En una presentación, el grupo arilo de R25 es seleccionado de entre: i) un grupo arilo monocíclico de a 5-6 miembros; ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre; sulfóxido o sulfona; iii) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfona; o iv) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene un carbonilo, carboxamida, o sulfoxamida.
En una presentación, R1 es metilo, X es seleccionado de entre NH2 o NHR6, e Y es seleccionado de entre R6 o NHR6.
En una presentación, Z es H, halo, C1-C3 alquilo, alquinilo o fenilo.
Los ejemplos de la presente invención incluyen: 4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3 , -d] pirimidin-6 (6H) -ona; 4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -2- (4-hidroxi-4-(hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato; 4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -2- (4-morfolinopiperidin-1-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; metilo 1- (4- (3 , 5-dimetoxifenilo amino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-2-il) -4-hidroxi piperidin-4-carboxilato; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H)-ona; {R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -4- (3- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; (S) -2- (pirrolidin-3-ilamino) -4- (4-trifluorometilamino) piridp [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( [IR, 41?) -4-aminociclohexilo amino) -4- (3- ( trifluorometil) fenilamino) irido [ , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (2-morfolinoetoxi) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 2- (4-metilpiperazin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -4- (3- (trifluorométil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (piperidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminópiperidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; N- (2- ( (5-OXO-4- (3- (trifluorometil) fenilamino) -5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ilamino) metil) fenil) metansulfonamida; (S) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6Jí) -ona clorhidrato; N- (1- (5-0X0-4- (4- (trifluorometil) fenilamino) -5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-il) iperidin-4-il) ciclopropansulfonamida; 2- (piperidin-4-ilamino) -4- (4-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6tf) -ona clorhidrato; (S) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (SH) -ona clorhidrato; 2-morfolino-4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( SH) -ona ; 2- ( {IR, 4R) -4-hidroxiciclohexilamino) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6Jí) -ona; 2- (4-oxopiperidin-l-il) -4- (3- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 2- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (3- (3- (trifluorometil) fenil) -6 , 7-dihidro- [1,2,3] triazolo [1 , 5-a] irazin-5 (4tf) -il) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (ciclopropilamino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [ , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (ciclopentilamino) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (GH) -ona; (i?) -2- (pirrolidin-3-ilamino) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 2- (3- (trifluorometil) -5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3- ' a]pirazin-7 (8H) -il) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6fí) -ona 2- (bencilamino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (bencil (metil) amino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (S) -2- (1- (4-f luorofenil) etilamino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino) -4- (4- (trifluorometil) fenilo amino)pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2-,(4-fluorobencilamino) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (piperidin-4-ilmetilamino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (1, 4-diazepan-l-il) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 2- (tiazolidin-3-il) -4- (4-( trifluorometil) fenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; N- (2- ( (5-OXO-4- (4- (trifluorometil) fenilamino) -5,6-dihidropirido [4, 3-d] irimidin-2-ilamino) metil) fenil) metansulfonamida; (S) -2- (1-ciclohexiletilamino) -4- (4-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (ciclohexilamino) -4- (4-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (i?) -2- (l-metilpirrolidin-3-ilamino) -4- (4-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (i?) -2- (l-isopropilpirrolidin-3-ilamino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidih-5 (6H) -ona; 2- ( (l-metilpiperidin-4-il) metilamino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6fí) -ona; 2- ( (l-isopropilpiperidin-4-il) metilamino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona 2- (4- ( (dimetilamino) metil) piperidin-l-il) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-metiltiazol-2-ilamino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (S) -2- (1- (metilsulfonil) pirrolidin-3-ilamino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona 2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (hidroximetil)piperidin-l-il) -4- (4-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6Jí) -ona; etilo 1- (5-OXO-4- (4- (trifluorometil) fenilamino) -5 , 6-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-2-il) piperidin-4-carboxilato; 2- (4- (4- (2-hidroxietil) iperazina^l-carbonyl) piperidin- 1-il) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (4- (hidroximetil) piperidin-l-carbonyl) piperidin-1-il) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5(6H)-ona; 2- ( (1S, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4-.(3-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (1S, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (3- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [ , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona; 2- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (2- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (IR, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4- (2- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6íT) -ona; 2- ( [IR, 4J?) -4-aminociclohexilamino) -4- (2- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6íí) -ona; 2- (4-etilpiperazin-l-il) -4- (3- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (2-morfolinoetilamino) -4- (3 (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (3-aminociclohexilamino) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (metilsulfonil) piperazin-l-il) -4- (3-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (morfolinoamino) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-acetilpiperazin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; [R) -2- (2-hidroxi-l-feniletilamino) -4- (3-( trifluorometil) fenilaminopirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (S) -2- (2-hidroxi-l-feniletilamino) -4- (3- ( trifluorometil) fenilaminopirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; [R) -2- (l-hidroxi-3-fenilpropan-2-ilamino) -4- (3-( trifluorometil) fenilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (S) -2- (l-hidroxi-3-fenilpropan-2-ilo amino) -4- (3-(trifluorometil) fenilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 1- (5-OXO-4- (3- (trifluorometil) fenilo amino) -5,6-dihidropirido [4 , 3-d] irimidin-2-il) piperidin-4-carboxamide ; {R) -2,2, 2-trifluoro-N- (1- (5-oxo-4- (3-( trifluorometil) fenilamino) -5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-il) irrolidin-3-il) acetamida; 2- (4- (4-clorofenil) -4-hidroxi piperidin-l-il) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) irido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (1S, 2S) -2- (fenilsulfonil) ciclohexilo amino) -4- (3-(trifluorometil) fenilo amino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (15, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2-tiomorfolino-4- (3-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-sulfonilpirido) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-morfolinopiperidin-l-il) -4- (3-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; N- ( (IR, 2S) -2- (5-???-4- (3- (trifluorometil) fenilamino) -5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ilamino) ciclohexil) acetamida; N- ( {IR, 4i?) -4- (5-OXO-4- (3- (trifluorometil) fenilamino) -5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ilamino) ciclohexil) acetamida; 2- ( (IR, 2R) -2- (dimetilamino) ciclohexilo amino) -4- (3-(trifluorometil) fenilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; ' 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (3-bromofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 4- (3-bromofenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (3-bromofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 4- (3-bromofenilamino) -2- (4- (dimetilamino) piperidin-1-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (S) -4- (3-bromofenilamino) -2- (4- (l-hidroxipropan-2-ilamino) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) -2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il) piperidin-l-il) -4- (3-bromofenilo amino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; (R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -4- (3-bromofenilamino) irido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H)-ona clorhidrato; 4- (3-bromofenilamino) -2- (3-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (i?) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -4- (4-bromofenilamino) irido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; (S) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -4- (4-bromofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H)-ona clorhidrato; 4- (4-bromofenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (4-bromofenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; (S) -4- (3-bromofenilamino) -2- (4- (l-hidroxipropan-2-ilamino) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3-bromofenilamino) -2- (4- (dimetilamino) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (m-tolilamino) pirido [4,3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 2- (4-hidroxipipéridin-l-il) -4- (m-tolilo amino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 2- ( {IR, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4- (3,5-bis (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (2- ( {IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (3- ( trifluorometil) fenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona with (2-((lS, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -pna; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3- d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2-morfolinopirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 4- (3, 5 bis (trifluorometil) fenilo amino) -2- ( (Ir, 4r) -4-hidroxiciclohexilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 {6H) -ona; 2- (2-aminobencilamino) -4- (3,5-bis (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3, 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-metilpiperazin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (3,5-bis (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (SH) -ona clorhidrato; (S) -4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (pirrolidin-3-ilairiino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (£H) -ona clorhidrato; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (piperidin-4-ilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (1- metilpiperidin-4-ilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona ; (S) -4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilo amino) -2- (1-metilpirrolidin-3-ilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-(dimetilamino) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-(hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5.(6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) -4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilo amino) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (3-hidroxiacetidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4- (2-hidroxietil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; N- ( (Ir, 4r) -4- (4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ilamino) ciclohexil) acetamida; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (3-oxopiperazin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona.; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (piperazin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; metilo 1- (4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-il) -4-hidroxi piperidin-4-carboxilato; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxi-4-(hidroximetil) iperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (IR, 4J?) -4-am nociclohexilamino) -4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) pirido [ , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona,- 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-(hidroxiimino) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (fí) -4- (fenoxifenilamino) -2- (pirrolidin-3-ilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4 (4-(metilsulfonil) fenilamino) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6Jí) -ona; N- (2- ( (4- (4- (metilsulfonil) fenilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ilamino) metil) fenil) metansulfonamida; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (4- (metilo sulfonil) fenilamino) pirido [ , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4- (metilsulfonil) fenilamino) -2- (4-morfolinopiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3- (metilo sulfonil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; N- (2- ( (4- (4- (metilsulfonil) fenilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ilo amino) metil) fenil) ciclopropan sulfonamida; · N-metil-N- (2- ( (4- (4- (metilsulfonil) fenilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ilamino) metil) fenil) ciclopropansulfonamida; (S) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -4- (4-(metilsulfonil) fenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (4-morfolinofenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 4- (4- (4-acetilpiperazin-l-il) fenilamino) -2- (4-(hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona; (S) -4- (4 -morfolinofenilamino) -2- (pirrolidin-3-ilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato; 2- (4- (hidroximetil) iperidin-l-il) -4- (4-sulfonilfenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4- (4-acetilpiperazin-l-il) fenilamino) -2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (4-morfolinofenilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4- (5-???-2- (piperidin-4-ilmetilo amino)-5,6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-ilamino) fenil) morfolin 4-óxid clorhidrato; 4- (4-morfolinofenilamino) -2- (piperidin-4-ilmetilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( H) -ona clorhidrato ; iV-metil-N- (2- ( (4- (4-morfolinofenilamino) -5-OXO-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ilamino) metil) fenil) ciclopropansulfonamida; N- (2- ( (4- (4-morfolinofenilamino) -5-oxo-5 , 6- dihidropirido [4 , 3-d] irimidin-2-ilamino) metil) fenil) ciclopropansulfonamida; iV- (2- ( (4- (4-morfolinofenilamino) -5-oxo-5; 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin^2-ilamino) metil) fenil) metansulfonamida; 2- (2-aminobencilamino) -4- (4-morfolinofenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (IR, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4- (4-mprfolinofenilamino) pirido [4, 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (1J?, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (4-morfolinofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona; 2- ( (IR, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-ilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona ; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3,4,5-triemthoxifenilamino) irido [4 , 3d] irimidin-5 ( 6H) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (4-metoxi-3- ( triflurometil) fenilamino) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (4-metoxi-3- (triflurometil) fenilamino) pirido [4, 3d] pirimidin-5 (6W) -ona; 2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (4-metoxi-3- (triflurometil) fenilamino) pirido [4 , 3d] pirimidin- 5(6H)-ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5- (triflurometil) fenilamino) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (hidroximetil) iperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5-(triflurometil) fenilamino) pirido' [4 , 3d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5- (triflurometil) fenilo amino)pirido [4 , 3d] pirimidin-5(6J/)-ona; 2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3,4,5-trimetoxifenilamino) pirido [4 , 3 d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 5-dimetilfenilamino) -2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6tf) -ona,- 4- (4-cloro-3-metoxifenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [ , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (SH) -ona; 2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5- (trifluorometil) fenilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5(6H)-ona; 4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H)-ona; 4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; ' 4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) iperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona 4- (3-cloro-5- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) iperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona ; 4- (3-bromo-5- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-cloro-3- ( trifluorometoxi) fenilamino) -2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) iperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il).-6-metil-4- (3-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 6-metil-4- (fenilamino) -2- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; metilo 4- (6-metil-2-morfolino-5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-ilamino) benzoato; 6-metil-2- (metilamino) -4- (4- (piperazina-1-carbonyl) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6íí) -ona clorhidrato; metilo 4- ( 6-metil-2- (metilamino) -5-OXO-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-ilamino) benzoato; 2-amino-6-metil-4- (fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-fluorobencilamino) -6-metil-2- (metilaraino) irido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 6-metil-2- (metilamino) -4- (fenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-metoxibencilamino) -6-metil-4- (fenilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxiciclohexilamino) -6-metil-4-(fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6Jí) -ona; 4- (4-metoxifenil) -6-metil-2- (metilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona; 2- (4- (hidroximetil) iperidin-l-il) -4- (4-metoxifenil) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-metoxifenil) -6-metil-2- (metilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona; 4- (4-aminofenil) -6-metil-2- (metilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 1- (4-fluorofenil) -3- (4- (6-metil-2- (metilamino) -5-oxo-5, 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) fenil) urea; 8-bromo-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 8-bromo-2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) - 4- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 8-cloro-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 8-bromo-2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilo amino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; {R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; (R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (4-bromo-3-metilfenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 {6H) -ona clorhidrato; 8-bromo-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 8-bromo-2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 8-cloro-2-'(4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 8-bromo-2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilo amino) irido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; (R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (3- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; (i?) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (4-bromo-3-metilfenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( SH) -ona clorhidrato; 8-bromo-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [ , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 8-bromo-2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6tf) -ona; 8-cloro-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-cloro-3-( trifluorometil) fenilamino) -2- (4-(hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-cloro-3-metoxifenilamino) -2- (4-hidroxi-4-(hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5- (trifluorometil) fenilo amino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5(6H)-ona; 4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona ; 8-bromo-2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilo amino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 4-dimetoxifenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3-bromo-4-metoxifenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) -2 - (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (4-fenoxifenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 8-bromo-2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4-(4-fenoxifenilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 4-dimetoxifenilamino) -2- (4-hidroxi-4-(hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3-bromo-4-metoxifenilamino) -2- (4-hidroxi-4-(hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -8-bromo-4- (4-fenoxifenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; {R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -8-yodo-4- (4-fenoxifenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6 ) -ona clorhidrato; 4- (4-cloro-3- ( trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -8-yodopirido [4 , 3-d] pirimidin-5(6H)-ona; 4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -8-yodopirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona ; (R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (4-cloro-3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -8-yodo-4- (4-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (4-morfolino-3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (4-metoxi-3-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 {6H) -ona clorhidrato; (R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (4-cloro-3-( trifluorometoxi) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 4- (4-cloro-3- (trifluorometoxi) fenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 4- (3-bromo-5- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona; {R) -6- (3-aminopirrolidin-l-il) -4-yodo-8- (4- ( trifluorometil) fenilamino) isoquinolin-1 (2H) -ona clorhidrato; (i?) -6- (3-aminopirrolidin-l-il) -4-bromo-8- (4- ( trifluorometil) fenila ino) isoquinolin-1 (2H) -ona clorhidrato; (S) -6- (3-aminopirrolidin-l-il) -4-bromo-8- (4- (trifluorometil) fenilamino) isoquinolin-1 (2H) -ona clorhidrato; 4- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-ilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 ( SH) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (naf alen-2-ilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (quinolin-5-ilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3H-indol-2-ilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; y 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (4-fenoxifenilamino) -8-fenilpirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona .
El término "alquilo" , usado por sí solo o como parte de una fracción más grande tal como "arilalquilo" o "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 15 átomos de carbono (salvo que se indique de otra manera) e incluye, , por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo y similares. Un alquilo puede estar no substituido o estar substituido con uno o más sustituyentes adecuados.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo anillo hidrocarburo monocíclico o policíclico e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo, norpinanilo, decalinilo, norbornilo, ciclohexilo, ciclopentilo, y similares. Un grupo cicloalquilo puede estar no substituido o substituido con uno o más sustituyentes adecuados.
El término "hetero" se refiere al reemplazo de al menos un miembro átomo de carbono en un sistema anular con al menos un heteroátomo tal como N, S, y 0.
El término "heterocicloalquilo" significa un anillo monocíclico o policíclico no aromático que comprende átomos de carbono e hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferentemente, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, 0, S, sulfona, o sulfóxido. Un grupo heterocicloalquilo puede tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-heteroátomo en el grupo anular siempre que el grupo anular no sea transformado en aromático debido a su presencia. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen acetidina, aziridinilo, pirrolidinilo, pirrolidina, piperidinilo, piperidina, piperazinilo, homopiperazinilo, piperazina, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo tiomorfolino, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, y similares. Un grupo heterocicloalquilo puede estar no substituido o substituido con uno o más sustituyentes adecuados .
Tal como es empleado en este texto, el término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo.
Tal como es empleado en este texto, el término "alquenilo" se refiere a radicales hidrocarbúricos rectos y ramificados que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono y un doble enlace e incluye etenilo, 3-buten-l-ilo, 2-etenilbutilo, 3-hexen-l-ilo, y similares. Un alquenilo puede estar no substituido o substituido con uno o más sustituyentes adecuados.
Tal como es empleado en este texto, el término "alquinilo" se refiere a radicales hidrocarbúricos de cadena recta y ramificada que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono y un enlace triple e incluyen etinilo, 3-butin-l-ilo, propinilo, 2-butin-l-ilo, 3-pentin-l-ilo, y similares. Un alquinilo puede estar no substituido o substituido con uno o más sustituyentes adecuados.
Tal cómo es empleado en este texto, el término "alcoxilo" se refiere a los grupos alquilo anteriores unidos a través de un átomo de oxígeno, los ejemplos de los cuales incluyen metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, tert-butoxilo, y similares. De manera adicional, alcoxilo también se refiere a poliéteres tales como -O- (CH2) 2-0-CH3, y similares. Un alcoxilo puede estar no substituido o substituido con uno o más sustituyentes adecuados.
Tal como es empleado en este texto, el término "arilo" se refiere a grupos monocíclico o policíclicos aromáticos no substituidos o substituidos e incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo. El término "arilo" también incluye anillos fenilo fusionados con un anillo no aromático carbocíclico a un grupo heterociclilo . El término "arilo" puede ser empleado de manera intercambiable con "anillo arilo" , "grupo aromático", y "anillo aromático aromático" . Los grupos heteroarilo que tiene 4 a 14 átomos, 1 a 9 de los cuales éstán independientemente seleccionados de entre · el grupo que consiste en O, S y N. Los grupos heteroarilo tiene 1-3 heteroatomos en un gtupo aromático de 5-8 miembros. Un arilo o heteroarilo puede ser un grupo aromático mono- o bicíclico; Los grupos arilo y heteroarilo típicos pueden incluir, por ejemplo, fenilo, quinolinilo, indazoilo, indolilo, dihidrobenzodioxinilo, 3-clorofenilo, 2 , 6-dibromofenilo, piridilo, 3-metilpiridilo, benzotienilo, 2,4,6-tribromofenilo, 4-etilbenzotienilo, furanilo, 3,4-dietilfuranilo, naftilo, , 7-dicloronaftilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, y similares. Un arilo o heteroarilo puede estar no substituido o substituido con uno o más sustituyentes adecuados .
Tal como se emplea en este texto, el término "grupo arilo monocíclico" se refiere a un arilo substituido o no substituido e incluye, por ejemplo, fenilo.
Tal como es empleado en este texto, el término "haloalquilo" se refiere a cualquier radical alquilo que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un átomo halógeno Los ejemplos de haloalquilo incluyen -CF3/ -CFH2, -CF2H, y similares.
Tal como es empleado en este texto, el término "arilalquilo" se refiere a cualquier radical alquilo que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un grupo arilo. Los ejemplos de arilalquilo incluyen bencil (C6H5CH2-) y similares.
