JP5043286B2 - バラシクロビル塩酸塩の結晶型 - Google Patents

バラシクロビル塩酸塩の結晶型 Download PDF

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Description

関連分野のクロスリファレンス
本願は、以下の米国仮特許出願：２００１年９月７日に出願された第６０／３１７，８５０号；２００１年１２月２１日に出願された第６０／３４２，２７３号；２００２年６月５日に出願された第６０／３８６，５０５号；及び２００２年８月１４日に出願された第６０／４０３，８３８号の利益を主張するものである。
本発明の分野
本発明は、抗ウイルス化合物であるバラシクロビル塩酸塩の新規結晶型（多形及び擬多形）、及びそれらを得るための方法、に関する。
バラシクロビルは、アシクロビルのＬ−バリルエステルプロドラッグである。アシクロビルは、高い抗ウイルス活性を有することが明らかとなっている天然のヌクレオシドの非環状類似体である。アシクロビルは、人におけるウイルス感染、特にヘルペスグループのウイルスによって生じる感染の処置及び予防において広範に使用されている。Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics 1193-1198 (9th ed. 1996) を参照のこと。
アシクロビルは、側鎖上で３’−ヒドロキシルを欠いている非環状グアニンヌクレオシド類似体である。アシクロビルは、６Ｈ−プリン−６−オン，２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−[（２−ヒドロキシエトキシ）メチル]の化学名を有する。（ＣＡＳ登録番号５９２７７−８９−３）。ナトリウム塩としてのアシクロビルは、現在ＺＯＶＩＲＡＸ(商標)として市販されている。アシクロビルの化学構造を式Ｉとして示す。
Figure 0005043286
バラシクロビルは、１−バリン，２−[（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ]エチルエステルの化学名を有する。（ＣＡＳ登録番号１２４８３２−２６−４）。バラシクロビルは、現在ＶＡＬＴＲＥＸ(商標)として市販されている。バラシクロビルの化学構造を式ＩＩとして示す。
Figure 0005043286
経口投与の場合、アシクロビルよりもむしろバラシクロビルを投与するのが有益であり、これは、アシクロビルが動物及びヒトにおける経口投与後に胃腸管からほとんど吸収されないためである。対照的に、バラシクロビルは、経口投与後に胃腸管から迅速に吸収される。更に、バラシクロビルは、健康な成体における経口投与後に、迅速的に且つ事実上悪しくとビルに変換される。バラシクロビルの変換は、酵素的な加水分解を経て、初回通過の腸及び肝臓での代謝から生じると考えられる。
アシクロビルは、ウイルスのＤＮＡ合成を阻害することによってウイルスを死滅させる。アシクロビルは側鎖上に３’−ヒドロキシルを欠いているグアノシン類似体であるため、ウイルスのＤＮＡ複製の間にＤＮＡ鎖の終結を生じさせる。ウイルス感染細胞において、アシクロビルは、ウイルスの酵素であるチミジニンキナーゼによって一リン酸誘導体（アシクロビル−ＭＰ）に変換される。アシクロビル−ＭＰは、続いて細胞の酵素によって二リン酸及び三リン酸類似体にリン酸化される。ウイルスのＤＮＡ複製の間のプライマー鎖内への活性化アシクロビルの包含は鎖の終結をもたらし、これは、３’ヒドロキシルがなく、ＤＮＡ鎖が伸長できないためである。感染していない細胞はウイルスの酵素であるチミジンキナーゼを欠いているので、アシクロビルは適切なキナーゼをコードするウイルスに感染した細胞おいてのみ選択的に活性化される。
米国特許第４，１９９，５７４号は、アシクロビルによるウイルス感染の処置を開示している。
米国特許第４，９５７，９２４号（「９２４特許」）は、プリンヌクレオシドアシクロビル、医薬として許容されるその塩及びヘルペスウイルス感染の処置におけるそれらの使用を開示している。更に、医薬製剤及びそのような化合物の調製方法も開示している。バラシクロビル及びその塩例えば塩酸塩は、開示された化合物の範囲内である。
’９２４特許は、更に、カップリング試薬として触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いた、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でのＣＢＺ−バリンとアシクロビルの縮合によるバラシクロビルの調製方法を開示している。
Figure 0005043286
引用によって本明細書に組み入れられる、米国特許第６，１０７，３０２号は、バラシクロビル塩酸塩の無水結晶型及び調製方法を開示している。
医薬として有用な化合物の新規結晶型の発見は、医薬製品の性能特性を向上させる機会を提供する。このことは、製剤化学者が、例えば標的とする放出プロファイル又は他の所望の特性を有する薬物の医薬剤形を設計するのに利用できる材料のレパートリーを拡大させる。このことは、このレパートリーが有用な化合物の新規結晶型の発見によって拡大する場合には明確な利点である。多形及び多形の医薬としての利用の一般的な概論については、G. M. Wall,Pharm Mayauf. 3,33(1986) ; J. K. Haleblian and W. McCrone, J.Phariii.Sci., 58,911 (1969) ; and J. K. Haleblian, J. Phare.Sci., 64,1269 (1975)を参照のこと。これらは全て引用によって本明細書に組み入れられる。
医薬として有用な塩酸塩の結晶型の固形状の物理的特性は、塩酸塩が固形状で得られる条件下を制御することによって影響を受け得る。固形状の物理的特性には、例えば、粉砕された固体の流動性が含まれる。流動性は、材料が医薬製品へと処理される間の取り扱いやすさに影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子が、互いに容易に流れ去らない場合、製剤の専門家は、流動促進剤(glidant)、例えばコロイド状ニ酸化ケイ素、タルク、デンプン又は三塩基性リン酸カルシウムの使用を必要としうる錠剤又はカプセル製剤の開発において、その事実を考慮しなければならない。
医薬化合物の別の重要な固形状の特性は、水溶液中でのその溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度が治療という結論をもたらすことがあるのは、そのことが、経口投与される活性成分が患者の血流に到達し得る速度に上限を課すためである。溶解速度はまた、シロップ、エリクシル及び他の液体医薬を調剤するのに考慮される。化合物の固形状の形態はまた、圧縮時のその挙動及びその保存安定性に影響を及ぼすことがある。
これらの実用的な物理的特性は、物質の特定の結晶型を限定する単位格子内の構造及び配向によって影響を受ける。結晶型は、非晶質材料又は別の結晶型のものと異なる熱的挙動もたらしうる。熱的挙動は、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量分析（ＤＳＣ）のような技術によって研究室内で測定され、そしていくつかの結晶型を他のものから区別するために使用され得る。特定の結晶型はまた、粉末Ｘ線結晶学、固形状13ＣのＮＭＲ分析及び赤外分光法によって検出可能であろう、異なる分光学的特性をもたらしうる。
本発明の要約
１つの側面において、本発明は、結晶型Ｉ，ＩＩ，ＩＶ，Ｖ，ＶＩ，及びＶＩＩ並びに２又はそれ以上のこれらの型の混合物のバラシクロビル塩酸塩に関する。
別の側面において、本発明は、Ｉ，ＩＩ，ＩＶ，Ｖ，ＶＩ及びＶＩＩ型並びにそれらの混合物の生成方法に関する。本発明はまた、結晶型Ｉ，ＩＩ，ＩＶ，Ｖ，ＶＩ，及びＶＩＩのバラシクロビル塩酸塩並びに２又はそれ以上のこれらの混合物を含む医薬組成物に関する。
１つの側面において、本発明は、約３．７，８．６，１０．６，１０．９，１６．５，２４．０，及び２７．２±０．２度（２θ）のＸ線回折ピーク（反射）を特徴とする、Ｉ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
１つの側面において、本発明は、約３．７，８．６，１０．６，１０．９，１６．５，２４．０，及び２７．２±０．２度（２θ）のＸ線回折ピーク（反射）を特徴とし、そして更に９．５，１３．３，２０．１，２１．４．及び２６．７度（２θ）のＸ線回折ピーク（反射）を特徴とする、Ｉ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
別の側面において、本発明はまた、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有するＩ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
