MXPA04002192A - Formas cristalinas de clorhidrato de valaciclovir. - Google Patents

Formas cristalinas de clorhidrato de valaciclovir.

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Abstract

Se proveen polimorfos y pseudopolimorfos de clorhidrato de valaciclovir y composiciones farmaceuticas que los contienen. Tambien se proveen metodos para fabricar polimorfos y pseudopolimorfos novedosos, que incluyen clorhidrato de valaciclovir monohidratado y clorhidrato devalaciclovir dihidratado.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE CLORHIDRATO DE VALACICLOVIR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formas cristalinas novedosas (polimorfos y pseudopolimorfos ) del compuesto antiviral clorhidrato de valaciclovir y con métodos para obtenerlas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Valaciclovir es una prodroga de éster de L-valilo de aciclovir. Aciclovir es un análogo acíclico de un nucleósido natural que se ha hallado que tiene alta actividad antiviral. Aciclovir se utiliza ampliamente en el tratamiento y la profilaxis de infecciones virales en humanos, particularmente infecciones producidas por el grupo de virus del herpes . Ver Goodman y Gilman's, El Fundamento Farmacológica de la Terapéutica 1193-1198 (9a edición, 1996) .
Aciclovir es un análogo de nucleósido de guanina acíclica que carece de un 3'-hidroxilo en la cadena lateral. Aciclovir tiene el nombre químico 6H-purin~6-ona, 2-amino-l , 9-dihidro-9- [ (2-hidroxietoxi) metilo] . (Registro de CAS N° 59277-89-3) . Aciclovir como la sal de sodio se comercializa actualmente como ZOVIRAX® La estructura química de aciclovir se muestra como la Fórmula I.
Fórmula I Valaciclovir tiene el nombre químico 1-valina, 2- [ (2-amino-l, 6-dihidro-6-oxo~9H-purin-9-il ) metoxi] etil éster. (Registro de CAS N° 124832-26-4) . Valaciclovir se comercializa actualmente como VALTREX®. La estructura química de valaciclovir se muestra como la Fórmula II.
Fórmula II Para la administración oral, es ventajoso administrar valaciclovir y no aciclovir porque aciclovir se absorbe pobremente desde el tracto gastrointestinal después de la administración oral tanto en animales como en humanos. En cambio, valaciclovir se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal después de la administración oral. Más aún, valaciclovir se convierte rápidamente y en forma virtualmente completa en aciclovir después de la administración oral en adultos sanos. Se piensa que la conversión de valaciclovir deriva del metabolismo intestinal y hepático de primer paso a través de la hidrólisis enzimática.
Aciclovir elimina virus inhibiendo la síntesis del ADN viral . Como aciclovir es un análogo de guanosina que carece del 3'-hidroxilo en la cadena lateral, hace que la terminación de la cadena de ADN durante la replicación del ADN viral. En las células infectadas por virus, aciclovir se convierte en el derivado de monofosf to (aciclovir-MP) por una enzima viral, timidinina quinasa. Aciclovir-MP luego se fosforila hacia los análogos de difosfato y trifosfato por la enzima celular. La incorporación de aciclovir activado en la hebra iniciadora durante la replicación del ADN viral, lleva a la terminación de la cadena, ya que sin el 3 '-hidroxilo la cadena de ADN no se puede extender. Como las células no infectadas carecen la enzima viral timidina quinasa, aciclovir se activa selectivamente solamente en células infectadas con virus que codifican las quinasas apropiadas .
La Patente Estadounidense N° 4.199.574 revela el tratamiento de las infecciones virales con aciclovir.
La Patente Estadounidense N° 4.957.924 (la Patente l 24) revela esteres de aminoácidos del nucleósido de purina aciclovir, sales farmacéuticamente aceptables de ellos y su uso en el tratamiento de infecciones con virus del herpes . También se revelan formulaciones farmacéuticas y procesos para la preparación de tales compuestos. Valaciclovir y sus sales, que incluyen la sal de clorhidrato, están entre los compuestos revelados.
La patente 1924 además revela un método para la preparación de valaciclovir mediante la condensación de CBZ-Valina y aciclovir en Dimetilformamida (DMF) con una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y diciclohexilcarbodiimida (DCC) como el reactivo de acomplamiento .
La Patente Estadounidense N° 6.107.302, incorporada aquí como referencia, revela una forma cristalina anhidra de clorhidrato de valaciclovir y un proceso de preparación.
El descubrimiento de una forma cristalina nueva de un compuesto farmacéuticamente útil ofrece una oportunidad de mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico . Amplía el repertorio de materiales que un científico en formulaciones tiene a su disposición para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de una droga con un perfil de liberación blanco u otra característica deseada. Es claramente ventajoso cuando este repertorio se amplía mediante el descubrimiento de nuevas formas cristalinas de un compuesto útil . Para una revisión general de polimorfos y las aplicaciones farmacéuticas de polimorfos ver G.M. Wall, Pharm. anuf . 3, 33 (1986); J.K. Haleblin y W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1989); y J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), todos los cuales se incorporan en la presente como referencia.
Las propiedades físicas del estado sólido de las formas cristalinas de un clorhidrato farmacéuticamente útil se pueden influenciar controlando las condiciones en las cuales se obtiene la sal de clorhidrato en la forma sólida. Las propiedades físicas en estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluibilidad del sólido molido. La fluibilidad afecta la facilidad con la cual el material se manipula durante el procesamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen pasando una junto a otra fácilmente, un especialista en formulaciones debe tomar en cuenta ese hecho al desarrollar una formulación de tabletas o cápsulas, que pueden necesitar el uso de deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.
Otra importante propiedad de estado sólido de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en un fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que impone un límite superior sobre la velocidad a la cual un ingrediente activo administrado oralmente llega al torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución también es una consideración en la formulación de jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos . La forma de estado sólido de un compuesto también puede afectar su comportamiento en la compactación y su estabilidad de almacenamiento.
Estas características físicas prácticas están influidas por la conformación y la orientación de moléculas en la célula unitaria, que define una forma cristalina particular de una sustancia. La forma cristalina puede dar origen al comportamiento térmico diferente de aquel del material amorfo u otra forma cristalina. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría de barrido diferencial (DSC) y se pueden usar para distinguir algunas formas cristalinas de otras. Una forma cristalina particular puede también dar origen a propiedades espectroscópicas distinguibles que pueden ser detectables mediante cromatografía de rayos X de polvo, espectrométrica de 13C NMR de estado sólido y espectrometría de radiación infrarroja.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X representativo de clorhidrato de valaciclovir en la forma I .
La figura 2 muestra un termograma de DTG representativo de clorhidrato de valaciclovir en la forma I .
La Figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X representativo de clorhidrato de valaciclovir en la forma II .
La Figura 4 muestra un termograma de DTG representativo de clorhidrato de valaciclovir en la forma II .
La Figura 5 muestra un termograma de DTG representativo de clorhidrato de valaciclovir en la forma IV.
La Figura 6 muestra un patrón de difracción de rayos X representativo obtenido cuando el clorhidrato de valaciclovir se incubó en una célula de humedad controlada que tiene una humedad relativa del 100% durante 1 semana para dar clorhidrato de valaciclovir en la forma IV.
La Figura 7 muestra un diagrama de difracción de rayos X representativo para el clorhidrato de valaciclovir en la forma V.
La Figura 8 muestra el análisis térmico diferencial y termogramas termogravimétricos para el clorhidrato de valaciclovir en la forma V.
La Figura 9 muestra un patrón de difracción de rayos X representativo para clorhidrato de valaciclovir en la forma VI .
La Forma 10 muestra un patrón de difracción de rayos X representativo para clorhidrato de valaciclovir en la forma VII.
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en las formas cristalinas I, II, IV, V, y VII así como mezclas de dos o más de estas formas .
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con métodos de fabricación de las formas I, II, III, IV, V, VI y VII y mezclas de ellas . La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen clorhidrato de valaciclovir en las formas cristalinas I, II, IV, V, VI y VII así como mezclas de dos o más de ellas .
En un aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma I caracterizada por picos de difracción de rayos X (reflexiones) a 3,7, 8,6, 10,6, 10,9, 16,5, 24,0 y 27,2 + 0,2 grados dos theta.
En un aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma I, caracterizada por picos de difracción de rayos X (reflexiones) a 3,7, 8,6, 10,6, 10,9, 16,5, 24,0 y 27,2 ± 0,2 grados dos theta, y caracterizada también por picos de difracción de rayos X (reflexiones) a 9,5, 13,3, 20,1, 21,4 y 26,7 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma I que tiene el patrón de difracción de rayos X que se muestra sustancialmente en la Figura 1.
En otro aspecto, la presente invención también se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma I caracterizada también porque tiene una pérdida de peso de entre el 6% y el 9% medido mediante el análisis termogravimétrico en la gama de temperaturas de entre 25 °C y 140°C. El contenido de agua corresponde a la cantidad estequiométrica de agua en el sesquihidrato y está de acuerdo con el contenido de agua determinado por Karl-Fisher.
La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que incluye clorhidrato de valacicloviz- en la forma I .