Tal como es empleado en este texto, el término "hidroxialquilo" se refiere a cualquier derivado hidroxilo de un radical alquilo. El término "hidroxialquilo" incluye cualquier radical alquilo que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un grupo-OH.
Tal como es empleado en este texto, el término "panel de cinasas" se refiere a una lista de cinasas, incluyendo, pero sin estar limitada a, ABL1 (E255K)-fosforilada, ABL1 (T315I) -fosforilada, ABLl-fosforilada, ACVR1B, ADCK3 , AKT1, AKT2, ALK, AURKA, AURKB, AXL, BMPR2 , BRAF, BRAF(V600E), BTK, CDK11, CDK2, CDK3 , CDK7 , CDK9 , CHEK1 , CSF1R, CSNK1D, CSNK1G2, DCAMKL1, DYRK1B, EGFR, EGFR (L858R) , EPHA2 , ERBB2 , ERBB4, ERK1, FA , FGFR2, FGFR3 , FLT1 , FLT3 , FLT4 , GSK3B, IGF1R, ???-a, ???-ß, INSR, JAK2 (dominio catalítico de JHl , JAK3 (dominio catalítico de JH1) , JNK1, J K2 , J K3 , KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I) , LKB1 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , MAP3K4, MAPKAPK2, MARK3 , MEK1 , EK2 , MET, MK K1 , MKNK2 , MLK1, MTOR, p38-alfa, p38-beta, PAK1, PAK2 , PAK4 , PCTK1, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CG, PI 1 , PIM2 , PIM3 , PKAC-alfa, PLK1, PLK3 , PLK4 , PRKCE, PYK2 , RAF1, RET, RI0K2 , ROCK2, RSK2 , SNARK, SRC, SRPK3 , SYK, TAK1, TGFBR1 , TIE2, TRKA, TSSK1B, TYK2 (dominio catalítico de JH1) , ULK2 , VEGFR2, YANK3 y ZAP70. Los paneles de cinasa que contienen las cinasas descritas en este texto están disponibles en el comercio para el la obtención de perfiles bioquímicos de inhibidores de cinasa en función de su selectividad.
Tal como es empleado en este texto, el término "trastorno dermatológico" se refiere un trastorno de la piel. Tales trastornos dermatológicos incluyen, pero no están limitados a, trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel tales como, dermatitis atópica, trastornos hullosos, collagenosas , eczema de dermatitis de contacto, enfermedad de Kawasaki, rosacea, síndrome de Sjogren-Larsson, y urticaria.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad neurogenerativa" o "trastorno del sistema nervioso" se refiere a condiciones que alteran la estructura o Ta función del cerebro, de la médula espinal o del sistema nervioso periférico, incluyendo, pero sin limitarse a la enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cerebral, esclerosis múltiple, neuropatías, enfermedad de Parkinson, aquellas encontradas después de un trauma contundente o quirúrgico (incluyendo disfunción cognitiva post-quirúrgica y daño de la espina dorsal médula espinal o del tronco cerebral) , así como los aspectos neurológicos de trastornos tales como enfermedad degenerativa de los discos y ciática. El acrónimo "CNS" se refiere al sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) .
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad respiratoria" se refiere a una enfermedad que afecta los órganos que están involucrados en la respiración, tales como la nariz, garganta, laringe, tráquea, bronquios, y pulmones. Las enfermedades respiratorias incluyen, pero no están limitados a, asma, síndrome de distrés respiratorio de adultos y asma alérgica (extrínseca) , asma no alérgica (intrínseca) , asma aguda severa, asma crónica, asma clínica, asma nocturna, asma inducida por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma inducida por ejercicio, hiperventilación isocápnica, asma infantil, asma que se inicia en edad adulta, variante del asma con tos, asma ocupacional, asma resistente a los esteroides, asma estacional, rinitis alérgica, rinitis alérgica perenne, enfermedad obstructiva crónica, incluyendo bronquitis crónica o enfisema, hipertensión . pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística, e hipoxia.
Tal como es empleado en este texto, el término "cáncer" se refiere a un crecimiento anormal de células, el que tiende a proliferar de una manera no controlada y que en algunos casos llega a la metástasis. Los tipos de cáncer incluyen, pero no están limitados a, tumores sólidos, tales como aquellos en la vejiga, intestinos, cerebro, mamas, endometrio, corazón, ríñones, pulmón, tejido linfático (linfornas) ovarios, páncreas u otros órganos endocrinos (tiroides) próstata, piel (melanoma) o tumores hematológicos (tales como las leucemias) .
Tal como se emplea en este texto, el término "fibrosis" o "trastorno fibrosante" se refire a condiciones a continuación de una inflamación aguda o crónica y están asociadas con una acumulación anormal de células y/o de colágeno e incluyen pero no están limitadas a fibrosis de órganos individuales o tejidos tales como el corazón, riñon, articulaciones, pulmón o piel e incluye trastornos tales como fibrosis pulmonar idiopática y alveolitis. criptogénica fibrosante.
Tal como es empleado en este texto, el término "trastornos inflamatorios" se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que están caracterizadas por uno o más signos de dolor (dolor por la generación de sustancias nocivas y por la estimulación de los nervios) , calor (calor de la vasodilatación) , enrojecimiento (rubor, de la vasodilatación y de un mayor flujo sanguíneo) , hinchazón (tumor, a partir de un influjo excesivo o de una salida restringida de fluidos) , y pérdida de función, que puede ser parcial o completa, temporal o permanente .
La inflamación toma muchas formas e incluye, pero no está limitada a, inflamación que es una o más de las siguientes, aguda, adhesiva, atrópica, catarro, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplasica, hipertrófica, interstitial , metastática, necrótica, obliterante, parenquimatosa, plásica, productiva, proliferante, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática, y/o ulcerante. Los trastornos inflamatorios incluyen además, sin estar limitados a aquellos que afectan los vasos sanguíneos, (poliarteritis, arteritis temporal); articulaciones (artritis: cristalina, osteo-, soriásica, reactiva, reumatoide, de Reiter) ; tracto gastrointestinal; piel (dermatitis); u órganos y tejidos múltiples (lupus eritematoso sistémico) .
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad cardiovascular" se refiere a una enfermedad que afecta el corazón o los vasos sanguíneos, o ambos, incluyendo, pero sin limitarse ..a aterosclerosis , arritmia, angina, isquemia del miocardio, infarto del miocardio, aneurisma cardíaco p aneurisma vascular, vasculitis, embolia, arteropatía periférica obstructiva de una extremidad, de un órgano, o de un tejido, daño de reperfusión a continuación de isquemia de un órgano o de un tejido, shock endotóxico, quirúrgico o traumático, hipertensión, falla de una válvula cardíaca, falla cardíaca, presión sanguínea anormal, vasoconstricción, anormalidad vascular, o inflamación.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad osea" significa una enfermedad o condición de los huesos, incluyendo, pero sin estar limitada a, remodelamiento inapropiado de los huesos, pérdida o ganancia, osteopenia, osteomalacia, osteofibrosis, osteoporosis y enfermedad de Paget .
Tal como es empleado en este texto, el término "inhibidor" se. refiere un compuesto que inhibe uno o más cinasas descritas en este texto. Por ejemplo, El término "inhibidor SYK" se refiere un compuesto que inhibe el receptor SYK o que= reduce el efecto de señalización.
Tal como es empleado en este texto, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, tal como un portador o un diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades de ios compuestos descritos en este texto. Tales materiales son administrados a un individuo sin causar efectos biológicos no deseados o sin interacción de una manera perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en la cual están contenidos.
Tal como es empleado en este texto, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no causa una irritación significativa en un organismo al cual es administrada, y que no anula la actividad biológica o las propiedades de los compuestos descritos en este texto.
Tal como es empleado en este texto, el término "combinación farmacéutica" significa un producto que se obtiene de la mezcla o combinación de más que un ingrediente activo.
Tal como es empleado en este texto, el término "composición farmacéutica" se refiere una mezcla de un compuesto descrita en este texto con otros componentes químicos, tal como portadores, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes.
Tal como es empleado en este texto, el término "profármaco" se refiere a un agente que es convertido en el fármaco que lo origina i vivo.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por proteina-cinasa" o un "trastorno o condición mediada por una actividad proteina-cinasa inapropiada" se refiere a cualquier estado de una . enfermedad mediada por o modulada por las proteina-cinasas descritas en este texto. Tales estados de enfermedades incluyen, pero no están limitados a, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , síndrome de distrés respiratorio en adultos (ARDS) ,¦ colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, soriasis, escleroderma, urticaria, trastornos bullosos, colagenosis, dermatitis de contacto, eczema, enfermedad de Kawasaki, rosacea, síndrome de Sjogren-Larsson, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, VIH, lupus, linfoma, osteosarcoma, melanoma, cáncer de mamas, cáncer renal, cáncer de la próstata, cáncer colorectal, cáncer de la tiroides, cáncer de los ovarios, cáncer del páncreas, cáncer neuronal, cáncer de los pulmones, cáncer uterino, cáncer gastrointestinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, osteoporosis , osteopenia, osteomalacia, osteofibrosis , enfermedad de Paget, diabetes, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, enfermedades oculares, enfermedad cardiovascular, restenosis, fibrosis, aterosclerosis , arritmia, angina, isquemia del miocardio, infarto del miocardio, aneurisma cardíaco o vascular, vasculitis, embolia, arteropatía obstructiva periférica, daño por reperfusión a continuación de isquemia de un órgano o de un tejido, shock endotóxico, quirúrgico o traumático, hipertensión, falla de una válvula cardíaca, falla cardíaca, presión sanguínea anormal, vasoconstricción, anormalidad vascular, rechazo de transplante y enfermedades infecciosas incluyendo infecciones virales y fungosas.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por cinasa" o "enfermedad mediada por cinasa" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de una cinasa" se refiere a cualquier estado de enfermedad mediada por o modulada por un mecanismo cinasa. Por ejemplo "enfermedad mediada por SYK" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos SYK. Tales enfermedades mediadas por SYK incluyen, pero no están limitados a, enfermedades inflamatorias, respiratorias y autoinmunes, tales como, sólo a modo de ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , síndrome de distrés respiratorio en adultos (ARDs) , colitis ulcerante, Enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, psorasis, escleroderma, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, Enfermedad asociada a VIH y lupus.
«Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por PYK2" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de PYK2" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos cinasa PYK2. Tales estados de enfermedad incluyen,, pero no están limitados a, osteoporosis, artritis, leucemia mieloide, hipo-osmolalidad, sarcoma, crisis blástica, glioma, eritroleucemia y cáncer.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por ZAP7.0" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de la actividad ZAP70" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos cinasa ???70.· Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitados a, enfermedades de inmunodeficiencia caracterizadas por una ausencia selectiva de células T CD8-positivas .
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por FAK" o a "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de FAK" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos cinasa FAK. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitados a, cáncer, degeneración macular o una condición asociada con niveles aumentados aberrantes de angiogénesis.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por PIMl" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de PIMl" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos cinasa PIMl. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitados a, cáncer, enfermedades mieloproliferativas, enfermedades autoinmunes, reacciones alérgicas y · en síndromes de rechazo a transplantes.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por FLT3" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de FLT3" se refiere a cualquier estado, de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos cinasa FLT3. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitados a, leucemia incluyendb leucemia mielogenosa aguda o una condición asociada con niveles aberrantemente aumentados de cinasa FLT3.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por RET" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de RET" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos cinasa RET. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitados a, cáncer de la tiroides, una condición asociada con niveles aberrantemente aumentados de cinasa RET.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por JAK2" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de JAK2" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismo cinasa JAK2.. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitadas a, policitemia vera, trombocitemia esencial, otros trastornos mieloproliferativos de cáncer, o una condición asociada con niveles aberrantemente aumentados de cinasa JAK2.
Tal como es empleado en este texto, el término "enfermedad mediada por LRRK2" o un "trastorno o enfermedad o condición mediada por una actividad inapropiada de LRRK2" se refiere a cualquier estado de una enfermedad mediada o modulada por mecanismos cinasa LRRK2. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no están limitados a, enfermedad de Parkinson, otra enfermedad neurodegenerativa o una condición asociada con niveles aberrantemente aumentados de angiogénesis .
Tal como es empleado en este texto, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a cualquier cantidad de un compuesto que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, resulta en un tratamiento mejorado, en una curación, prevención, o en una mejora de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno El término también incluye en su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal.
Tal como es empleado en este texto, el término "tratar" , "tratando" o "tratamiento" se refiere a métodos par aliviar, vencer, o mejorar los síntomas de una enfermedad o condición, evitando síntomas adicionales, mejorando o evitando las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibiendo la enfermedad o condición, deteniendo el desarrollo de . la enfermedad o condición, aliviando la enfermedad o condición, causando una regresión de la enfermedad o condición, aliviando una condición causada por la enfermedad o condición, o deteniendo los síntomas de la enfermedad o condición ya sea profiláctica y/o terapéuticamente.
Tal como es empleado en este texto, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención un compuesto de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) y un solvente. Tales solventes para los propósitos de la invención no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos no limitantes de solventes adecuados incluyen agua, acetona, metanol, etanol y ácido acético. Preferentemente el solvente empleado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de solventes adecuados farmacéuticamente aceptable incluyen agua, etanol y ácido acético.
Tal como es empleado en este texto, el término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no están limitados a, humanos, chimpancés, simios, ganado, caballo, ovejas, cabras, cerdos; conejos, perros, gatos, ratas, ratones, cerdos de guinea, y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no están limitados a, aves, peces y similares.
Tal como es empleado en este texto, el término "administración" o "administrando" al sujeto el compuesto se refiere a proveer un compuesto de la invención y/o un profármaco de los mismos . al sujeto en necesidad del tratamiento.
Tal como es empleado en éste texto, el término "portador" se refiere a compuestos químicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto descritas en este texto en las células o en los tejidos.
Tal como es empleado en este texto, el término "aceptable" respecto de una formulación, composición o ingrediente, tal como se emplea en este texto, significa que no tiene un efecto negativo persistente en la salud general del sujeto que está siendo tratado.
Tal como es empleado en este texto, el término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que son empleados para diluir un compuesto descrito en este texto antes de su administración. Los diluyentes también pueden ser empleados para estabilizar los compuestos descritos en este texto.
Tal como es empleado en este texto, el término "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad suficiente de un compuesto descritas en este texto que está siendo administrado que aliviará en alguna extensión uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que está. siendo tratada. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o de cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de una composición que comprende un compuesto tal como los que se describen en este texto que se requiere para proveer una disminución clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual puede ser determinda empleando técnicas tales como un estudio de escalamiento de dosis. 1. Proteina-cinasas humanas Las Proteina-cinasas juegan un rol central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y en la mantención del control sobre la función celular. Las proteina-cinasas catalizan y regulan el proceso de fosforilación, en el cual las cinasas unen grupos fosfato de manera covalente a proteínas o lípidos objetivo en respuesta a una diversidad de señales, extracelulares . Los ejemplos de tales estímulos incluyen hormonas, neurotransmisores , factores de crecimiento y de diferenciación, eventos del ciclo celular, estrés medioambiental y estrés nutricional. Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas, y la regulación del ciclo celular.
Los compuestos de la presente invención . fueron clasificados respecto de un panel de cinasas e inhiben la actividad de al menos una cinasa en el panel. Los ejemplos de cinasas incluyen, pero no están limitados a las cinasas SYK, ZAP70, PYK2, FAK, ALQU, AXL, CSF1R, FLT3 , JAK2 (dominio catalítico JH1) , JAK3 (dominio catalítico JH1) , PDGFRB, RET, PIM1, AURKA, AURKB, BMPR2 , J K1, J K2 , J K3 , KIT, KIT(D816V), KIT(V559D, T670I) , L B1, LRRK2, LRR 2 (G2019S) , MLK1, PAK4, PLK , RSK2 , SNARK, SRPK3 , TAK1 y ???2 y a formas mutantes de las mismas. Como tales, los compuestos y de composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos en los cuales tales cinasas contribuyen a la patología y/o a la sintomatología de una enfermedad o trastorno asociado con tales cinasas. Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no están limitados a, cáncer del páncreas, carcinoma papilar de la tiroides, carcinoma de los ovarios, carcinoma adenoide quístico humano, cáncer de los pulmones de las células no pequeñas, carcinoma secretor de mamas, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, leucemia mielogenosa aguda, soriasis, metástasis, dolor relacionado con el cáncer y neuroblastoma, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades de los huesos, trastornos metabólicos, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, alergias y asma, la enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas con hormonas, trastornos proliferativos benignos y malignos, enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema inmune y enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema nervioso, rechazo a los injertos, enfermedad del implante vs . huésped, retinopatía diabética, neovascularización coroidea debida a la degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, invasión sinovial tipo pannus en artritis, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes mellitus, angiopatía diabética, retinopatía de los prematuros, hemangiomas infantiles, cánceres del las células no pequeñas del pulmón, de la vejiga y de la cabeza y del cuello, cáncer de la próstata, cáncer de mamas, cáncer de los ovarios, gástrico y cáncer del páncreas, soriasis, fibrosis, aterosclerosis, restenosis, enfermedad autoinmune, alergia, enfermedades respiratorias, asma, rechazo de los transplantes, inflamación, trombosis, proliferación de los vasos de la retina, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, enfermedades de los huesos, rechazo de transplante o de la médula ósea, lupus, pancreatitis crónica, cachexia, shock séptico, enfermedades o trastornos fibroproliferativos y diferenciativos de la piel, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos o condiciones relacionadas con daño de los nervios y degeneración de los axones posterior a un daño cerebral o de la médula espinal, cáncer crónico o agudo, enfermedades oculares, infecciones virales, enfermedad cardiaca, enfermedades del pulmón o pulmonares o enfermedades del riñon o renales y bronquitis .
Los compuestos descritas en este texto son inhibidores de la actividad cinasas y tienen beneficio terapéutico en el tratamiento de trastornos asociados con una actividad cinasa inapropiada, en particular en el tratamiento y en la prevención de los estados de la enfermedad que son mediados por cinasa. Por lo tanto, la presente invención provee métodos para la regulación, y en particular para la inhibición de las cascadas de transduccion de señales en las cuales las cinasas juegan un rol. En general el método involucra la administración a un sujeto o el contacto de la célula que expresa la cinasa con una cantidad efectiva de un compuesto descrito en este texto, profármaco, o con una sal aceptable, un hidrato, un solvato, un N-óxido y/o una composición del mismo, para regular o inhibir la cascada de transduccion de la señal. Los métodos también son empleados para la regulación, y en particular la inhibición, de los procesos corriente abajo o de las respuestas celulares producidas por la activación de la cascada de transduccion de la señal de la cinasa. Los métodos también son practicados en contextos in vitro o en contextos iv vivo como un enfoque terapéutico hacia el tratamiento o la prevención de enfermedades caracterizadas por, causadas por, o asociadas con la activación de una cascada de transduccion de señales dependiente de una cinasa. 2. Composición farmacéutica Para los usos terapéuticos de los compuestos que se proveen en este texto, incluyendo los compuestos de Fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, profármacos e isómeros de los mismos, tales compuestos son administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva ya sea por sí solos o como parte de una composición farmacéutica. De acuerdo con lo anterior, se proveen en este texto composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto provisto en este texto, incluyendo al menos un compuesto de Fórmula (I) , sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptable, diluyentes, adyuvantes o excipientes. De manera adicional, tales compuestos y composiciones son administradas por sí solas o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los métodos de administración de tales compuestos y composiciones incluyen, pero no están limitados a, administración intravenosa, inhalación, administración oral, administración rectal, administración parenteral, administración intravitreal, administración subcutánea, administración intramuscular, administración intranasal, administración dérmica, administración tópica, administración oftalmológica, administración bucal, administración en la tráquea, administración bronquial, administración sublingual o administración ótica. Los compuestos provistos en este texto son administrados mediante formulaciones farmacéuticas conocidas, incluyendo tabletas, cápsulas o elíxires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones estériles o suspensiones para administración parenteral o intramuscular, lociones, geles, ungüentos o cremas para administración tópica, y similares.
