KR20200022712A - 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법 - Google Patents
8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200022712A KR20200022712A KR1020180098681A KR20180098681A KR20200022712A KR 20200022712 A KR20200022712 A KR 20200022712A KR 1020180098681 A KR1020180098681 A KR 1020180098681A KR 20180098681 A KR20180098681 A KR 20180098681A KR 20200022712 A KR20200022712 A KR 20200022712A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phenoxyphenylamino
- methylpiperidin
- ylamino
- bromo
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- UDYYCTJUUMIMHX-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]-4-(4-phenoxyanilino)-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1NC1=NC(NC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C2C(=O)NC=C(Br)C2=N1 UDYYCTJUUMIMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- -1 1-methylpiperidin-4-ylamino Chemical group 0.000 claims description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZDGRCTCNUFMITE-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CN=CN=C1 ZDGRCTCNUFMITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- WGUNMMIMYPRASK-UHFFFAOYSA-N 6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC2=C1C=CNC2=O WGUNMMIMYPRASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- KXBNRCZBGWWAKK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)OC2=CC=C(C=C2)NC3=NC=NC4=C3C(=O)NC=C4.Cl Chemical compound C1=CC=C(C=C1)OC2=CC=C(C=C2)NC3=NC=NC4=C3C(=O)NC=C4.Cl KXBNRCZBGWWAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 abstract description 13
- SXWMIXPJPNCXQQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]-4-(4-phenoxyanilino)-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC(NC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C2C(=O)NC=C(Br)C2=N1 SXWMIXPJPNCXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 abstract 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 11
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 7
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
구현예는 FLT3를 효과적으로 억제할 수 있으면서, 고온 및 가습 환경에서도 우수한 안정성을 갖는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Description
구현예는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
FLT3(FMS-유사 티로신 키나제 3, Flk2로도 공지)는 타입 Ⅲ 수용체 티로신 키나제(RTK) 중 하나로서, 조혈 간세포의 증식 및 분화에서 중요한 역할을 한다. 상기 FLT3의 활성 돌연변이 또는 과발현은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프성 백혈병(ALL), 비만세포증 및 위장관 기질 종양(GIST)에서 발견된다. 활성 돌연변이에 더하여, 과발현된 FLT3의 자가분비 또는 주변분비 리간드 자극은 악성 표현형에도 기여할 수 있다.
FLT3에 대한 리간드는 골수 간질 세포 및 다른 세포에 의해 발현되며, 줄기 세포, 프로제니터 세포, 수지상 세포 및 자연살세포의 증식을 자극하기 위해 다른 성장인자와 협력한다. FLT3는 골수 증식 장애 및 혈액학적 악성종양과 관련되어 있다. 또한, FLT3는 수지상 세포 프로제니터의 많은 부분에서 발현되며, 상기 FLT3의 자극은 상기 프로제니터의 증식 및 수지상 세포(DC)로의 분화를 야기시킨다. 상기 수지상 세포는 자가 면역 반응을 포함하는 T-세포 매개 면역 반응의 주요 개시인자이므로, FLT3의 억제는 수지상 세포 매개 염증 및 자가 면역 반응을 하향 조절하기 위한 주요 매커니즘이다.
한편, 결정형 화합물은 특유의 결정 패턴을 가지고 있다. 그 패턴은 단일 결정형이거나 또는 2 이상의 결정다형(polymorphic form)일 수 있다. 이러한 결정다형 화합물들은 함습성 등에서 차이를 보일 수 있으며, 용해도, 녹는점 등의 물리적 특성도 서로 다르다. 그러므로, 결정다형 화합물들은 화학 구조식이 동일할지라도 서로 다른 결정 형태를 가지고 있음으로 인하여 화합물의 안정성과 생리적인 활성에서 차이가 있을 수 있다. 특히, 의약용도인 경우에는 결정 형태에 따라 의약 원료 제조의 용이성, 용해도, 저장 안정성 및 생체 약리활성에 많은 영향을 줄 수 있다. 또한, 각국의 약물 허가 당국에 의해 공포된 지침 및 규정에 따르면, 약물 판매 허가 승인을 위해서는 약물 결정의 안정성이 요구된다.