En otro aspecto, la presente invención también se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma II .
La presente invención también se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma II, caracterizada por picos de difracción de rayos X (reflexiones) a 6,6, 11,5, 17,2, 19,0, 21,5, 27,4 y 28,0 ± 0,2 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención también se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma II, caracterizada por picos de difracción de rayos X (reflexiones) a 6,6, 11,5, 17,2, 19,0, 21,5, 27,4 y 28,0 ± 0,2 grados dos theta, y caracterizada además por picos de difracción de rayos X adicionales (reflexiones) a 9,2, 15,6 y 26,3 ± 0,2 grados dos theta.
La presente invención también se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma II, además caracterizada porque tiene un pico endotérmico a 211 °C a través del análisis térmico diferencial.
La presente invención también se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma II que tiene el patrón de difracción de polvo de rayos X que se muestra sustancxalmente en la Figura 3.
La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que incluye la forma II de clorhidrato de valaciclovir .
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con la forma de clorhidrato de valaciclovir.
En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con la forma IV de clorhidrato de valaciclovir, caracterizada por picos de difracción de rayos X a 3,6, 10,7, 15,1, 26,9 y 28,1 ± 0,2 grados dos theta. En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con la forma IV de clorhidrato de valaciclovir, caracterizada por picos de difracción de rayos X a 3,6, 10,, 15,1, 26,9 y 28,1 ± 0,2 grados dos theta, y caracterizada además por picos de difracción de rayos X (reflexiones) a 7,2, 8,7, 9,5, 13,3, 16,5, 23,5 y 24,0 grados dos theta.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma IV, caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X adicionales a 1,2°, 8,6°, 9,5°, 13,3°, 27,3° y 28,1° + 0,2° dos theta.
La presente invención también se relaciona con la forma IV de clorhidrato de valaciclovir que tiene el patrón de difracción de polvo de rayos X que se muestra sustancialmente ene la Figura 6.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con la forma IV de clorhidrato de valaciclovir caracterizada además porque tiene una pérdida de peso de entre el 9% y el 11% medida mediante el análisis termogravimétrico en una gama de temperaturas de entre 25°C y 170 °C. Este valor de LOD corresponde a la cantidad estequiométrica de agua determinada mediante el método de Karl-Fishe .
La presente invención también se relaciona con un acomposición farmacéutica que incluyre la forma IV de c lorhidrato de valaciclovir .
En un aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en al forma cristalina V.
En otro aspecto, la presente invención también se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma V que tiene el patrón de difracción de polvo de rayos X que se muestra sustancialmente en la Figura 12.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de vlalaciclovir en la forma V que tiene reflexiones de rayos X (picos) a 6,7°, 15,7°, 16,2°, 22,6° ± 0,2° dos theta .
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma V que tiene reflexiones de rayos X (picos) adicionales a 3,4°, 9,5°, 13,5°, 21,9°, 27,2°, y 28, 6° ± 0, 2° 2T.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la Forma V caracterizada además porque tiene una pérdida de peso de entre el 5% y el 7% medida mediante el análisis termogravimétrico en una gama de temperaturas de entre 25°C y 130°C.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma V caracterizada además por un pico endotérmico amplio a 95 °C y un pico endotérmico agudo a 180 °C mostrado por el análisis termogravimétrico diferencial.
La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que incluye clorhidrato de valaciclovir en la forma V.
En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma VI cristalina.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma VI caracterizada por picos de difracción de rayos X (reflexiones) a 6,2°, 9,2°, 12,1°, 20,2° y 25,7° ± 0,2° 2? .
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma VI caracterizada por el patrón de difracción de polvo de rayos X que se muestran sustancialmente en la Figura 14.
La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que incluyen clorhidrato de valaciclovir en la forma VI .
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma VII cristalina.
En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona clorhidrato de valaciclovir en la forma VII caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos (reflexiones) a 3,5°, 10,3°, 13,6°, 26,6° y 28,1° 2? .
En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con clorhidrato de valaciclovir en la forma VII caracterizada por el patrón de difracción de polvo de rayos X que se muestra sustancialmente en la Figura 15.
La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que incluyen clorhidrato de valaciclovir en la forma VII .
En otro aspecto, la presente invención también se relaciona con un proceso para preparar la forma I de clorhidrato de valaciclovir, que incluye el paso de suspender clorhidrato de valaciclovir como una suspensión en un solvente de suspensión, en donde el solvente de la suspensión se selecciona del grupo formado por acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, dioxano, cloruro de metileno, éter t-butil metílico, y tetrahidrofurano .
En otro aspecto, la presente invención también se relaciona con un proceso para preparar clorhidrato de valaciclovir en la forma I, que incluye los pasos de suspender clorhidrato de valaciclovir como una suspensión en un solvente de suspensión, en donde el solvente de la suspensión se selecciona del grupo formado por acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, dioxano, cloruro de metilo, éter de t-butil metilo, y tetrahidrofurano ; aislar clorhidrato de valaciclovir en la forma I de la suspensión; y secar la forma I de valaciclovir a una temperatura de entre 20 °C y 70°C.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma II que incluye el paso de suspender, a temperatura ambiente, clorhidrato de valaciclovir en un solvente de la suspensión que se selecciona del grupo formado por alcohol, 1-butanol, o etanol .
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma II que incluye el paso de suspender clorhidrato de valaciclovir en tolueno y, optativamente, aislar clorhidrato de valaciclovir en la forma II de la suspensión y secar la forma II de clorhidrato de valaciclovir, preferentemente a una temperatura de 60 °C. Optativamente, secar a una presión inferior a 500 mm Hg y a una temperatura de 50 °C.
En aún otra realización, la presente invención se relaciona con un método de suspensión a reflujo de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma II que incluye los pasos de suspender valaciclovir en un solvente de suspensión que se selecciona de acetonitrilo, metil etil cetona, acetato de etilo, acetona y tolueno, calentar la suspensión a reflujo, refluir la mezcla resultante, y asilar clorhidrato de valaciclovir en la forma II de la mezcla.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma II que incluye los pasos de suspender clorhidrato de valaciclovir en tolueno; calentar la suspensión a reflujo; agregar metanol a la suspensión; refluir la mezcla resultante; y aislar clorhidrato de valaciclovir en la forma II de la mezcla.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma III que incluye el paso de incubar clorhidrato de valaciclovir en una atmósfera saturada con vapores de por lo menos uno de los siguientes solventes de incubación: isopropanol, etanol, butanol, acetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol y agua. El clorhidrato de valaciclovir puede estar en forma sólida o en solución en el solvente de incubación.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método de fabricación de valaciclovir en la forma IV que incluye el paso de incubar clorhidrato de valaciclovir en una atmósfera que tiene una humedad relativa del 100%.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma V que incluye el paso de mezclar una solución de clorhidrato de valaciclovir en agua con un alcohol alifático inferior.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma V que incluye el paso de mezclar una solución de clorhidrato de valaciclovir en agua con iso-propanol.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma VI que incluye el paso de mezclar una solución de clorhidrato de valaciclovir en un primer solvente que incluye agua y un ácido monocarboxílico alifático con un segundo solvente que incluye una cetona miscible con agua, particularmente acetona, para formar una suspensión.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma VI que incluye el paso de mezclar una solución de clorhidrato de valaciclovir en un primer solvente que incluye entre un 30% y un 60% en volumen de agua, el resto es un ácido monocarboxílico alifático, con un segundo solvente que incluye una cetona miscible con agua en una cantidad que es de 2 a 5 veces el volumen del primer solvente .
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma VI que incluye el paso de filtrar la solución de clorhidrato de valaciclovir en un primer solvente que incluye agua y un ácido monocarboxílico alifático; luego mezclar la solución con un segundo solvente que incluye una cetona miscible con agua, preferentemente acetona, para formar una suspensión; y optativamente, agitar la suspensión a una temperatura inferior a -10 °C y aislar clorhidrato de valaciclovir en la forma VI de la suspensión.
En otro aspecto la presente invención se relaciona con un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma VII que incluye el paso de mezclar una solución de clorhidrato de valaciclovir en un primer solvente que es esencialmente agua con un segundo solvente que incluye una cetona miscible con agua, preferentemente acetona, para formar una suspensión; y optativamente además incluye los pasos de agitar la suspensión a una temperatura inferior a 10 °C y aislar clorhidrato de valaciclovir en la forma VII de la suspensión. Un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma I que incluye el paso de calentar clorhidrato de valaciclovir durante 2 horas a una temperatura de entre 110 °C y 1303C.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma I que incluye los pasos de disolver clorhidrato de valaciclovir en un solvente, y evaporar la solución a una presión reducida. Preferentemente, el solvente es un solvente orgánico polar que tiene 4 o menos átomos de carbono. Más preferentemente, el solvente es un alcohol, preferentemente metanol .