La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo de, entre otros, la enfermedad indicada, la severidad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto administrado, el modo de administración y el tratamiento que se desee. La dosificación requerida también variará dependiendo del modo de administración, la condición particular que se esté tratando y del efecto deseado.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales farmacéuticamente aceptables ácidas/ aniónicas , o básicas/ catiónicas.. Las sales farmacéuticamente aceptables acidas/ aniónicas incluyen, acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/ difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, hidrogensulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, y sales trieti-yoduro . Las sales farmacéuticamente aceptable básicas/ catiónicas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, dietanolamina, N-metil-D-glucamina, L-lisina, L-arginina, amonio, etanolamina, piperazina y trietanolamina .
Una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable se forma mediante la reacción de la base libre de un compuesto de fórmula (I) con un ácido orgánico o inorgánico adecuado incluyendo, pero sin estar limitados a, hidrobrómico, hidroclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluensulfónico, bencerisulfónico, metansulfónico, etansulfónico, naftalensulfónico tales como ácido 2-naftalensulfónico, o ácido hexanóico. Una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede estar comprendida o ser, por ejemplo, una sal hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, sucinato, maleato, formarato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluensulfonato, bencensulfonato, metansulfonate, etansulfonato, naftalenesulfonato (por ejemplo 2-naftalenesulfonato) o sal hexanoato.
Las formas ácido libre o base libre de los compuestos de la invención pueden ser preparados a partir de las sales de adición básicas o ácidas correspondientes, respectivamente.
Por ejemplo un compuesto de la invención en la forma de una sal de adición ácidá puede ser convertida en la base libre correspondiente mediante el tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, una solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares) . Un compuesto de la invención en una sal de adición básica puede ser transformado en el ácido libre correspondiente mediante su tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido hidroclórico, etc.).
Los compuestos de la invención en una forma no oxidada pueden ser preparados a partir de los N-óxidos de los compuestos de la invención mediante tratamiento con un agente reductor (por ejemplo azufre, dióxido de azufre, trifenil fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio; tricloruro fosforoso; tribromuro o similares) en n solvente orgánico adecuado (por ejemplo acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) a 0 a 80 °C.
Los derivados profármaco de los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante métodos conocidos por las personas experimentadas en la técnica (por ejemplo, para mayor detalle ver Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol . 4, p. 1985; cuyos contenidos completos son incorporados en este texto mediante referencia) .
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante mecanismos conocidos por las personas experimentadas en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la preparación de grupos protectores y a su remoción puede ser encontrada en T. W. Greené, "Protecting Groups en Organic Chemistry," 3a edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999, cuyos contenidos completos son incorporaos e, este texto mediante referencia.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados como estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución óptica para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros óptimamente puros. La resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo empleando derivados diastereoméricos de los compuestos de la invención, o mediante el uso de complejos disociables (por ejemplo, sales cristalinas diastereoméricas) . Los diastereómeros tienes propiedades físicas diferentes (por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad, reactividad, etc.) y pueden ser separados fácilmente mediante el uso ventajoso de estas diferencias. Los diastereómeros pueden ser . separados mediante cromatografía, o mediante técnicas de separación / resolución que se basan en diferencias en la solubilidad. El enantiómero ópticamente puro es entonces recuperado, junto con el agente de resolución, mediante cualquier mecanismo práctico que no produzca recemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos dede su mezcla racémica puede encontrarse en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. ilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions" , John Wiley and Sons, Inc., 1981, cuyas enseñanzas íntegras son incorporadas en este texto mediante referencia..
Los compuestos de fórmula (I) son preparados mediante procesos descritos en este texto y en los Ejemplos. En ciertas presentaciones, los compuestos de fórmula (I) son preparados mediante: (a) la transformación opcional de un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente efectiva; (c) la transformación opcional de una forma salina de un compuesto de la invención en una forma no salina; (d) la transformación opcional de una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) la conversión opcional de "una forma N-óxido de un compuesto de la invención en su forma no oxidada; (f) la resolución opcional de un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) la conversión opcional de un compuesto no derivado de la invención en un derivado profármaco f rmacéuticamente aceptable; y (h) la transformación opcional de un derivado profármaco de un compuesto de la invenciójn en su forma no derivada.
Las enseñanzas de todas las patentes, solicitudes publicadas y las referencias citadas en este texto son incorporadas íntegramente mediante referencia.
Ejemplos presente invención es ejemplificada aún más mediante los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención. Los ejemplos son sólo para propósitos de ilustración y no están destinados, y tampoco se los debe emplear, como limitantes de la invención en ninguna forma.
Esquema de reacción 1 2) X , TEA Esquema de reacción 2 C 2 ) X . T E A Ejemplo 1: Síntesis de 4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -2-(4-hidroxipiperidin-l-il) irido [4,3, -d] pirimidin-6 (6H) -ona Compuesto N° 1 Ejemplo la: (1-Dimetilamino-etiliden) -2-metil-isotiourea A la pasta de tiourea (13,6 g, 178,6 mmol) en 130 mL se agrega DCM N, iV-dimetilacetamida dimetilacetal (25 g, 187,6 mmol). La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla es condensada bajo presión reducida proveyendo un residuo naranjo. Al residuo se agregan 100 mL de THF lo que produce una suspensión naranja. A la suspensión se agrega yodometano (14,5 mL) en un baño de hielo, y se entibia hasta temperatura ambiente. La mezcla es agitada aún más a temperatura ambiente durante 2 horas, produciendo precipitados. La reacción es controlada mediante TLC. Los precipitados obtenidos desde la solución son filtrados y lavados con THF frío, produciendo sólidos caf pálido (44, 89 g, 87, 5 %) .
Ejemplo Ib: Etil-4-hidroxi-6-metil-2 (metiltio) pirimidin-5-carboxilato A la pasta de (1-dimetilamino-etiliden) -2-metil-isotiourea (25 g, 7,1 mmol) en 200 mL se agrega DCM etil-3-cloro-oxo-propionato (15,7 g, 104,5 mmol). La mezcla de reacción es enfriada empleando un baño de hielo. A la solución se agrega lentamente trietilamina (30,3 mL, 220 mmol) gota a gota, y la mezcla es agitada aún más a temperatura ambiente durante 2-3 horas. La mezcla de reacción es lavada con agua, solución de HC1 2N. Las fases orgánicas separadas son secadas empleando MgS04, condensadas bajo presión reducida, produciendo un residuo amarillo. El residuo es recristalizado a partir de EtOAC para producir sólidos amarillo claro (6,49 g, 33 %) . S m/z: 229,1 (M+H) +.
Ej emplo le : Etil 4-cloro-6-metil-2- (metiltio) pirimidin-5-carboxilato Se carga un balón de fondo redondo de 100 mL con etil-4-hidroxi-6-metil-2- (metiltio) irimidin-5-carboxilato (6,49 g, 28,4 mmol) en 14 mL P0C13. A la solución se agrega N, N-diisopropiletilamina (1,2 mL) , la mezcla de reacción es agitada a 80-90°C durante 2 horas. La mezcla es condensada bajo presión reducida produciendo un residuo café oscuro. Al residuo se agrega agua hielo, luego se la diluye con DCM, y solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica separada es secada empleando MgS04. El solvente es retirado mediante un rotovapor proveyendo un producto aceitoso café obscuro (6,76 g, 96 %) . MS m/z: 246,9 (M+H)+, 248,9 (isótopo).
Ejemplo Id: Etil 4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -6-metil-2-(metiltio) pirimidin-5-carboxilato Se carga un balón de fondo redondo de 200 mL con etil 4-cloro-6-metil-2- (metiltio) pirimidin-5-carboxilato (2,76 g, 11,1 mmol) en 40 mL de acetonitrilo . A la solución se agrega 3,5-dimetoxi anilina (1,784 g, 11,4 mmol), y solución concentrada de HC1 (494 uL, 5,6 mmol). La mezcla de reacción se" agita a 60-70 °C durante 2 horas. La mezcla es diluida con acetato de etilo y solución acuosa saturada saturated de NaHC03. Se agita durante 5 minutos adicionales. La fase orgánica separada es secada empleándo MgS04, y condensada bajo presión reducida produciendo el residuo. El residuo es recristalizado a partir de acetonitrilo, secado bajo presión reducida proveyendo sólidos amarillo pálido (2,92 g, 72 %) . MS m/z: 364, 1 (M+H)+.
Ejemplo le: (E) -Etilo 4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -6- (2-(dimetilamino) vinil) -2- (metiltio) pirimidin-5-carboxilato A la solución de etil 4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -6-metil-2 (metiltio) pirimidin-5-carboxilato (2,7 g, 7,4 mmol) en 30 mL de DMF se agrega N, W-dimetilformamida dimetilacetal (1,58 mL, 11,1 mmol). La mezcla de reacción se agita a 130 °C durante 2 horas . Después de controlar la reacción mediante TLC se la enfría hasta temperatura ambiente, luego la mezcla es diluida con DCM y agua. Después de ser extractada tres veces mediante DCM desde la fase acuosa, la fase orgánica combinada es secada empleando MgS04. La solución es condensada bajo presión reducida proveyendo la mezcla cruda (3,16 g) . La mezcla es empleada para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ej emplo lf : (3 , 5-Dimetoxifenilamino) (metiltio) pirido [ , 3-d] irimidin-5 ( 6H) -ona El crudo de (E) -etil 4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -6- (2- (dimetilamino) vinil) -2- (metiltio) irimidin-5-carboxilato (3,16 g) es disuelto en 45 mL de EtOH. A la solución se agrega solución de NH4OH al 30% (5,2 mL) . La mezcla de reacción se agita a 75-85 °C durante 10 horas. La mezcla es enfriada hasta temperatura ambiente. Los sólidos formados desde la solución son filtrados. El filtrado es condensado bajo presión reducida produciendo el residuo sólido. El residuo es recristalizado a partir de acetato de etilo. Los sólidos combinados son secados empleando presión reducida produciendo sólidos amarillo claro (1,47 g) . MS m/z: 344,9 (M+H)+.
Ejemplo 4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4,3, -d] pirimidin-6 (6H) -ona Se carga un contenedor de reacción de 20 mL con 4- (3, 5-dimetoxifenilamino) -2- (metilo tio) irido [4 , 3-d] pirimidin-5(6H)-ona (151 mg, 0,44 mmol) en 7 mL de DMF a -20 °C. La solución se mantiene, a la temperatura durante 30 min. A la solución se agrega ra-CPBA (146,4 mg, 1,32 mmol) a la temperatura, y se la agitada aún más durante 30 min siendo entibiada hasta temperatura ambiente. La reacción es controlada mediante LC-MS, confirmándose el óxido correspodiente . A la mezcla de reacción se agregan trietilamina (354 pL, 1,32 mmol), y 4-hidroxipiperidina (134 mg, 1,32 mmol) , y se agita a la temperatura durante 2 h. La reacción es controlada mediante LC-MS . El solvente es retirado mediante un rbtovapor produciendo un residuo café claro. Al residuo se agrega acetonitrilo (10 mL) proveyendo el compuesto del título 4- (3, 5-dimetoxifenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3 , -d] irimidin-6 ( 6H) -ona (131 mg, 75%) . MS m/z: 398 (M+H)+.
Ejemplo 2: Síntesis de 4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6H) -ona Compuesto N° 2 Se carga un contenedor de reacción de 20 mL con 4- (3, 5-dimetoxifenilaraino) -2- (metilo tio) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona (70 mg, 0,32 mmol) en 7 mL de DMF a -20 °C. La solución es mantenida a la temperatura durante 30 min. A la solución fría se agrega m-CPBA (148 mg, 0,60 mmol) a la temperatura, y se la agita aún más durante 30 min mientras se la entibia hasta temperatura ambiente. La reacción es controlada mediante LC-MS, confirmando el óxido correspondiente. A la mezcla de reacción se agrega trietilamina (83 L, 0,6 mmol), y metil 4-hidroxipiperidin-4 carboxilato (96 mg, 0,60 mmol), y es agitada a la temperatura, durante 2 h. La reacción es controlada mediante LC-MS . El solvente es retirado mediante un rotovapor produciendo' un sólido amarillo claro, metil 1- (4-hidroxi- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [ , 3-d] pirimidin-2-il) -4-hidroxipiperidin-4-carboxilato (57 mg, 63%). Se lo disuelve -en 8 mL de THF seco en un contenedor de reacción de 20 mL. A la mezcla se agrega DIBAL 1,0 M en tolueno (1,95 mL, 1,95 mmol) a 0 °C. Se la agita a la temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se apaga con 20 mL de MeOH. Los solventes son retirados mediante un rotovapor produciendo un residuo amarillo pálido. El residuo es redisuelto en una mezcla de MeOH y DCM produciendo precipitados blancos. Se los filtra y el filtrado es condensado bajo presión reducida proveyendo un polvo blanco, el compuesto del título, (26 mg, 24 %) . MS m/z: 458 (M+l)+.
Ejemplo 3: Síntesis de 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato Compuesto N° 3 El compuesto del título (Compuesto 3; MS m/z: 3.98 (M+H) +) se prepara según se describe en el Ejemplo lg a partir de 4-(3 , 5-dimetoxifenil amino) -2- (metiltio) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5(6H)-ona (40 mg( 0,29 mmol) y 4- (boc-amino) pip'eridina y tratando con HC1 4 N en dioxano (17 mg) .
Los siguientes compuestos 4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -2-(amino substituido) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona se preparan a partir de 4- (3, 5 Dimetoxifenilamino) -2- (metiltio) pirido [4,3-d] pirimidin-5 (6 ) -ona y la amina correspondiente siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo lg.
Ejemplo 6: Síntesis de 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona Compuesto N° 6 Ejemplo 6a: Etilo 4-metil-2- (metiltio) -6- (3- ( trifluorometil) fenilamino) pirimidin-5-carboxilato El compuesto del título (; MS m/z: 372,2 (M+H) +) se prepara según se describe en el Ejemplo Id a partir de etil 4-cloro-6-metil-2- (metiltio) irimidin-5-carboxilato (1,2 g, 4,86 mmol) y 3- (trifluorometil) anilina (611 uL, 4,86 mmol) y continuando hasta que la reacción provee sólidos café obscuro (etil 4-metil-2- (metiltio) -6-(3- (trifluorometil) fenilamino)pirimidin-5-carboxilato (1,76 g, 97,4 %)).
Ejemplo 6b: (E)-Etil 4- (2- (dimetilamino) inil) -2- (metiltio) -6- (3- (trifluorometil) fenil amino) pirimidin-5-carboxilato El compuesto del título se prepara según se describe en el Ejemplo le a partir de etil 4-metil-2- (metiltio) -6- (3-( trifluorometil) fenilamino) pirimidin-5-carboxilato 1,76 g (4,74 mmol) y N, f7-dimetil formamida dimetilacetal (947 uL, 7,1 mmol) y continuando hasta que la reaccón produzca el compuesto del título crudo. Este se emplea en la etapa siguiente sin mayor purificación.
Ejemplo 6c: 2- (Metiltio) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona El compuesto del título se prepara según se describe en el Ejemplo lf a partir de (E)-etil 4- (2- (dimetilamino) vinil) -2- (metiltio) -6- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirimidin-5-carboxilato y solución al 30% de NH4OH y continuando hasta que la reacción produzca sólidos cafés, 2- (metiltio) -4- (3- ( rifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6fí) -ona (912 mg) . MS m/z: 353,1 (M+H)+.
Ejemplo 6d: 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona..
El compuesto del título se prepara según se describe en el Ejemplo lg a partir de 2- (metiltio) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 ( 6H) -ona (100 mg, 0,26 mmol) y 4-hidroxipiperidina para proveer el compuesto del título (73 mg) como sólidos blancos. MS m/z: 406 (M+H) +, XH RMN (300 M Hz , ), d ppm 1,21-1,35 (m, 4H) , 3,76-3,78 (m, 1H) , 4,26-4,28 (m, 4H) , 6,17 (d, J = 7,2 Hz( 1H) , 7,38 - 7,68 (m, 4H) , 7,90 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 11,42 (s, 1H) , 12, 10 (s, 1H) .
Ejemplo 7: Síntesis de (R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato Compuesto N° 7 El compuesto del título (Compuesto N° 7) se prepara según se describe en el Ejemplo lg a partir de 2- (metiltio) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 ( 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona (100 mg, 0,28 mmol) y (R) - (+) - (Boc-amino) irolidina (107 mg, 0,57 mmol) (93 mg, 93%) y tratando con HCI 4 N en dioxano MS m/z: 405,2 (M+l)+. ¾ RMN (300 M Hz, DMSO-d6 ) d ppm 12,46 (d, .9 Hz, 1H) , 8,37 (s, 3H) , 7,94-7,52 (m, 3H) , 6,75 (d, 36,6 Hz, 1H) , 4,00-3,86 (m, 5H) , 2,40-2,09 (m, 2H) .
Ejemplo 8: Síntesis de (S) -2- (pirrolidin-3-ilamino).-4- (4-trifluorometilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona Compuesto N° .8 El Compuesto N° 8 se prepara según se describe en el Ejemplo lg a partir de 2- (metiltio) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona (160 mg, 0,45 mmol) y (S) - (-) -l-boc-3-aminopirrolidina (167 mg, 0,90 mmol) y tratando con HCl 4 N en dioxano para proveer el compuesto del título (110 mg, 57 %) . MS m/z: 391 (M+l)+.
Los siguientes compuestos 4- (3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (amino substituido) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona se preparan a partir de 4- (3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (metiltio) pirido [4,3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona y la amina correspondiente siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo Ejemplo 84: Síntesis de 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (3-bromofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato Compuesto N° 84 El compuesto 84 se prepara según se describe en el Ejemplo lg a partir de 2- (metiltio)—4- (3-bromofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona (80 mg, 0,23 mmol) y 4- (boc-amino) piperidina (70 mg, 0,35 ramol) y tratando con HCl 4 N en dioxano para proveer el compuesto del título (15 mg, 15%) . MS m/z: 405,2 (M+l) + . ?? RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 12,12 (s, 1H) , 11,92 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,09 (s, 3H) , 7,59-7,50 (m, 2H) , 7,40-7,36 (m, 2H) , 6,48 (s, 1H) , 4,70 (S, 2H) , 2,08-0,87 (m, 7H) .
Los siguientes compuestos 4- (3-bromofenilamino) -2- (amino substituido) irido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona se preparan a partir de 4- (3-bromofenilamino) -2- (metiltio) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona y la amina correspondiente siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 84.