따라서, FLT3를 효과적으로 억제할 수 있으면서, 고온 및 가습 환경에서도 우수한 안정성을 가지면서 용해도도 개선된 신규 결정형의 개발 및 연구가 요구되고 있다.
구현예는 FLT3를 효과적으로 억제할 수 있으면서, 고온 및 가습 환경에서도 우수한 안정성을 갖는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법을 제공하고자 한다.
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체(결정형(Ⅵ))는 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 5.7°, 8.3°, 8.9°, 15.4°, 16.3°, 17.7°, 18.7°, 21.1°, 22.0°, 24.3°, 25.3°, 26.3°, 28.3° 및 30.8° 의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 갖는다.
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체(결정형(Ⅹ))는 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 7.2°, 12.9°, 14.2°, 18.9°, 19.1°, 21.5°, 26.1° 및 28.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 갖는다.
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체(결정형(Ⅵ))의 제조방법은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 에틸아세테이트 용매에 용해시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체(결정형(Ⅵ))의 제조방법은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, 테트라하이드로퓨란 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매에 용해시키는 단계; 및 상기 용액에 염산 및 이소프로필알코올을 첨가하는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체(결정형(Ⅵ))의 제조방법은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 디메틸술폭시드 용매에 용해시키는 단계; 및 상기 용액에 반용매를 첨가하는 단계를 포함한다.
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체(결정형(Ⅹ))의 제조방법은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 에탄올 용매에 용해시키는 단계를 포함한다.
구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체는 FLT3를 효과적으로 억제할 수 있으면서, 고온 및 가습 환경에서도 우수한 안정성을 가지면서, 용해도도 개선될 수 있다.
구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체의 제조방법은 우수한 재현성을 갖는다.
도 1은 결정형(Ⅵ)의 X-선 분말 회절(XRPD) 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 결정형(Ⅵ)의 열중량 분석(TGA) 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 결정형(Ⅵ)의 시차 주사 열량 분석(DSC) 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 결정형(Ⅹ)의 X-선 분말 회절(XRPD) 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 결정형(Ⅹ)의 열중량 분석(TGA) 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 결정형(Ⅹ)의 시차 주사 열량 분석(DSC) 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 결정형(Ⅵ)의 열중량 분석(TGA) 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 결정형(Ⅵ)의 시차 주사 열량 분석(DSC) 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 결정형(Ⅹ)의 X-선 분말 회절(XRPD) 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 결정형(Ⅹ)의 열중량 분석(TGA) 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 결정형(Ⅹ)의 시차 주사 열량 분석(DSC) 결과를 나타낸 것이다.
이하, 구현예를 통해 발명을 상세하게 설명한다. 구현예는 이하에서 개시된 내용에 한정되는 것이 아니라 발명의 요지가 변경되지 않는 한, 다양한 형태로 변형될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에 기재된 구성성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자 및 표현은 특별한 기재가 없는 한 모든 경우에 "약"이라는 용어로써 수식되는 것으로 이해하여야 한다.
하기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염(화합물 1)은 단백질 키나제의 활성을 억제할 수 있는 효과가 있다(한국 공개특허공보 제2014-0144709호). 그러나, 용해도가 낮고, 가습 조건에서 안정성도 낮아, 주사제 및 경구제로의 개발이 어려운 문제점이 있었다.