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que incluye uno cualquiera de clorhidrato de valaciclovir en la forma I, II, IV, V, VI o VII.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que incluye cualquier mezcla de dos o más de clorhidrato de valaciclovir en la forma I, II, IV, V, VI o VII .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee clorhidrato de valaciclovir en las formas cristalinas nuevas I, II, IV, V, VI y VII así como mezclas de dos o más de estas formas. La presente invención también provee métodos para preparar clorhidrato de valaciclovir en las formas cristalinas I, II, III, IV, VI y VII así como mezclas de dos o más de estas formas .
La presente invención además se relaciona con la propiedades físicas de estado sólido de estas formas cristalinas de clorhidrato de valacxclovir preparadas mediante cualquiera de los métodos de la presente invención, así como mediante otros métodos conocidos para los expertos en el arte .
Como se usa aquí, a menos que el contexto requiera lo contrario, el término "clorhidrato de valacxclovir" incluye formas anhidras, hidratos, solvatos y todas las formas cristalinas (tanto polimorfos como pseudopolimorfos) de clorhidrato de valacxclovir. Como se usa aquí, el término polimorfo se usa ampliamente para incluir tanto polimorfos como pseudopolimorfos , es decir todas las formas cristalinas.
Como se usa en relación con una cantidad medida, el término "aproximadamente" se refiere a aquella variación en la cantidad medida que se esperaría el artesano experto que realiza la medición y que tiene un nivel de cuidado conmensurado con el objetivo de la medición y la precisión del aparato de medición que se está usando.
Para los propósitos de esta invención, la temperatura ambiente es de 20°C a 25°C, temperatura elevada significa más de 38°C, y temperatura fría significa menor de -10 CC.
Todos los patrones de difracción de rayos X de polvo se obtuvieron mediante métodos conocidos en el arte usando un difractómetro de polvo de rayos X Scintag X'TRA, equipado con un detector de Si(Li) en estado sólido enfriado termoeléctricamente, a la velocidad de barrido de 3° min."1. La gama de barrido fue de 2-40 grados dos theta. Se utilizó la radiación de cobre de = 1,5418°. El término "picos" de difracción de rayos X se refiere a "reflexiones" de difracción de rayos X medidas utilizando un difractómetro de polvo de rayos X. Las muestras "húmedas" (es decir muestras que no se secaron) se analizaron como estaban. Las muestras secas se molieron suavemente antes del análisis .
Las curvas del análisis térmico diferencial ("DTA") y del análisis termogravimétrico ( "TGA" ) que se presentan aquí se obtuvieron mediante métodos conocidos en el arte utilizando un DTG Shimadzu modelo DTG-50 (TGA y DTA combinados) . El peso de las muestras fue de 9 a 13 mg. Las muestras se exploraron hasta 300 °C a una velocidad de 10°C/min. Las cámaras de muestras se purgaron con gas nitrógeno a una velocidad de flujo de 20 ml/min. Se utilizaron crisoles de alúmina estándar destapados.
El análisis termogravimétrico (TGA) es una medida de la pérdida de peso inducida térmicamente de un material. El análisis termogravimétrico (TGA) es una técnica de análisis térmico conocida en el arte que detecta y mide eventos que tienen asociados con ellos una pérdida de peso, por ejemplo pérdida de agua de hidratación, en función de la temperatura.
DTA indica el análisis térmico diferencial, una técnica conocida en el arte, que detecta y mide eventos térmicos en una muestra, por ejemplo transiciones de fase, en las cuales se absorbe (endotérmico) o se libera (exotérmico) calor.
El análisis de Karl Fisher, que es conocido en el arte, también se utiliza para determinar la cantidad de agua en una muestra.
El término "contenido de agua" se refiere al contenido de agua basado en el método de Pérdida en el Secado (el método de "LOD" ) descrito en el Foro de Farmacopea de Estados Unidos, Volumen 24, N°l, página 5438 (enero-febrero de 1998) , el ensayo de Karl Fisher para determinar el contenido de agua o el análisis termogravimétrico (TGA) . El término "equivalentes de agua" significa los equivalentes molares de agua. Todos los porcentajes citados aquí son en peso a menos que se indique lo contrario .
Aquellos expertos en el arte también entenderán que el término "anhidro" cuando se utiliza con referencia a clorhidrato de valaciclovir describe clorhidrato de valaciclovir que está sustancialmente libre de agua. Aquellos expertos en el arte apreciarán que el término "hidrato" cuando se utiliza con referencia al clorhidrato de valaciclovir describe un material cristalino que tiene un contenido de agua del 6% - 10% p/p.
Cuando se utiliza en la descripción de la pureza, porcentaje se refiere al porcentaje de área determinado mediante cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) , un método conocido para los expertos en el arte, y se calcula de acuerdo con la ecuación: % de impureza i - 100 x (área debajo del pico i)/(? área de todos los picos) En una realización, la presente invención provee clorhidrato de valaciclovir en la forma I ("Forma I") .
Clorhidrato de valaciclovir en la forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X con picos (reflexiones) a 3,7, 8,6, 10,6, 10,9, 13,3, 16,5, 24,0 y 27,2 ± 0,2 grado dos theta. La Figura 1 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X representativo de clorhidrato de valaciclovir en la forma I .
Clorhidrato de valaciclovir en la forma I también se caracteriza por el perfil térmico medido utilizando el DTG-50 que se ha descrito anteriormente, que provee termogramas tanto de TGA como de DTA que se muestran en la Figura 2. El termograma de dTA muestra una endotermia amplia inferior a 125 °C. La curva de la pérdida de peso también muestra un paso de pérdida de peso en esta gama de temperaturas, con un valor de pérdida en el secado medido del 6% al 9% en peso. Este valor de LOD corresponde a la cantidad estequiométrica de agua de clorhidrato de valaciclovir sesquihidratdo y coincide con el contenido de agua determinado mediante el método de Karl-Fisher.
En otra realización, la presente invención provee clorhidrato de valaciclovir en la forma II ("Forma II") .
Clorhidrato de valaciclovir en la forma II se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X con picos (reflexiones) a 6,6, 11,5, 17,3, 19,0, 21,5, 26,3, 27,4 y 28,0 + 0,2 grados dos theta . La Figura 3 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X representativo de clorhidrato de valaciclovir en la forma II. Clorhidrato de valaciclovir en la forma II también puede caracterizarse mediante el análisis térmico diferencial (DTA) , que se muestra en la Figura 4, que muestra un pico endotérmico a 211 °C seguido por un pico exotérmico.
Clorhidrato de valaciclovir en la forma III ("Forma III") es la forma anhidra del arte previo de clorhidrato de valaciclovir que se revela en la Patente Estadounidense N° 6.107.302.
En una realización, la presente invención provee un método para preparar clorhidrato de valaciclovir en la forma III.
En otra realización, la presente invención provee clorhidrato de valaciclovir en la forma IV ("Forma IV") .
Clorhidrato de valaciclovir en la forma IV se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X con picos (reflexiones) a 3,6, 10,7, 15,1, 26,9 y 28,1 + 0,2 grados dos theta. La Figura muestra un patrón de difracción de rayos X representativo para clorhidrato de valaciclovir en la forma IV.
Clorhidrato de valaciclovir en la forma IV puede además caracterizarse mediante el análisis térmico utilizando el DTG-50 descrito anteriormente, que provee termogramas tanto de TGA como de DTA que se muestran en la Figura 5. El termograma de DTA muestra dos picos endotérmicos amplios a 45°C y 100°C. La curva de pérdida de peso muestra dos pasos de pérdida de peso en la gama de temperaturas de hasta 130 °C. El valor de pérdida en el secado (LOD) en esta gama de temperatura es del 9,7%. Esto corresponde a la cantidad estequiómetriea de agua de clorhidrato de valaciclovir dihidratado y coincide con el contenido de agua determinado mediante el método de Karl-Fisher.
La forma IV puede incluir cantidades más altas de solventes, hasta el 15%.
En aún otra realización, la presente invención provee clorhidrato de valaciclovir en la forma V.
Clorhidrato de valaciclovir en la Forma V se caracteriza por reflexiones de rayos X (picos) a 6,7°, 15,7°, 16,2°, y 22,6° ± 0,2° dos theta.
Clorhidrato de valaciclovir en la forma V de la presente invención puede además caracterizarse por reflexiones de rayos X (picos) adicionales a 3,4°, 9,5°, 13,5°, 21,9°, 27,21 y 28,6° + 0,2° dos theta. La Figura 12 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X representativo de clorhidrato de valaciclovir en la forma V.
Clorhidrato de valaciclovir en la forma V puede además caracterizarse por mediciones de DTA y TGA que se muestran en la Figura 13. Los termogramas de DTA de clorhidrato de valaciclovir en la forma V de la presente invención presentan un pico endotérmico amplio a 95 °C y un pico endotérmico agudo a 180 °C. La curva de la pérdida de peso (TGA) muestra una pérdida de peso de entre el 5% y el 7% a la gama de temperaturas de entre 25 °C y 130°C.
En otra realización, la presente invención provee clorhidrato de valaciclovir en la forma VI ("Forma VI") .
Clorhidrato de valaciclovir en la forma VI se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X (picos) a 6,2°, 9,2°, 12,1°, 20,2° y 25,7° ± 0,2° 2?. La Figura 14 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X representativo para clorhidrato de valaciclovir en la forma VI.