Ej emplo 100 : Síntesis de 2- ( (IR, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( H) Compuesto N° 100 Ejemplo 100a: Etil 4-(3,5-bis (trifluorometil) fenilamino) -6-metil-2- (metiltio) pirimidin-5-carboxilato El compuesto del título se prepara según se describe en el Ejemplo Id a partir de etil 4-cloro-6-metil-2- (metil tio) pirimidin-5-carboxilato (1,2 g, 4,86 mmol) y 3, 5-bis (trifluorometil) anilina (777 uL, 4,86 mmol) y continuando hasta que la reacción produce los sólidos café, el compuesto del título etil 4- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil amino)-6-metil-2- (metiltio) pirimidin-5-carboxilato (1,53 g, 70,2 %) . MS m/z: 440,1 (M+l)+.
Ejemplo 100b: (E) -Etilo 4- (3, 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -6- (2- (dimetilamino) vinil) -2-(metiltio) pirimidin-5-carboxilato El compuesto del título se prepara según se describe en el Ejemplo le a partir de etil 4- (3, 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -6^metil-2^ (metiltio) irimidin-5-carboxilato (1.52 g, 3,6 mmol) y N, N-dimetilformamide dimetilacetal (743 uL, 5,2 mmol) y continuando hasta que la reacción provee el compuesto del título crudo (E)-etil 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -6- (2- (dimetil amino) vinil) -2- (metilo tio) pirimidin-5-carboxilato . El compuesto resultante es empleado en la etapa siguiente sin mayor purificación.
Ejemplo 100c : 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (metiltio) pirido [4 , 3-d] irimidin -5 ( 6H) -ona El compuesto del título se prepara según se describe en el Ejemplo lf a partir de (E) -etil 4- (3, 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -6- (2- (dimetilamino) vinil) -2- (metiltio) pirimidin-5-carboxilato y solución acuosa de NH4OH y continuando hasta que la reacción produzca sólidos amarillo pálido, el compuesto del título (537 mg) . MS m/z: 421,1 (M+l)+.
Ejemplo lOOd: 2- ((IR, 2R) -2-amino ciclohexilamino) -4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin- El compuesto del título se prepara según se describe en el Ejemplo Ig a partir de 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenil amino) -2- (metiltio) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6fí) -ona (100 mg, 0,24 mmol) y (±) -trans-1 , 2-diamino ciclohexano y continuando hasta que la reacción produzca el compuesto del título, 2- ( (IR, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona. MS m/z: 487 (M+l)+. 1H RMN (300M Hz , DMSO-d6) d ppm 1,25-1,97 (m, 10H) , 6,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,41 - 7,44 (m, 3H) , 7,41 - 7,76 (m, 4H) , 8,47 (s, 2H) , 12,49 (s. 1H) .
Ejemplo 101: Síntesis de (2-((lJ?, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H)-ona con (2-((lS, 2R)-2-aminociclohexilamino) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4, 3-d] irimidin-5 {6H) -ona Compuesto El compuesto del título se prepara según se describe en el Ejemplo 2d a partir de 2- (metiltio) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [ , 3-d] pirimidin-5 (6tf) -ona 100 mg (0,26 mmol) , {IR, 2S) -2-aminociclo hexilamina y continuando hasta, que la reacción produce sólidos blancos, el compuesto del título, (2- ( {IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona (92 mg, 77,4 %) . MS m/z: 419,3 ( +H)+.
Ejemplo 102: Síntesis de 4-(3,5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3- d] pirimidin-5 (6H) -ona Compuesto N° 102 El compuesto N° 102 se prepara según se describe en el Ejemplo lg a partir de 4- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil amino) -2-(metiltio) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona (70 mg, 0,17 mmol) y 4-hidroxi piperidina (20,6 mg, 0,2 mmol) y continuando hasta que la reacción produzca sólidos café claro del Compuesto N° 102 (60 mg, 76 %) . MS m/z:, lU RMN (300M Hz, DMSO-d6) d ppm 474,1(M+1) +, 12,27 (s, 1H) , 8,47 (s, 2H) , 7,74 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,24 (b, 2H) , 3,78 (m, 1H) , 3,45-3,39 (m, 2H) , 1,81-1,77 (m, 2H) , 1,38 (m, 2H) .
Los siguientes compuestos 4-(3,5-bis- ( trifluorometil) fenilamino) -2- (amino substituido) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona se preparan a partir de 4- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil amino) -2- (metiltio) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona y la amina correspondiente siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo lOOd.
Ejemplo 125: Síntesis de (S) -4- (fenoxifenilamino) -2- (pirrolidin-3-ilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato El compuesto N° 125 se prepara según se describe en el Ejemplo lg a partir de , 2- (metiltio) -4- (4-fenoxi fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona (87 mg, 0,23 mmol) y (S) - (-) -l-boc-3-amino pirrolidina (129 mg, 0,69 mmol) y tratando con HC1 4 N en dioxano continuando hasta que la reacción produzca el compuesto del título (54 mg, 52 %) . MS m/z: 415 (M+l)+.
Ejemplo 126: Síntesis de 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) - (4- (metilsulfonil) fenilamino) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6H)-ona Compuesto N° 126 El compuesto N° 126 se prepara según se describe en el Ejemplo lg a partir de 4- (4- (metilsulfonil) fenilamino) -2- (metiltio) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona (60 mg, 0,17 mmol) y 4-hidroxipiperidina (34,1 mg, 0,33 mmol) y continuando hasta que la reacción produzca sólidos amarillos (39 mg, 57 %) . MS ra/z: 416,4 (M+l)+.
Los siguentes compuestos 4- (4- (metilsulfonil) fenilamino) -2- (amino substituido) pirido [ , 3-d] pirimidin-5 (6tf) -ona se preparan a partir de 4- (4-(metilsulfonil) fenilamino) -2- (metiltio) pirido [4,3-d] pirimidin-5 (6H) -ona y la amina correspondiente siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 126.
Ejemplo 134: Síntesis de 2- (4-hidroxipiperidin-l- -morfolinofenilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona Compuesto N° 134 Se carga un contenedor de reacción de 20 mL con 2-(metiltio) -4- (4-morfolinofenil amino) pirido [4 , 3-d] irimidin- 5(6H)-ona (74 mg, 0,20 mmol) y 4-hidroxipiperidina (60,6 mg, 0,60 mmol) en 7 mL de DMF a -20 °C. La solución se mantiene a temperatura durante 30 minutos. A la solución se agrega m-CPBA (148 mg, 0,6 mmol) a la temperatura, y se la agita aún más durante 30 minutos mientras se la entibia hasta temperatura ambiente. La reacción es controlada mediante LC-MS, confirmando el óxido correspondiente. A la mezcla de reacción se agrega trietilamina (354 pL, 1,32 mmol), y 4-hidroxipiperidina (134 mg, 1,32 mmol), y se agita a la temperatura durante 2 horas. La reacción es controlada mediante LC-MS. El solvente es retirado mediante un rotovapor produciendo un resido café claro. El residuo es disuelto en 10 mL de THF. A la solución se agregan Cul (0,4 mmol, 76,2 mg) , y disopropiletilamina (69 uL, 0,4 mmol) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla es diluida con EtOAc, y es lavada con solución de hidróxido de amonio al 30%. La fase orgánica separada es secada empleando sulfato de sodio. El solvente es retirado mediante un rotovapor produciendo el residuo café. Al residuo se agrega acetonitrilo (10 mL) resultando en precipitados. Se filtra y seca bajo presión reducida para proveer los sólidos amarillos (9 mg, 11%) . MS m/z: 423,2 (M+l)+.
El siguiente 4- (4-morphlinofenilamino) -2- (amino substituido) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona compounds se preparan a partir de 4- (4-morfolinofenilamino) -2- (metiltio) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6fí) -ona y la amina correspondiente siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 134.
Ejemplo 149: Síntesis de 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3, , 5- triemthoxifenilamino) irido [4, 3d] pirimidin-5 (6H) -ona Preparado tal como se describe en el Ejemplo lg a partir de 4- (3,4, 5-trimetoxifenilamino) -2- (metiltio) irido [4 , 3- d] pirimidin-5 (6H) -ona (112 mg, 0,30 mmol) , y 4-hidroxipiperidina (91 mg, 0,90 mmol) para proveer sólidos café claro (112, mg, 87 %) . MS m/z: 428 (M+l)+ ¾ RM . (300 M Hz, DMS0-d6) d ppm 1,16- 1,81 (m, 6H) , 3,64 (s, 3H) , 3,80 (s, 6H) , 4,35 (d, J = 13,2 Hz, 2H) , 4,80 (d, J= 4,2 Hz, 1H) , 6,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,08 (s, 2H) , 7,36 (d, J = 6,9 HZ, 1H) , 11,35 (s, 1H) , 11,87 (s, 1H) .
Ejemplo 150: Síntesis de 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (4- metoxi-3- (triflurometil) fenilamino) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6H) -ona Compuesto N° 150 El compuesto N° 150 se prepara según se describe en el Ejemplo lg a partir de 4- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil amino) -2- (metiltio) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6Jí) -ona (70 mg, 0,18 mmol) y 4-hidroxi piperidina (55 mg, 0,54 mmol) y continuando hasta que la reacción produzca sólidos amarillo claro (57 mg, 73 %) . MS m/z: 436 (M+l)+.
Ejemplo 151: Síntesis de 2- (4- (hidroximetiljpiperidin-l-il) -4- (4-metoxi-3- (triflurometil) fenilamino) pirido [4, 3d] pirimidin-5 ( 6H) -ona Compuesto N° 151 El compuesto N° 151 se prepara según se describe en el Ejemplo lg a partir de 4- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil amino) -2- (metiltio) pirido [4, 3-d] irimidin-5 (6H) -ona (70 mg, 0,18 mmol) y 4-piperidina metanol (67 mg, 0,54 mmol) y continuando hasta que la reacción produzca sólidos amarillo claro (67 mg, 83 %) . MS m/z: 450,4 (M+l)+.
Ejemplo 152: Síntesis de 2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil)piperidin-l-il) -4- (4-metoxi-3 (triflurometil) fenilamino) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6H) -ona Compuesto N° 152 Se carga un contenedor de reacción de 20 mL con 4- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil amino) -2- (metiltio)pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona (70 mg, 0,18 mmol) en 7 mL de DMF a -20 °C. La solución es mantenida a la temperatura durante 30 min. A la solución fría se agrega m-CPBA (133 mg, 0,54 mmol) a la temperatura, y se la agita aún más durante 30 min mientras se la entibia hasta temperatura ambiente. La reacción es controlada mediante LC-MS, confirmando el óxido correspondiente. A la mezcla de reacción se agrega trietilamina (75. pL, 1,32 mmol) y metil 4-hidroxi piperidin-4 carboxilato (57 mg, 0,36 mmol), y se la agita a temperatura durante 2 horas. La reacción es controlada mediante LC-MS. El solvente es retirado mediante un rotovapor produciendo sólidos amarillo claro, metil 4-hidroxi-l- (4- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenilamino) -5-oxo^5, 6-dihidro pirido [4 , 3-d] irimidin-2-il) piperidin-4-carboxilato (65 mg, 73%) . Se lo disuelve en 8 mL de THF seco en un contenedor de reacción de 20 mL. A la mezcla se agrega DIBAL 1,0 M en tolueno (1,95 mL, 1,95 mmol) a 0 °C. Se lo agita a la temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción es apagada con 20 mL de MeOH. Los solventes son retirados mediante un rotovapor produciendo un residuo amarillo claro. El residuo es disuelto en una mezcla de MeOH y DCM produciendo los precipitados blancos . Se los filtra y el filtrado es condensado bajo presión reducida, proveyendo un polvo blanco, el compuesto del título, (25 mg, 41 %) . MS m/z: 466 (M+l)+.
Los siguientes compuestos se preparan a partir de procedimiento similar a aquel descrito para los ejemplos 151 y 152 Ejemplo 168: Síntesis de 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -6-metil- 4- (3- (trifluorometil) fenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin- 5(6H)-ona Compuesto N° 168 El compuesto N° 168 se prepara según se describe en el Ejemplo 2d a partir de 6-metil-2- (metiltio) -4- ( 3-trifluoro metil) fenilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona (90 mg, 0,24 mmol) y 4-hidroxi piperidina (35 mg, 0,35 mmol) y continuando hasta que la reacción produzca el compuesto del título (35 mg, 33 %) . MS m/z: 420 ( +l)+.
Los compuestos siguientes se preparan a partir del procedimiento similar a aque descrito en el Ejemplo 159.
Ejemplo 178: Síntesis de 4- (4-metoxifenil) -6-metil-2-(metilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona Compuesto N° 178 Ejemplo 178a: Etil 4- (4-metoxifenil) -6-metil-2-(metiltio) pirimidin-5-carboxilato Se carga un contendor de reacción con etil 4-cloro-6-metil-2- (metiltio) pirimidin-5-carboxilato (1,00 g, 4,06 mmol) , ácido 4- ( tert-butoxicarbonilamino) fenilborónico (1,00 g, 4,22 mmol), y tetrakis (trifenil) fosfin) alladio (0) (0,17 g, 0,15 mmol) en 10 mL de dioxano. La mezcla de reacción es purgada con N2 durante 25 minutos con agitación. A la mezcla se agrega carbonato de potasio (1,17 g, 8,44 mmol) en 4 mL de H20. La muestra de dos fass es purgada con N2 durante 10 minutos. La mezcla es agitada a 90 °C durante 14 horas. La mezcla es diluida con EtOAc , y lavada con H20. La fase orgánica separada es secada empleando Na2S04. Los solventes son retirados mediante un rotovapor produciendo un residuo café oleoso. El residuo es purificado mediante cromatografía en sílica gel empleando un gradiente 0-5 .% eOH en diclorometano proveyendo un sólido blanco (1,12 g, 68 %) . MS m/z: 319 (M+l)+.
Ejemplo 178b: (E) -Etilo 4- (2- (dimetilamino) vinil)'-6-metil-2-'(metiltio) pirimidin-5-carboxilato A la solución de etilo 4- (4-metoxifenil) -6-metil-2- (metiltio) pirimidin-5-carboxilato (0,67 g, 1,75 mmol) en 5 mL DMF se agrega N, N-dimetilformamida dimetil acetal (0,32 mL, 2,50 mmol) . La mezcla de reacción se agita a 130 °C durante 2 horas. Después de controlar la reacción mediante TLC se la enfría hasta temperatura ambiente, a continuación la mezcla es diluida 'con DCM y agua. Después de tres extracciones con DCM desde la fase acuosa, la fase orgánica combinada es secada empleando MgS04. La solución es condensada bajo presión reducida produciendo una mezcla cruda (467 mg) . La mezcla es empleada en la etapa siguiente sin mayor purificación.
Ejemplo 178c: 4- (4-Metoxifenilamino) -6-metil-(metiltio) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona El crudo de (E) -etil 4- (2- (dimetilamino) vinil) -6- (4-metoxifenil) -2- (metiltio) pirimidin-5-carboxilato (467 mg) es disuelto en 45 mL EtOH. A la solución se agrega solución al 30% de NH4OH (3,0 mL) , la mezcla de reacción se agita a 90 °C durante 10 horas. La mezcla es enfriada hasta temperatur ambiente. El sólido formado a partir de la solución es filtrado. Se lo purifica mediante cromatografía con sílica gel usando un gradiente de 0-5 % de MeOH en diclorometano proveyendo un sólido amarillo claro (246 mg, 46 % para las dos etapas). MS m/z: 344,9 (M+H)+.
Ejemplo 178d: 4- (4-Metoxifenil) -6-metil-2- (metilamino) pirido [4,3, -d] pirimidin-5 (6H) -ona Se carga un contenedor de reacción de .20 mL con (4-metoxifenilamino) -6-metil (métiltio) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5(6H)-ona (69 mg, 0,23 mmol) en 4 mL de DMF a -20 °C. La solución es mantenida a la temperatura durante 30 minutos. A la solución se agrega m-CPBA (170 mg, 0,69 mmol) a la temperatura indicada, y se la agita aún más durante 30 minutos mientras se la entibia hasta temperatura ambiente. La reacción es controlada mediante LC-MS, confirmando el óxido correspondiente. A la mezcla de reacción se agrega trietilamina (96 L, 0,69 mmol) y 4-hidroxipiperidina (70 mg, 0,69 mmol), y se la agita a la temperatura durante 2 horas. La reacción es controlada mediante LC-MS. El solvente es retirado mediante un rotovapor proveyendo un resido café claro. Al residuo se agrega acetonitrilo (10 mL) produciendo precipitados. Estos son filtrados y secados bajo presión reducida proveyendo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (56 mg, 69 %) . MS m/z: 353 (M+H)+.
Los compuestos siguientes se preparan a partir de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 178.
Síntesis de 8-bromo-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4-( trif luorometil) f enilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) - Compuesto N° 183 Ejemplo 183a: 8-bromo-2- (metiltio) -4- ( 3- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona Se carga un contenedor de reacción de 20 mL con 2-(metiltio) -4- (3- (trifluorometil) fenil amino) pirido [ , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona (135 mg, 0,38 mmol), y N-bromosuccinimida (68 mg, 0,38 mmol) en 7 mL de DMF seco. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durnate 2 horas. El solvente es retirado bajo presión reducida proveyendo un residuo amarillo. El residuo es recristalizado a partir de acetonitrilp proveyendo un sólido amarillo (100 mg, 74 %) . MS m/z: 431, 433 (M+H)+.
Ejemplo 183b: 2- (4-^hidroxipiperidin-l-il) -4- (3- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona El compuesto del título se prepara según se describe en el Ejemplo lg a partir de 8-bromo-2- (metiltio) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona (60 mg, 0,26 mmol) y 4-hidroxipiperidina y continuando hasta que la reacción provea el compuesto del título (40 mg, 60 %)) como un sólido gris. MS m/z: 484 y 486 (M+H)+.
Ejemplo 184 Síntesis de 8-bromo-2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (4-metoxi-3- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona Compuesto N° 184 El compuesto del título se prepara según se describe en el Ejemplo 183a a partir de 2- (4-hidroxi-4- (hidroxilmetil) piperidin-l-il) -4- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona y iV-bromosuccinimida y continuando hasta que la reacción produzca el compuesto del título como un sólido café pálido. MS m/z: 544 y 546 (M+H)+.
Los compuestos siguientes se preparan a partir de un procedimiento similar a aquel descrito en los Ejemplos 183 y 184.
Ejemplo 221 Síntesis de 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (4- f enoxif enilamino) -8-f enilpirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona Compuesto N° 221 Se carga un contenedor de reacción de 20 mL con 2-(metiltio) -4- (4-fenoxifenil amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5(6H)-ona (221a, 182 mg, 0,48 mmol) y N-yodosuccinmida (158 mg, 0,70 mmol) en 8 mL de DMF seco. La mezcla de reacción sé agita a 60 °C durante 2 horas. El solvente es retirado bajo presión reducida proveyendo el sólido café pálido (221b) después de ser recristalizado a partir de acetonitrilo (210 mg, 87%) . Se carga un contenedor de reacción de 20 mL con 8-yodo-2- (metiltio) -4-(4-fenoxifenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona (221b, 52 mg, 0,10 mmol), ácido bencenborónico (18 mg, 0,15 mmol), tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) (6 mg, 0,005 mmol), y solución acuosa 2,0 M de carbonato de sodio en 6 mi de dioxano. La mezcla es purgada con nitrógeno durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción es calentada a 80 °C durante 3 horas. El solvente es retirado bajo presión reducida proveyendo el residuo café. El residuo es purificado mediante cromatografía en sílica gel empleando un gradiente 0-5 % de eOH en diclorometano produciendo el producto 221. A continuación el producto 221 se prepara según se describe en el Ejemplo lg a partir de 2- (metiltio) -4- (4-fenoxifenilamino) -8-fenilpirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona, y 4-hidroxipiperidina para proveer el compuesto. MS m/z: 506 (M+H)+.