[화학식 1]
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체는 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 5.7°, 8.3°, 8.9°, 15.4°, 16.3°, 17.7°, 18.7°, 21.1°, 22.0°, 24.3°, 25.3°, 26.3°, 28.3° 및 30.8° 의 회절각(2θ±0.2°)에서 특징적인 피크를 갖는다. 상기 회절각에서 특징적인 피크를 갖는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체를 결정형(Ⅵ)이라 칭한다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 시차주사열량계(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 분석시 150℃ 내지 300℃의 범위에서 피크를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 150℃ 내지 290℃, 170℃ 내지 300℃, 180℃ 내지 300℃, 200℃ 내지 300℃, 220℃ 내지 300℃, 240℃ 내지 300℃, 220℃ 내지 280℃, 240℃ 내지 280℃ 또는 250℃ 내지 280℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체는 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 7.2°, 12.9°, 14.2°, 18.9°, 19.1°, 21.5°, 26.1° 및 28.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서 특징적인 피크를 갖는다. 상기 회절각에서 특징적인 피크를 갖는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체를 결정형(Ⅹ)이라 칭한다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅹ)은 시차주사열량계(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 분석시 150℃ 내지 300℃의 범위에서 피크를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 170℃ 내지 300℃, 180℃ 내지 300℃, 180℃ 내지 280℃, 180℃ 내지 260℃, 180℃ 내지 240℃, 200℃ 내지 300℃, 200℃ 내지 280℃, 200℃ 내지 260℃, 200℃ 내지 240℃ 또는 200℃ 내지 220℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에 따른 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 에틸아세테이트 용매에 현탁시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 상기 현탁액을 상온(25℃)에서 15 시간 내지 25 시간 동안 상기 현탁액을 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 15 시간 내지 20 시간 또는 20 시간 내지 25 시간 동안 교반할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 상기 현탁액을 상온(25℃)에서 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 건조하는 단계에서 잔류 용매가 제거될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 상기 잔류 용매가 제거된 현탁액을 40℃ 내지 70℃의 온도 범위에서 15 내지 25시간 동안 진공 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 40℃ 내지 60℃ 또는 50℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 진공 건조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에 따른 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, 테트라하이드로퓨란 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매에 용해시키는 단계; 및 상기 용액에 염산 및 이소프로필알코올을 첨가하는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 에탄올을 유기용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 상기 용액을 50℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 3 시간 내지 7 시간 동안 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 70℃ 내지 100℃ 또는 70℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 교반할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이후에, 상기 용액을 10℃ 내지 40℃의 온도 범위로 낮추고 7 시간 내지 15 시간 동안 교반하여 고체를 석출시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 10℃ 내지 30℃ 또는 15℃ 내지 30℃의 온도 범위로 낮출 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이후에, 상기 석출된 고체를 50℃ 내지 100℃에서 15 내지 25시간 동안 진공 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 70℃ 내지 100℃ 또는 70℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 진공 건조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에 따른 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 디메틸술폭시드 용매에 용해시키는 단계; 및 상기 용액에 반용매를 첨가하는 단계를 포함한다.
상기 반용매(antisolvent)는 용해된 용질을 석출시키는 것으로서, 메틸이소부틸케톤(MIBK), 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 염화메틸렌, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 이소프로필알코올, 아세토니트릴, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 아세톤, 1-부탄올 및 메틸에틸케톤(MEK)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 아세토니트릴을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 이소프로필아세테이트를 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 2-메틸테트라하이드로퓨란을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 톨루엔을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 아세톤을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 메틸에틸케톤(MEK)을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 메틸이소부틸케톤(MIBK)을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 에틸아세테이트를 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 아세토니트릴을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 이소프로필아세테이트를 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 2-메틸테트라하이드로퓨란을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 톨루엔을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 아세톤을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 메틸에틸케톤(MEK)을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 메틸이소부틸케톤(MIBK)을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 에틸아세테이트를 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 상기 반용매에 의해 석출된 고체를 여과한 후, 40℃ 내지 60℃에서 15 내지 25시간 동안 진공 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 40℃ 내지 60℃ 또는 50℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 진공 건조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에 따른 결정형(Ⅹ)의 제조방법은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 에탄올 용매에 용해시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅹ)의 제조방법은 상기 용액을 50℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 가열 환류하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 70℃ 내지 100℃ 또는 70℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 가열 환류할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이후에, 상기 용액을 20℃ 내지 40℃의 온도 범위로 낮추어 고체를 석출시키는 단계; 및 상기 석출된 고체를 여과한 후, 100℃ 내지 140℃의 온도 범위에서 30 시간 내지 40 시간 동안 진공 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 20℃ 내지 35℃ 또는 25℃ 내지 30℃의 온도 범위로 낮출 수 있고, 100℃ 내지 130℃ 또는 120℃ 내지 130℃의 온도 범위에서 진공 건조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 내용을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 실시예의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
<실시예 1> - 결정형(Ⅵ)의 제조
8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 0.1g을 에틸아세테이트 용매 3 mL에 넣었다. 상기 용액을 상온(25℃)에서 24 시간 동안 교반했다. 상온에서 건조시켜 잔류 용매를 제거한 후, 고체를 50℃에서 24 시간 동안 진공 건조하여 결정형(Ⅵ)를 850 mg 얻었다.
