JP2005526694A - バラシクロビル塩酸塩の結晶型 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、以下の米国仮特許出願:2001年9月7日に出願された第60/317,850号;2001年12月21日に出願された第60/342,273号;2002年6月5日に出願された第60/386,505号;及び2002年8月14日に出願された第60/403,838号の利益を主張するものである。
本発明は、抗ウイルス化合物であるバラシクロビル塩酸塩の新規結晶型(多形及び擬多形)、及びそれらを得るための方法、に関する。
1つの側面において、本発明は、結晶型I,II,IV,V,VI,及びVII並びに2又はそれ以上のこれらの型の混合物のバラシクロビル塩酸塩に関する。
本発明は、新規結晶型I,II,IV,V,VI,及びVII並びに2又はそれ以上のこれらの型の混合物のバラシクロビル塩酸塩を提供する。本発明はまた、結晶型I,II,III,IV,V,VI,及びVII並びに2又はそれ以上のこれらの型の混合物のバラシクロビル塩酸塩を調製するための方法を提供する。
不純度(impuruty)i(%)=100x(ピークiの面積)/(Σ全ピーク面積)
に従い算出される。
バラシクロビル塩酸塩ハ、ウイルス感染、特にヘルペスグループのウイルスの感染、に苦しんでいる患者を治療するために使用できるいろいろな医薬組成物及び用量形態に調剤できる。
希釈剤は固体医薬組成物のかさを増やし、その組成物を含む投薬形態を患者と介護者にとって扱いやすいものにする。固体組成物の希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース(例えば、AVICEL(登録商標))、ミクロファインセルロース、ラクトース、澱粉、α化澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit(登録商標))、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルク、などがあげられる。
スラリー法によるバラシクロビル塩酸塩の結晶型の調製
バラシクロビル塩酸塩(1g)が酢酸エチル(10mL)に周囲温度でスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)がアセトン(10mL)に周囲温度でスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)がメチルエチルケトン(MEK)(15mL)に周囲温度でスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)がジオキサン(15mL)に周囲温度でスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)が塩化メチレン(15mL)に周囲温度でスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)がt-ブチルメチルエーテル(15mL)に周囲温度でスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)がt-ブチルメチルエーテル(20mL)に環流温度でスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)がテトラヒドロフラン(THF)(20mL)に周囲温度でスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてI型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)がイソプロピルアルコール(10mL)に周囲温度でマグネティックスターラーによってスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)がイソプロピルアルコール(15mL)に周囲温度で機械的スターラーによってスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)が1-ブタノール(10mL)に周囲温度でスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)が1-ブタノール(20