Ensayos Biológicos 1. Ensayo de inhibición de Cinasa Los compuestos de la presente invención son ensayados para medir su capacidad de inhibición de un panel de cinasas que incluye,' pero que no está limitado a, tirosina-cinasa del bazo (SYK, por sus siglas en inglés) , proteina-cinasa asociada a la cadena zeta 70 (ZAP70) , PTK2B proteina- tirosina cinasa 2 (PYK2, por sus siglas en inglés), cinasa de adhesión focal (FAK, por sus siglas en inglés) , cinasa 1 de integración del provirus de Maloney (PI 1) , cinasa re-organizada durante la transfección (RET, por sus siglas en inglés), tirosina cinasa 3 similar a Fms (FLT3, por sus siglas en inglés), cinasa 2 Janus (JAK2, por sus siglas en inglés), y cinasa 2 repetida rica en leucina (LRRK2, por sus siglas en inglés) .
FLT3 es un miembro de la familia de receptores de tipo III ( TK3, por sus siglas en inglés) de tirosina cinasa. El ligando para FLT3 es expresado por la células del estroma de la médula y por otras células y sinergiza con otros factores de crecimiento para estimular la proliferación de las células madre, las células progenitoras , las células dendríticas, y las células asesinas naturales. Se ha implicado FLT3 en trastornos hematopoyéticos que son trastornos pre-malignos incluyendo trastornos mieloproliferativos, tales como trombocitemia, trombocitosis esencial (ET, por sus siglas en inglés) , metaplasma angiogénica mieloide, mielofibrosis (MF) , mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM) , mielofibrosis idiopática crónica (IMF, por sus siglas en inglés) , y policitemia vera (PV) , las citopenias, y los síndromes pre-malignos mielodisplásicos . Las malignidades hematológicas incluyen leucemias, linfomas (linfomas diferente del linfoma de Hodgkin) , la enfermedad de Hodgkin (también conocido como el linfoma de Hodgkin) , y mieloma, por ejemplo, leucemia aguda linfocítica (ALL, por sus siglas en inglés) , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia promielocítica aguda (APL, por sus siglas en inglés) , leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés) , leucemia mieloide crónica (CML, por sus siglas en inglés) , leucemia neutrofílica crónica (CNL, por sus siglas en inglés) , leucemia no diferenciada aguda (AUL, por sus siglas en inglés) , linfoma anaplásico de células grandes (ALCL, por sus siglas en inglés) , leucemia prolinfocítica (PML, por sus siglas en inglés) , leucemia mielomonoquísica juvenil (JMML, por sus siglas en inglés) , ALL de células T en adultos, AML con mielodisplasia trilinaje (AML/TMDS, por sus siglas en inglés), leucemia de linajes mixtos (MLL, por sus siglas en inglés)', síndromes mielodisplásicos (MDSs, por sus siglas en inglés), trastornos mieloproliferativos (MPD,' por sus siglas en inglés) , mieloma múltiple (MM) , y sarcoma mieloide. Se ha documentado que la expresión aberrante de FLT3 en leucemia tanto en adultos como en niños incluyendo leucemia mieloide aguda (AML) , AML con mielodisplasia trilinaje (AML/TMDS) , leucemia linfoblástica aguda (ALL) , y síndrome mielodisplásicp (MDS) .
RET es el receptor para los miembros de la familia de líneas celulares glial derivadas del factor neurotrófico (GDNF, por sus siglas en inglés) de las moléculas de señalización (GFL's, por sus siglas en inglés) . La transducción de la señal de RET es central en el desarrollo de ríñones normales y del sistema . nervioso entéricos. Las mutaciones con pérdida de función RET están asociadas con el desarrollo de la enfermedad de Hirschsprung, mientras que las mutaciones con ganancia de función están asociadas con el desarrollo de diversos tipos de cáncer, incluyendo carcinoma medular de las tiroides y múltiples neoplasias endocrinas de tipos I y III.
La tirosin-cinasa del bazo (SYK) es un miembro de la familia SYK de tirosina cinasas que son tirosina cinasas citoplasmáticas que no son receptores y que comparten un dominio SH2 dual característico separado por un dominio de enlace. SYK juega un papel en la transmisión de señales de una diversidad de receptores celulares de superficie, incluyendo los receptores CD74, el receptor Fe, e integrinas. La función, anormal de SYK ha sido implicada en casos de malignidades hematopoyéticas . Se sabe que diversos virus transformantes, tales como el virus de Epstein Barr, el virus de la leucemia bovina, y el virus de los tumores mamarios de ratones, contienen los "motivos de activación del inmuno-receptor tirosina" (I AMs) , que conducen a la activación de SYK.
ZAP70 es una enzima perteneciente a la familia de las proteina-tirosin-cinasas , y juega un rol' en el desarrollo de timocitos, en el desarrollo de células T, y en la activación de linfocitos. ZAP70 es fosforilada en residuos tirosina en el receptor del antígeno de estimulación de las células T y opera en la etapa inicial de la transduccion de señal mediada por TCR en combinación con las cinasas Lck y Fyn de la familia Src . Las mutaciones en este gen causan un defecto selectivo en las células T, una severa enfermedad de inmunodeficiencia combinada causada por una ausencia selectiva de células T CD8 positivas.
PYK2 es una proteína tirosin-cinasa citoplasmática involucrada en la regulación de canales de iones inducida por calcio y en la activación de la ruta de señalización de cinasas map. La proteína codificada puede representar un intermediario importante de señalización entre los receptores o neurotransmisores neuropéptido activados que aumentan el flujo de calcio y las señales corriente abajo que regulan la actividad neuronal. Las proteínas codificadas sufren una rápida fosforilación y activación tirosina en respuesta a los aumentos en la concentración intracelular de calcio, la activación del receptor nicotínico acetilcolina, la depolarización de la membrana, o la activación de proteina-cinasa C. Su. activación está altamente correlacionada con la estimulación de la actividad cinasa c-Jun N-terminal . PYK2 está implicada en enfermedades tales como osteoporosis , artritis, leucemia mieloide, hipo-osmolalidad, sarcoma, crisis de blastos, glioma, eritroleucemia, y cáncer.
FAK (codificado por el gen PTK2) es una tirosin-cinasa no receptora que integra las señales de las integrinas y del receptor de factor de crecimiento. FAK juega un rol en la regulación de la supervivencia, crecimiento, dispersión, migración e invasión de las células y es regulada y activada por la fosforilación en múltiples residuos tirosina. La sobre-expresión de ARNm de FAK y/o de la proteína ha sido implicada en los cánceres de mamas, colon, tiroides, y próstata. La fosforilación de FAK es más importante en los tejidos malignos en comparación con los tejidos normales.
JAK1 es un miembro de la familia de proteínas tirosin-cinasa (PTK) y está caracterizada por la presencia de un segundo dominio relacionado con fosfotransferasa inmediatamente a continuación de manera N-terminal al dominio PTK. JAK1 está involucrada en las rutas de transducción de señales de interferón-alfa/ beta y -gamma. La interdependencia recíproca entre las actividades de JAK1 y TYK2 en la ruta del interferón alfa, y entre JAK1 y JAK2 la ruta del interferón gamma pueden reflejar un requerimiento de estas cinasas en el ensamble correcto de los complejos de receptor del interferón.
JAK2 ha sido implicada en la señalización por miembros de la familia de receptores citocina de tipo II (por ejemplo los receptores interferón) , la familia de receptores GM-CSF (IL-3R, IL-5R y GM-CSF-R) , la familia de receptores gpl30 (por ejemplo IL-6R) , y los receptores de. cadena única (por ejemplo Epo-R, Tpo-R, GH-R, PRL-R) . La fusión del gen JAK2 con los genes TEL (ETV6 ) (TEL-JAK2) y PCM1 ha sido encontrada en pacientes con leucemia. Aún más, las mutaciones en JAK2 han sido implicadas en policitemia vera, trombocitemia esencial, y otros trastornos mieloproliferativos . Esta mutación, un cambio de valina a fenilalanina en la posición 617, transforma las células hepatoyéticas más sensibles a los factores de crecimiento tal como eritropoyetina y trombopoyetina .
JAK3 es una tirosin-cinasa de la familia Janus. JAK3 es expresada de manera predominante en las células inmunes y transluce una señal en respuesta a la activación vía la fosforilación de tirosina mediante receptores interleuquina . Las mutaciones que anulan la función cinasa Janus 3 causan una enfermedad de inmunodeficiencia autosomal severa combinada (SCID, por sus siglas en inglés) . Los ratones que no expresan JAK3 tienen' células T y células B que no son capaces de responder a muchas citocinas. Dado que la expresión de JAK3 está restringida principalmente a las células hepatopoyéticas , se cree que su rol en la señalización de citocinas es más restringido que el de otros JAKs . JAK3 está involucrado en la transducción de señales mediante receptores que emplean la cadena común gama (yC) de la familia de receptores de citocina de tipo I (por ejemplo IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, y IL-21R) .
La cinasa de integración provirus de Maloney (cinasa PIM) fue identificada como uno de los proto-oncogenes frecuente capaz de ser activado mediante transcripción por el evento de integración de provirus de Maloney en ratones, causando linfornas en ratones afectados. PIM 1, 2 y 3 son serina/ treonin cinasas que normalmente operan en la supervivencia y proliferation de células hematopoyéticas en respuesta a factores de crecimiento y a citocinas. Los ratones transgénicos que expresan PIM1 o PIM2 presentan una mayor incidencia de linfornas de las células T, mientras que la sobre-expresión en conjunto con c-myc está asociada con la incidencia de las células B. La expresión aberrante de PIM ha sido reportada en diversas malignidades en humanos, incluyendo cáncer de la próstata, carcinoma hepatocelular, y cáncer del páncreas . Las cinasas PIM están involucradas en los procesos de diferenciación temprana de las células ayudantes de las células T, que coordinan la respuesta inmunológica en las enfermedades autoinmunes, en las reacciones alérgicas y en el rechazo de los tejidos a los transplantes. De manera adicional al rol potencial en el tratamiento de cáncer y de enfermedades mieloproliferativas , un inhibidor de PIM puede . ser útil para él control de la expansión de las células inmunes hacia otra .condición patológica tal como enfermedades autoinmunes, reacciones alérgicas y en síndromes de rechazo de transplantes .
Métodos Inhibición de la actividad enzimática de las cinasas SYK, ZAP70, PYK2 , FAK, PIM1 , RET, FLT3 , JAK2 y LRRK2 Los compuestos de · la invención son inicialmente diluidos a 10 mM en 100% de DMSO (Calbiochem™) para su almacenamiento y son dispuestos en solución amortiguadora cinasa para crear una concentración para el compuesto en el intervalo desde 1 µ? y 10 µ?. Las diluciones en serie de los compuestos de la invención son dispersados en una placa de 96 pocilios (Greiner BioSciences™) a 6 pL cada uno. Se diluyen SYK, ZAP70 , PIM1, PYK2 humanos purificados de largo completo y FAK, RET, ' FLT3 , JA 2 , y LRRK2 truncados (Carna Biosciences™) en amortiguador cinasa y se agregan a las soluciones de los compuesto y se los pre-mcuba durante 30 minutos a temperatura ambiente (1 hora para PYK2) . A continuación, se agrega, ATP (Teknova™) y solución sustrato (los sustratos sugeridos por el fabricante PerkinElmer™, por ejemplo, péptido Ulight™-TK para SYK, Ulight™-PoliGT para ZAP70, FAK, y PYK2, y Ulight™-CREBtide para PIM1 (PerkinElmer™) ) se agregan (12 pL de cada uno) a los pocilios que contienen la solución del compuesto y la enzima. La mezcla de reacción es incubada durante 1 hora (2 horas para PYK2) . A continuación de la incubación, se agrega la solución de detención preparada con EDTA, agua, y amortiguador de detección Lance (PerkinElmer™) (12 pL de cada uno) para detener la fosforilación. A continuación de la adición de la solución de detención y de 5 minutos de agitación, se agrega la solución de detección que contiene el anticuerpo marcado con Europio (sustratos propuestos por el fabricante PerkinElmer™, por ejemplo, PT66 para SYK, ZAP70, PYK2, y FAK, y Anti-Creb para PIM1) , agua, y amortiguador de detección Lance (12 pL de cada uno) a la mezcla de reacción y se incuba nuevamente durante 50 minutos. La fosforilación del sustrato es una función de la emisión a 665 nm medida a continuación de la adición de la solución de detección y de 50 minutos de incubación.
Resultados Los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades farmacéuticas útiles. Tal como se emplea en este texto, cero % de inhibición indica que no hay inhibición de la actividad cinasa (por ejemplo, tal como se observa para el control sin inhibidor) , en el cual 100% de inhibición indica la inhibición completa de la actividad cinasa.
Los compuestos de fórmula (I) presentan diversos niveles de inhibición de las proteina-cinasas en el panel. Ciertos compuestos presentan un porcentaje de inhibición mayor que 80% respecto de una o más cinasas a una concentración de 1 µ? tal como se muestra en la Tabla 2.
Por ejemplo, se ha demostrado que el compuesto 21 de fórmula (I), cuyo nombre es 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona, inhibe la actividad cinasa de SYK (88%), Zap70 (49%), PYK2 (83%), FAK (78%) y PIM1 (32%) a una . concentración de 1 µ? y a aquella de RET (IC50, 94., 2 nM) y LRRK2 (IC50 7,7 nM; ver la Tabla 2) . La Tabla 2 ilustra el porcentaje/ inhibición molar de SYK, ZAP70, PYK2, FAK, PIM1, RET, FLT3 , JAK2 y LRRK2 por los compuestos representativos de fórmula (I) .
Tabla 2 Inhibición de la actividad de diversas cinasas * n.d., no determinado 2. Ensayo de liberación del factor de necrosis de tumores (TNF) -a Los compuestos de la presente invención son ensayados por su efectos en la liberación de TNF-a en una línea celular monocítica de leucemia aguda (THP-1) para ilustrar la eficacia de la invención a nivel celular. TNF-a es una citocina involucrada en la inflamación sistémica y es un miembro de un grupo de . citocinas que estimulan la reacción en fase aguda. El papel principal de TNF-a está en la regulación de las células inmunes. Se sabe que TNF-a induce la muerte apoptótica de las células y la inflamación y por inhibir la génesis temprana de tumores y la replicación de los virus. La desregulación y, en particular, la sobre- produción de TNF-a ha sido implicada en una diversidad de enfermedades humanas, enfermedad autoinmune, inflamación, artritis, cáncer y muchas otras enfermedades asociadas con la desregulación de TNF-a.
La producción o liberación de TNF-a es controlada por tipo de · estimulo al cual la célula responde. La actividad SYK está involucrada en mediar la producción de TNF-a. Cuando son estimuladas por un IgG, las células aumentan la producción de TNF-a de una manera que depende de SYK (i.e., ¦ la ruta que depende de SYK) . Sin embargo, cuando son estimuladas por un lipopolisacárido (LPS) , producen TNF-a en una manera independiente de SYK.
Métodos Los compuestos de la invención son ensayados por su efecto en la liberación de TNF-a en células THP-1. Para el ensayo de liberación de TNF-a dependiente de SYK (i.e., vía la estimulación IgG) , las células THP-1 derivadas de células humanas monocíticas son obtenidas desde la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC, por sus siglas en inglés, Manassas, VA) . Esta línea celular es mantenida con un medio del Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (GIBCO™) que contiene 10 suero bovino fetal (FBS ; GIBCO ™) y 0,05 mM de 2-mercaptoetanol . Las células THP-1 son sembradas a 1 x 105 células /100 µL/pocillo en placas de cultivo de 96 pocilios recubiertas con IgG humano (10 g/ pocilio, Invitrogen™) , y a continuación se agregan los compuestos diluidos de manera serial. Después de un período de incubación de 18 horas a 37 °C, se recolecta el sobrenadante para la determinación del nivel de TNF-OÍ mediante un ensayo de inmunoabsorción unido a enzima (ELISA, por sus siglas en englés) , y las células restantes son sometidas a un ensayo MTT (sal tetrazolio amarilla) para determinar los efectos citotóxicos del compuesto.
Para el ensayo de liberación de TNF- de manera independiente de SYK (i.e., vía la estimulación de lipópolisacáarido (LPS) ) , las células THP-1 derivadas de células monocíticas humanas son obtenidas de la Colección Americana de cultivos tipo (ATCC, anassas, VA) . Esta línea celular es mantenida con un medio RPMI (Gibco™) que contiene 10 de suero bovino fetal (FBS, Gibco™) y 0,05 mM de 2-mercaptoetanol . Las células THP-1 son sembradas a 1 x 105 células/ 100 µ?? /pocilio en placas de cultivo de 96 pocilios, y son tratadas con lipopolisacárido (1 µ9/??1) , y a continuación se agrega el compuesto diluido de manera serial. Después de un período de incubación de 18 horas a 37 °C, se recolectan los sobrenadantes para la determinación del nivel de TNF-OÍ mediante ELISA, y las células restantes son sometidas a un ensayo MTT para analizar los efectos citotóxicos del compuesto.
Resultados Los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas útiles. Tal como se emplea en este texto, el control usado sin presencia de un inhibidor indica una inhibición del cero % de la liberación de TNF- .
En ciertas presentaciones de los compuestos de fórmula (I) presentan un gran porcentaje de inhibición mayor que 50 % a una concentración de 0,3 µ? de una manera dependiente de SYK (por ejemplo, estimulación IgG) . Específicamente, a una concentración de 0,3 µ?, los compuestos 151 de la presente invención presentan un porcentaje de inhibición mayor que aquellos presentados por R406, un inhibidor de cinasa ampliamente conocido, de una manera dependiente de SYK para la liberación de TNF- (i.e., liberación estimulada por IgG). Más aún, el compuesto 6 de la presente invención presenta un porcentaje de inhibición mayor o igual que aquel presentado por dexametasona, un inhibidor bien conocido de TNF- , en ensayo de liberación de TNF- independiente de SYK (i.e. liberación estimulada por LPS) .
Por ejemplo, el compuesto N° 152 de fórmula (I), 2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona (ver la Tabla 3, compuesto 151) presenta un porcentaje de inhibición mayor que la liberación de TNF-a en una manera dependiente de SYK a una concentración de 0,3 µ?.. Los datos sobre el porcentaje de inhibición de los compuestos representativos de Fórmula (I) se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3 Inhibición de la liberación de TNF-ct * n.d. No determinado 3. Ensayo de viabilidad celular : Inhibición RET Los compuestos de la invención son puestos a prueba por sus efectos en la viabilidad celular en diversas líneas celulares humanas de cáncer tales como MTC-TT para ilustrar la eficacia de la invención.