別の側面において、約２５℃〜約１４０℃の温度範囲に及ぶ熱重量分析によって測定した場合に約６％〜約９％の損失重量を有することを更に特徴とする、Ｉ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。この含水量は、１・１／２水和物(sesquihydrate)中の化学量論的水分量に相当し、そしてカール−フィッシャーによって決定される含水量と一致している。
本発明はまた、Ｉ型のバラシクロビル塩酸塩を含む医薬組成物に関する。
別の側面において、本発明はまた、ＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
本発明はまた、約６．６，１１．５，１７．２，１９．０，２１．５，２７．４及び２８．０±０．２度（２θ）のＸ線回折ピーク（反射）を特徴とする、ＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
別の側面において、本発明はまた、約６．６，１１．５，１７．２，１９．０，２１．５，２７．４及び２８．０±０．２度（２θ）のＸ線回折ピーク（反射）を特徴とし、そして更に示差熱分析の間約２１１℃の吸熱ピークを有することを特徴とする、ＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
本発明はまた、実質的に図３に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、ＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
本発明はまた、ＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩を含む医薬組成物に関する。
別の側面において、本発明はＩＶ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
更に別の側面において、本発明は、約３．６，１０．７，１５．１，２６．９，及び２８．１±０．２度（２θ）のＸ線回折ピークを特徴とする、ＩＶ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
更に別の側面において、本発明は、約３．６，１０．７，１５．１，２６．９，及び２８．１±０．２度（２θ）のＸ線回折ピークを特徴とし、そして更に７．２，８．７，９．５，１３．３，１６．５，２３．５，及び２４．０度（２θ）のＸ線回折ピーク（反射）を特徴とする、ＩＶ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
別の側面において、本発明は、約７．２°，８．６°，９．５°，１３．３°，１５．２°，２７．３°，及び２８．１°±０．２°（２θ）の追加のＸ線回折の反射を更に特徴とする、ＩＶ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
本発明はまた、実質的に図６に示すようなＸ線回折粉末回折パターンを有するＩＶ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
別の側面において、本発明は、約２５℃〜約１７０℃の温度範囲に及ぶ熱重量分析によって測定した場合に約９％〜約１１％の損失重量を有することを更に特徴とする、ＩＶ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。ＬＯＤ値は、は、カール−フィッシャー法によって決定される化学量論的水分量に相当する。
本発明はまた、ＩＶ型のバラシクロビル塩酸塩を含む医薬組成物に関する。
１つの側面において、本発明は、Ｖ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
別の側面において、本発明はまた、実質的に図１２に示すようなＸ線回折パターンを有する、Ｖ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
別の側面において、本発明は、約６．７°，１５．７°，１６．２°，及び２２．６°±０．２°（２θ）のＸ線回折（ピーク）を有するＶ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
別の側面において、本発明は、約３．４°，９．５°，１３．５°，２１．９°，２７．２°，及び２８．６°±０．２°（２θ）の追加のＸ線回折（ピーク）を有するＶ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
別の側面において、本発明は、約２５℃〜約１３０℃の温度範囲に及ぶ熱重量分析によって測定した場合に約５％〜約７％の損失重量を有することを更に特徴とする、Ｖ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
別の側面において、本発明は、示差熱重量分析解析によって示されるような、約９５℃のブロードな吸熱ピーク及び約１８０℃のシャープな吸熱ピークを特徴とする、Ｖ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
本発明はまた、Ｖ型のバラシクロビル塩酸塩を含む医薬組成物に関する。
更に別の側面において、本発明は、ＶＩ型の結晶のバラシクロビル塩酸塩に関する。
別の側面において、本発明は、約６．２°，９．２°，１２．１°，２０．２°及び２５．７°±０．２°（２θ）のＸ線回折（反射）を特徴とする、ＶＩ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
別の側面において、本発明は、実質的に図１４に示すようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ＶＩ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
本発明はまた、ＶＩ型のバラシクロビル塩酸塩を含む医薬組成物に関する。
別の側面において、本発明は、結晶型ＶＩＩのバラシクロビル塩酸塩に関する。
更に別の側面において、本発明は、約３．５°，１０．３°，１３．６°，２６．２°及び２８．１°（２θ）のピークを有するＸ線回折パターン（反射）を特徴とする、ＶＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
更に別の側面において、本発明は、実質的に図１５に示すようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ＶＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩に関する。
本発明はまた、ＶＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩を含む医薬組成物に関する。
別の側面において、本発明はまた、バラシクロビル塩酸塩を調製するための方法であって、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、塩化メチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、及びテトラヒドロフランである群から選択されるスラリー溶媒中でスラリーとしてバラシクロビル塩酸塩を懸濁する段階を含む方法に関する。
別の側面において、本発明はまた、バラシクロビル塩酸塩を調製するための方法であって、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、塩化メチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、及びテトラヒドロフランである群から選択されるスラリー溶媒中でスラリーとしてバラシクロビル塩酸塩を懸濁し；前記スラリーからＩ型のバラシクロビル塩酸塩を単離し；そして約２０℃〜約７０℃の温度でＩ型のバラシクロビルを乾燥する段階を含む方法に関する。
別の側面において、本発明は、ＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩を生成する方法であって、周囲温度で、イソプロピルアルコール、１−ブタノール又はエタノールから選択されるスラリー溶媒中でバラシクロビル塩酸塩をスラリーにする段階を含む方法、に関する。
別の側面において、本発明は、ＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩を生成する方法であって、周囲温度で、イソプロピルアルコール、１−ブタノール又はエタノールから選択されるスラリー溶媒中でバラシクロビル塩酸塩をスラリーにし、そして任意に、前記スラリーからＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩を単離し、そしてＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩を好ましくは約６０℃の温度で乾燥する段階を含む方法、に関する。任意に、乾燥は約５００ｍｍＨｇ未満の圧力及び約５０℃で行われる。