하기 조건 하에서, 수득한 결정형(Ⅵ)의 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절, 열중량 분석 및 시차 주사 열량을 측정하여 그 결과를 각각 도 1 내지 도 3에 나타내었다. 결정형(Ⅵ)의 시차 주사 열량 분석(DSC)시, 269.21℃에서 피크를 보였고, 결정형(Ⅵ)의 열중량 분석(TGA) 결과, 1.8184%의 중량이 감소하였다.
*분말 X 선 회절 측정 조건
- Rigaku D/MAX 2200 X-ray Powder Diffractometer
- X-ray Generator: Cu, kα, (λ=1.54056)
- Tube Voltage: 40 kV, Tube Current: 40 mA
- DivSlit: 1 deg
- DivH.L.Slit: 10 mm
- SctSlit: 1 deg
- RecSlit: 0.15 mm
- Monochromator: Fixed Monochromator
- Scanning Scope: 4-40 deg
- Scanning Step: 10 deg/min
*열중량 분석법 측정 조건
- TA Q5000 IR TGA system
- Heat from 30 ℃ to 300 ℃ at 10 ℃/min
*시차 주사 열량측정법 측정 조건
- TA Q2000 DSC
- Heat from 30 ℃ to 300 ℃ at 10 ℃/min
<실시예 2> - 결정형(Ⅵ)의 제조
8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 2.0g을 에탄올 용매 60 mL에 넣었다. 상기 용액에 5 N 염산 및 이소프로필알코올 0.75 mL를 첨가했다. 5시간 동안 70℃ 내지 80℃에서 교반했다. 온도를 15℃ 내지 30℃로 낮추고 12 시간 동안 교반했다. 생성된 고체를 여과하여 70℃ 내지 80℃에서 18 시간 동안 진공 건조하여 결정형(Ⅵ)을 1.85 g 얻었다.
<실시예 3> - 결정형(Ⅹ)의 제조
8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 764g을 에탄올 용매 23 L에 넣었다. 온도를 70℃ 내지 80℃로 올린 후, 5 시간 동안 가열 환류 하였다. 온도를 25℃ 내지 30℃로 낮춘 후, 생성된 고체를 여과했다. 얻어진 고체를 120℃ 에서 진공 건조하여 결정형(Ⅹ)를 625 g 얻었다.
상기 실시예 1과 동일한 조건 하에서, 수득한 결정형(Ⅹ)의 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절, 열중량 분석 및 시차 주사 열량을 측정하여 그 결과를 각각 도 4 내지 도 6에 나타내었다. 결정형(Ⅹ)의 시차 주사 열량 분석(DSC)시, 213.71℃에서 피크를 보였고, 결정형(Ⅹ)의 열중량 분석(TGA) 결과, 2.736%의 중량이 감소하였다.
<실시예 4> - 결정형(Ⅵ)의 제조
8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 0.1g을 N-디메틸술폭시드 용매 5 mL에 넣고, 50℃에서 용해시켰다. 온도를 25℃로 낮춘 후, 반용매로 아세토니트릴 10 mL를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과한 다음, 50℃에서 24 시간 동안 진공 건조하여 결정형(Ⅵ)를 720 mg 얻었다.