En aún otra realización, la presente invención provee clorhidrato de valaciclovir en la forma VII ("Forma VII") .
Clorhidrato de valaciclovir en la forma VII se caracteriza por reflexiones de rayos X (picos) a 3,5°, 10,3°, 13,6°, 26,2° y 28,1° ± 0,2° 20. La Figura 15 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X representativo para clorhidrato de valaciclovir en la forma VII .
Las formas cristalinas novedosas (polimorfos y pseudopolimorfos ) de clorhidrato de valaciclovir de la presente invención puede prepararse mediante uno o más de los métodos descritos a continuación, cada uno de los cuales representa una realización de la presente invención. Tres métodos utilizados en realizaciones particulares son-. (1) el método de suspensión, también denominado método de trituración; (2) el método de incubación de vapor; y (3) el método de precipitación. También se proveen métodos térmicos y de evaporación para fabricar clorhidrato de valaciclovir en la forma I.
En realizaciones particulares, la formas cristalinas de clorhidrato de valaciclovir de la presente invención se pueden fabricar mediante un método de suspensión que incluye el paso de "suspender" una cantidad de clorhidrato de valaciclovir en un solvente de suspensión, preferentemente con la ayuda de agitación mecánica .
Ejemplos de procedimientos para formar polimorfos mediante el método de suspensión se proveen en los ejemplos 1 a 21. la cantidad de solvente de suspensión puede variar entre 5 mi y 15 mi, preferentemente entre 8 mi y 12 mi, más preferentemente 10 mi por gramo de clorhidrato de valaciclovir . La suspensión se agita durante un tiempo suficiente para conseguir la transformación deseada. La agitación puede proveerse por cualquier medio conocido para los expertos en el arte, por ejemplo utilizando un agitador magnético o un agitador de tipo de propulsor insertado en la solución. Se halló sorpresivamente que la formación polimorfa mediante el método de suspensión puede ser más eficiente cuando se utilizó un agitador magnético y no un propulsor para promover la agitación.
La magnitud de la transformación durante la agitación se puede monitorear, por ejemplo, mediante la remoción de una alícuota de la suspensión, la separación del sólido, y el análisis de la forma cristalina del sólido mediante, por ejemplo, la difracción de rayos X.
El clorhidrato de valaciclovir en la forma cristalina resultante se puede aislar de la suspensión por cualquier medio conocido en el arte. Por ejemplo, se puede utilizar la filtración (gravedad o succión) o la centrifugación, para mencionar sólo dos.
Si se desea, o si se necesita hacer un polimorfo particular, el producto aislado mediante el método de suspensión puede secarse a presión atmosférica, o puede secarse a presión reducida.
En otras realizaciones, las formas cristalinas de la presente invención pueden fabricarse mediante un método de incubación de vapor. En el método de incubación de vapor, el clorhidrato de valaciclovir se expone a una atmósfera saturada o casi saturada con vapores de un solvente de incubación. El clorhidrato de valaciclovir puede exponerse como partículas sólidas, preferentemente en una capa delgada para maximizar la superficie expuesta a vapores del solvente de incubación, o puede exponerse como su solución en el solvente de incubación. La incubación de vapor puede realizarse colocando una cantidad de una forma sólida de clorhidrato de valaciclovir en un pequeño recipiente abierto o incubando clorhidrato de valaciclovir en una atmósfera de solvente en un recipiente cerrado.
Preferentemente, la muestra se incuba durante un tiempo de 7 a 12 días. Cuando el solvente de incubación es agua, el nivel de humedad de la cámara puede regularse usando sales o soluciones de sales tales como sulfato de potasio, nitrato de zinc, acetato de potasio, sulfato de amonio, como se sabe en el arte.
Si se desea, o si se requiere fabricar un polimorfo particular, el producto del método de incubación puede secarse a presión atmosférica, o se puede secar a presión reducida.
Ejemplos de procedimientos para preparar formas cristalinas de clorhidrato de valaciclovir mediante el método de incubación de vapor se proveen en los ejemplos 22-27.
En aún otras realizaciones, las formas cristalinas de la presente invención pueden fabricarse mediante un método de precipitación que incluye el paso de mezclar, con agitación mecánica, una solución de clorhidrato de valaciclovir en un primer solvente con un segundo solvente para formar una suspensión. Preferentemente, el clorhidrato de valaciclovir es prácticamente insoluble en el segundo solvente .
Ejemplos de procedimientos para preparar formas cristalinas de clorhidrato de valaciclovir mediante el método de precipitación se proveen en los ejemplos 28 a 32.
La concentración de clorhidrato de valaciclovir en el primer solvente puede variar entre el 30% y el 65%. La relación del volumen del segundo solvente a la solución puede variar entre 3 : 1 y 15:1, en relación con el volumen de la solución en el primer solvente .
La agitación mecánica puede proveerse por cualquier medio conocido en el arte, por ejemplo, agitadores magnéticos o agitadores de tipo de paleta, propulsor, o turbina, para mencionar sólo algunos. El artesano experto sabrá seleccionar el medio de agitación según, entre otras cosas, el tamaño y la geometría del recipiente que se está utilizando y la viscosidad de la solución y la suspensión.
En realizaciones preferidas que incorporan el método de precipitación, el método incluye el paso de agitar la suspensión durante 2 a 24 horas a una temperatura inferior a -10 °C.
Clorhidrato de valaciclovir en la forma cristalina resultante se puede aislar de la suspensión por cualquier medio conocido en el arte. Por ejemplo, se puede utilizar la filtración (gravedad o succión) o la centrifugación, para mencionar sólo algunos. Después de la aislación, el clorhidrato de valaciclovir en la forma cristalina resultante puede secarse a presión atmosférica o a presión reducida (vacio) , ambos métodos son conocidos en el arte .
Los expertos en el arte entenderán que también se pueden utilizar otros métodos para producir las formas cristalinas reveladas aquí.
En una realización, la presente invención provee un método térmico para fabricar clorhidrato de valaciclovir en la forma I que incluye el paso de calentar clorhidrato de valaciclovir durante 1 a 3 horas, preferentemente 2 horas, a una temperatura de entre 30°C y 60°C, preferentemente a 40°. Preferentemente, el material se seca bajo vacío. El producto así obtenido es clorhidrato de valaciclovir en la forma I de acuerdo con el análisis de difracción de rayos X.
En otra realización, el presente método provee un método de evaporación para fabricar clorhidrato de valaciclovir en la forma I. En el método de evaporación, se disuelve clorhidrato de valaciclovir en una cantidad de solvente (200 mi a 300 mi, preferentemente 250 mi, de solvente por gramo de clorhidrato de valaciclovir) a 40 °C. El solvente se evapora, pre erentemente a presión reducida, para dar clorhidrato de valaciclovir en la forma I. Se prefieren los solventes orgánicos polares, especialmente alcoholes, que tienen 4 o menos átomos de carbono para su uso en el método de evaporación. El metanol es un solvente particularmente preferido para su uso en este método.
En aún otra realización, la presente invención provee un método de suspensión para fabricar clorhidrato de valaciclovir en la forma I , que incluye el paso de suspender clorhidrato de valaciclovir como una suspensión en un solvente de suspensión, y optativamente, los pasos adicionales de aislar clorhidrato de valaciclovir en la forma I de la suspensión y secar a una temperatura de entre 50°C y 70°C. El solvente de la suspensión para preparar clorhidrato de valaciclovir en la forma I es un solvente orgánico no polar, que preferentemente se selecciona de acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, dioxano, cloruro de metileno, éter de t-butil metilo, y tetrahidrofurano.
En otra realización, la presente invención provee un método de suspensión para fabricar clorhidrato de valaciclovir en la forma II, que incluye el paso de suspender clorhidrato de valaciclovir como una suspensión en un solvente de suspensión que se selecciona de alcohol isopropílico, 1-butanol, acetonitrilo, metil etil cetona, acetato de etilo, etanol, acetona y tolueno.
La suspensión puede agitarse con cualquier agitador conocido en el arte, preferentemente un agitador de tipo de propulsor, y más preferentemente un agitador magnético. El paso de suspender clorhidrato de valaciclovir como una suspensión se realiza durante 20 a 28, preferentemente 24 horas.
En otra realización, la presente invención provee un método de suspensión para la fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma II que incluye los pasos de suspender clorhidrato de valaciclovir como una suspensión en un solvente de suspensión a reflujo; agregar metanol a la suspensión; refluir la mezcla resultante; y aislar clorhidrato de valaciclovir en la forma II de la mezcla.
En otra realización, la presente invención provee un método de suspensión para fabricar la forma II de clorhidrato de valaciclovir, que incluye los pasos de: suspender clorhidrato de valaciclovir como una suspensión en tolueno a reflujo; agregar metanol a la suspensión; refluir adicionalmente la suspensión resultante en solventes mezclados; y aislar clorhidrato de valaciclovir en la forma II de la suspensión resultante en solventes mezclados .
El clorhidrato de valaciclovir en la forma II se puede aislar de la suspensión enfriando la suspensión a temperatura ambiente y recogiendo los cristales por cualquier medio conocido en el arte.