mL)に周囲温度でスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)が1-ブタノール(20mL)に環流温度でスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)がメチルエチルケトン(20mL)に環流温度でスラリーとして22時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)が酢酸エチル(20mL)に環流温度でスラリーとして22時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)が無水エタノール(15mL)に周囲温度でスラリーとして18時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)がイソプロピルアルコール(15mL)に環流温度でスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)がアセトニトリル(20mL)に周囲温度でスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(1g)がアセトン(11mL)に環流温度でスラリーとして24時間懸濁された。混合物をろ過し、単離された固体を60℃で24時間乾燥させてII型のバラシクロビル塩酸塩を得た。
バラシクロビル塩酸塩(5g)がDean-Starkトラップを備えた三ツ口フラスコに入れられた。次に、トルエン(40mL)が加えられ、スラリーは環流温度まで加熱された。環流温度でトルエン(160mL)とメタノール(20mL)が加えられた。30mLの溶媒が蒸留され、さらにメタノールが加えられた(30mL)。反応混合物は45分間環流され、スラリーは周囲温度まで冷却され、減圧下でろ過され、次の2つの異なる手順で乾燥された:(1)50℃の真空オーブンで24時間;及び(2)60℃の大気オーブンで24時間。どちらのサンプルもII型のバラシクロビル塩酸塩であった。
一般的手順:2グラムのバラシクロビル塩酸塩が好ましい環流溶媒(200mL)中で1時間振とうされた。スラリーは約1時間にわたって室温(約25℃)まで冷却された。こうして得られた懸濁液をろ過してウエットケーキを得た。ウエット・ケーキの一部をX線回折で分析して多形の型を決定した。ウエットケーキは40℃で真空中で乾燥された。乾燥ステップの後の水分量と多形(結晶)型が決定された。
実施例22
ドライ・バラシクロビル塩酸塩がアセトニトリルの溶媒雰囲気中で1週間インキュベートされた。次に、ウエット・サンプルは粉末X線結晶回折によって分析され、II型のバラシクロビル塩酸塩であることが示された。
I型のバラシクロビル塩酸塩が相対湿度100%の湿度制御セルで1週間インキュベートされ、IV型のバラシクロビル塩酸塩二水和物が得られた。
バラシクロビル塩酸塩が最小量の熱いメタノールに溶解された。メタノール溶液は閉じたびんの中で溶剤で飽和した雰囲気中で32日間インキュベートされた。32日後、化合物は結晶化された。この手順が3つの異なるインキュベート溶剤、すなわち、アセトン、酢酸エチル、及びテトラヒドロフランで繰り返された。それぞれの場合に、得られた生成物はIII型のバラシクロビル塩酸塩であった。
実施例25
バラシクロビル塩酸塩が最小量の熱いメタノールに溶解された。メタノール溶液は閉じたびんの中でブタノール雰囲気中で32日間インキュベートされた。32日後、化合物は結晶化され、III型のバラシクロビル塩酸塩が得られた。この手順が2つの異なるインキュベート溶剤、すなわち、無水エタノール、ブタノールで繰り返された。得られた生成物はIII型のバラシクロビル塩酸塩であった。
実施例26
ドライバラシクロビル塩酸塩がエタノールの溶媒雰囲気中で1週間インキュベートされた。次に、ウエットサンプルが分析され、III型のバラシクロビル塩酸塩であることが示された。
実施例27
ドライバラシクロビル塩酸塩がメタノールの溶媒雰囲気中で1週間インキュベートされた。次に、ウエットサンプルが分析され、III型のバラシクロビル塩酸塩であることが示された。
沈殿法によるバラシクロビル塩酸塩の結晶型の調製
実施例28:
一般的手順:3グラムのバラシクロビル塩酸塩が18mLの第一の溶媒に約25℃で溶解された。溶液は振とうされ、300mLの第二の溶媒が溶液に加えられた。バラシクロビル塩酸塩の白色沈殿の懸濁液が形成された。