<실시예 5> - 결정형(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 4에 있어서, 반용매로 이소프로필아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 실험하여 결정형(Ⅵ)를 840 mg 얻었다.
<실시예 6> - 결정형(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 4에 있어서, 반용매로 2-메틸테트라하이드로퓨란을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 실험하여 결정형(Ⅵ)를 800 mg 얻었다.
<실시예 7> - 결정형(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 4에 있어서, 반용매로 톨루엔을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 실험하여 결정형(Ⅵ)를 910 mg 얻었다.
<실시예 8> - 결정형(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 4에 있어서, 반용매로 아세톤을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 실험하여 결정형(Ⅵ)를 850 mg 얻었다.
<실시예 9> - 결정형(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 4에 있어서, 반용매로 메틸에틸케톤(MEK)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 실험하여 결정형(Ⅵ)를 910 mg 얻었다.
<실시예 10> - 결정형(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 4에 있어서, 반용매로 메틸이소부틸케톤(MIBK)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 실험하여 결정형(Ⅵ)를 890 mg 얻었다.
<실시예 11> - 결정형(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 4에 있어서, 반용매로 에틸아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 실험하여 결정형(Ⅵ)를 780 mg 얻었다.
<평가예 1: 용해도 평가>
상기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염(화합물 1)과 상기 실시예에서 제조된 결정형(Ⅵ) 및 결정형(Ⅹ)에 증류수를 20 mg/ml의 농도가 될 때까지 첨가한 후, 상온(25℃)에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 이후, 50% 농도의 아세토니트릴을 사용하여 200배로 희석한 후, HPLC(high performance liquid chromatography])로 분석한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
용해도 (mg/mL) | 배수 | |
화합물 1 | 0.25 | - |
결정형 (VI) | 19.1 | 77.2 |
결정형 (X) | 17.3 | 69.2 |
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 결정형 (VI) 및 결정형 (X)은 화합물 1에 비하여 용해도가 개선된 것을 알 수 있다.
<평가예 2: 흡습성 평가>
상기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염(화합물 1)과 상기 실시예에서 제조된 결정형(Ⅵ)을 동적 수분흡착 분석기(DVS)를 이용하여 25℃ 에서 0% 내지 90% 상대습도 구간에서 흡습성을 측정한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
상대 습도 (%) |
흡습도 (%) | |
화합물 1 | 결정형 (VI) | |
0.0 | 0.001 | 0.004 |
10.0 | 0.655 | 0.707 |
20.0 | 1.202 | 0.948 |
30.0 | 1.695 | 1.132 |
40.0 | 2.081 | 1.280 |
50.0 | 2.457 | 1.419 |
60.0 | 2.823 | 1.561 |
70.0 | 3.215 | 1.726 |
80.0 | 3.696 | 1.973 |
90.0 | 4.584 | 2.452 |
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 결정형 (VI)은 화합물 1에 비하여 흡습도가 개선된 것을 알 수 있다.
Claims (9)
- Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 5.7°, 8.3°, 8.9°, 15.4°, 16.3°, 17.7°, 18.7°, 21.1°, 22.0°, 24.3°, 25.3°, 26.3°, 28.3° 및 30.8° 의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 갖는, 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체.
- 제1항에 있어서,
상기 결정다형체가 시차주사열량계(Differential Scanning Calorimeter, DSC)분석시 150℃ 내지 300℃의 범위에서 피크를 나타내는, 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체. - Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 7.2°, 12.9°, 14.2°, 18.9°, 19.1°, 21.5°, 26.1° 및 28.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 갖는, 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체.
- 제3항에 있어서,
상기 결정다형체가 시차주사열량계(Differential Scanning Calorimeter, DSC)분석시 150℃ 내지 300℃의 범위에서 피크를 나타내는, 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체. - 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 에틸아세테이트 용매에 현탁시키는 단계를 포함하는, 제1항의 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체의 제조방법.