更に別の側面において、本発明は、ＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩を生成する還流スラリー(reflux slurry)法であって、アセトニトリル、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトン、及びトルエンから選択されるスラリー溶媒中でバラシクロビルをスラリーにし、当該スラリーを加熱して還流させ、生じた混合物を還流し、そして当該混合物からＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩を単離する段階を含む方法、に関する。
別の側面において、本発明は、ＩＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩を生成する方法であって、以下のインキュベート溶媒：イソプロパノール、エタノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、及び水のうちの少なくとも１つの蒸気で飽和した雰囲気中でバラシクロビル塩酸塩をインキュベートする段階を含む方法、に関する。バラシクロビル塩酸塩は、固形状又は前記インキュベート溶媒の溶液であってもよい。
別の側面において、本発明は、ＩＶ型のバラシクロビルを生成する方法であって、約１００％の相対湿度を有する雰囲気中でバラシクロビル塩酸塩をインキュベートする段階を含む方法、に関する。
別の側面において、本発明は、Ｖ型のバラシクロビル塩酸塩を生成する方法であって、バラシクロビル塩酸塩の水溶液と低級脂肪族アルコールを混合する段階を含む方法、に関する。
別の側面において、本発明は、Ｖ型のバラシクロビル塩酸塩を生成する方法であって、バラシクロビル塩酸塩の水溶液とイソプロパノールを混合する段階を含む方法、に関する。
別の側面において、本発明は、ＶＩ型のバラシクロビル塩酸塩を生成する方法であって、水及び脂肪族モノカルボン酸を含む第一溶媒中のバラシクロビル塩酸塩溶液と、水混和性ケトン、特にアセトンを含む第二溶媒を混合して懸濁液を形成する段階を含む方法、に関する。
別の側面において、本発明は、ＶＩ型のバラシクロビル塩酸塩を生成する方法であって、容量当たり約３０％〜約６０％の水を含み、残りは脂肪族モノカルボン酸である第一溶媒中のバラシクロビル塩酸塩溶液と、第一溶媒の容量の約２〜約５倍の量の水混和性ケトンを含む第二溶媒を混合する段階を含む方法、に関する。
別の側面において、本発明は、ＶＩ型のバラシクロビル塩酸塩を生成する方法であって、水及び脂肪族モノカルボン酸を含む第一溶媒中のバラシクロビル塩酸塩溶液をろ過し；続いて当該溶液と、水混和性ケトン、好ましくはアセトンを含む第二溶媒を混合して懸濁液を形成し；そして任意に約−１０℃未満の温度で当該懸濁液を振とうし、そして当該懸濁液からＶＩ型のバラシクロビル塩酸塩を単離する段階を含む方法、に関する。
別の側面において、本発明は、ＶＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩を生成する方法であって、本質的に水である第一溶媒中のバラシクロビル塩酸塩溶液と、水混和性ケトン、好ましくはアセトンを含む第二溶媒を混合して懸濁液を形成する段階を含み；そして任意に、約１０℃未満の温度で当該懸濁液を振とうし、そして当該懸濁液からＶＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩を単離する段階を含む方法、に関する。Ｉ型のバラシクロビル塩酸塩を生成する方法であって、約１１０℃〜約１３０℃の温度で約２時間バラシクロビル塩酸塩を加熱する段階を含む方法。
別の側面において、本発明は、Ｉ型のバラシクロビル塩酸塩を生成する方法であって、溶媒中でバラシクロビル塩酸塩を溶解し、そして減圧で当該溶液を蒸発させる段階を含む方法、に関する。好ましくは、前記溶媒は４以下の炭素原子を有する極性有機溶媒である。最も好ましくは、前記溶媒はアルコール、好ましくはメタノールである。
別の側面において、本発明は、Ｉ，ＩＩ，ＩＶ，Ｖ，ＶＩ又はＶＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩のいずれか１つを含む医薬組成物に関する。
別の側面において、本発明は、Ｉ，ＩＩ，ＩＶ，Ｖ，ＶＩ又はＶＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩のうちの２又はそれ以上の任意な混合物を含む医薬組成物に関する。
本発明の詳細な説明
本発明は、新規結晶型Ｉ，ＩＩ，ＩＶ，Ｖ，ＶＩ，及びＶＩＩ並びに２又はそれ以上のこれらの型の混合物のバラシクロビル塩酸塩を提供する。本発明はまた、結晶型Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，ＶＩ，及びＶＩＩ並びに２又はそれ以上のこれらの型の混合物のバラシクロビル塩酸塩を調製するための方法を提供する。
本発明は更に、本発明の方法のうちのいずれかによって、並びに当業者に知られている他の方法によって調製されるようなバラシクロビル塩酸塩のこれらの結晶型の固形状の物理的特性に関する。
本明細書で使用する場合、特に断らない限り、用語「バラシクロビル塩酸塩」は、無水型、水和物、溶媒和物、及び全ての結晶型（多形及び擬多形の両方）のバラシクロビル塩酸塩を含む。本明細書で使用する場合、多形の用語は広範に使用され、多形及び擬多形の両方、すなわち全ての結晶型を含む。
測定量に関連して本明細書で使用する場合、用語「約」は、測定を実施し、そして当該測定の目的に見合う一定レベルの注意を発揮する当業者によって予想されうる測定量の変動及び使用される測定装置の精度を言及する。
本明細書の周囲温度又は室温は約２０℃〜約２５℃であり、上昇した温度は約３８℃超を意味し、そして低温は約−１０℃未満を意味する。
全ての粉末Ｘ線回折パターンは、当業者に知られている方法によって、熱電気的に冷却した固体のSi(Li)検出器を備えたScintag X'TRA Ｘ線粉末回折装置を、３°／分の走査速度、２〜４０度（２θ）の走査範囲で用いて得られた。λ＝１．５４１８Åの銅放射を使用した。Ｘ線回折の「ピーク」の用語は、本明細書で使用する場合、Ｘ線粉末回折装置を用いて測定されるＸ線回折の「反射」を意味する。「湿潤した」試料（すなわち乾燥していない試料）はそのまま解析された。乾燥した試料は、解析前に穏やかに粉砕された。
本明細書で示すDTA及びTGA曲線は、当業者に知られている方法によって、DTG Shimadzu model DTG-50(TGA及びDTAを一緒にしたもの）を用いて得られた。試料の重量は、約9〜約13mgであった。当該試料は、１０℃／分の速度で、最大約３００℃以上で走査された。試料は、20ml/分の流速で窒素ガスを用いてパージされた。覆いのない標準的なアルミのるつぼを使用した。
熱重量分析（ＴＧＡ）は、熱で誘導される材料の損失重量の測定である。熱重量分析（ＴＧＡ）は、温度に応じて、質量の減少、例えば水和の水の減少と関連付けられた事象を検出し、そして測定する、当業界で周知の熱解析技術である。
ＤＴＡは、当業界で周知の技術である示差熱分析を表し、これは、試料中の熱的事象、例えば、熱が吸収され（吸熱）、又は放出される（発熱）相転移を検出し、そして測定するものである。
当業界で周知のカールフィッシャー解析も、試料中の水の量を決定するために使用される。
用語「含水量」は、Pharmacopeial Forum, Vol. 24, No.1, p.5438(Jan-Feb 1998)に記載の乾燥減量法(the loss on Drying method)(LOD法)、含水量を決定するためのカールフィッシャーアッセイ又は熱重量分析(TGA)に基づいた水の含量を言及する。用語「当量の水」は、モル当量の水を意味する。本明細書で言及される全てのパーセンテージが、特に断らない限り重量当たりのものである。
当業者は、用語「無水物」が、バラシクロビル塩酸塩について使用される場合、実質的に水を含まないゾルピデムヘミタートレイトを説明することも理解するだろう。当業者は、用語「水和物」が、バラシクロビル塩酸塩に関して使用された場合、約６〜１０％ｗ／ｗの含水量を有する結晶材料を説明していることを理解するだろう。
純度を説明するのに使用する場合、パーセントは、当業者に周知の方法である高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定される面積のパーセントを言及し、そして式：
不純度(impuruty)i（％）＝１００ｘ（ピークiの面積)／（Σ全ピーク面積）
に従い算出される。
１つの態様において、本発明は、Ｉ型のバラシクロビル塩酸塩（「Form I」）を提供する。
Ｉ型のバラシクロビル塩酸塩は、約３．７，８．６，１０．６，１０．９，１３．３，１６．５，２４．０，及び２７．２±０．２度（２θ）のＸ線回折ピーク（反射）を特徴とする。図１は、Ｉ型のバラシクロビル塩酸塩の代表的なＸ線粉末回折パターンを示す。