250mL二重ジャケット反応容器にBOCバラシクロビル(15.0g)と酢酸(45.0g)が入れられ、アルゴンが充填された。得られた混合物は50℃で振とうされて全ての固体の溶解を完了し、25℃に冷却された。37%塩酸(13.9g)と水(30.0g)の混合物が1滴ずつ1時間にわたって加えられ、溶液は3時間20−25℃で振とうされた。反応混合物はろ過され、ろ液が25℃で1滴ずつ1時間にわたってアセトン(188g)に加えられた。次に、懸濁液は、25℃で2時間、次いで−15℃で14時間振とうされた。沈殿がろ過され、冷たいアセトン(28g)によってフィルター上で洗浄されて19.1gのウエット生成物が得られた。それが減圧下で25℃で一定の重量にまで乾燥されて10.8g(84.9%)のVI型のバラシクロビル塩酸塩がHPLCによる純度98.67%で得られた。粉末X線回折によって調べると、ウエット及びドライ生成物はどちらもVI型のバラシクロビル塩酸塩を含む。
50mL反応容器に粗バラシクロビル塩酸塩(8.8g)と水(35.2g)が入れられた。得られた混合物は40℃で振とうされて全ての固体の溶解を完了し、溶液がろ過された。ろ液が40℃でアセトン(132g)に加えられ、懸濁液は20℃で2時間、次いで−15℃で12時間振とうされた。沈殿した固体がろ過され、冷たいアセトン(20g)によってフィルター上で洗浄されて、粉末X線回折で調べてVII型のバラシクロビル塩酸塩が得られた。この方法は、HPLCで純度99%のVII型のバラシクロビル塩酸塩を生成した。
実施例33
IV型のバラシクロビル塩酸塩が減圧下で40−50℃で一定にまで乾燥された。サンプルの分析からそれがI型であることが示された。
実施例34
2グラムのバラシクロビル塩酸塩が250mLのメタノールに40℃で溶解された。メタノールを40℃で減圧下で蒸発させてI型を得た。
実施例35
1Lの反応容器に粗バラシクロビル塩酸塩(180g)と水(720g)が入れられた。混合物は約40℃に熱せられ、その温度で振とうされて固体が溶解された。溶液はろ過されて、ろ過された溶液が6L二重ジャケット反応容器で2-プロパノール(2700g)に40℃で加えられ、懸濁液が形成された。形成された懸濁液は25℃で2時間、次いで−15℃で4時間振とうされた。沈殿した固体はろ過によって集められ、冷たい2-プロパノール(1440g)で洗浄され、減圧下で一定重量にまで乾燥されて148.5g(82.5%)のバラシクロビル一水和物が得られ、HPLCによる面積%純度が99.52%、HClO4滴定による分析96.7%、AgNO3滴定による分析95.0%であった。生成物の水分量(カール・フィッシャー)は3.45%であった。乾燥での減量(TGA)は4.5%であった。
Claims (64)
- I型のバラシクロビル塩酸塩。
- 約3.7°,8.6°,10.6°,10.9°,16.5°,24.0°,及び27.2°±0.2°2θのX線回折反射を特徴とする請求項1に記載のI型のバラシクロビル塩酸塩。
- さらに、約9.5°,10.9°,20.1°,21.4°.及び26.7°±0.2°2θのX線回折反射を特徴とする請求項2に記載のI型のバラシクロビル塩酸塩。
- さらに、約25℃から約125℃までの温度範囲にわたる熱重量分析によって測定した場合に約6%乃至約9%の損失重量を有することを特徴とする請求項2に記載のI型のバラシクロビル塩酸塩。
- 実質的に図1に示すようなX線回折パターンを有することを特徴とする請求項1に記載のI型のバラシクロビル塩酸塩。
- バラシクロビル塩酸塩1・1/2水和物(sesquihydrate) 。
- II型のバラシクロビル塩酸塩。
- 約6.6°,19.0°,21.5°,27.4°及び28.5°±0.2°2θのX線回折反射を特徴とする請求項7に記載のII型のバラシクロビル塩酸塩。
- さらに、約9.2°、15.6°、及び26.3°±0.2°2θのX線回折反射を特徴とする請求項8に記載のII型のバラシクロビル塩酸塩。
- さらに、示差熱分析によって約214℃に吸熱ピークを有することを特徴とする請求項8に記載のII型のバラシクロビル塩酸塩。
- 実質的に図3に示すようなX線回折パターンを有することを特徴とする請求項7に記載のII型のバラシクロビル塩酸塩。
- IV型のバラシクロビル塩酸塩。