En una realización particular, los cristales aislados se secan bajo vacío, es decir a una presión inferior a 500 mm Hg a 50°C. Alternativamente, el paso de secar los cristales se realiza a presión atmosférica a 60°C.
En otra realización, la presente invención provee un método para fabricar la forma IV de clorhidrato de valaciclovir, que incluye los pasos de incubar clorhidrato de valaciclovir en una atmósfera saturada con vapores de al menos uno de los siguientes solventes de incubación: isopropanol, etanol, butanol , acetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol y agua. El clorhidrato de valaciclovir puede incubarse como un sólido o como una solución. Acetonitrilo es un solvente de incubación preferido cuando se utiliza clorhidrato de valaciclovir en forma sólida.
En una realización particular del método de incubación de vapor, el clorhidrato de valaciclovir se disuelve en metanol caliente y se incuba en una atmósfera saturada con vapores de un solvente de incubación en un recipiente cerrado durante 24 a 40 días, preferentemente 32 dias . El solvente de incubación preferentemente se selecciona de acetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, etanol o butanol .
En otra realización preferida particular, la presente invención provee un proceso para preparar clorhidrato de valaciclovir en la forma IV, que incluye los pasos de incubar clorhidrato de valaciclovir en la forma II en una atmósfera saturada con agua al 100% de humedad.
En otra realización, la presente invención provee un método para fabricar clorhidrato de valaciclovir en las formas I y IV mediante el método de precipitación. El clorhidrato de valaciclovir se disuelve en un primer solvente, preferentemente 6 mi del primer solvente por gramo de clorhidrato de valaciclovir, de 20°C a 30°C, preferentemente a 25 °C. La solución en el primer solvente se mezcla con un segundo solvente, en una magnitud de volumen de 10 a 30, preferentemente de 17 veces el volumen del primer solvente . La suspensión resultante se agita durante 1 hora y se filtra para recuperar la torta húmeda precipitada. Optativamente, la torta húmeda precipitada se seca en vacío a El agua es el primer solvente preferido. Los solventes orgánicos polares, próticos o apróticos, son útiles como segundos solventes. Los segundos solventes preferidos son acetonitrilo, butanol y acetona. Optativamente, el segundo solvente puede utilizarse para formar la solución inicial y la precipitación del polimorfo afectado por el agregado del primer solvente.
En otra realización, la presente invención provee un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma V mediante el método de precipitación, por ejemplo, mezclando una solución de clorhidrato de valaciclovir en un primer solvente con un segundo solvente que es un alcohol, preferentemente isopropanol.
La solución es en un primer solvente que incluye agua y, optativamente, un solvente orgánico miscible con agua tal como ácido acético, una cetona miscible con agua, o, preferentemente, un alcohol. Cuando se utiliza una cetona, la acetona es la cetona preferida. Cuando es utiliza alcohol, isopropanol es el alcohol preferido. Preferentemente, el agua es el principal constituyente del solvente. Más preferentemente, el primer solvente es agua.
Preferentemente, la solución en el primer solvente contiene una parte en peso de clorhidrato de valaciclovir y 2 a 6 partes en peso de solvente. La solución puede fabricarse, por ejemplo, disolviendo la cantidad deseada de clorhidrato de valaciclovir en 2 a 6 partes en peso de solvente. El clorhidrato de valaciclovir puede fabricarse por cualquier medio conocido en el arte, o puede generarse in situ desde t-butoxicarbonil valaciclovir (t-BOC Val) , en donde el nitrógeno del residuo de valina unido al grupo aciclovir transporta un grupo butoxxcarbonilo.
Cuando el clorhidrato de valaciclovir se genera in situ en una realización preferida, de 3 a 7, preferentemente 5, equivalentes de cloruro de hidrógeno, disueltos en un vehículo adecuado, se agregan, preferentemente en forma lenta para mantener el control de la temperatura, a una suspensión de un valaciclovir protegido (por ejemplo, t-BOC valaciclovir) en un solvente adecuado mencionado anteriormente . El vehículo puede ser cualquiera de aquellos solventes mencionados anteriormente. Preferentemente, el vehículo y el solvente son ambos agua .
Después de agregar el cloruro de hidrógeno, la mezcla se agita a una temperatura inferior a 40 °C, preferentemente de 20°C a 25°C, hasta que la mezcla se hace esencialmente una solución que puede ser turbia. La mezcla luego se enfría a una temperatura inferior a 10 °C, preferentemente a 0°C, y se mezcla con un alcohol, preferentemente isopropanol (20 a 30 volúmenes basado en el volumen del solvente usado) para formar una suspensión. Preferentemente, la suspensión se agita durante por lo menos media hora a esta temperatura. La suspensión puede agitarse a una temperatura inferior a 4°C durante un período de tiempo, por ejemplo de 8 a 18 horas.
Clorhidrato de valaciclovir en la forma V puede aislarse de la suspensión por cualquier medio conocido en el arte. Por ejemplo, la aislación puede ser mediante filtración (gravedad o succión) o mediante centrifugación, para mencionar sólo dos.
Generalmente, clorhidrato de valaciclovir en la forma V preparado como se describe anteriormente tiene una pureza química de por lo menos el 97%.
En otra realización, la presente invención también provee un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma VI mediante el método de precipitación. Clorhidrato de valaciclovir se disuelve en un primer solvente que incluye un ácido monocarboxílico alifático y agua. La solución optativamente se filtra y el filtrado luego se combina con un segundo solvente que es una cetona miscible con agua para formar una suspensión que luego se enfría. Los ácidos monocarboxílicos alifáticos tienen la fórmula RC02H en donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El ácido monocarboxilico alifático preferido es ácido acético, y la cetona miscible con agua preferida es acetona.
Se prefiere combinar lentamente la solución filtrada en el primer solvente (filtrado) y el segundo solvente. Combinar lentamente significa agregar pequeñas cantidades de filtrado, preferentemente gota a gota, durante un período de tiempo, preferentemente de media hora a 3 horas . Es especialmente preferido agregar el filtrado gota a gota durante una hora.
Clorhidrato de valaciclovir en la forma VI se puede recuperar de la suspensión por cualquier medio conocido en el arte; por ejemplo, la aislación puede ser mediante filtración (gravedad o succión) o mediante centrifugación, para mencionar sólo dos.
En otra realización, la presente invención provee un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma VI mediante el método de precipitación. Por ejemplo, BOC-valaciclovir se disuelve en ácido acético y se mezcla con ácido clorhídrico y agua. La solución luego se filtra y el filtrado se agrega gota a gota a acetona para formar una suspensión que luego se enfría.
Se prefiere agregar una parte en peso de BOC-valaciclovir a 2-5, preferentemente 3, partes en peso de ácido acético. La mezcla se agita a una temperatura elevada (más de 38 °C), preferentemente 50 °C, para disolver los sólidos y posteriormente se enfría a temperatura ambiente, alrededor de 25 °C. La mezcla se mantiene bajo una atmósfera de gas inerte, preferentemente argón. Una mezcla de 1 parte de ácido clorhídrico a 1-4, preferentemente 2, partes en peso de agua se agrega luego gota a gota durante 1 hora a la mezcla de valaciclovir y ácido acético.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 a 4 horas, preferentemente 3 horas, la solución se filtra y el filtrado resultante se agrega durante un período de tiempo, preferentemente de 1 hora, a una cantidad de acetona que es de 2 a 5 veces el volumen del filtrado. La suspensión luego se agita primero durante 1 a 4 horas, preferentemente 2 horas, a temperatura ambiente y luego durante un tiempo más prolongado, 12 a 18 horas, preferentemente 14 horas, a una temperatura fría inferior a -10 °C, preferentemente -15 °C.
Generalmente, clorhidrato de valaciclovir en la forma VI preparada como se describe anteriormente tiene una pureza química de por lo menos el 98%.
En otra realización, la presente invención también provee un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma VII mediante el método de precipitación, que incluye los pasos de: disolver HCl de valaciclovir en el primer solvente que es agua, filtrar la solución, combinar la solución filtrada con un segundo solvente que es una cetona miscible con agua para obtener una suspensión, y luego enfriar y aislar clorhidrato de valaciclovir en la Forma VII. Acetona es la cetona miscible con agua preferida .
Clorhidrato de valaciclovir en la forma VII puede aislarse de la suspensión por cualquier medio conocido en el arte. Por ejemplo, la aislación puede ser mediante filtración (gravedad o succión) o mediante centrifugación, para mencionar sólo dos.
Generalmente, una parte en peso de clorhidrato de valaciclovir se disuelve con 3-5, preferentemente 4, partes en peso de agua. La solución se agita a una temperatura elevada superior a 38 °C, preferentemente 40 °C, para disolver los sólidos. Los sólidos luego se filtran. El filtrado resultante se agrega a una cantidad de cetona miscible con agua, preferentemente acetona, igual a 2 a 6 veces el volumen del filtrado para formar una suspensión. La suspensión luego se agita primero durante 1 a 4 horas, preferentemente 2 horas, a una temperatura de entre 20 °C y 25°C, preferentemente 20 °C, y luego durante un tiempo más prolongado, de 10 a 18 horas, preferentemente 12 horas, a una temperatura fría inferior a -10 °C, preferentemente -15 °C.