El proto-oncogen RET codifica un receptor tirosin-cinasa para los miembros de la familia de receptores neurotrópicos derivados de la línea de células giiales de moléculas extracelulares de señalización. Las mutaciones con pérdida de la función RET están asociadas con el desarrollo de la enfermedad de Hirschsprung, mientras que las mutaciones con ganancia de función están implicadas en el desarrollo de diversos tipos de cáncer en humanos, incluyendo carcinoma medular de tiroides, neoplasias endocrinas múltiples de tipo 2A (MEN2A) y 2B (MEN2B) , feocromocitoma e hiperplasia paratiroide.
Métodos A fin de evaluar la viabilidad celular dependiente de RET, la línea celular de carcinoma medular de la tiroides, MTC-TT representando MEN2A es empleada para ensayar los compuestos de la invención. MTC-TT es cultivada en RPMI que contiene 15 de suero bovino de ternero (Hyclon™ de Thermo™) y que está suplementado con 2 mM de L-Glutamina. Las células son cultivadas a una densidad de 5xl04 células/ 100 L/ pocilio en duplicado en placa de 96 pocilios durante un día y son tratadas con diferentes concentraciones de compuestos de ensayo. La viabilidad celular para MTC-TT dos días después del tratamiento con el fármaco es medida mediante el reactivo Ce11 Titer 96 Aqueous One Solution (Promega™) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El valor IC50 del compuesto de ensayo es calculado a Gradpad Prism 5 salvo que se indique de otra manera.
Resultados Tal como se emplea en este texto, el control empleado sin la presencia de un inhibidor indica una concentración de inhibición de 50 (IC50) de la viabilidad celular.
Los compuestos de fórmula (I) presentan un intervalo de inhibición mayor que 100 nM a la concentración IC50. En especial, los compuestos 8 y 136 de la presente invención presentan un nivel de inhibición mayor que aquel presentado por Vandetinib y Sunitinib, inhibidores cinasa ampliamente conocidos, en la línea celular de cáncer inducido por RET.
Por ejemplo, el compuesto 8 121 de Fórmula (I), (S)-2- (pirrolidin-3-ilamino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato, (ver tabla 4) presenta una inhibición más que 6 veces mayor en una medición IC50 que aquellas presentadas por Vandetanib (AstraZeneca™) y Sunitinib (Pfizer™) , que son un antagonista del receptor del receptor del factor crecimiento endotelial vascular (VEGFR, por sus siglas en inigles) y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) . Los datos de inhibición IC50 de los compuestos representativos de Fórmula (I) de la presente invención se presentan en la Tabla 4.
Tabla 4 Viabilidad celular mediante la inhibición de cinasa RET 4. Ensayo de viabilidad celular: Inhibición de células positivas para FLT3-ITD Los compuestos de la invención son ensayados por sus efectos de inhibición de FLT3-ITD en la línea celular de leucemia aguda humana (MV4-11) . FLT3 es expresado principalmente en el progenitor hematopoyético inmaduro así como en células mieloides maduras. Pertenece a la familia de receptores de tirosin-cinasas de tipo III (RTK) incluyendo KIT, FMS, y PDGFR. Es activada por la unión a FL, que lleva a una actividad cinasa aumentada y a la activación de las rutas de señalización corriente abajo, incluyendo STAT5, Ras, y cinasa PI .
Las mutaciones de FLT3-ITD (tándem interno de duplicación) en el dominio de juxtamembrana son el defecto molecular más frecuentemente observado en leucemia mielogenosa aguda (AML) . El FLT3-ITD induce la dimerización dependiente de ligando, autofosforilación y activación constitutiva, y es capaz de transformar células hematopoyéticas . Clínicamente, FLT3-ITD es conocido por una leucocitosis aumentada, conteo aumentado de blastos, tasa de recaída aumentada, menor supervivencia libre de enfermedad, y baja supervivencia global. Por lo tanto, FLT3-ITD es un objetivo molecular atractivo para la terapia AML.
Métodos Los compuestos de la invención son ensayados por su efecto en la viabilidad celular en células MV4-11. Para los ensayos de viabilidad celular, se obtienen células MV4-11 que expresan FLT3-ITD humano desde la American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) . Esta línea celular es mantenida en un medio del Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (HyClone™) que contiene 10 suero bovino de ternero (BCS; Hyclone ™) suplementado en hierro. Las células MV4-11 son sembradas a 2 x 104 células en placas de cultivo de 96 pocilios, y se agrega el compuesto diluido en serie. Después de un período de 72 horas de incubación a 37 °C, se evalúa la viabilidad celular empleando el ensayo ATPLite lstep (Perkin-Elmer™) que se basa en la cuantificación del ATP desde las células viables. También se lleva a cabo en paralelo . un ensayo CellTiter Aqueous (Promega™) como un ensayo ortogonal. Los valores IC50 son caculados empleando regresión no lineal y son definidos como la concentración necesaria para una reducción de 50 en la luminiscencia o absorbancia en células tratadas versus no tratadas (Software Prism™) .
Resultados Los compuestos de fórmula (I) presentan una inhibición mayor que 10 nM a una concentración IC50. En particular, los compuestos 8 y 136 de la presente invención presentan un nivel de inhibición mayor que aquellos presentados por Vandetinib y Sunitinib en la línea celular de cáncer inducido por FLT3 ITD .
Por ejemplo, el compuesto 8 de fórmula (I), (S)-2- (pirrolidin-3-ilamino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato, presenta una inhibición en IC50 10-30 veces más alta respecto de aquella de Sunitinib (Pfizer) y PKC-412 (Novartis) , antagonistas ampliamente conocidos del receptor del factor de crecimiento endotelial (VEGFR) y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . Los datos de inhibición IC50 de los compuestos representativos de Fórmula (I) (por ejemplo, el compuesto 6 y 136) se presentan en la Tabla 5.
Tabla 5 Viabilidad celular mediante la línea celular de cáncer FLT3-ITD 5. Ensayo de viabilidad celular: Inhibición de JAK2 Los compuestos de la invención son ensayados por sus efectos en la inhibición de JAK2 en la línea celular de eritroleucemia humana (HEL) para ilustrar la eficacia a nivel celular. La familia de cinasa asociadas a Janus (JAK) , que está compuesta por cuatro tipos diferentes de proteina-tirosina cinasas JAKl, JAK2 , JAK3 , y TYK2, juega un rol importante en la supervivencia, proliferación y diferenciación celular. Una única mutación única en el gen JAK2 (que codifica una substitución valina a fenilalanina) V617F resulta en actividad cinasa constitutiva y promueve la hematopoyesis no regulada. Frecuentemente, JAK2 V617F es detectada en trastornos mieloproliferativos (MPDs) , un grupo de trastornos clonados de las células madre hematopoyéticas que incluye policitemia vera (PV) , trombocitemia esencial (ET) , y mielofibrosis idiopática (IMF) , todas las cuáles tienen el potencial de transformar leucemia mieloide aguda.
JA 2 V617F es fosforilada constitutivamente y es capaz de activar la señalización corriente abajo en ausencia de estimulación de citocina.
JAK2 es también un mediador clave de señalización, aguas debajo de una diversidad de citocina y de receptores de crecimiento. En particular, JAK2 fosforila las familias de proteína de los transductores de señal- y los activadores de la transcripción. Una vez fosforilada, STAT dimeriza y se mueve al núcleo en donde se une con el ADN y regula la expresión de los genes objetivo. La señalización JA 2/STAT ha sido implicada en impulsar tanto la regulación del ciclo celular como en las rutas anti-apoptóticas .
Métodos Los compuestos de la invención son ensayados por la viabilidad de las células HEL. Para el ensayo de viabilidad, se obtienen células HEL que expresan JAK2 V617F humano desde el American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) . Esta línea celular es mantenida en medio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (HyClone™) que contiene 10 de suero bovino de ternero (BCS; Hyclone™) suplementado con hierro. Las células HEL son sembradas a 2 x 104 células en placas de cultivo de 96 pocilios, y a continuación se agrega el compuesto diluido serialmente. Después de un período de incubación de 72 horas a 37 °C, se mide la viabilidad celular empleando un ensayo ATPLite lstep (Perkin-Elmer™) que se basa en la cuantificación del ATP desde las células disponibles. En paralelo, como un ensayo ortogonal, también se lleva a cabo un ensayo CellTiter Aqueous (Promega™) . Los valores IC50 son calculados empleando regresión no lineal y se define como la concentración necesaria para una reducción de 50 en la luminiscencia o absorción de células tratadas versus células no tratadas (Software Prism™) .
Resultados Los compuestos de fórmula (I) presentan una inhibición mayor que 10 nM a una concentración IC50. Especialmente, los compuestos 137 y 139 de la presente invención presentan un nivel de inhibición mayor que aquellos presentados por Sorafenib (Bayer) , un inhibidor cinasa ampliamente conocido de Raf, VEGFR y PDGFR en líneas celulares de cáncer.
Por ejemplo, El compuesto 139, 2- (4- (hidroximetil) iperidin-l-il) -4- (4-morfolinofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona, (ver la tabla 6, compuesto 139) presenta una inhibición alrededor de 10 veces más alta en términos de IC50 que aquellas presentadas por Sorafenib (Bayer) . Los datos de inhibición IC50 de los compuestos representativos de Fórmula (I) de la presente invención se presentan en la Tabla 6.
Tabla 6 Viabilidad celular mediante la inhibición de cinasa JAK2 6. Neuroprotección de muerte celular mediada por LRRK2 mediante la inhibición de LRRK2 La enfermedad de Parkinson (PD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que sucede en alrededor de 1 de la población mayor de 65 años de edad. La degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la substantia nigra es un fenotipo patológico principal en PD, lo que produce una mayor secreción de dopamina. Durante la última, década, se ha mapeado más de diez loci PARK, y diversos genes tales como LRRK2, -sinucleina, PINK1, Parkin y DJ-1, han sido identificados como genes que corresponden con estos loci PARK .
Recientemente se ha identificado LRRK2 como un gen causante de PD que corresponde con el locus PARK8 locus . LRRK2 es particularmente importante porque los síntomas de PD causados por las mutaciones en LRRK2 son las más i similares a aquellas en los casos idiopáticos de PD. La proteína está presente en gran medida en el citoplasma, pero también se asocia con la membrana mitocrondrial exterior. La expresión de LRRK2 mutante induce la muerte apoptótica en células neuroblastoma y en neuronas corticales en ratón. Se ha demostrado que algunas mutaciones en LRRK2, tal como G2019S, están asociadas con PD.
Métodos Se cultiva SN4741, una línea celular dopaminérgica de murino, en DMEM que contiene 10 de FBS a 37 °C, respectivamente. Las células SN4741 (1,5 x 104/ pocilio) son sembradas en placas de 48 pocilios 1 día antes de la transfección temporal con 1 g de los plasmídeos pcDNA3.1 de cada vector, ADNc de LRRK de tipo nativo, ADNc de LRRK G2019S, con precipitación con CaCl2 estándar. Dos días después de la transfección, las células son tratadas con 100 µ? de peróxido de hidrógeno durante 1 día y se mide la viabilidad celular mediante en ensayo con violeta de cristal. Para el tratamiento con el compuesto, los compuestos de ensayo son agregados a 0,05 µ?, 0,5 µ? y 5 µ? y las células son incubadas durante 1 hora antes de la adición de peróxido de hidrógeno.
Resultados Las células SN4741 son transfectadas con plasmídeos que contienen LRRK2 de tipo nativo o G2019S y son incubadas durante 2 días seguido de la adición de 100 µ? de peróxido de hidrógeno durante 24 horas para sensibilizarlas al estrés de oxidación. Se evalúa la sobrevivencia de las células empleando violeta cristal. Tal como se presenta en la Tabla 7, después del tratamiento con peróxido de hidrógeno, alrededor de 49-51 de la muerte celular en células transfectadas con el vector vacío en comparación con las células no sometidas a estrés oxidativo. Las células con sobre-expresión LRRK2 de tipo nativo y G2019S presentan una mayor muerte celular en 35,7-40,4 y 29,1-30,8, respectivamente, lo que es consistente con la información previa, que la combinación de la expresión LRRK2 ya sea de tipo nativo como G2019S con estrés oxidativo aumenta de manera sinérgica la muerte celular, observándose el ejemplo más potente con G2019S.
Tal como se observa en la Tabla 7, el compuesto 6 de fórmula (I) , que es 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3- ( trif luorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona, y el compuesto 102, que es 4- (3, 5-bis (trif luorometil) fenilamino) -2 (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona, presentan un mayor efecto protector en contra de la muerte celular asociada con LRRK2 en células SN4741 que sobre expresan ya sea LRRK2 de tipo nativo o LRRK2 G2019S a 0,05 uM y mayor en comparación con aquello observado con el vector de control, DMSO, o con los controles H202.
Tabla 7. Porcentaje de muerte celular N.T; Tratamiento sólo con H202 sin tratamiento con compuesto 7. Inhibición cinasa in vitrp Se han identificado hasta 518 cinasas diferentes en los humanos. Estas actúan en moléculas de pequeño tamaño tales como lípidos, carbohidratos, aminoácidos y nucleótidos. Para determinar el alcance de los efectos de inhibición de un compuesto representativo de fórmula (I) en cinasas conocidas, se ha ensayado in vitro el compuesto 6 respecto de 104 cinasas disponibles en el comercio (Ambit Biosciences™) . Las 104 cinasas incluyen ABL1 (E255K) -fosforilada, ABL1 (T315I) -fosforilada, ABLl-fosforilada, ACVR1B, ADCK3, AKT1 , AKT2, ALK, AURKA, AURKB, AXL, B PR2 , BRAF, BRAF(V600E), BTK, CDK11, CDK2 , CDK3 , CDK7 , CDK9 , CHEK1, CSF1R, CSNK1D, CSNK1G2 , DCAMKL1 , DYRK1B, EGFR, EGFR (L858R) , EPHA2 , ERBB2 , ERBB4 , ERK1 , FAK, FGFR2, FGFR3 , FLT1 , FLT3 , FLT4 , GSK3B, IGF1R, IKK-a, ???-ß, INSR, JAK2 (dominio catalítico JH1) , JAK3 (dominio catalítico JH1) , JNK1, JNK2, JNK3 , KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I) , LKBl , LRRK2, LRRK2 (G2019S) , MAP3K4 , APKAPK2 , MARK3 , MEK1, MEK2 , MET, MKNK1, MKNK2 , MLK1 , MTOR, p38-alfa, p38-beta, PAK1, PAK2, PAK4 , PCTK1, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PIK3C2B , PIK3CA, PIK3CG, PIM1, PIM2, PIM3 , PKAC-alfa, PLK1, PLK3 , PLK4 , PRKCE, PYK2 , RAF1 , RET, RIOK2 , ROCK2 , RSK2 , SNARK, SRC, SRPK3 , SYK, TAK1, TGFBR1, TIE2 , TRKA, TSSK1B, TYK2 (dominio catalítico JH1) , ULK2 , VEGFR2 , YANK3 y ZAP70.
Resultados La inhibición de actividad del compuesto 6 es informada como un porcentaje, de control en el cual los números inferiores indican mayores actividades. La Tabla 8 resume 29 cinasas diferentes cuya actividad se ve significativamente inhibida por la presencia del compuesto 6. De manera convencional, un porcentaje de control menor que 35 es estimado como una inhibición significativa de la actividad cinasa, debido a que un valor 35 es frecuentemente empleado como un umbral.
Tabla 8 Perfil de inhibición del porcentaje de control menor que 35 % 8. Inhibición de líneas celulares de Cáncer Los compuestos de la invención presentan una potente inhibición de diversas líneas celulares de cáncer. Se emplean la 60 líneas celulares del Instituto Nacional de Salud (NIH) (U.S. Department of Health & Human Services) para ensayar los compuestos. Las líneas celulares probadas incluyen, por ejemplo, CCRF-CEM, HL-60 (TB) , K-562, MOLT-4 , RPMI-8226, SR, A549/ATCC, EKVX, HOP-62, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23 , NCI-H322M, NCI-H460, NCI-H522, COLO 205, HCC-2998, HCT-116, HCT-15, HT29, KM12, SW-620, SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75, U251, LOX IMVI, MALME-3M, M14 , MDA-MB-435, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257, UACC-62, OVCAR-3, OVCAR-4 , OVCAR-5, OVCAR-8, NCI/ADR-RES, SK-OV-3, 786-0, A498, ACHN, CAKI-1, RXF 393, SN12C, TK-10, UO-31, PC-3, DU-145, MCF7 , MDA-MB-231/ATCC, HS 578·?, BT-549, T-47D, y MDA-MB-468.
Resultados El compuesto 6 es ensayado por su potencia en la inhibición del crecimiento (IC50) y citotoxicidad (LC50) respecto de 60 líneas celulares listadas NIH. El compuesto 6 presenta una potencia en el intervalo de concentraciones de nM a µ?. Tal como se presenta en la Tabla 9, el compuesto 6 reprime la proliferación de las líneas celulares asociadas con leucemia, cáncer pulmonar, cáncer del colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer renal, cáncer de la próstata, y cáncer de mamas .
Tabla 9. Viabilidad celular e inhibición mediante el compuesto 6 (concentración molar) *NSCLC: Cáncer de las células pulmonares no pequeñas; GI, inhibición del crecimiento; LC, concentración letal; TGI, inhibición total del crecimiento.