- 実質的に図6に示すようなX線回折パターンを有することを特徴とする請求項12に記載のIV型のバラシクロビル塩酸塩。
- 約3.6°,10.7°,15.1°,26.9°,及び28.1°±0.2°2θのX線回折反射を特徴とする請求項12に記載のIV型のバラシクロビル塩酸塩。
- さらに、約7.2°,8.6°,9.5°,13.3°,15.2°,27.3°,及び28.1°±0.2°2θのX線回折反射を特徴とする請求項14に記載のIV型のバラシクロビル塩酸塩。
- さらに、約25℃から約130℃までの温度範囲にわたる熱重量分析によって測定した場合に約8%乃至約11%の水分量を有することを特徴とする請求項14に記載のIV型のバラシクロビル塩酸塩。
- V型のバラシクロビル塩酸塩。
- 実質的に図7に示すようなX線回折パターンを有することを特徴とする請求項17に記載のV型のバラシクロビル塩酸塩。
- 約6.7°,15.7°,16.2°,及び22.6°±0.2°2θのX線回折反射を特徴とする請求項17に記載のV型のバラシクロビル塩酸塩。
- さらに、約3.4°,9.5°,13.5°,21.9°,27.2°,及び28.6°±0.2°2θの追加のX線回折反射を特徴とする請求項19に記載のV型のバラシクロビル塩酸塩。
- さらに、約25℃から約130℃までの温度範囲にわたる熱重量分析によって測定した場合に約5%乃至約7%の損失重量を有することを特徴とする請求項19に記載のV型のバラシクロビル塩酸塩。
- さらに、示差熱分析において約95℃のブロードな吸熱ピーク及び約180℃のシャープな吸熱ピークを特徴とする請求項21に記載のV型のバラシクロビル塩酸塩。
- VI型のバラシクロビル塩酸塩。
- 実質的に図9に示すようなX線回折パターンを有することを特徴とする請求項23に記載のVI型のバラシクロビル塩酸塩。
- 約6.2°,9.2°,12.1°,20.2°及び25.7°±0.2°2θのX線回折反射を特徴とする請求項23に記載のVI型のバラシクロビル塩酸塩。
- VII型のバラシクロビル塩酸塩。
- 約3.5°,10.3°,13.6°,26.2°及び28.1°±0.2°2θのX線回折反射を特徴とする請求項26に記載のVII型のバラシクロビル塩酸塩。
- 実質的に図10に示すようなX線回折パターンを有することを特徴とする請求項26に記載のVII型のバラシクロビル塩酸塩。
- I型のバラシクロビル塩酸塩を製造する方法であって、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、塩化メチレン、t−ブチルメチルエーテル、及びテトラヒドロフランから成る群から選択されるスラリー溶媒中でバラシクロビル塩酸塩をスラリーにするステップを含む方法。
- さらに:
該スラリーからI 型のバラシクロビル塩酸塩を単離するステップ;及び
I 型のバラシクロビル塩酸塩を約50℃と約70℃の間の温度で乾燥させるステップ;
を含む請求項29に記載の方法。 - II型のバラシクロビル塩酸塩を製造する方法であって、イソプロピルアルコール、1-ブタノール、及びエタノールから成る群から選択されるスラリー溶媒中でバラシクロビル塩酸塩をスラリーにするステップを含む方法。
- 該スラリー溶媒がイソプロピルアルコールであることを特徴とする請求項28に記載の方法。
- II型のバラシクロビル塩酸塩を製造する方法であって:
a. アセトニトリル、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトン、及びトルエンから選択されるスラリー溶媒にバラシクロビル塩酸塩をスラリーとして懸濁させるステップ;
b. 該スラリーを環流まで加熱するステップ;
c. 生じた混合物を環流させるステップ;及び
d. 該混合物からII型のバラシクロビル塩酸塩を単離するステップ;
を含む方法。 - 該スラリー溶媒がトルエンであり、さらに、バラシクロビル塩酸塩とトルエンの環流混合物にメタノールを加えるステップを含むことを特徴とする請求項33に記載の方法。
- さらに、単離されたII型のバラシクロビル塩酸塩を約60℃の温度で乾燥させるステップを含む請求項34に記載の方法。
- さらに、単離されたII型のバラシクロビル塩酸塩を約500mmHgより低い圧力で乾燥させるステップを含み、温度が約50℃であることを特徴とする請求項32に記載の方法。