- 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 디메틸술폭시드 용매에 용해시키는 단계; 및 상기 용액에 반용매를 첨가하는 단계를 포함하는, 제1항의 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체의 제조방법.
- 제7항에 있어서,
상기 반용매는 메틸이소부틸케톤(MIBK), 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 염화메틸렌, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 이소프로필알코올, 아세토니트릴, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 아세톤, 1-부탄올 및 메틸에틸케톤(MEK)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인, 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체의 제조방법. - 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 에탄올 용매에 용해시키는 단계를 포함하는, 제3항의 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 제조방법.
Priority Applications (18)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020180098681A KR20200022712A (ko) | 2018-08-23 | 2018-08-23 | 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법 |
MX2021001860A MX2021001860A (es) | 2018-08-23 | 2019-08-12 | Polimorfo de cristal de clorhidrato de 8-bromo-2-(1-metilpiperidin -4-ilamino)-4-(4-fenoxifenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6h)-on a y metodo para preparar el mismo. |
EP19852602.2A EP3842434B1 (en) | 2018-08-23 | 2019-08-12 | Crystal polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one hydrochloride and method for preparing same |
US17/266,141 US11731969B2 (en) | 2018-08-23 | 2019-08-12 | Crystal polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride and method for preparing same |
AU2019325764A AU2019325764B2 (en) | 2018-08-23 | 2019-08-12 | Crystal polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido(4,3-d)pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride and method for preparing same |
EA202190405A EA202190405A1 (ru) | 2018-08-23 | 2019-08-12 | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФ 8-БРОМ-2-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛАМИНО)-4-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛАМИНО)ПИРИДО[4,3-d]ПИРИМИДИН-5(6H)-ОН ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ |
ES19852602T ES2952445T3 (es) | 2018-08-23 | 2019-08-12 | Polimorfo cristalino de clorhidrato de 8-bromo-2-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-4-(4-fenoxifenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6h)-ona y método para preparar el mismo |
JP2021506758A JP2021535088A (ja) | 2018-08-23 | 2019-08-12 | 8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6h)−オン塩酸塩の結晶多形及びその調製方法 |
BR112021003298-3A BR112021003298A2 (pt) | 2018-08-23 | 2019-08-12 | polimorfo cristalino de cloridrato de 8-bromo-2-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-4-(4-fenoiyfenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6h)-ona, processo para a preparação do mesmo e uso terapêutico do dito polimorfo |
CA3108373A CA3108373C (en) | 2018-08-23 | 2019-08-12 | Crystal polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one hydrochloride and method for preparing same |
CN201980053628.9A CN112566914A (zh) | 2018-08-23 | 2019-08-12 | 8-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-(4-苯氧基苯基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮盐酸盐的晶体多晶型物及其制备方法 |
IL281030A IL281030B1 (en) | 2018-08-23 | 2019-08-12 | Polymorph crystal of 8-bromo-2-(1-methylpyridin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido [D-4,3] pyrimidine-5 (H6)-one hydrochloride and methods for its preparation |
SG11202101114WA SG11202101114WA (en) | 2018-08-23 | 2019-08-12 | Crystal polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one hydrochloride and method for preparing same |
MYPI2021000655A MY194696A (en) | 2018-08-23 | 2019-08-12 | Crystal polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one hydrochloride and method for preparing same |