Si bien esta invención ha sido presentada y descrita en particular respecto de presentaciones ejemplo de la misma, las personas experimentadas en la técnica comprenderán que se pueden practicar diversos cambios en la forma y detalles a la misma sin alejarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones que se acompañan.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicítente para llevar a la práctica la cidada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (47)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) : Fórmula (I) caracterizado porque: (a) cuando R1 es H y X es NR2R3 o NR4R5, entonces Y es NHR6 y Z es seleccionado de entre H, halógeno, Ci-C3 alquilo, C2-C4 alquinilo, arilo, heteroarilo, o C3-C8 cicloalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, alquinilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con halo, alquilo, o ciano; en donde: R2 y R3 , tomado en conjunto el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman: i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene otro heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual R2 y R3 están unidos, en donde el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está substituido de manera independiente en uno o más átomos de carbono con 1-2 R7 y opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono con 0-4 R8, en donde R7 es hidroxilo, heterocicloalquilo, o NR9R9 y R8 es hidroxi (Ci-C6) alquilo, arilo, COOR9, (CH2)nNR9R9, o (CH2) nNR9R10, en donde cada n es de manera independiente 1, 2, ó 3 y el arilo está opcionalmente substituido con halo; o ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, sulfóxido, o sulfona; cada R9 es seleccionado de manera independiente de entre H, Ci-C6 alquilo, C3-CG alquinilo, C2-C6 alquil ciano, C2-C6 alquil sulfona, C3-C cicloalquil sulfona, C2-C6 sulfonamida, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo, alquinilo, alquilciano, alquilsulfona, sulfonamida, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25; R10 es C(0)R9, COOR9, C(0)NR9R9, o S(0)nR9, en donde n es 1 ó 2; R4 es seleccionado de entre H, Ci-C6 alquilo, o hidroxi (Ci-C6) alquilo; R5 es aril (Ci-C3) alquilo, en donde el grupo arilo está substituido de manera independiente en uno o más átomos de carbono con 1-3 R11, en donde R es seleccionado de manera independiente de entre OR9, NR9R9, NR9C0R9, O NR9S(0)nR9, en donde n es 1 ó 2; R6 es seleccionado de entre Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, aril(Ci-C6 ) alquilo, o heteroarilo, en donde el heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido, en donde el heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo de R6 está opcionalmente substituido con un arilo seleccionado desde el grupo que consiste en : i) un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros; ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente dé entre nitrógeno, oxígeno, sulfóxido, o sulfona; iii) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, sulfóxido, o sulfona; y iv) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tienen un carbonilo, carboxamida, o sulfoxamida; o el heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo de R6 está opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono con R , en donde cada R es seleccionado de manera independiente de entre Ci-C6 alquilo, CF3, OCF3/ S(0)n(Ci-C4) alquilo, halo (Ci-C4) alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, arilo (Ci-C6) alquilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, SR13, OR13, OC(0)R13, NR13R13, NR13R14, COOR13 , N02/ CN, C(0)R13, C(0)C(0)R13, C(0)NR13R13, S(0)nR13, S (O) nNR13R13 , o NR15Rie, en donde cada n es de manera independiente 1 ó 2 y el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25, en donde el arilo y heteroarilo de R12 es seleccionado de manera independiente de entre: i) un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros; ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre o, nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido o sulfona; iii) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido o sulfona; o iv) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tienen un carbonilo, carboxamida, o sulfoxamida; cada R13 es seleccionado de manera independiente de entre H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C2-C6 alquil ciano, C2-C6 alquil sulfona, C2-C6 sulfonamida, C3-C6. cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C5 cicloalquenilo, arilo, aril (Ci-Ce ) alquilo, haloalquilo o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil ciano, alquil sulfona, alquil sulfonamida, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25; R14 es C(0)R13, COOR13, C(0)NR13R13, S02NR13R13, o S(0)nR13/ en donde n es 1 ó 2; R15 y R16, tomado en conjunto el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos, forman: i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en donde el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente substituido con R25; ii) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros, en donde el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros está opcionalmente substituido con R25; iii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en donde el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos está opcionalmente substituido con R13 o R14; o iv) a grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, , azufre, sulfona, sulfóxido, en donde el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente substituido con R13 o R14; (b) cuando R1 es H e Y es NHR17 o R17, entonces X es OR18, NHR18, NR15R16, NR18R19, o NR19R20; y Z es H, halógeno, Ci-C3 alquilo, C2-C4 alquinilo, arilo, heteroarilo, o C3-C8 cicloalquilo, en donde el alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con halo, alquilo, o ciano, en donde : · ¦ R17 es seleccionado de entre aril (Ci-C6) alquilo, arilo, o heteroarilo, en donde el arilo, o el heteroarilo está sustituido en uno o más átomos de carbono con al menos un R21 y 0-2 R22 y el grupo arilo de el aril (Cx~C5) alquilo está opcionalmente substituido con halo; R21 es seleccionado de manera independiente de entre OH, CF3, OCF3í O-arilo, o NR15R16 ; R22 es, de manera independiente H, Ci-C6 alquilo, CF3 , OCF3, S (0)n(Ci-C4)alquilo, halo (C1-C4) alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C -C6 cicloalquenilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, heteroarilo, halo, SR13, OR13, OC(0)R13, NR13R13, NR13R14, COOR13, N02, CN, C(0)R13, C(0)C(0)R13, C(0)NR13R13, S(0)nR13, S (O) nNR13R13 , NR13C(0)NR13R13, NR13C(0)R13, NR13 (COOR13 ) , NR13S (O) n 13 , o NR15R16 , en donde cada n es de manera independiente 1 ó 2 y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquílo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R2S ; R18 es seleccionado de entre Ci-C6 alquilo, C2-Ce alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-CG cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, 'arilíCj.-C6) alquilo, hidroxi (C2-C6) alquilo, amino (C2-C6) alquilo, haloalquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25; cada R19 es seleccionado de manera independiente de entre Ci-C6 alquilo, C2-C8 alquenilo, C3-C6 alquinilo, hidroxi (C2-C6) alquilo, amino (C2-C6) alquilo, C2-C6 alquil ciano, C2-C6 alquil sulfona, C2-Ce sulfonamida, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C3 cicloalquenilo, arilo, aril(Ci-C6) alquilo, haloalquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil ciano, alquilsulfona, sulfonamida, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25,- R20 es C(0)R19 COOR19, C(0)NR19R19 o S(0)nR19, en donde n es 1 ó 2; ¦ cada R25 es seleccionado de manera independiente de entre hidroxilo, hidroxi (C!-C6) alquilo, C!-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C6cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, aril (Ci-C6) alquilo, arilo, halo, haloalquilo, oxo, oxima, CF3, SR13, OCF3, OR13,' OC(0)CH2R13, NR13R13, NR13R14 , NHC(0)R13, , (CH ) nNR13R13 , COOR13, CN, C(0)R13, C(0)CF3, CONR15R16, C0NH2, S(0)nR13, S (O) nNR13R13 , o NR15R1S, en donde cada n es de manera independiente 1 ó 2 y el heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con Cx-C3 alquilo; y (c) cuando R1 es CH3, entonces X es NH2 O NHR6, Y es NHR6 o R6, y Z es H, halógeno, Ci-C3 alquilo, C2-C4 alquinilo, arilo, heteroarilo, o C3-C8 cicloalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, alquinilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con halo, alquilo, o ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H y X es NR2R3 o en donde R1 es H y X es NR4R5, o en donde Z es H, halo, Ci-C3 alquilo, alquinilo o fenilo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque NR2R3 es un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene otro heteroátomo diferente del átomo de nitrógeno al cual R2 y R3 están unidos, en donde el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está substituido de manera independiente en uno o más átomos de carbono con 1-2 R7 y opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono con 0-4 R8, en donde R7 es hidroxilo, heterocicloalquilo, o NR9R9 y R8 es hidroxi (Ci-C6) alquilo, arilo, COÓR9, (CH2)nNR9R9, o (CH2) nNR9R10, en donde cada n es de manera independiente 1, 2, ó 3 y el arilo está opcionalmente substituido con halógeno o en donde NR2R3 es seleccionado de entre un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, sulfóxido, o sulfona, o en donde Y es NHR6.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está substituido con hidroxilo o amina.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros es acetidina, piperidina o pirrolidina, en donde la acetidina, piperidina o pirrolidina está substituido de manera independiente con un grupo 1-3 hidroxi o amino y opcional e independientemente substituida con hidroximetilo en uno o más átomos de carbono.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R4 es seleccionado de entre H, Ci.-C3 alquilo, o hidroxi (Ci-C6) alquil y R5 es aril (Ci-C3) alquilo, en donde el grupo arilo del aril (Ci-C3) alquil de R5 está substituido de manera independiente en uno o más átomos de carbono con 1-3 R11, en donde R11 es seleccionado de manera independiente de entre OR9, NR9R9, NR9COR9, o NR9S(0)nR9, en donde n es 1 ó 2.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R9 es seleccionado de manera independiente de entre H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C2-C6 alquil ciano, C2-C6 alquil sulfona, C3-C6 alquil sulfona, C3-Ce cicloalquil sulfona, C2-C6 sulfonamida, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo', aril (Ci-C6) alquilo, haloalquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil ciano, alquil sulfona, sulfonamida, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R6 es seleccionado de entre Ci-C3 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, aril(Ci-C6) alquilo, o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el arilo de R6 es un arilo opcionalmente substituido seleccionado de entre el grupo que consiste en: i) un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros; ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, sulfóxido, o sulfona; iii) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido o sulfona; y iv) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tienen un carbonilo, carboxamida, o sulfoxamida, en donde R6 es el grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente substituido o grupo arilo bicíclico de 9-10 miembros .
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el arilo de R6 está opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono con R12, en donde cada R12 es seleccionado de manera independiente de entre Cx-C6 alquilo, 0CF3, CF3 , S (O) n ( Ci-C4 ) alquilo, halo ( Cj -Cj alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, arilo Ci-C6 alquilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, SR13, OR13, OC(0)R13, NR13R13, NR13R14, COOR13 , N02, CN, C(0)R13, C(0)C(0)R13, C(0)NR13R13, S(0)nR13, S (0)nNR13R13, o NR15R16, en donde cada n es de manera independiente 1 ó 2; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R12 es seleccionado de manera independiente de entre Ci-C6 alquilo, CF3 , OCF3 , S(0) n ( Ci-C4 ) alquilo, halo ( Ci-C4 ) alquilo, C2-C¿ alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, aril (Gi-C6) lquilo, heteroarilo, halo, SR13, OR13, OC(0)R13, NR13R13, NR13R14, COOR13 , N02, CN, C(0)R13, C(0)NR13R13, S(0)nR13, S(0)nNR13R13, o NR15R16, en donde cada n es de manera independiente 1 ó 2.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R12 es un arilo y el arilo es seleccionado de manera independiente de entre: i) un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros; ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, sulfóxido, o sulfona; iii) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente nitrógeno, oxígeno, sulfóxido, o sulfona; o iv) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene una carboxamida, o sulfoxamida.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R12 es SR13, OR13, OC(0)R13, NR13R13 , NR13R14 , COOR13, CN, C(0)R13, C (O) NR13R13 , S(0)nR13, S (O) nNR13R13 , o NR15R16, en donde cada R13 es seleccionado de manera independiente de entre H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alquilciano, C2-C6 alquil sulfona, C2-C6 sulfonamida, C3-C6 cicloalquilo, C3-Ca heterocicloalquilo, C4- Cg cicloalquenilo, arilo, alcoxilo, aril (Ci-Ce) alquilo, haloalquilo, o heteroarilo y R14 es C(0)R13, COOR13, C(0)NR13R13, S02NR13R13, o S(0)nR13, en donde n es 1 ó 2 y el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil ciano, alquil sulfona, alquil sulfonamida, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, alcoxilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R2S .
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R12 es NR15R16.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R15 y R16, tomado en conjunto el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos, forman: i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en donde el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente substituido con R25; ii) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros, en donde el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros está opcionalmente substituido con R25; iii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en donde el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos está opcionalmente substituido con R o R ; o iv) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, sulfóxido, en donde el grupo ' bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente substituido con R13 o R1 .
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente substituido es fenilo y el grupo arilo bicíclico de 9-10 . miembros es naftilo, quinolinilo, indazoilo, indolilo, o dihidrobenzodioxinilo .
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el grupo fenilo está opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionado de entre él grupo que consiste en metilo, metoxilo, metilsulfona, amino, hidroxilo, CF3, 0CF3, halo, fenilo, fenoxilo, piperazinilo, y morfolino.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H e Y es NHR17 o R1 .
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque X es NHR18 o OR18 o en el cual X es NR18R19, o en el cual X es NR19R20, o en el cual X es NR15R16.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R es aril (Ci-C6) alquilo, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o el heteroarilo de R17 está substituido en dos o más átomos de carbono con al menos un R21 y 0-2 R22, en donde R21 es seleccionado de manera independiente de entre OH, CF3; OCF3, O-arilo, o NR15R16 y R22 es seleccionado de manera independiente de entre H, Ci-C6 alquilo, CF3, OCF3( S (O) n (C1-C4) alquilo, halo (Ci-C4) alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo , C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquertilo, arilo, arilo Ci-C6 alquilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, SR13, OR13, 0C(0)R13, NR13R13, NR13R14, GOOR13, N02 , CN, C(0)R13, C(0)C(0)R13, C(0)NR13R13, S(0)nR13, S (0)nNR13R13, o NR15R16, en donde cada n es de manera independiente 1 ó 2 ; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R25; y en donde el grupo arilo de el aril(Cx-C6) alquilo está opcionalmente substituido con halo.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el arilo de O-arilo es seleccionado de manera independiente de entre : i) un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros; ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido o sulfona; iii) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-1.0 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido o sulfona; o iv) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene una carboxamida o sulfoxamida, o en donde el arilo de R17 es un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros substituido con al menos un grupo seleccionado de entre CF3, OCF3, 0-arilo, o NR15R16 al menos uno o más átomos de carbono .
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el arilo de R17 es un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros substituido con al menos un grupo seleccionado de entre CF3, 0CF3, O-arilo, o NR15R16 en uno o más átomos de carbono, el grupo arilo monocíclico es fenilo substituido con al menos un grupo seleccionado de entre CF3, OCF3, O-arilo, o NR15R16 en uno o más átomos de carbono.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque NR15R16 es morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, tiomorfolino, piperidinilo, o pirrolidinilo, en donde el piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo está opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono con 1, 2 ó 3 R25 o en un átomo de nitrógeno con R13 o R14.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque cuando X es NHR18 o OR18, R18 es seleccionado de entre Ci-C6 alquilo, C3-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, aril (d-C6) alquilo, haloalquilo o heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, o heteroarilo está opcionalmente substituido con R2S.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R18 es Ci-C6 alquilo opcionalmente substituido con uno o más arilo, alquilo, halo, R23 o R24, en donde cada R23 es, de. manera independiente CF3, 0CF3, SR13; OR13, NR13R13, S(0)nNR13R13, S(0)nR13, o NR15R16, siendo cada uno de n, de manera independiente 1 ó 2 y en donde cada R24 es seleccionado de entre un grupo monocíclico de 5-8 miembros que tiene; 1-3 heteroátomos , un grupo bicíclico de 8-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos, o un grupo tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-8 heteroátomos, en donde els heteroátomos de R24 son, de manera independiente oxígeno, nitrógeno, o azufre, en donde R24 está opcionalmente substituido con R13 o R14.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque cero, uno, dos, tres o cuatro átomos de R24 están opcionalmente e independientemente substituidos con R , o en donde el arilo es opcional e independientemente · substituido en uno o más átomos de carbono con 1-3 R11, en donde R11 es seleccionado de manera independiente de entre OR9, NR9R9, NR9COR9, o NR9S(0)nR9, en donde n es 1 ó 2, o en donde el Ci-C6 alquilo es C2 C4 alquilo opcionalmente substituido con 1-3 gropos seleccionado de entre el grupo que consiste en amino, hidroxilo, fenilo, bencilo, y morfolino.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R18 es C3-C6 alquenilo opcionalmente substituido con uno o más, arilo, alquilo, halo, R23, o R24 , en donde cada R23 es seleccionado de manera independiente de entre CF3, OCF3, SR13, OR13 , NR13R13, S (O) nNR13R13 , S(0)nR13, o NR15R16, en donde cada n es de manera independiente 1 ó 2, y en donde cada R24 es seleccionado de manera independiente de entre: un grupo monocíclico de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos ; un biciclo de 8-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos ; o un grupo tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-8 heteroátomos, en donde els heteroátomos de R24 están seleccionado de manera . independiente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde R24 está opcionalmente substituido con R13 o R14.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque cero, uno, dos, tres o cuatro átomos de R24 están opcional e independientemente substituidos con R .
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R18 es C3-C3 cicloalquilo opcionalmente substituido con uno o más, arilo, alquilo, halo, R23 o R24 ; en donde cada R23 es seleccionado de manera independiente de entre CF3, OCF3/ SR13, OR13, NR13R13, (CH2) nNR13R13 , S (0)nNR13R13, S(0)nR13, o NR15R16, en donde cada n es de manera independiente 1 ó 2 ; y en donde cada R24 es seleccionado de manera independiente de entre un grupo monocíclico de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos , un grupo bicíclico de 8-12 miembros que tiene 1-5 heteroátomos, o un grupo tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-8 heteroátomos, en donde els heteroátomos de R24 están seleccionados de manera independiente de entre oxígeno,. nitrógeno o azufre, y en donde R24 está opcionalmente substituido con R13 o R14.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque cero, uno, dos, tres o cuatro átomos de R24 están opcionalmente e independientemente substituidos con R13.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque X es NR18R19, R18 es C3-C6 cicloalquilo opcionalmente substituido con uno o más arilo, alquilo, halo, R23 , o R24, o porque cuando X es NR18R19, R19 es seleccionado de manera independiente de entre Cn-Cg alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, hidroxi (C2-C6) alquilo, amino (C2-C6) alquilo, C2-C6 alquil ciano, C2-C6 alquil sulfona, C2-C6 sulfonamida, C3-C6 cicloalquilo, C4-C6 heterocicloalquilo, C4-C6 cicloalquenilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, haloalquilo, o heteroarilo.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R18 es C3-C8 heterocicloalquilo, en donde el C3-C8 heterocicloalquilo es un monociclo de 5-7 miembros que tiene un heteroátomo, en donde el heteroátomo es seleccionado de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno, azufre, o sulfona; en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido con R19.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el monociclo está opcionalmente substituido con morfolina, tetrahidrofurano, tiomorfolina, piperazina ó homopiperazina .
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque X es NR19R20, R19 es seleccionado de manera independiente de entre hidroxi (C2-C6) alquilo, amino(C2-Ce) alquilo, C2-C6 alquil ciano, C2-C6 alquil sulfona, C2-C6 sulfonamida, C3-C6 cicloalquilo, o C4-C8 heterocicloalquilo, o en donde cuando X es NR19R20, R20 es seleccionado de entre C(0)R19, COOR19, C(0)NR19R19, o S(0)nR19, en donde n es 1 ó 2.
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque cuando X es NR15R16, R15 y R16 de ÑR15R16, tomado en conjunto el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos, forman: i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en donde el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente substituido con R25; ii) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros, en donde el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros está opcionalmente substituido con R25; iii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en donde el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos está opcionalmente substituido con R13 o R14; o iv) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, sulfóxido, en donde el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente substituido con R13 o R14.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque NR15R16 es el grupo monocíclico saturado de 4-6 miembros opcional e independientemente substituido en uno o más átomos de carbono con 1-4 R25, o en donde NR15R16 es un grupo heterocíclico de 5-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, o sulfóxido, en donde el grupo heterocíclico saturado de 5-8 miembros está opcionalmente substituido con hidroxilo, amino, i- 6 alquilo, o fenilo en uno o más átomos de carbono o átomos de nitrógeno.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el grupo arilo de R25 es seleccionado de entre : i) un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros; ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido o sulfona; iii) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de entre nitrógeno, oxígeno, sulfóxido, o sulfona,- o iv) un grupo arilo bicíclico no saturado o parcialmente no saturado de 8-10 miembros que tienen un carbonilo, carboxamida, o sulfoxamida, o en donde el grupo monocíclico de 4-6 miembros saturado es seleccionado de entre piperidina o pirrolidina opcionalmente substituido con 1-4 grupos seleccionados de entre hidroxilo, amino, C!-C6 alquilo, hidroxi (CiLC6) alquilo, amino (Ci-C6) alquilo, o fenilo.
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el grupo heterocíclico · saturado de 5-8 miembros es seleccionado de entre morfolina, tiomorfolina, piperazina u homopiperazina opcionalmente substituida con 1-4 grupos seleccionado de -entre hidroxilo, amino, Ci-C6 alquilo y fenilo, en donde cada Ci-C6 alquilo está opcionalmente substituido con uno o más amino, o hidroxilo, o en donde los 1-2 heteroátomos son nitrógeno y átomos de nitrógeno están, de manera independiente substituidos con Cx-C6 alquilo, C(0) Ci-C3 alquilo, o S(0)2 C1-C3 alquilo, en donde el alquilo es opcional e independientemente con amino o hidroxilo.