- III型のバラシクロビル塩酸塩を製造する方法であって、イソプロパノール、エタノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及びメタノールから成る群から選択される少なくとも1つのインキュベート溶媒の蒸気で飽和した雰囲気中でバラシクロビル塩酸塩をインキュベートするステップを含む方法。
- 該バラシクロビル塩酸塩が該インキュベート溶媒における溶液の形であることを特徴とする請求項37に記載の方法。
- 該バラシクロビル塩酸塩が固体の形であり、該インキュベート溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする請求項37に記載の方法。
- IV型のバラシクロビル塩酸塩を製造する方法であって、水であるインキュベート溶媒の蒸気で飽和した雰囲気中でバラシクロビル塩酸塩をインキュベートするステップを含む方法。
- 該インキュベート溶媒が水であり、該雰囲気は約100%の相対湿度を有することを特徴とする請求項40に記載の方法。
- V型のバラシクロビル塩酸塩を製造する方法であって、バラシクロビル塩酸塩の水溶液に低級脂肪族アルコールを混合させるステップを含む方法。
- 該低級脂肪族アルコールがイソプロパノールであることを特徴とする請求項42に記載の方法。
- VI型のバラシクロビル塩酸塩を製造する方法であって、水と脂肪族モノカルボン酸を含む第一の溶媒におけるバラシクロビル塩酸塩の溶液に、水混和性ケトンを含む第二の溶媒を混合させて懸濁液を形成するステップを含む方法。
- 該第一の溶媒が体積で約30%乃至約60%の水を含み、第二の溶媒の量が前記第一の溶媒の体積の約2倍乃至約5倍であることを特徴とする請求項44に記載の方法。
- 該水混和性ケトンがアセトンであることを特徴とする請求項44に記載の方法。
- さらに該混合するステップの前に、第一の溶媒におけるバラシクロビル塩酸塩の溶液をろ過するステップを含むことを特徴とする請求項44に記載の方法。
- さらに:
約−10℃よりも低い温度で該懸濁液を振とうするステップ;及び
該懸濁液からVI型のバラシクロビル塩酸塩を単離するステップ;
を含むことを特徴とする請求項44に記載の方法。 - VII型のバラシクロビル塩酸塩を製造する方法であって、本質的に 水から成る第一の溶媒におけるバラシクロビル塩酸塩の溶液に、水混和性ケトンを含む第二の溶媒を混合させて懸濁液を形成するステップを含む方法。
- 該水混和性ケトンがアセトンであることを特徴とする請求項49に記載の方法。
- さらに:
約−10℃よりも低い温度で該懸濁液を振とうするステップ;及び
該懸濁液からVII型のバラシクロビル塩酸塩を単離するステップ;
を含むことを特徴とする請求項49に記載の方法。 - I型のバラシクロビル塩酸塩を製造する方法であって、溶媒にバラシクロビル塩酸塩を溶解するステップ、及び減圧下で溶液を蒸発させるステップを含む方法。
- 該溶媒が炭素原子が4以下の極性有機溶媒であることを特徴とする請求項52に記載の方法。
- 該極性有機溶媒がアルコールであることを特徴とする請求項53に記載の方法。
- 該溶媒がメタノールであることを特徴とする請求項54に記載の方法。
- バラシクロビル塩酸塩一水和物。
- バラシクロビル塩酸塩一水和物を製造する方法であって、バラシクロビル塩酸塩の水溶液をイソプロパノールと接触させて懸濁液を形成するステップを含む方法。
- 接触させるステップが約30℃から約50℃までの間の温度で行われることを特徴とする請求項57に記載の方法。
- 接触させるステップが約40℃の温度で行われることを特徴とする請求項58に記載の方法。
- さらに、該懸濁液から固体を単離するステップ及び単離された固体を約25℃の温度で一定の重量まで乾燥させるステップを含む請求項57に記載の方法。
- 乾燥させるステップが減圧下で行われることを特徴とする請求項60に記載の方法。
- I, II, IV, V, VI 又はVII型のバラシクロビル塩酸塩の少なくとも1つを含む医薬組成物。
- さらに、少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含む請求項53に記載の医薬組成物。
- バラシクロビル塩酸塩二水和物。
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