PCT/KR2019/010210 WO2020040467A1 (ko) | 2018-08-23 | 2019-08-12 | 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6h)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법 |
CL2021000276A CL2021000276A1 (es) | 2018-08-23 | 2021-02-02 | Polimorfo cristalino del clorhidrato de 8-bromo-2-(1-metilpiperidin-4-ilamin)-4-(4-fenoxifenilamin)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6h)-ona y método para prepararlo. |
ZA2021/01025A ZA202101025B (en) | 2018-08-23 | 2021-02-15 | Crystal polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one hydrochloride and method for preparing same |
JP2023029386A JP2023071814A (ja) | 2018-08-23 | 2023-02-28 | 8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6h)-オン塩酸塩の結晶多形及びその調製方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020180098681A KR20200022712A (ko) | 2018-08-23 | 2018-08-23 | 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020240088097A Division KR20240109965A (ko) | 2024-07-04 | 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온염산염의 결정다형체 및 그 제조방법 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200022712A true KR20200022712A (ko) | 2020-03-04 |
Family
ID=69593288
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020180098681A KR20200022712A (ko) | 2018-08-23 | 2018-08-23 | 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11731969B2 (ko) |
EP (1) | EP3842434B1 (ko) |
JP (2) | JP2021535088A (ko) |
KR (1) | KR20200022712A (ko) |
CN (1) | CN112566914A (ko) |
AU (1) | AU2019325764B2 (ko) |
BR (1) | BR112021003298A2 (ko) |
CA (1) | CA3108373C (ko) |
CL (1) | CL2021000276A1 (ko) |
EA (1) | EA202190405A1 (ko) |
ES (1) | ES2952445T3 (ko) |
IL (1) | IL281030B1 (ko) |
MX (1) | MX2021001860A (ko) |
MY (1) | MY194696A (ko) |
SG (1) | SG11202101114WA (ko) |
WO (1) | WO2020040467A1 (ko) |
ZA (1) | ZA202101025B (ko) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20200022712A (ko) * | 2018-08-23 | 2020-03-04 | 주식회사 오스코텍 | 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법 |
WO2023027966A1 (en) | 2021-08-24 | 2023-03-02 | Biomea Fusion, Inc. | Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3 |
US11945785B2 (en) | 2021-12-30 | 2024-04-02 | Biomea Fusion, Inc. | Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3 |
WO2023225005A1 (en) | 2022-05-17 | 2023-11-23 | Biomea Fusion, Inc. | Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5043286B2 (ja) * | 2001-09-07 | 2012-10-10 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | バラシクロビル塩酸塩の結晶型 |
CA2605736A1 (en) | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of cinacalcet |
WO2011053861A1 (en) * | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Genosco | Kinase inhibitors |
AU2013235344B2 (en) | 2012-03-22 | 2017-03-16 | Oscotec Inc. | Substituted pyridopyrimidine compounds and their use as FLT3 inhibitors |
KR20150002952A (ko) * | 2013-06-27 | 2015-01-08 | 주식회사 오스코텍 | 피리도피리미딘 유도체를 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 |
KR20200022712A (ko) * | 2018-08-23 | 2020-03-04 | 주식회사 오스코텍 | 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법 |
-
2018
- 2018-08-23 KR KR1020180098681A patent/KR20200022712A/ko not_active IP Right Cessation
-
2019
- 2019-08-12 IL IL281030A patent/IL281030B1/en unknown
- 2019-08-12 AU AU2019325764A patent/AU2019325764B2/en active Active
- 2019-08-12 ES ES19852602T patent/ES2952445T3/es active Active
- 2019-08-12 JP JP2021506758A patent/JP2021535088A/ja active Pending
- 2019-08-12 CA CA3108373A patent/CA3108373C/en active Active
- 2019-08-12 MX MX2021001860A patent/MX2021001860A/es unknown
- 2019-08-12 SG SG11202101114WA patent/SG11202101114WA/en unknown
- 2019-08-12 BR BR112021003298-3A patent/BR112021003298A2/pt active Search and Examination