Ｉ型のバラシクロビル塩酸塩はまた、図２に示すようなＴＧＡ及びＤＴＡの両方のサーモグラムを提供する、上述のＤＴＧ−５０を用いて測定された熱的プロファイルを特徴とする。ＤＴＡのサーモグラムは、１２５℃未満のブロードな吸熱を示す。損失重量曲線も、この温度範囲において、約６重量％〜約９重量％の実測乾燥減量値による減量段階を示す。このＬＯＤ値は、バラシクロビル塩酸塩１・１／２水和物の化学量論的水分量に相当し、そしてカール−フィッシャー法によって決定される水分量と一致する。
別の態様において、本発明は、ＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩（「Form II」）を提供する。
ＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩は、約６．６，１１．５，１７．３，１９．０，２１．５，２６．３，２７．４及び２８．０±０．２度（２θ）のピークを有するＸ線回折パターン（反射）を特徴とする。図３は、ＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩の代表的なＸ線粉末回折パターンを示す。
ＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩はまた、２１１℃の吸熱ピーク、続く発熱ピークを示す、図４に示すような示差熱分析（ＤＴＡ）によって特徴付けられる。
ＩＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩（「Form III」）は、米国特許第６，１０７，３０２号に開示されているバラシクロビル塩酸塩の従来技術の無水物型である。
１つの態様において、本発明は、ＩＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩を調製するための方法を提供する。
別の態様において、本発明はＩＶ型のバラシクロビル塩酸塩（「Form IV」）を提供する。
ＩＶ型のバラシクロビル塩酸塩は、約３．６，１０．７，１５．１，２６．９，及び２８．１±０．２度（２θ）のピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする。図６は、ＩＶ型のバラシクロビル塩酸塩の代表的なＸ線回折パターンを示す。
ＩＶ型のバラシクロビル塩酸塩は、図５に示すようなＴＧＡ及びＤＴＡの両方のサーモグラムを提供する、上述のＤＴＧ−５０を用いる熱的解析によって更に特徴付けられる。ＤＴＡのサーモグラムは、約４５℃〜約１００℃の２つのブロードな吸熱ピークを示す。損失重量曲線も、最大１３０℃の温度範囲において、２回の減量段階を示す。この温度範囲内の乾燥減量（ＬＯＤ）値は約９．７％である。バラシクロビル塩酸塩１・１／２水和物の化学量論的水分量に相当し、そしてカール−フィッシャー法によって決定される水分量と一致する。
ＩＶ型は、最大約１５％の、より大量の溶媒を含むことがある。
更に別の態様において、本発明は、Ｖ型のバラシクロビル塩酸塩を提供する。
Ｖ型のバラシクロビル塩酸塩は、約６．７°，１５．７°，１６．２°，及び２２．６°±０．２°（２θ）のＸ線回折（ピーク）を特徴とする。
本発明のＶ型のバラシクロビル塩酸塩は、更に約３．４°，９．５°，１３．５°，２１．９°，２７．２°，及び２８．６°±０．２°（２θ）の追加のＸ線回折（ピーク）によって特徴付けられる。図１２は、Ｖ型のバラシクロビル塩酸塩の代表的なＸ線粉末回折パターンを示す。
Ｖ型のバラシクロビル塩酸塩は、更に図１３に示すようなＤＴＡ及びＴＧＡ測定によって特徴付けられる。本発明のＶ型のバラシクロビル塩酸塩のＤＴＡサーモグラムは、約９５℃のブロードな吸熱ピーク及び約１８０℃のシャープな吸熱ピークを示す。損失重量曲線（ＴＧＡ）は、約２５℃〜約１３０℃の温度範囲で約５％〜約７％の損失重量を示す。
別の態様において、本発明は、ＶＩ型のバラシクロビル塩酸塩（「Form VI」）を提供する。
ＶＩ型のバラシクロビル塩酸塩は、約６．２°，９．２°，１２．１°，２０．２°及び２５．７°±０．２°（２θ）のＸ線回折の反射（ピーク）を特徴とする。図１４は、ＶＩ型のバラシクロビル塩酸塩の代表的なＸ線粉末回折パターンを示す。
更に別の態様において、本発明は、ＶＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩（「Form VII」）を提供する。
ＶＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩は、約３．５°，１０．３°，１３．６°，２６．２°及び２８．１°（２θ）のピークを有するＸ線回折（ピーク）を特徴とする。図１５は、ＶＩＩ型のバラシクロビル塩酸塩の代表的なＸ線粉末回折パターンを示す。
本発明のバラシクロビル塩酸塩の新規結晶型（多形及び擬多形）は、以下に記載する、本発明の態様を表すいずれか１つ又は複数の方法によって調製されうる。特定の態様において使用される３つの方法は、（１）粉砕法としても知られる、スラリー法；（２）蒸気によるインキュベーション法；及び（３）沈殿法、である。Ｉ型のバラシクロビル塩酸塩を生成するために、熱及び蒸発による方法も提供される。
特定の態様において、本発明のバラシクロビル塩酸塩の結晶型は、スラリー溶媒中で一定量のバラシクロビル塩酸塩を懸濁し、又は「スラリーにする」段階を含み、これは、好ましくは機械による攪拌を用いる。
スラリー法による多形を形成するための手順の例を実施例１〜２１に提示する。スラリー溶媒の量は、１グラムのバラシクロビル塩酸塩当たり約５ｍｌ〜約１５ｍｌの間、好ましくは約８ｍｌ〜約１２ｍｌの間で変化することがあり、最も好ましくは約１０ｍｌである。スラリーは、所望の変換を達成するのに十分な時間攪拌される。攪拌は、当業者に知られている任意の手段によって、例えば溶液中に挿入されるマグネティックスターラー又はプロペラ型スターラーを用いることによって提供され得る。驚いたことに、スラリー法による多形の形成は、プロペラよりも、マグネティックスターラーが攪拌を促進するために使用された場合により有効でありうることが明らかとなった。
攪拌の間の変換の程度は、例えば、スラリーのアリコートを抽出し、固体を分離し、そして当該固体の結晶型を、例えばＸ線回折によって解析することによってモニタリングされうる。
生じた結晶型のバラシクロビル塩酸塩は、当業界で知られている任意の手段によってスラリーから単離されうる。ほんの２つあげると、例えば、ろ過（重力又はサクション）又は遠心分離といった手段で単離される。
望む場合、又は特定の多形を作るために必要な場合、スラリー法によって単離された生成物は、大気圧で乾燥、又は減圧下で乾燥させることができる。
別の様態では、本発明の結晶型は蒸気インキュベーション法によって作ることができる。蒸気インキュベーション法では、バラシクロビル塩酸塩はインキュベートする溶媒の蒸気で飽和した又はほぼ飽和した雰囲気に曝露される。バラシクロビル塩酸塩は、固体粒子として、好ましくはインキュベートする溶媒に曝露される表面を最大にするために薄い層の形で曝露されても、インキュベートする溶媒中にその溶液として曝露されてもよい。蒸気インキュベーションは、ある量の固体状のバラシクロビル塩酸塩を小さな開いた容器に入れて行うことも、閉じた容器中で溶媒雰囲気の中でバラシクロビル塩酸塩をインキュベートすることによって行うこともできる。
好ましくは、サンプルは約７日から約３２日までの時間インキュベートされる。インキュベートする溶媒が水である場合、チャンバの湿度は硫酸カリウム、硝酸亜鉛、酢酸カリウム、硫酸アンモニウムなど、当業者には公知の塩又は塩溶液を用いて調節される。
望む場合、又は特定の多形を作るために必要な場合、スラリー法によって単離された生成物は大気圧で乾燥、又は減圧下で乾燥させることができる。
蒸気インキュベーション法によってバラシクロビル塩酸塩の結晶型を調製する手順の例を実施例２２−２７に提示する。
さらに別の様態では、本発明の結晶型は沈殿法によって作ることができる。この方法は、機械的な振とうによって第一の溶媒におけるバラシクロビル塩酸塩の溶液を第二の溶媒と混合して懸濁液を形成するステップを含む。バラシクロビル塩酸塩は第二の溶媒に実質的に不溶であることが好ましい。
沈殿法によってバラシクロビル塩酸塩の結晶型を調製する手順の例を実施例２８から３２までに提示する。
第一の溶媒でのバラシクロビル塩酸塩の濃度は約３０乃至約６５％までの間で変えられる。溶液に対する第二の溶媒の体積の比は、約３：１から約１５：１まで、第一の溶媒による溶液の体積に対して変えることができる。
機械的な振とうは当業者に公知のどんな手段によって行ってもよい、例えば、ほんのいくつかあげると、マグネティック・スターラー、又はパドル−、プロペラ−、又はタービン型スターラーによって行うことができる。当業者であれば、特に使用する容器のサイズや形、溶液と懸濁液の粘度、などによって振とう手段をどのように選ぶかを知っているであろう。
沈殿法を組み込んだ好ましい態様では、方法は、懸濁液を約２乃至約２４時間、約−１０℃よりも低い温度で振とうするステップを含む。