Generalmente, clorhidrato de valaciclovir en la forma VII preparado como se describe anteriormente, tiene una pureza química del 99%.
En aún otra realización, la presente invención provee un método para fabricar clorhidrato de valaciclovir monohidratado que incluye los pasos de poner en contacto una solución de clorhidrato de valaciclovir en agua con dos a cuatro veces el volumen de iso-propanol para formar una suspensión, agitar la suspensión durante un período de agitación a una temperatura inferior a —10 °C, aislar el sólido, y secar el sólido a presión reducida a peso constante. El contacto preferentemente es mezclando con agitación mecánica.
Preferentemente, la solución e IPA se ponen en contacto a una temperatura de entre 30°C y 50 °C, preferentemente a 40 °C. preferentemente, la temperatura durante el período de agitación es -15 °C. El sólido puede aislarse de la suspensión por cualquier medio conocido en el arte, por ejemplo filtración.
Métodos de uso, Formulaciones, dosificaciones Clorhidrato de valaciclovir se puede formular en una variedad de composiciones f rmacéuticas y formas de dosificación que son útiles en el tratamiento de pacientes afectados con infecciones virales, particularmente infecciones causadas por los grupos de virus del herpes .
En una realización, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que incluyen clorhidrato de valaciclovir en al menos una de las formas I, II, IV, V, VI o VII. Además del ingrediente (s) activo, las composiciones farmacéuticas de clorhidrato de valaciclovir de la presente invención pueden contener uno o más excipientes . Los excipientes se agregan a las composiciones para una variedad de propósitos .
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y puede hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo trata. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo AVICEL®, celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo Eudragit®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , carboximetilcelulosa sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, LUCEL®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON®, PLASDONE®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrante a la composición. Los desintegrantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa calcio, carboximetilcelulosa sodio (por ejemplo, Ac-DI-SOL®, PRI ELLOSE®) , dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa sodio, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) y almidó .
Se pueden agregar deslizantes para mejorar las propiedades de flujo de composiciones sólidas no compactadas y mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, y fosfato de calcio tribásico.
Guando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de un punzón y troquel . Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que el producto tenga picaduras y otra irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar que el producto se desprenda del troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, polietilenglicol , benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, cido esteárico, talco y estearato de zinc .
Los agentes saborxzantes y mej oradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Agentes saborxzantes y mej oradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainillina, etil vainillina, ácido cítrico, etil maltol de ácido fumárico, y ácido tartárico .
Las composiciones también pueden colorearse utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y el nivel de dosificación por el paciente.
La selección de excipientes y las cantidades que deben usarse puede ser determinada fácilmente por el científico formulador basado en la experiencia y la consideración de procedimientos estándar y trabajos de referencia del campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular y intravenosa) , de inhalación y oftálmica. Aunque la via más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y la gravedad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pastillas y tabletas así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos . Una forma de dosificación especialmente preferida de la presente invención es una tableta.
Las tabletas, cápsulas, y otras formas de dosificación unitarias preferentemente contienen modafinil a un nivel de dosificación de 50 mg a 300 mg, más preferentemente de 100 mg a 200 mg.
La forma comercializada actualmente de valaciclovir (VAL REX®) contiene un clorhidrato de valaciclovir equivalente a 500 mg de valaciclovir y los ingredientes activos cera carnauba, dióxido de silicio coloidal, crospovidona, Azul FD&C N°2 Lake, hidroxipropil metilcelulosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina polietilenglicol , polisorbato 80, povidona y dióxido de titanio.
La función y la ventaja de éstas y otras realizaciones de la presente invención se comprende más plenamente a partir de los ejemplos siguientes. Los siguientes ejemplos demuestran la preparación de diversas formas cristalinas de clorhidrato de valaciclovir mediante el método de suspensión (ejemplos 1 a 21) , el método de incubación de vapor (ejemplos 22 a 27) , y el método de precipitación (ejemplos 28 a 32) . La preparación de la forma I mediante el método de calentamiento y evaporación también se ilustra en los ejemplos 33 y 34 respectivamente. Estos ejemplos ilustran los beneficios de la presente invención, pero no limitan el alcance de la invención.
EJEMPLOS Preparación de formas cristalinas de clorhidrato de valaciclovir mediante el método de suspensión: Ej emplo 1 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en una suspensión a temperatura ambiente en acetato de etilo (10 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C durante 24 horas para dar la forma I de clorhidrato de valaciclovir .
Ej emplo 2 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en una suspensión a temperatura ambiente en acetona (10 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C durante 24 horas para dar la forma I de clorhidrato de valaciclovir.
Ejemplo 3 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en una suspensión a temperatura ambiente en metil etil cetona (MEK) (15 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C durante 24 horas para dar la forma I de clorhidrato de valaciclovir .
Ejemplo 4 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en una suspensión a temperatura ambiente en dioxano (15 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C durante 24 horas para dar la forma I de clorhidrato de valaciclovir.
Ejemplo 5 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en una suspensión a temperatura ambiente en cloruro de metileno (15 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60°C durante 24 horas para dar la forma I de clorhidrato de valaciclovir .
Ej emplo 6 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en suspensión a temperatura ambiente en éter de t-butil metilo (15 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C durante 24 horas para dar la forma I de clorhidrato de valaciclovir .
Ejemplo 7 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en suspensión a temperatura de reflujo en éter de t-butil metilo (20 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C durante 24 horas para dar la forma I de clorhidrato de valaciclovir.
Ej emplo 8 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en suspensión a temperatura ambiente en tetrahidrofurano (THF) (20 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 CC durante 24 horas para dar la forma I de clorhidrato de valaciclovir .
Ej emplo 9 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en suspensión con un agitador magnético a temperatura ambiente en alcohol isopropílico (10 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C durante 24 horas para dar la forma II de clorhidrato de valaciclovir.
E emplo 10 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en suspensión con un agitador magnético a temperatura ambiente en alcohol isopropílico (15 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C durante 24 horas para dar la forma II de clorhidrato de valaciclovir.
Ej emplo 11 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en suspensión a temperatura ambiente en 1-butanol (10 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60°C durante 24 horas para dar la forma II de clorhidrato de valaciclovir.
Ejemplo 12 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en suspensión a temperatura ambiente en 1-butanol (20 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C durante 24 horas para dar la forma II de clorhidrato de valaciclovir.
Ej emplo 13 Clorhidrato de valciclovir (1 g) se suspendió en suspensión a temperatura en acetonitrilo (25 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C durante 24 horas para dar la forma II de clorhidrato de valaciclovir.
Ejemplo 14 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en suspensión a temperatura de reflujo en metil etil cetona (20 mi) durante 22 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C para dar la forma II de clorhidrato de valaciclovir.
Ejemplo 15 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en suspensión a temperatura de reflujo en acetato de etilo (20 mi) durante 22 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C para dar la forma II de clorhidrato de valaciclovir.
Ejemplo 16 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en suspensión a temperatura ambiente en etanol absoluto (15 mi) durante 18 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C para dar la forma II de clorhidrato de valaciclovir.
Ejemplo 17 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en suspensión a temperatura de reflujo en alcohol isopropílico (15 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C para dar la forma II de clorhidrato de valaciclovir.
Ejemplo 18 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en suspensión a temperatura ambiente en acetonitrilo (20 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C para dar la forma II de clorhidrato de valaciclovir.
Ejemplo 19 Clorhidrato de valaciclovir (1 g) se suspendió en suspensión a temperatura de reflujo en acetona (11 mi) durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido aislado se secó a 60 °C para dar la forma II de clorhidrato de valaciclovir.
Ejemplo 20 Clorhidrato de valaciclovir (5 g) se colocó en un matraz de tres cuellos equipado con una Trampa de Dean-Stark. Luego se agregó tolueno (40 mi) y la suspensión se calentó a temperatura de reflujo. A temperatura de reflujo, se agregaron tolueno (160 mi) y metanol (20 mi) . Se destilaron 30 mi del solvente y se agregó más metanol (30 mi) . La mezcla de la reacción se refluyó durante 45 minutos y la suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se filtró bajo presión reducida y se secó de acuerdo con 2 procedimientos diferentes: (1) mediante un horno de vacio a 50 °C durante 24 horas; y (2) un horno atmosférico a 60°C durante 24 horas . Ambas muestras fueron la forma II de clorhidrato de valaciclovir .
Ejemplo 21 Procedimiento general: 2 gramos de clorhidrato de valaciclovir se agitaron en el solvente en reflujo deseado (200 mi) durante 1 hora. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente (25 °C) durante un periodo de 1 hora. La suspensión así obtenida se filtró para obtener una torta húmeda. Una porción de la torta húmeda se analizó mediante difracción de rayos X para determinar la forma polimórfica. La torta húmeda se secó en vacío a 40 °C. Se determinó el contenido de agua y la forma polimórfica (cristalina) del producto después del paso de secado.