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porqué R1 es metilo, X es seleccionado de entre NH2 o NHR6, e Y es seleccionado de entre R6 o NHR6.
40. Un compuesto caracterizado porquee se selecciona del grupo que consiste en: 4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4,3, -d] pirimidin-6 (6H) -ona; 4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -2- (4-hidroxi-4-(hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (3,5-dimetoxifenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 4- (3 , 5-dimetoxifenilamino) -2- (4-morfolinopiperidin-1-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; metil 1- (4- (3 , 5-dimetoxifenilo amino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 ,.3-d] pirimidin-2-il) -4-hidroxi piperidin-4-carboxilato ; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidine-5 (6H) -ona; (R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato ; (S) -2- (pirrolidin-3-ilamino) -4- (4-trifluorometilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -oria; 2- ( (IR, 4i?) -4-aminociclohexilo amino) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (2-morfolinoethoxi) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (3- (trifluoro metil) fenilamino) irido [4 , 3-d] irimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato; 2- (4-metilpiperazin-l-il) -4- (3- (trifluoro metil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (3 , -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -4- (3-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (i?) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -4- (3- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (piperidin-l-il) -4- (3-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6Jí) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (3- (trifluoro metil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 2- (4-hidroxipíperidin-l-il) -4- (4-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; N- (2- ( (5-OXO-4- (3- (trifluorometil) fenilamino) -5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ilamino) metil) fenilo) metansulfonámida; (S) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (4- (trifluoro metil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; N- (1- (5-???-4- (4- (trifluorometil) fenilamino) -5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-il) piperidin-4- il) ciclopropansulfonamida; 2- (piperidin-4-ilaiTiino) -4- (4-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; (S) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -4- (3- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 2-morfolino-4- (4-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( [IR, 4R) -4-hidroxiciclohexilamino) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) irido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-oxopiperidin-l-il) -4- (3-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -4- (4-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (3- (3- (trifluorometil) fenilo) -6 , 7-dihidro-[1,2,3] triazolo [1, 5-a] pirazin-5 (4H) -il) -4- (4-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona; 2- (ciclopropilamino) -4- (4-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (ciclopentilamino) -4- (4-( trifluorometil) fenilamino) pirido [ , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) -2- (pirrolidin-3-ilamino) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 2- (3- (trifluorometil) -5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7 (8H) -il) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (bencilamino) -4- (4-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (bencil (metil) amino) -4- (4-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (S) -2- (1- (4-fluorofenilo) etilamino) -4- (4-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino) -4- (4- (trifluorometil) fenilo amino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-fluorobencilamino) -4- (4-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 ( 6H) -ona; 2- (piperidin-4-ilmetilamino) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [ , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato; 2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4- (4-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona; 2- (1, 4-diazepan-l-il) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato; 2- (tiazolidin-3-il) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; N- (2- ( (5-???-4- (4- (trifluorometil) fenilamino) -5, 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ilamino) metil) fenilo) metansulfonamida; (S) -2- (1-ciclohexiletilamino) -4- (4-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6?) -ona; 2- (ciclohexilamino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (i?) -2- (l-metilpirrolidin-3-ilamino) -4- (4-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) -2- (l-isopropilpirrolidin-3-ilamino) -4- (4-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6?) -ona; 2- ( (l-metilpiperidin-4-il) metilamino) -4- (4-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (l-isopropilpiperidin-4-il) metilamino) -4- (4-( trifluorometil) fenilo amino)pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6fí) -ona; 2- (4- ( (dimetilamino) metil) piperidin-l-il) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4^metiltiazol-2-ilamino) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; (S) -2- (1- (metilsulfonil)pirrolidin-3-ilamino) -4- (4- ( trifluorometil) fenilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( GH) -ona ; 2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) -4- (4- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; etilo 1- (5-???-4- (4- (trifluorometil) fenilamino) -5 , 6-dihidropirido [ , 3-d] irimidin-2-il) piperidin-4-carboxilato ; 2- (4- (4- (2-hidroxietil) piperazina-l-cabonil) piperidin-1-il) -4- (4- (trifluoro metil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6Jí) -ona; 2- (4- (4- (hidroximetil) piperidin-l-carbonil) piperidin-1-il) -4- (4- (trifluoro metil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (1S, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( {1S, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (li?, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (2- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (1J?, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4- (2- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (IR, 4i¾) -4-aminociclohexilamino) -4- (2- ( rifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-etilpiperazin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 2- (2-morfolinoetilamino) -4- (3 (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona,· 2- (3-aminociclohexilamino) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (metilsulfonil) piperazin-l-il) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6tf) -ona; 2- (morfolinoamino) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-acetilpiperazin-l-il) -4- (3- (trifluoro metil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) -2- (2-hidroxi-l-feniloetilamino) -4- (3-(trifluorometil) fenilaminopirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; (S) -2- (2-hidroxi-l-feniloetilamino) -4- (3-(trifluorometil) fenilaminopirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) -2- (l-hidroxi-3-fenilopropan-2-ilamino) -4- (3- (trifluorometil) fenilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) ona; (S) -2- (l-hidroxi-3-fenilopropan-2-ilo amino) -4- (3 (trifluorometil) fenilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6fí) -ona 1- (5-OXO-4- (3- (trifluorometil) fenilo amino) -5 , 6 dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-il) piperidin-4-carboxamide ; {R) -2, 2, 2-trifluoro-N- (1- (5-oxo-4- (3- (trifluorometil) fenilamino) -5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-il) pirrolidin-3-il) acetamida; 2- (4- (4-clorofenilo) -4-hidroxi piperidin-l-il) -4- (3 (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona 2- ( (1S, 2S) -2- (fenilosulfonil) ciclohexilo amino) -4- (3 (trifluorometil) fenilo amino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) ona; 2- ( (15, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4- (4- (trifluorometil) fenilamino).pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2-tiomorfolino-4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-sulfonilpirido) -4- (3- (trifluoro metil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-morfolinopiperidin-l-il) -4- (3- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; N- ( (IR, 2S) -2- (5-OXO-4- (3- (trifluoro metil) fenilamino) - 5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ilamino) ciclohexil) acetamida; N- ( {IR, IR) -4- (5-???-4- (3- (trifluoro metil) fenilamino) - 5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ilamino) ciclohexil) acetamida; 2- ( (IR, 2R) -2- (dimetilamino) ciclohexil amino) -4- (3- ¦ (trifluorometil) fenilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (3- bromofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6íí)-ona clorhidrato; 4- (3-bromofenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l- il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (3- bromofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato ; 4- (3-bromofenilamino) -2- (4- (dimetilamino) piperidin-1- il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (S) -4- (3-bromofenilamino) -2- (4- (l-hidroxipropan-2-ilamino)piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) -2- (4- (3-aminopirrolidin-l-il) piperidin-l-il) -4- (3-bromofenilo amino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; (R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -4- (3-bromofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato; 4- (3-bromofenilamino) -2- (3-hidroxipiperidin-l-il) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) - 2 - (3-aminopirrolidin-l-il) -4- (4-bromofenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato; (S) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -4- (4-bromofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H)'-ona clorhidrato; 4- (4-bromofenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (4-bromofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato ; [S) -4- (3-bromofenilamino) -2- (4- (l-hidroxipropan-2-ilamino) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3-bromofenilamino) -2- (4- (dimetilamino) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (m-tolilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 ( H) -ona clorhidrato ; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (m-tolilo amino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( (IR, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona ; (2- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (3- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona con (2- ( (1S, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3- d] pirimidin-5 ( 6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2-morfolinopirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 ,5 bis (trifluorometil) fenilo amino) -2- ( (Ir , 4r) -4-hidroxiciclohexilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona; 2- (2-aminobencilamino) -4- (3,5-bis (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-metilpiperazin-l-il) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; [S) -4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (pirrolidin-3-ilamirío) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 4- (.3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (piperidin-4-ilamino) irido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (1-metilpiperidin-4-ilamino) pirido [ , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (S) -4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilo amino)-2-(l-metilpirrolidin-3-ilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-(dimetilamino) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-(hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) -4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilo amino) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) irido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (3-hidroxiazetidin-l-il) irido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4- (2-hidroxietil) piperidin-l-il) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; N- { (Ir, 4r) -4- (4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2^ilamino) ciclohexil) acetamida; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (3-oxopiperazin-l-il) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (piperazin-1-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; metil 1- (4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-il) -4-hidroxi piperidin-4-carboxilato; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxi-4-(hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- ( {IR, R) -4-aminpciclohexilamino) -4- (3,5-bis (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona ; 4- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-(hidroxiimino) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (S) -4- (fenoxifenilamino) -2- (pirrolidin-3-ilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato ; 2- (4-hydoxipiperidin-l-il) - (4-(metilsulfonil) fenilamino) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6H) -ona; N- (2- ( (4- (4- (metilsulfonil) fenilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] irimidin-2-ilamino) metil) fenilo) metansulfonamida; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (4- (metil sulfonil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4- (metilsulfonil) fenilamino) -2- (4-morfolinopiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3- (metil sulfonil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; N- (2- ( (4- (4- (metilsulfonil) fenilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ilo amino) metil) fenilo) ciclopropansulfonamida; N-metil-N- (2- ( (4- (4- (metilsulfonil) fenilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] irimidin-2-ilamino) metil) fenilo) ciclopropansulfonamida; (S) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -4- (4- (metilsulfohil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona;. 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (4-morfolinofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4- (4-acetilpiperazin-l-il) fenilamino) -2- (4-(hidroximetil) piperidin-l-il) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 {6H) -ona; (S) -4- (4-morfolinofenilamino) -2- (pirrolidin-3-ilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato; 2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (4-sulfonilfenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4- (4-acetilpiperazin-l-il) fenilamino) -2- (4- (hidroximetil) iperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (hidroximetil) iperidin-l-il) -4- (4-morfolinofenilamino) irido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 4- (4- (5-???-2- (piperidin-4-ilmetil amino) -5, 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-ilamino) fenilo) morfolina 4-oxide clorhidrato; 4- (4-morfolinofenilamino) -2- (piperidin-4-ilmetilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; iV-metil- - (2- ( (4- (4-morfolinofenilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2- ilamino) metil) fenilo) ciclopropansulfonamida; N- (2- ( (4- (4-morfolinofenilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ilamino) metil) fenilo) ciclopropansulfonamida;. N- (2- ( (4- (4-morfolinofenilamino) -5-???-5 , 6-dihidropirido [ , 3-d] pirimidin-2-ilamino) metil) fenilo) metansulfonamida; 2- (2-aminobencilamino) -4- (4-morfolinofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -on ; 2- ( {IR, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4- (4-morfolinofenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (5H) -ona; 2- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -4- (4-morfolinofenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (GH) -ona; 2- ( (IR, 2R) -2-aminociclohexilamino) -4-(benzo [d] [1, 3] dioxol-5-ilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; i 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3,4,5-triemthoxifenilamino) irido [4, 3d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (4-metoxi-3- (triflurometil) fenilamino) pirido [4 , 3d] piriraidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (4-metoxi-3- (triflurometil) fenilamino) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (4-metoxi-3- (triflurometil) fenilamino) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6H)-ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5-( triflurometil) fenilamino) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5-( triflurometil) fenilamino) pirido [4 ,3d] pirimidin-5 ( 6H) -ona; 2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5- (triflurometil) fenilo amino) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- ( 3 , 4 , 5-trimetoxifenilamino) pirido [4 , 3d] pirimidin-5 (6Jí) -ona; 4- (3 , 5-dimetilfenilamino) -2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona ; 4- (4-cloro-3-metoxifenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5- ( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil)piperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5(6H)-ona; 4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [ , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) iperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona 4- (3-cloro-5- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3-bromo-5- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-cloro-3- ( trifluorometoxi) fenilamino) -2- (4-hidroxi- 4- (hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona ; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -6-metil-4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 6-metil-4- (fenilamino) -2- (3- (trifluorometil) fenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; metil 4- (6-metil-2-morfolino-5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4, 3-d] irimidin-4-ilamino) benzoato; 6-metil-2- (metilamino) -4- (4- (piperazina-1-carbonil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; metil 4- ( 6-metil-2- (metilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-ilamino) benzoato; 2-amino-6-metil-4- (fenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5(6H)-ona; 4- (4-fluorobencilamino) -6-metil-2-(raetilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 6-metil-2- (metilamino) -4- (fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-metoxibencilamino) -6-metil-4- (fenilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxiciclohexilamino) -6-metil-4-(fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-metoxifenilo) -6-metil-2- (metilamino) pirido [4,3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona; 2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (4-metoxifenilo) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-metoxifenilo) -6-metil-2- (metilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-aminofenilo) -6-metil-2- (metilamino) pirido [4,3-d] irimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato; 1- (4-fluorofenilo) -3- (4- (6-metil-2- (metilamino) -5-oxo-5 , 6-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) fenilo) urea; 8-bromo-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 8-bromo-2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin^l-il) -4- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4,3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 8-cloro-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona,- 8-bromo-2- (4- idroxi-4- (hidroximetil) iperidin-l-il) -4-(3- (trifluorometil) £enilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona ; (i?) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (3-(trifluorometil) fenilaraino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; (R) -2 - (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (4-bromo-3-metilfenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 8-bromo-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 8-bromo-2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil)piperidin-l-il) -4-(4-metoxi-3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; 8-cloro-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H)-ona; 8-bromo-2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilo amino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) - 2 - (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 {6H) -ona clorhidrato; (J?) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (4-bromo-3-metilfenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 8-bromo-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; . 8-bromo-2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) iperidin-l-il) -4-(4-metoxi-3- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5(6H)-ona; 8-cloro-2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6Jí) -ona; 2·^ (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-(hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-cloro-3-metoxifenilamino) -2- (4-hidroxi-4-(hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) iperidin-l-il) -4- (3-metoxi-5- (trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona ; 8-bromo-2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4- (3- (trifluorometil) fenilo amino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 4-dimetoxifenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l- il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- ( 3-bromo-4-metoxifenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (4-fenoxifenilamino) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 8-bromo-2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -4-(4-fenoxifenilo aminohpirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3 , 4-dimetoxifenilamino) -2- (4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-l-il)pirido [ , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3-bromo-4-metoxifenilamino) -2- (4-hidroxi-4-(hidroximetil) piperidin-l-il) irido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-aminopiperidin-l-il) -8-bromo-4- (4-fenoxifenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; (R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -8-yodo-4- (4-fenoxifenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ona clorhidrato ; 4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxi-4- (hidroximetil) piperidin-l-il) -8-yodopirido [4 , 3-d] pirimidin-5(6H)-ona; 4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -8-yodopirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; (R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (4-cloro-3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -8-yodo-4- (4-( trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (4-morfolino-3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6tf) -ona; (i?) -2- (3-atninopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (4-metoxi-3-(trifluorometil) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona clorhidrato; (R) -2- (3-aminopirrolidin-l-il) -8-bromo-4- (4-cloro-3-(trifluorometoxi) fenilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6íí) -ona clorhidrato; 4- (4-cloro-3- (trifluorometoxi) fenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3-fc>romo-5- (trifluorometil) fenilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H)-ona; (i?) -6- (3-aminopirrolidin-l-il) -4-yodo-8- (4-( trifluorometil) fenilamino) isoquinolin-l (2H) -ona clorhidrato; (R) -6- (3-aminopirrolidin-l-il) -4-bromo-8- (4- ( trifluorometil) fenilamino) isoquinolin-l (2H) -ona clorhidrato; (S) -6- (3-aminopirrolidin-l-il) -4-bromo-8- (4-( trifluorometil) fenilamino) isoquinolin-l (2H)-ona clorhidrato; 4- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-ilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (naphthalen-2-ilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (quinolin-5-ilamino) pirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona; 4- (3H-indol-2-ilamino) -2- (4-hidroxipiperidin-l- iDpirido [4, 3-d] irimidin-5 (6H) -ona; o 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (4-fenoxifenilamino) -8-fenilopirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6íí) -ona.
41. Un compuesto isomérico, de conformidad con la reivindicación 1, o una formulación farmacéutica caracterizados porque comprenden un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
42. Una cantidad terapéuticamente efectiva de conformidad con la reivindicación 1 o ¦ una sal farmacéuticamente aceptable ' del mismo, . caracterizadas porque son para ser empleados en el tratamiento de una enfermedad mediada por una proteina-cinasa en un sujeto en necesidad del mismo, en donde la enfermedad mediada por proteina-cinasa es seleccionada desde el grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , síndrome de distrés respiratorio en adultos (ARDS) , colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgicq, psoriasis, escleroderma, urticaria, trastornos bulosos, colagenosis, eczema dermatitis de contacto, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjogren-Larsso, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome inflamatorio del intestino, enfermedades asociadas con VIH, lupus, linfoma, osteosarcoma, melanoma, cáncer de mamas, cáncer renal, cáncer de la próstata, cáncer colorectal, cáncer de la tiroides, cáncer de los ovarios, cáncer pancreático, cáncer neuronal, cáncer del pulmón, cáncer uterino, cáncer gastrointestinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, osteoporosis , osteopenia, osteomalacia, osteofibrosis, enfermedad de Paget, diabetes, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, trastornos oculares, enfermedad cardiovascular, restenosis, fibrosis, aterosclerosis, arritmia, angina, isquemia del miocardio, infartp del miocardio, neurisma cardíaco o vascular, vasculitis, apoplejía, arteropatía periférica obstructiva, daño de reperfusión a continuación de isquemia de un órgano o de un tejido, shock endotóxico, quirúrgico o traumático, hipertensión, enfermedad valvular. del corazón, falla cardíaca, presión sanguínea anormal, * vasoconstricción, anormalidad vascular, rechazo de transplantes y enfermedades infecciosas incluyendo infecciones virales y fungosas.
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 es administrado por sí solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 es administrado por vía intravenosa, administración subcutánea, inhalación, administración oral, administración rectal, administración parenteral, administración intravitreal, administración intramuscular, administración intranasal, administración dérmica, administración tópica, administración ótica, administración oftalmológica, administración bucal, administración por la tráquea, administración bronquial, o administración sublingual.-
45. Una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es para ser empleada en la inhibición de la señalización SY , PYK2, FAK, ZAP70 , PIM1, FLT3 , RET, JAK2 , JAK3 , LRRK2 , LRRK2 (G2019S) , ALK, AURKA, AXL, BMPR2 , CSF1R,. J K1 , JNK2 , JNK3, KIT, KIT(D816V), LKB1, ML 1 , PAK4 , PDGFRB, PL , RSK2 , SNARK, SRPK3, TAK1 , o TYK2 en un sujeto en necesidad del mismo, o un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para ser empleado en la inhibición del crecimiento de células de cáncer, comprendiendo el contacto de las células de cáncer con el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para ser empleado para el tratamiento de cáncer en un - sujeto en necesidad de el tratamiento, o una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para ser empleada en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto en necesidad del mismo, o ' una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para ser empleada en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un sujeto en necesidad del mismo.
46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el cáncer es leucemia, cáncer de pulmones, cáncer de colon, cáncer CNS, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer renal, cáncer de la próstata, o cáncer de mamas .
47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porgue la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer o en dónde la enfermedad respiratoria inflamatoria es asma, enfermedad pulmonar obstructiva. crónica (COPD) , síndrome de distrés respiratorio en adultos (ARDs) , colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, psoriasis, escleroderma, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, o cáncer.
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