生じた結晶型のバラシクロビル塩酸塩は、当業者に公知の手段によって懸濁液から単離できる。例えば、ほんの２つをあげると、ろ過（重力又はサクション）又は遠心分離によって単離できる。単離した後、生じた結晶型のバラシクロビル塩酸塩は大気圧で乾燥又は減圧下で乾燥させることができるが、どちらの方法も当業者には公知である。
本明細書に開示される結晶型を生成するために他の方法を用いることもできることは当業者には理解されるであろう。
ある態様では、I型のバラシクロビル塩酸塩を作る熱的方法が提供される。その熱的方法は、バラシクロビル塩酸塩を約１乃至約３時間、好ましくは約２時間、約３０℃から約６０℃までの間の温度で、好ましくは４０℃で、加熱するステップを含む。好ましくは、物質は真空下で乾燥させる。こうして得られた生成物は、X線回折による分析によるとI型のバラシクロビル塩酸塩である。
別の態様では、本発明はI型のバラシクロビル塩酸塩を作るための蒸発法を提供する。蒸発法では、バラシクロビル塩酸塩がある量の溶媒（バラシクロビル塩酸塩１グラムあたり約２００ｍＬ乃至約３００ｍＬ、好ましくは約２５０ｍＬ、の溶媒）に、４０℃で溶解される。溶媒を蒸発させて、好ましくは減圧下で蒸発させて、I型のバラシクロビル塩酸塩を生成する。極性有機溶媒、特にアルコール、で炭素数が４以下のものが蒸発法で使用するのに好ましい。メタノールが、この方法で使用するのに特に好ましい溶媒である。
さらに別の様態では、本発明はI型のバラシクロビル塩酸塩を生成するためのスラリー法であって、バラシクロビル塩酸塩をスラリー溶媒にスラリーとして懸濁させるステップ、及びオプションとしてさらに、I型のバラシクロビル塩酸塩をスラリーから単離するステップ及び約５０℃から約７０℃までの間の温度で乾燥させるステップを含む方法を提供する。I型のバラシクロビル塩酸塩を調製するためのスラリー溶媒は非極性有機溶媒であり、好ましくは酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、塩化メチレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、及びテトラヒドロフランから選択される。
別の様態では、本発明は、II型のバラシクロビル塩酸塩を生成するためのスラリー法であって、イソプロピルアルコール、１−ブタノール、アセトニトリル、メチルエチルケトン、酢酸エチル、エタノール、アセトン、及びトルエンから選択されたスラリー溶媒にバラシクロビル塩酸塩をスラリーとして懸濁するステップを含む方法を提供する。
スラリーは、当業者に公知のどんなスターラーによって振とうしてもよく、好ましくはプロペラ型スターラー、最も好ましくはマグネティック・スターラー、によって振とうすることができる。
別の態様では、本発明は、II型のバラシクロビル塩酸塩を生成するためのスラリー法であって、バラシクロビル塩酸塩を環流しながらスラリー溶媒にスラリーとして懸濁させるステップ；そのスラリーにメタノールを加えるステップ；得られた混合物を環流させるステップ；及び混合物からII型のバラシクロビル塩酸塩を単離するステップ、を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、II型のバラシクロビル塩酸塩を生成するためのスラリー法であって、バラシクロビル塩酸塩を環流しながらトルエンにスラリーとして懸濁させるステップ；そのスラリーにメタノールを加えるステップ；得られた混合物を混合された溶媒中でさらに環流させるステップ；及び混合溶媒に生じたスラリーからII型のバラシクロビル塩酸塩を単離するステップ、を含む方法を提供する。
II型のバラシクロビル塩酸塩は、スラリーを室温に冷却し、当業者に公知の任意の手段で結晶を集めることによってスラリーから単離できる。
ある特別の様態では、単離された結晶は真空下で、すなわち、約５００ｍｍＨｇよりも低い圧力で、５０℃で乾燥される。あるいは、結晶を乾燥させるステップは大気圧で６０℃で行うこともできる。
別の様態では、本発明は、IV型のバラシクロビル塩酸塩を生成する方法であって、以下のインキュベート溶剤；すなわち、イソプロパノール、エタノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、及び水、の少なくとも１つの蒸気で飽和した雰囲気中でバラシクロビル塩酸塩をインキュベートするステップを含む方法を提供する。バラシクロビル塩酸塩は固体として又は溶液としてインキュベートすることができる。固体の形のバラシクロビル塩酸塩が用いられる場合、アセトニトリルが好ましいインキュベート溶媒である。
蒸気インキュベーション法のある特別の様態では、バラシクロビル塩酸塩は熱いメタノールに溶解され、閉じた容器内でインキュベート溶媒の蒸気で飽和した雰囲気で、約２５乃至約４０日間、好ましくは３２日間、インキュベートされる。インキュベート溶媒は、好ましくは、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エタノール、又はブタノールから選択される。
別の特に好ましい態様では、本発明は、IV型のバラシクロビル塩酸塩を調製するプロセスであって、II型のバラシクロビル塩酸塩を湿度１００％で水蒸気で飽和した雰囲気でインキュベートするステップを含むプロセスを提供する。
別の態様では、本発明は沈殿法によってI型及びIV型のバラシクロビル塩酸塩を作る方法を提供する。バラシクロビル塩酸塩は、第一の溶媒に、好ましくはバラシクロビル塩酸塩１グラムあたり約６ｍＬという量の第一の溶媒に、約２０℃乃至約３０℃で、好ましくは約２５℃で、溶解される。第一の溶媒による溶液に、体積で第一の溶媒の体積の約１０乃至約３０倍、好ましくは約１７倍、という量の第二の溶媒が混合される。生じた懸濁液を約１時間振とうし、ろ過して沈殿物のウエット・ケーキを回収する。オプションとして、沈殿物のウエット・ケーキは真空中で４０℃で乾燥される。
水が好ましい第一の溶媒である。プロトン性又は非プロトン性の極性有機溶媒が第二の溶媒として使用できる。好ましい第二の溶媒はアセトニトリル、ブタノール、及びアセトンである。オプションとして、第二の溶媒を用いて最初の溶液を形成し、第一の溶媒を加えて多形物質を沈殿させることもできる。
別の態様では、本発明は、沈殿法によって、例えば、第一の溶媒でのバラシクロビル塩酸塩の溶液にアルコール、好ましくはイソプロパノール、である第二の溶媒を混合することによって、V型のバラシクロビル塩酸塩を作る方法を提供する。
溶液は、水、及びオプションとして水混和性の有機溶媒、例えば、アセトン、水混和性ケトン、又は好ましくは、アルコール、を含む第一の溶媒における溶液である。ケトンを用いる場合、アセトンが好ましいケトンである。アルコールを用いる場合、イソプロパノールが好ましいアルコールである。好ましくは、水が溶媒の主要な成分である。最も好ましくは、第一の溶媒は水である。
好ましくは、第一の溶媒による溶液は、１重量部のバラシクロビル塩酸塩と約２乃至約６重量部の溶媒を含む。溶液は、例えば、所望量のバラシクロビル塩酸塩を約２乃至約６重量部の溶媒に溶解して作ることができる。バラシクロビル塩酸塩は、当業者に公知の任意の手段によって作ることも、アシクロビル部分に結合したバリン残基の窒素がブトキシカルボニル基を有するｔ−ブトキシカルボニルバラシクロビル（ｔ-BOC Val）からその場で生成することもできる。
好ましい態様で、バラシクロビル塩酸塩がその場で生成される場合、約３乃至約７当量，好ましくは約５当量、の塩酸が、適当なビヒクルに溶解された形で、上記の適当な溶媒における保護されたバラシクロビル（例えば、t-BOC バラシクロビル）の懸濁液に、好ましくは温度コントロールを維持するようにゆっくりと加えられる。ビヒクルは上記の溶媒のいずれであってもよい。好ましくは、ビヒクルと溶媒は両方とも水である。
塩酸を加えた後、混合物は約４０℃よりも低い温度で、好ましくは約２０乃至２５℃で、混合物が濁っていても本質的に溶液になるまで振とうされる。次に、混合物は約１０℃より低い温度、好ましくは約０℃、に冷却され、アルコール、好ましくはイソプロパノール、が混合されて（用いる溶媒の体積に対して２０乃至３０体積）、懸濁液が形成される。好ましくは、懸濁液はこの温度で少なくとも約半時間振とうされる。懸濁液は、約４℃よりも低い温度である時間、例えば、約８乃至約１８時間、振とうしてもよい。
V型のバラシクロビル塩酸塩は、当業者に公知の任意の手段によって懸濁液から単離できる。ほんの２つあげると、例えば、ろ過（重力又はサクション）又は遠心分離といった手段で単離される。
普通、上述のように調製されたV型のバラシクロビル塩酸塩は、化学的純度が少なくとも約９７％である。
別の態様では、本発明はまた、沈殿法によってVI型のバラシクロビル塩酸塩を作る方法を提供する。バラシクロビル塩酸塩は、脂肪族モノカルボン酸と水を含む第一の溶媒に溶解される。オプションとして溶液をろ過し、ろ液を水混和性のケトンである第二の溶媒と合体させて懸濁液を形成し、それを冷却する。脂肪族モノカルボン酸は化学式がRCO2Hで、Rは１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれアルキル基である。好ましい脂肪族モノカルボン酸は酢酸であり、好ましい水混和性ケトンはアセトンである。