El procedimiento general se repitió con diversos solventes . La tabla siguiente enumera el contenido de polimorfos y humedad obtenido con los diversos solventes, con (d) y sin (w) secado.
Exp. Solvente Resultados de Rayos X 137-01 w IPA IV + III 137-02 d IV + II 138-01 w EtOH IV 138-02 d I 139-01 w Acetona IV 139-02 d I 140-01 THF IV 149-02 d I 141-01 w EtOH/¾0 (100:1) IV»>>>III 141-02 d I 142-01 w EtOH/H20 (100:2) IV 142-02 d I 149-01 d EtOH/H20 (100:2) IV 143-01 w EtOH/H20 (100:5) IV>>>>III 150-01 d EtOH/¾0 (100:5) I 144-01 w IPA/H20 (100:3) I 144-02 d I + II 145-01 w IPA/¾ (100:8) IV 145-02 d I 148-01 BuOH III 148-02 d II 155-01 w Dioxano I 155-02 d I 161-01 w MEK IV 161-02 d I Preparación de formas cristalinas de clorhidrato de valaciclovir mediante el método de incubación d evapor Ejemplo 22 Clorhidrato de valaciclovir seco se incubó en una atmósfera de solvente de acetonitrilo durante 1 semana. La muestra húmeda luego se analizó mediante cristalografía de rayos X de polvo y se mostró que era la forma II de clorhidrato de valaciclovir.
Ejemplo 23 La forma I de clorhidrato de valaciclovir se incubó en una célula de humedad controlada que tiene una humedad relativa del 100% durante 1 semana para dar la forma IV de clorhidrato de valaciclovir dihidratada.
Ejemplo 24 Clorhidrato de valaciclovir se disolvió en un mínimo de metanol caliente. La solución en metanol se incubó en una atmósfera saturada de solvente durante 32 día en un frasco cerrado. Después de 32 días los compuestos se cristalizaron. El procedimiento se repitió con tres solventes de incubación diferentes: acetona, acetato de etilo y tetrahidrofurano . En cada caso, el producto obtenido fue clorhidrato de valaciclovir en la forma III.
Ejemplo 25 Clorhidrato de valaciclovir se disolvió en un mínimo de metanol caliente. La solución en metanol se incubó en una atmósfera de butanol durante 32 días en un frasco cerrado. Después de 32 días los compuestos se cristalizaron, y dieron la forma III de clorhidrato de valaciclovir. El procedimiento se repitió con dos solventes de incubación diferentes: etanol absoluto, butanol. El producto obtenido fue clorhidrato de valaciclovir en la forma III.
Ejemplo 26 Clorhidrato de valaciclovir seco se incubó en una atmósfera de solvente de etanol durante 1 semana. Luego la muestra húmeda se analizó y se mostró que era la forma III de clorhidrato de valaciclovir .
Ejemplo 27 Clorhidrato de valaciclovir seco se incubó en una atmósfera de solvente de metanol durante 1 semana. Luego la muestra húmeda se analizó y se mostró que era la forma III de clorhidrato de valaciclovir.
Preparación de formas cristalinas de clorhidrato de valaciclovir mediante el método de precipitación: Ejemplo 28: Procedimiento general : 3 gramos de clorhidrato de valaciclovir se disolvieron en 18 mi del primer solvente a 25°C. La solución se agitó y se agregaron 300 mi del segundo solvente a la solución. Se formó una suspensión de un precipitado sólido blanco de clorhidrato de valaciclovir.
La suspensión se agitó durante 1 hora y se filtró para recuperar el precipitado de torta húmeda. Una porción del precipitado de torta húmeda se analizó mediante difracción de rayos X para determinar la forma polimorfica. La torta húmeda se secó en vacío a 40 °C. Se determinó el contenido de agua y la forma polimorfica del material secado.
La Tabla A da los resultados obtenidos con varios segundos solventes cuando el agua era el primer solvente. La Tabla B da los resultados obtenidos con agua como el segundo solvente.
A B Exp . Solvente Contenido de agua Resultados de Rayos X (KF, %) 151-01 w ACN IV 151-02 d 6, 85 I 153-01 BuOH IV 153-02 d 8, 72 I Ejemplo 29 Reactivos Se agregó 37% de ácido clorhídrico (4 mi) gota a gota, durante 10 minutos a una suspensión de t-BOC-valaciclovir (4,5 g) en agua (19 mi) a 20°C-25°C. La mezcla de la reacción se agitó durante 5 horas a 20°C-25°C, se enfrió con agua helada, seguido por el agregado de IPA a esta mezcla para dar un precipitado blanco. La suspensión se agitó durante 1 hora a T<10°C (baño de agua helada) y se mantuvo a 4°C toda la noche. El precipitado se filtró, se lavó con IPA frío (20 mi) y se secó para dar HC1 de valaciclovir en la forma V (2,6 g, 68%), 97,7% puro mediante HPLC, 4,07% de D- isomero .
Ejemplo 30: Reactivos : t-BOC Valaciclovir, F.W. 424,45 9,0 g (21, 0 mmol) Ácido clorhídrico, 37%, F.W. 36,46 8 mi (94,6 mmol) Agua, F.W. 18,02 22 mi Una mezcla de t-BOC-valaciclovir (9,0 g, 21 mmol) y agua (22 mi) se agitó durante 20 minutos para obtener una suspensión fina. Se agregó 37% de ácido clorhídrico (8 mi) gota a gota a esta suspensión a 20°C-25°C, la mezcla de reacción se agitó durante 3,5 horas a 20°C-25°C, se enfrió con agua helada, seguida por el agregado de IPA (500 mi) para dar un precipitado blanco. La suspensión se agitó durante 1 hora a T>10°C (baño de agua helada) y se mantuvo a 4°C durante toda la noche. El precipitado blanco se filtró, se secó bajo presión reducida para dar HCl de valaciclovir en la forma V (7,0 g, 92%), 97,9% puro mediante HPLC, 4,0% de D-isómero.
Ejemplo 31: Un reactor con camisa doble de 250 mi se cargó con BOC-valaciclovir (15,0 g) y ácido acético (45,0 g) y se llenó con argón. La mezcla obtenida se agitó a 50 °C para completar la disolución de todos los sólidos y se enfrió a 25 °C. Una mezcla de 37% de ácido clorhídrico (13,9 g) y agua (30,0 g) se agregó gota a gota durante una hora y la solución se agitó durante 3 horas a 20°C-25°C. la mezcla de la reacción se filtró y el filtrado se agregó gota a gota a 25 °C durante un período de una hora a acetona (188 g) . La suspensión se agitó luego durante 2 horas a 25 °C y luego a la 14 horas a -15 °C. El precipitado se filtró, se lavó sobre el filtro con acetona fría (28 g) para obtener 19,1 g del producto húmedo que se secó bajo presión reducida a 25 °C a un peso constante para dar 10,8 g (84,9%) de clorhidrato de valaciclovir en la forma VI con 98,67% de pureza mediante HPLC . Tanto los productos húmedos como los secos contienen clorhidrato de valaciclovir en la forma VI, caracterizada por una difracción de polvo de rayos X.
Ejemplo 32: Un reactor de 50 mi se cargó con HC1 de valaciclovir (8,8 g) y agua (35,2 g) . La mezcla obtenida se agitó a 40°C para completar la disolución de todos los sólidos y se filtró una solución. El filtrado se agregó a acetona (132 g) a 40 °C, una suspensión se agitó durante 2 horas de 20 °C a -15°C. El sólido precipitado se filtró, se lavó sobre el filtro con acetona fría (20 g) para dar la forma VII de clorhidrato de valaciclovir, caracterizada por la difracción de polvo de rayos X. Este método produjo clorhidrato de valaciclovir en la forma VII con un 99% de pureza mediante HPLC.
Preparación de la forma I de valaciclovir mediante el método térmico : Ejemplo 33 La forma IV de clorhidrato de valaciclovir se secó a presión reducida a 40 °C - 50 °C. El análisis de la muestra mostró que era la forma I .
Preparación de la forma I de valaciclovir mediante el método de evaporación Ejemplo 34 Dos gramos de clorhidrato de valaciclovir se disolvieron en 250 mi de metanol a 40 °C. El metanol se evaporó a 40 °C bajo presión reducida para obtener la forma I .
Preparación de valaciclovir monohidratado mediante un método e precipitación Ejemplo 35 Un reactor de 1 L se cargó con clorhidrato de valaciclovir crudo (180 g) y agua (720 g) . La mezcla se calentó y se agitó a 40°C para efectuar la disolución de los sólidos. La disolución se filtró y la solución filtrada se agregó a 2-propanol (2700 g) en un reactor con camisa doble de 6 L a 40 °C para formar una suspensión. La suspensión formada se agitó durante 2 horas a 25 °C y a las 4 horas a -15 °C. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con 2-propanol frío (1440 g) y se secaron a peso constante bajo presión reducida para dar 148,5 g (82,5%) de valaciclovir monohidratado con 99,52% de porcentaje de pureza de área mediante HPLC, 96,7% mediante el ensayo de titulación de Hcl04, 95,0% mediante titulación de AgNC>3. El contenido de agua (Karl-Fisher) del producto fue 3,45%. La pérdida en el secado (TGA) fue el 4,5%.