- 2019-08-12 EA EA202190405A patent/EA202190405A1/ru unknown
- 2019-08-12 US US17/266,141 patent/US11731969B2/en active Active
- 2019-08-12 CN CN201980053628.9A patent/CN112566914A/zh active Pending
- 2019-08-12 WO PCT/KR2019/010210 patent/WO2020040467A1/ko unknown
- 2019-08-12 MY MYPI2021000655A patent/MY194696A/en unknown
- 2019-08-12 EP EP19852602.2A patent/EP3842434B1/en active Active
-
2021
- 2021-02-02 CL CL2021000276A patent/CL2021000276A1/es unknown
- 2021-02-15 ZA ZA2021/01025A patent/ZA202101025B/en unknown
-
2023
- 2023-02-28 JP JP2023029386A patent/JP2023071814A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2952445T3 (es) | 2023-10-31 |
EP3842434B1 (en) | 2023-08-02 |
JP2021535088A (ja) | 2021-12-16 |
AU2019325764A1 (en) | 2021-03-04 |
SG11202101114WA (en) | 2021-03-30 |
EP3842434C0 (en) | 2023-08-02 |
AU2019325764B2 (en) | 2022-03-03 |
CL2021000276A1 (es) | 2021-07-19 |
CA3108373A1 (en) | 2020-02-27 |
ZA202101025B (en) | 2022-09-28 |
US11731969B2 (en) | 2023-08-22 |
EP3842434A1 (en) | 2021-06-30 |
BR112021003298A2 (pt) | 2021-05-11 |
EA202190405A1 (ru) | 2021-05-28 |
MX2021001860A (es) | 2021-04-19 |
US20210292322A1 (en) | 2021-09-23 |
IL281030B1 (en) | 2024-06-01 |
EP3842434A4 (en) | 2022-06-08 |
MY194696A (en) | 2022-12-15 |
CN112566914A (zh) | 2021-03-26 |
WO2020040467A1 (ko) | 2020-02-27 |
IL281030A (en) | 2021-04-29 |
JP2023071814A (ja) | 2023-05-23 |
CA3108373C (en) | 2023-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3842434B1 (en) | Crystal polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one hydrochloride and method for preparing same | |
KR101917557B1 (ko) | 3,5-2치환 벤젠알키닐 화합물의 결정 | |
EP3205653B1 (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
EP2710015B1 (en) | Polymorph of rifaximin and process for the preparation thereof | |
WO2016181990A1 (ja) | アザ二環式化合物の結晶 | |
KR20100085142A (ko) | C-met/hgfr 억제제의 다형체 | |
KR102516745B1 (ko) | C-Met 억제제의 결정질 유리 염기 또는 이의 결정질 산 염, 및 이들의 제조방법 및 용도 | |
WO2016090257A1 (en) | Salts and crystalline forms of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8h)-one (palbociclib) | |
CZ201629A3 (cs) | Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy | |
CN113773335A (zh) | 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途 | |
WO2018006870A1 (zh) | Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 | |
WO2018157803A1 (zh) | 维奈妥拉的晶型及其制备方法 | |
EP3805229B1 (en) | Salt of fused ring pyrimidine compound, crystal form thereof and preparation method therefor and use thereof | |
US20210261546A1 (en) | Crystal form of compound for inhibiting the activity of cdk4/6 and use thereof | |
CN114671879A (zh) | 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物的晶型及其制备方法 | |
CN116096713A (zh) | 化合物的固体形式 | |
US10941116B2 (en) | Crystalline forms of mesaconine and preparation methods therefor | |
KR20240109965A (ko) | 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온염산염의 결정다형체 및 그 제조방법 | |
KR20220130771A (ko) | 아릴아미노퓨린 유도체의 염, 그의 제조 방법 및 그의 용도 | |
EA041782B1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФ 8-БРОМ-2-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛАМИНО)-4-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛАМИНО)ПИРИДО[4,3-d]ПИРИМИДИН-5(6H)-ОН ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
WO2017197904A2 (zh) | 帕布昔利布的新晶型及其制备方法及其用途 | |
CN105503905B (zh) | 一种三唑并吡嗪衍生物b晶型及其制备方法 | |
CN105367588B (zh) | 一种三唑并吡嗪衍生物c晶型及其制备方法 | |
WO2019137027A1 (zh) | Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 | |
WO2019105217A1 (zh) | Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
X091 | Application refused [patent] | ||
AMND | Amendment | ||
X601 | Decision of rejection after re-examination |