ろ過された第一の溶媒による溶液（ろ液）と第二の溶媒をゆっくりと合体させることが好ましい。ゆっくりと合体させるとは、少量のろ液を、好ましくは１滴ずつ、時間をかけて、好ましくは半時間乃至３時間にわたって、加えることを意味する。ろ液を１滴ずつ約１時間にわたって加えることが特に好ましい。
VI型のバラシクロビル塩酸塩は、当業者に公知の任意の手段によって懸濁液から単離できる。ほんの２つあげると、例えば、ろ過（重力又はサクション）又は遠心分離といった手段で単離される。
別の態様では、本発明は、沈殿法によってVI型のバラシクロビル塩酸塩を作る方法を提供する。例えば、BOC-バラシクロビルを酢酸に溶解し、塩酸と水を混合する。次に、溶液をろ過し、ろ液を１滴ずつアセトンに加えて懸濁液を作り、それを冷却する。
１重量部のBOC-バラシクロビルを約２−５重量部，好ましくは約３重量部、の酢酸に加えることが好ましい。混合物を高い温度（３８℃を超える）、好ましくは約５０℃、で攪拌して固形物を溶かし、その後周囲温度又は室温に、約２５℃に冷却する。混合物は、不活性気体、好ましくはアルゴン、の雰囲気の下に保たれる。次に、約１−４重量部，好ましくは２重量部、の水に対して約１重量部の塩酸が、約１時間にわたって１滴ずつ、バラシクロビルと酢酸の混合物に加えられる。
周囲温度で約１乃至４時間、好ましくは約３時間、振とうした後、溶液をろ過し、得られたろ液をある時間、好ましくは約１時間にわたって、ろ液の体積の約２乃至５倍の量のアセトンに加える。次に、懸濁液を最初は周囲温度で約１乃至４時間、好ましくは２時間、振とうし、次にもっと長い時間、１２乃至１８時間、好ましくは１４時間、−１０℃よりも低い低温で、好ましくは−１５℃で、振とうする。
普通、上述のように調製されたVI型のバラシクロビル塩酸塩は、化学的純度が少なくとも約９８％である。
別の態様では、本発明はまた、沈殿法によってVII型のバラシクロビル塩酸塩を作る方法であって、バラシクロビルHClを水である第一の溶媒に溶解するステップ；溶液をろ過するステップ、ろ過された溶液を水混和性のケトンである第二の溶媒と合体させて懸濁液を得るステップ、及び冷却してVII型のバラシクロビル塩酸塩を単離するステップ、を含む方法を提供する。
VII型のバラシクロビル塩酸塩は、当業者に公知の任意の手段によって懸濁液から単離できる。ほんの２つあげると、例えば、ろ過（重力又はサクション）又は遠心分離といった手段で単離される。
普通、１重量部のバラシクロビル塩酸塩が、約３−５重量部、好ましくは約４重量部、の水に溶解される。溶液を、約３８℃を超える高い温度で、好ましくは約４０℃で、振とうして固形物を溶解する。固形物は次にろ過される。得られたろ液を，ろ液の体積の約２乃至６倍の量の水混和性ケトン、好ましくはアセトン、に加えて懸濁液を形成する。次に、懸濁液を最初は約２０から２５℃までの間の温度、好ましくは２０℃で約１乃至約４時間、好ましくは２時間、振とうし、次に約−１０℃よりも低い低温で、好ましくは−１５℃で、もっと長い時間、約１０乃至１８時間、好ましくは約１２時間、振とうする。
普通、上述のように調製されたVII型のバラシクロビル塩酸塩は、化学的純度が少なくとも約９９％である。
さらに別の様態では、バラシクロビル塩酸塩一水和物を作る方法であって、水でのバラシクロビル塩酸塩溶液をその体積の約２倍乃至約４倍のイソプロパノールと接触させて懸濁液を生成するステップ、懸濁液を約−１０℃よりも低い温度である時間振とうするステップ、固形物を単離するステップ、及び減圧下で固形物を一定重量まで乾燥させるステップ、を含む方法を提供する。接触させるステップは、好ましくは機械的な振とうによる混合によって行われる。
好ましくは、溶液とIPAは約３０℃から約５０℃までの間の温度で、好ましくは約４０℃で接触させる。好ましくは、振とうの間の温度は約−１５℃である。固形物は懸濁液から当業者に公知の任意の手段によって、例えば、ろ過によって、単離できる。
使用の方法、製剤、投与量
バラシクロビル塩酸塩ハ、ウイルス感染、特にヘルペスグループのウイルスの感染、に苦しんでいる患者を治療するために使用できるいろいろな医薬組成物及び用量形態に調剤できる。
ある様態では、本発明は、I、II、IV、V、VI、又はVII型の少なくとも１つの型のバラシクロビル塩酸塩を含む医薬組成物に関する。活性成分の他に、本発明のバラシクロビル塩酸塩医薬組成物は１つ以上の賦形剤を含むことができる。賦形剤はいろいろな目的でこの医薬組成物に加えられる。
希釈剤は固体医薬組成物のかさを増やし、その組成物を含む投薬形態を患者と介護者にとって扱いやすいものにする。固体組成物の希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース（例えば、AVICEL（登録商標））、ミクロファインセルロース、ラクトース、澱粉、α化澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルク、などがあげられる。
錠剤などの投薬形態にまとめられた固体医薬組成物は賦形剤を含むことができ、その機能は活性成分とその他の賦形剤を圧縮後に結束させることである。固体医薬組成物のバインダーとしては、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシセルロース・ナトリウム、デキストリン、エチル・セルロース、ゼラチン、グアールガム、水素添加植物油、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース（例えば、KLUCEL（登録商標））、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース（例えば、METHOCEL（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウム・アルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（登録商標）, PLASDONE（登録商標））、ゼラチン化澱粉、アルギン酸ナトリウム、及び澱粉、などがある。
患者の胃における固められた固体医薬組成物の溶解速度は組成物に崩壊剤を添加することによって高めることができる。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（例えば、Ac-DI-SOL（登録商標）, PRIMELLOSE（登録商標））、コロイド状二酸化シリコン、クロスカルメロール・ナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（登録商標）, POLYPLASDONE（登録商標））、グアーガム、ケイ酸マグネシウム・アルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリンカリウム、粉末セルロース、α化澱粉、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコレートナトリウム（例えば、EXPLOTAB（登録商標））、及び澱粉、があげられる。
流動促進剤（glidant）を添加して、固められていない固体組成物の流動性を高め、投与量決定の精度を高めることができる。流動促進剤として機能する賦形剤としては、コロイド状二酸化シリコン、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、澱粉、タルク、及びリン酸三カルシウムなど、があげられる。
錠剤などの投薬形態が粉末組成物を固めて作られる場合、組成物はパンチと型空の圧力を受ける。一部の賦形剤と活性成分は、パンチと型の表面に付着し易いものがあり、その結果、製品にピット（穴）やその他の表面の乱れが生ずることがある。潤滑剤を組成物に添加して付着を減らし、型空の製品の離脱を容易にすることができる。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリル・モノステアレート、グリセリル・パルミトステアレート、水添ヒマシ油、水添植物油、鉱物油、ポリエチレン・グリコール、安息香酸ナトリウム、ローリル硫酸ナトリウム、ステアリル・ファマレート・ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛、などがある。
風味剤及び風味増強剤は、投薬形態を患者にとってのみやすいものにする。医薬品の風味剤及び風味増強剤であって本発明の組成物に含めることができるものとしては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸エチルマルトール、及び酒石酸などがある。
組成物はまた、その外観を良くするために及び／又は患者が製品とユニット用量を識別しやすくするために、医薬として許容される着色剤を用いて着色することができる。