Claims (64)

  1. t 70 REIVINDICACIONES 1. La forma I de clorhidrato de valaciclovir . 5 2. La forma I de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X a 3,7°, 8,6°, 10,6°, 10,9°, 16,5°, 24,0° y 27,2° ± 0,2° 2T. 10 3. La forma I de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada también por reflexiones de difracción de rayos X a 9,5°, 10,9°, 20,1°, 21,4° y 26,7° ± 0,2° 2T. 15 4. La forma I de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 2, además caracterizada porque tiene una pérdida de peso de entre el 6% y el 9% medida mediante el análisis termogravimétrico en una gama de temperaturas de entre 25 °C y 125°C. 20 5. La forma I de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por el patrón de difracción de rayos X que se muestra sustancxalmente en la figura 1. 6. Clorhidrato de valaciclovir sesquihidratado. 7. La forma II de clorhidrato de valaciclovir. 8. La forma II de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 2 , caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X a 6,6°, 19,0°, 21,5°, 27,4° y 28,5° ± 0,2° 2?. 9. La forma II de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada además por reflexiones de difracción de rayos X a 9,2°, 15,6°, y 26,3° + 0,2° 2?. 10. La forma II de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 8, además caracterizada porque tiene un pico endotérmico a 214°C mediante el análisis térmico diferencial. 11. La forma II de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que se muestra sustancxalmente en la Fxgura 3. 12. La forma IV de clorhidrato de valaciclovir. 13. La forma IV de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada por el patrón de difracción de rayos X que se muestra sustancxalmente en la figura 6. 1 . La forma IV de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X a 3,6°, 10,7°, 15,1°, 26,9° y 28,1° ± 0,2° 2T. 15. La forma IV de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 14, además caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X a 7,2°, 8,6°, 9,5°, 13,3°, 15,2°, 27,3° y 28,1° ± 0,2° 2?. 16. La forma VI de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada además porque tiene un contenido de agua de entre el 8% y 11% medido mediante el análisis termogravimétrico en una gama de temperaturas de entre 25 °C y 130°C. 17. La forma V de clorhidrato de valaciclovir. 18. La forma V de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada por el patrón de difracción de rayos X que se muestra sustancialmente en la figura 7. 19. La forma V de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X a 6,7°, 15,7°, 16,2° y 22,6° ± 0,2° 2?. 20. La forma V de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizada además por reflexiones de difracción de rayos X a 3,4°, 9,5°, 13,5°, 21,9°, 27,2° y 28,6° ± 0,2° 2?. 21. La forma V de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizada además porque tiene una pérdida de peso de entre el 5% y el 7% medida mediante el análisis termogravimétrico en una gama de temperaturas de entre 25 aC y 130°C. 22. La forma V de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 21, además caracterizada por un pico endotérmico amplio a 95 °C y un pico endotérmico agudo a 180 °C en el análisis térmico diferencial. 23. La forma VI de clorhidrato de valaciclovir . 24. La forma VI de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada por el patrón de difracción de rayos X que se muestra sustancialmente en la Figura 9. 25. La forma VI de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X a 6,2°, 9,2°, 12,1°, 20,2° y 25,7° ± 0,2° 20. 26. La forma VII de clorhidrato de valaciclovir. 27. La forma VII de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X a 3,5°, 10, 3o, 13, 6D, 26,2° y 28,1° ± 0,2° 20. 28. La forma VII de clorhidrato de valaciclovir de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizada por el patrón de difracción de rayos X que se muestra sustancialmente en la figura 10. 29. Un método de fabricación de la forma I de clorhidrato de valaciclovir que comprende el paso de suspender clorhidrato de valaciclovir en un solvente de suspensión que se selecciona del grupo formado por acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, dioxano, cloruro de metileno, éter de t-butil metilo, y tetrahidrofurano . 30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, que además comprende los pasos de ·. aislar clorhidrato de valaciclovir en la forma I de la suspensión y secar la forma I de valaciclovir a una temperatura de entre 50 °C y 70°C. 31. Un método de fabricación de la forma II de clorhidrato de valaciclovir que comprende el paso de suspender clorhidrato de valaciclovir en un solvente de suspensión que se selecciona del grupo formado por alcohol isopropílico, 1-butanol y etanol . 32. El método de acuerdo con la reividicación 28, en donde el solvente de suspensión es alcohol isopropílico. 33. Un método de fabricación de la forma II de clorhidrato de valaciclovir que comprende los pasos de : a. suspender valaciclovir en un solvente de suspensión que se selecciona de acetonitrilo, metil etil cetona, acetato de etilo, acetona y tolueno b. calentar la suspensión a reflujo, c. refluir la mezcla resultante y d. aislar clorhidrato de valaciclovir en la forma II de la mezcla. 34. El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el solvente de la suspensión es tolueno y que además comprende el paso de agregar metanol a la mezcla resultante de clorhidrato de valaciclovir y tolueno . 35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, que además comprende el paso de secar la forma II de clorhidrato de valaciclovir a una temperatura de 60 °C. 36. El método de acuerdo con la reivindicación 32, que además comprende el paso de secar la forma II de clorhidrato de valaciclovir a una presión inferior a 500 mm Hg y la temperatura es de 50 °C. 37. Un método de fabricación de valaciclovir en la forma III que comprende el paso de incubar clorhidrato de valaciclovir en una atmósfera saturada con vapores de al menos un solvente de incubación que se selecciona del grupo formado por xsopropanol, etanol, butanol, acetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo y metanol . 38. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el clorhidrato de valaciclovir está en solución en el solvente de incubación. 39. El método de la reivindicación 37, en donde el clorhidrato de valaciclovir está en forma sólida y el solvente de incubación es acetonitrilo. 40. Un método de fabricación de la forma IV de clorhidrato de valaciclovir que comprende el paso de incubar clorhidrato de valaciclovir en una atmósfera saturada con vapores de un solvente de incubación que es agua . 41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el solvente de incubación es agua y la atmósfera tiene una humedad relativa del 100%. 42. Un método de fabricación de la forma V de clorhidrato de valaciclovir que comprende el paso de mezclar una solución de clorhidrato de valaciclovir en agua con un alcohol alifático inferior . c 78 43. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el alcohol alifático inferior es iso-propanol . 44. Un método de fabricación de valaciclovir en la forma VI que 5 comprende el paso de mezclar una solución de clorhidrato de valaciclovir en un primer solvente que comprende agua y un ácido monocarboxílico alif tico, con un segundo solvente que comprende una cetona miscible con agua para formar una suspensión. 10 45. El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el primer solvente comprende entre el 30% y el 60% en volumen de agua y en donde la cantidad del segundo solvente es de 2 a 5 veces el volumen del primer solvente . 15 46. El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde la cetona miscible con agua es acetona. 47. El método de acuerdo con la reivindicación 44, que además comprende el paso de filtrar la solución de clorhidrato de valaciclovir en el primer solvente antes del paso de mezcla. 48. El método de acuerdo con la reivindicación 44, que además comprende los pasos de : agitar la suspensión a una temperatura inferior a -10 °C y aislar clorhidrato de valaciclovir en la forma VI de la mezcla. 49. Un método de fabricación de la forma VII de clorhidrato de valaciclovir que comprende el paso de mezclar una solución de clorhidrato de valaciclovir en un primer solvente que comprende esencialmente agua con un segundo solvente que comprende una cetona miscible con agua para formar una suspensión. 50. El método de acuerdo con la reivindicación 49, en donde la cetona miscible con agua es acetona. 51. El método de acuerdo con la reivindicación 49, que además comprende los pasos de : agitar la suspensión a una temperatura inferior a -10 °C; y aislar clorhidrato de valaciclovir en la forma VII de la suspensión . 52. Un método de fabricación de clorhidrato de valaciclovir en la forma I que comprende los pasos de disolver clorhidrato de valaciclovir en un solvente, y evaporar la solución a una presión reducida . 53. El método de acuerdo con la reivindicación 52 , en donde el solvente es un solvente orgánico polar que tiene 4 o menos átomos de carbono . 5 . El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el solvente orgánico polar es un alcohol . 55. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el solvente es metanol . 56. Clorhidrato de valacxclovir monohidratado . 57. Un método de fabricación de valaciclovir monohidratado que comprende el paso de poner en contacto una solución de clorhidrato de valaciclovir en agua con iso-propanol para formar una suspensión. 58. El método de acuerdo con la reivindicación 57, en donde el contacto es a una temperatura de entre 30°C y 50 °C. 59. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el contacto es a una temperatura de 40 °C. 60. El método de acuerdo con la reivindicación 57, que además comprende los pasos de aislar el sólido de la suspensión y secar el sólido aislado a una temperatura de 25 °C a peso constante. 61. El método de acuerdo con la reivindicación 60, en donde el secado es a presión reducida. 62. Una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los clorhidratos de valaciclovir en las formas I, II, IV, V, VI o VII. 63. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 53 que además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 64. Clorhidrato de valaciclovir dihidratado.
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