賦形剤の選択及び使用する量は、その分野における経験と標準的な手順と参照文献についての考察に基づいて製剤科学者が容易に決定できる。
本発明の固体組成物は、粉末，顆粒、集合体、及び固めた組成物、を含む。投薬量は、経口、口腔、直腸、非経口（皮下、筋肉、及び静脈投与を含む）、吸入、及び点眼投与、などに適した投与量である。与えられたケースで最も適当なルートは、治療しようとする病状の性質と重篤さによるが、本発明の最も好ましい投与ルートは経口投与である。投薬量は、ユニット投薬形態で好適に示され、製薬業界で周知の方法のいずれかによって調製される。
投薬形態は、錠剤、粉末、カプセル、坐薬、サシェ（sachet）、トローチ、ロゼンジなどの固体投薬形態，並びに液体シロップ、懸濁液、及びエリクシール、などを含む。本発明の特に好ましい投薬形態は錠剤である。
錠剤、カプセル、ロゼンジ、その他のユニット投薬形態は、好ましくは、約５０乃至約３００ｍｇの投薬量、さらに好ましくは約１００乃至約２００ｍｇの投薬量、のモダフィニル（modafinil）を含む。
現在市販されているバラシクロビル塩酸塩の形態（VALTREX（登録商標））は、５００ｍｇのバラシクロビルに相当するバラシクロビル塩酸塩と、不活性成分であるカルナウバ・ワックス、コロイド状二酸化シリコン、クロスポビドン、FD&C Blue No. 2 Lake、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレン・グリコール、ポリソルベート８０，ポビドン、及び二酸化チタンを含む。
本発明のこれらの様態及びその他の様態の機能と利点は以下の実施例によってさらに十分に理解されるであろう。以下の実施例は、スラリー法（実施例１から２１まで）、蒸気インキュベーション法（実施例２２から２７まで）、及び沈殿法（実施例２８から３２まで）によるバラシクロビル塩酸塩のいろいろな結晶型の調製を例示している。加熱及び蒸発法によるI型の調製も、それぞれ、実施例３３及び３４に例示される。これらの実施例は、本発明の利益を明示することを意図したものであって、本発明の範囲を限定することは意図していない。
実施例
スラリー法によるバラシクロビル塩酸塩の結晶型の調製
実施例１
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）が酢酸エチル（１０ｍＬ）に周囲温度でスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例２
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）がアセトン（１０ｍＬ）に周囲温度でスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例３
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）がメチルエチルケトン（MEK）（１5ｍＬ）に周囲温度でスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例４
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）がジオキサン（１5ｍＬ）に周囲温度でスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例５
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）が塩化メチレン（１5ｍＬ）に周囲温度でスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例６
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）がt-ブチルメチルエーテル（１5ｍＬ）に周囲温度でスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例７
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）がt-ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）に環流温度でスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例８
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）がテトラヒドロフラン（THF）（２０ｍＬ）に周囲温度でスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例9
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）がイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に周囲温度でマグネティックスターラーによってスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例10
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）がイソプロピルアルコール（１５ｍＬ）に周囲温度で機械的スターラーによってスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例1１
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）が1-ブタノール（１0ｍＬ）に周囲温度でスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例1２
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）が1-ブタノール（２0ｍＬ）に周囲温度でスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例1３
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）が1-ブタノール（２0ｍＬ）に環流温度でスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例1４
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）がメチルエチルケトン（２0ｍＬ）に環流温度でスラリーとして２２時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例1５
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）が酢酸エチル（２0ｍＬ）に環流温度でスラリーとして２２時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例1６
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）が無水エタノール（１５ｍＬ）に周囲温度でスラリーとして１８時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例1７
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）がイソプロピルアルコール（１５ｍＬ）に環流温度でスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例1８
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）がアセトニトリル（２０ｍＬ）に周囲温度でスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例1９
バラシクロビル塩酸塩（１ｇ）がアセトン（１１ｍＬ）に環流温度でスラリーとして２４時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を６０℃で２４時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
実施例２０
バラシクロビル塩酸塩（５ｇ）がDean-Starkトラップを備えた三ツ口フラスコに入れられた。次に、トルエン（４０ｍＬ）が加えられ、スラリーは環流温度まで加熱された。環流温度でトルエン（１６０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）が加えられた。３０ｍＬの溶媒が蒸留され、さらにメタノールが加えられた（３０ｍＬ）。反応混合物は４５分間環流され、スラリーは周囲温度まで冷却され、減圧下でろ過され、次の２つの異なる手順で乾燥された：（１）５０℃の真空オーブンで２４時間；及び（２）６０℃の大気オーブンで２４時間。どちらのサンプルもII型のバラシクロビル塩酸塩であった。
実施例２１
一般的手順：２グラムのバラシクロビル塩酸塩が好ましい環流溶媒（２００ｍＬ）中で１時間振とうされた。スラリーは約１時間にわたって室温（約２５℃）まで冷却された。こうして得られた懸濁液をろ過してウエットケーキを得た。ウエット・ケーキの一部をX線回折で分析して多形の型を決定した。ウエットケーキは４０℃で真空中で乾燥された。乾燥ステップの後の水分量と多形（結晶）型が決定された。
この一般的手順がいろいろな溶媒で繰り返された。下の表は、いろいろな溶媒で得られた多形と水分量を、乾燥あり（d）と乾燥なし（w）で,リストしている。
Figure 0005043286
蒸気インキュベーション法によるバラシクロビル塩酸塩の結晶型の調製
実施例２２
ドライ・バラシクロビル塩酸塩がアセトニトリルの溶媒雰囲気中で１週間インキュベートされた。次に、ウエット・サンプルは粉末Ｘ線結晶回折によって分析され、II型のバラシクロビル塩酸塩であることが示された。
実施例２３
I型のバラシクロビル塩酸塩が相対湿度１００％の湿度制御セルで１週間インキュベートされ、IV型のバラシクロビル塩酸塩二水和物が得られた。
実施例２４
バラシクロビル塩酸塩が最小量の熱いメタノールに溶解された。メタノール溶液は閉じたびんの中で溶剤で飽和した雰囲気中で３２日間インキュベートされた。３２日後、化合物は結晶化された。この手順が３つの異なるインキュベート溶剤、すなわち、アセトン、酢酸エチル、及びテトラヒドロフランで繰り返された。それぞれの場合に、得られた生成物はIII型のバラシクロビル塩酸塩であった。
実施例２５
バラシクロビル塩酸塩が最小量の熱いメタノールに溶解された。メタノール溶液は閉じたびんの中でブタノール雰囲気中で３２日間インキュベートされた。３２日後、化合物は結晶化され、III型のバラシクロビル塩酸塩が得られた。この手順が２つの異なるインキュベート溶剤、すなわち、無水エタノール、ブタノールで繰り返された。得られた生成物はIII型のバラシクロビル塩酸塩であった。
実施例２６
ドライバラシクロビル塩酸塩がエタノールの溶媒雰囲気中で１週間インキュベートされた。次に、ウエットサンプルが分析され、III型のバラシクロビル塩酸塩であることが示された。
実施例２７
ドライバラシクロビル塩酸塩がメタノールの溶媒雰囲気中で１週間インキュベートされた。次に、ウエットサンプルが分析され、III型のバラシクロビル塩酸塩であることが示された。
沈殿法によるバラシクロビル塩酸塩の結晶型の調製
実施例２８：
一般的手順：３グラムのバラシクロビル塩酸塩が１８ｍＬの第一の溶媒に約25℃で溶解された。溶液は振とうされ、３００ｍＬの第二の溶媒が溶液に加えられた。バラシクロビル塩酸塩の白色沈殿の懸濁液が形成された。
懸濁液は１時間振とうされ、ろ過されてウエット・ケーキ沈殿が回収された。ウエットケーキ沈殿の一部はＸ線回折によって分析され、多形の型が決定された。ウエットケーキは真空中で４０℃で乾燥された。水分量と乾燥された物質の多形の型が決定された。
表Aは、水が第一の溶媒である場合にいくつかの第二の溶媒で得られた結果を示す。表Bは、水が第二の溶媒である場合に得られた結果を示す。
Figure 0005043286
Figure 0005043286
実施例２９
Figure 0005043286
３７パーセントの塩酸（４ｍＬ）が、１滴ずつ１０分間、２０−２５℃で水（１９ｍＬ）中のt-BOC-バラシクロビル（４．５ｇ）の懸濁液に加えられた。反応混合物は約５時間、２０−２５℃で振とうされ、氷水で冷却された後、IPAが混合物に加えられて白色の沈殿が得られた。懸濁液は約１時間、Ｔ<１０℃（氷水バス）で振とうされ、一晩４℃に保たれた。沈殿はろ過され、冷たいIPA（２０ｍＬ）で洗浄され、乾燥されてV型のバラシクロビル塩酸塩（２．６ｇ、６８％）が得られ、その純度はHPLCで９７．７％、D-異性体は４．０７％であった。
実施例３０
Figure 0005043286
t-BOC-バラシクロビル（９．０ｇ、２１mmol）と水（２２ｍＬ）の混合物が約２０分間振とうされて微細な懸濁液が得られた。３７％の塩酸（８ｍＬ）が、１滴ずつ、この懸濁液に２０−２５℃で加えられ、反応混合物は約３．５時間、２０−２５℃で振とうされ、氷水で冷却された後、IPA（５００ｍＬ）が加えられて白色の沈殿が得られた。懸濁液は約１時間、Ｔ<１０℃（氷水バス）で振とうされ、一晩４℃に保たれた。白色の沈殿はろ過され、減圧下で乾燥されてV型のバラシクロビル塩酸塩（７．０ｇ、９２％）が得られ、その純度はHPLCで９７．９％、D-異性体は４．０％であった。
実施例３１：
２５０ｍＬ二重ジャケット反応容器にBOCバラシクロビル（１５．０ｇ）と酢酸（４５．０ｇ）が入れられ、アルゴンが充填された。得られた混合物は５０℃で振とうされて全ての固体の溶解を完了し、２５℃に冷却された。３７％塩酸（１３．９ｇ）と水（３０．０ｇ）の混合物が１滴ずつ１時間にわたって加えられ、溶液は３時間２０−２５℃で振とうされた。反応混合物はろ過され、ろ液が２５℃で１滴ずつ１時間にわたってアセトン（１８８ｇ）に加えられた。次に、懸濁液は、２５℃で２時間、次いで−１５℃で１４時間振とうされた。沈殿がろ過され、冷たいアセトン（２８ｇ）によってフィルター上で洗浄されて１９．１ｇのウエット生成物が得られた。それが減圧下で２５℃で一定の重量にまで乾燥されて１０．８ｇ（８４．９％）のVI型のバラシクロビル塩酸塩がHPLCによる純度９８．６７％で得られた。粉末X線回折によって調べると、ウエット及びドライ生成物はどちらもVI型のバラシクロビル塩酸塩を含む。
実施例３２：
５０ｍＬ反応容器に粗バラシクロビル塩酸塩（８．８ｇ）と水（３５．２ｇ）が入れられた。得られた混合物は４０℃で振とうされて全ての固体の溶解を完了し、溶液がろ過された。ろ液が４０℃でアセトン（１３２ｇ）に加えられ、懸濁液は２０℃で２時間、次いで−１５℃で１２時間振とうされた。沈殿した固体がろ過され、冷たいアセトン（２０ｇ）によってフィルター上で洗浄されて、粉末X線回折で調べてVII型のバラシクロビル塩酸塩が得られた。この方法は、HPLCで純度９９％のVII型のバラシクロビル塩酸塩を生成した。
熱的方法によるI型のバラシクロビル塩酸塩の調製
実施例３３
IV型のバラシクロビル塩酸塩が減圧下で４０−５０℃で一定にまで乾燥された。サンプルの分析からそれがI型であることが示された。
蒸発法によるI型のバラシクロビル塩酸塩の調製
実施例３４
２グラムのバラシクロビル塩酸塩が２５０ｍＬのメタノールに４０℃で溶解された。メタノールを４０℃で減圧下で蒸発させてI型を得た。
沈殿法によるバラシクロビル一水和物の調製
実施例３５
１Ｌの反応容器に粗バラシクロビル塩酸塩（１８０ｇ）と水（７２０ｇ）が入れられた。混合物は約４０℃に熱せられ、その温度で振とうされて固体が溶解された。溶液はろ過されて、ろ過された溶液が６Ｌ二重ジャケット反応容器で2-プロパノール（２７００ｇ）に４０℃で加えられ、懸濁液が形成された。形成された懸濁液は２５℃で２時間、次いで−１５℃で４時間振とうされた。沈殿した固体はろ過によって集められ、冷たい2-プロパノール（１４４０ｇ）で洗浄され、減圧下で一定重量にまで乾燥されて１４８．５ｇ（８２．５％）のバラシクロビル一水和物が得られ、HPLCによる面積％純度が９９．５２％、HClO4滴定による分析９６．７％、AgNO3滴定による分析９５．０％であった。生成物の水分量（カール・フィッシャー）は３．４５％であった。乾燥での減量（TGA）は４．５％であった。
Ｉ型バラシクロビル塩酸塩の代表的なＸ線回折パターンを示す。 Ｉ型バラシクロビル塩酸塩の代表的なＤＴＧサーモグラフを示す。 ＩＩ型バラシクロビル塩酸塩の代表的なＸ線回折パターンを示す。 ＩＩ型バラシクロビル塩酸塩の代表的なＤＴＧサーモグラフを示す。 ＩＶ型バラシクロビル塩酸塩の代表的なＤＴＧサーモグラフを示す。 バラシクロビル塩酸塩を相対湿度１００％のコントロール湿度セルの中で１週間インキュベーションしてＩＶ型バラシクロビル塩酸塩にしたときに得られた代表的なＸ線回折パターンを示す。 Ｖ型バラシクロビル塩酸塩の代表的なＸ線回折ダイアグラムを示す。 Ｖ型バラシクロビル塩酸塩の代表的な示差熱分析及び熱重量分析サーモグラフィーを示す。 ＶＩ型バラシクロビル塩酸塩の代表的なＸ線回折パターンを示す。 ＶＩＩ型バラシクロビル塩酸塩の代表的なＸ線回折パターンを示す。

Claims (3)

  1. バラシクロビル塩酸塩一水和物を製造する方法であって、バラシクロビル塩酸塩の水溶液をイソプロパノールと３０℃から５０℃までの間の温度で接触させて懸濁液を形成するステップ、及び
    該懸濁液から固体を単離するステップ及び単離された固体を２５℃の温度で恒量まで乾燥させるステップ、
    を含む方法。
  2. 接触させるステップが４０℃の温度で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 乾燥させるステップが減圧下で行われることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
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