ES2246034T3 - Formulacion farmaceutica de valaciclovir. - Google Patents
Formulacion farmaceutica de valaciclovir.Info
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Abstract
Formulación farmacéutica que comprende valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una mezcla con dióxido de titanio.
Description
Formulación farmacéutica de valaciclovir.
Esta invención se refiere a una formulación
farmacéutica de valaciclovir.
El compuesto
9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina,
también conocido como aciclovir posee actividad antivírica potente y
se emplea mucho en el tratamiento y profilaxis de infecciones
víricas en humanos, en particular infecciones causadas por virus del
grupo herpes (véase, por ejemplo, Schaeffer et al., Nature,
272, 583-585 (1978), patente del Reino Unido nº
1523865, patente de EE.UU. nº 4.199.574). Sin embargo, aciclovir se
absorbe mal en el tracto gastrointestinal tras la administración
oral y esta baja biodisponibilidad significa que puede ser necesario
administrar múltiples dosis altas de fármaco oral, especialmente
para el tratamiento de virus o infecciones menos sensibles para
lograr y mantener niveles antivíricos eficaces en el plasma.
El éster de L-valina de aciclovir
L-valinato de
(2-[2-amino-1,6-dihidro-6-oxopurin-9-il)metoxi]etilo
(denominado en esta memoria valaciclovir) ha demostrado poseer
biodisponibilidad muy mejorada mientras que conserva las propiedades
antivíricas de aciclovir. Una forma preferida de este compuesto es
su sal hidrocloruro que en esta memoria se denomina hidrocloruro de
valaciclovir. Valaciclovir y sus sales incluyendo la sal
hidrocloruro se describen en la patente de EE. UU. Nº 4.957.924, la
patente europea nº 0308065 y en Beauchamp et al., Antiviral
Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157-164
(1992). Comprimidos de valaciclovir también se describen en general
en la patente de EE.UU. nº 4.957.924 y en la patente europea nº
0308065.
La patente internacional WO 96/22082 describe
comprimidos de valaciclovir que contienen dióxido de silicio
coloidal. El dióxido de silicio coloidal se añade para proporcionar
una formulación de comprimido robusta que sea capaz de proporcionar
consistentemente comprimidos substancialmente exentos de grietas y
que tengan una dureza tal que el comprimido no tiene sólo una fuerza
de aplastamiento aceptable si no que también no se rompe cuando
cae.
El dióxido de silicio coloidal también se conoce
como agente regulador del flujo (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe,
Editio Cantor Verlag, 5 Aufl. 2002; Schmidt, Christin,
Wirk-und Hilfsstoffe für Rezeptur, Defektur
und
Gro3herstellung, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1999).
Gro3herstellung, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1999).
Un buen flujo es un requisito previo para una
fabricación exitosa de por ejemplo comprimidos y cápsulas llenas de
polvo a una escala de producción. Las propiedades físicas de flujo y
densidades en particular de polvos para comprimir son de gran
importancia técnica ya que las máquinas de comprimidos normalmente
se llenan volumétricamente. El peso del comprimido resultante es por
tanto dependiente de las matrices de la máquina de comprimidos y las
densidades de los polvos relacionados. Si el polvo muestra
diferencias grandes entre la densidad aparente y la densidad de
polvo vibrado, se producirán grandes variaciones en el
llenado/dosificación de las máquinas de comprimidos (Bauer,
Frómming, Führer: Pharmazeutische Technologie, 1993, Georg Thieme
Verlag, Stuttgart). Por tanto, en la preparación de formulaciones
farmacéuticas son deseables propiedades físicas de flujo buenas y
diferencias pequeñas entre la densidad aparente y la densidad de
polvo vibrado de las composiciones usadas para la preparación de
formulaciones farmacéuticas.
Durante el desarrollo de formulaciones
farmacéuticas que contienen valaciclovir, se encuentran a menudo
dificultades en las propiedades físicas de flujo de las
composiciones.
Por lo tanto, es un objeto de la invención
proporcionar una formulación farmacéutica de valaciclovir o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables que no encuentre los
problemas anteriores. En particular, la formulación debe ser
preparable a partir de una composición que tenga buenas propiedades
físicas de flujo y pequeñas diferencias entre la densidad aparente y
la densidad de polvo vibrado.
Se ha encontrado ahora que los problemas
anteriores pueden solucionarse añadiendo dióxido de titanio a la
composición en la preparación de la formulación farmacéutica.
Así, la presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica que comprende valaciclovir o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables en una mezcla con dióxido de
titanio.
La formulación farmacéutica de la presente
invención es un sólido, preferiblemente una composición oral, tal
como comprimidos, cápsulas, granulados, pastillas o sobrecitos.
Particularmente se prefiere que la formulación farmacéutica sea en
forma de comprimidos.
El dióxido de titanio está presente
preferiblemente en la formulación farmacéutica en una cantidad de
0,05 a 3% en peso, más preferiblemente en una cantidad de 0,5 a 1,5%
en peso del peso total de la formulación.
Se ha encontrado que pueden obtenerse propiedades
ventajosas en lo que respecta a densidad, compresibilidad y flujo de
la mezcla de ingredientes antes de convertirla en comprimidos y
respecto a dureza y disgregación de los comprimidos resultantes si
se emplea dióxido de titanio altamente dispersado. Tal dióxido de
titanio altamente dispersado tiene por ejemplo un tamaño de
partículas inicial medio en el intervalo de 16 a 26 nm,
preferiblemente alrededor de 21 nm. La superficie específica (BET)
del dióxido de titanio puede estar típicamente en el intervalo de 30
a 70 m^{2}/g, preferiblemente 50 \pm 15 m^{2}/g. La densidad
de polvo vibrado del dióxido de titanio según la norma DIN ISO
787/XI, agosto 1983, puede estar en el intervalo de 120 a 140 g/l,
preferiblemente alrededor de 130 g/l. El dióxido de titanio puede
ser un dióxido de titanio de pirólisis hidrófilo.
Un dióxido de titanio preferido con las
propiedades físicas anteriores es un dióxido de titanio de pirólisis
hidrófilo vendido por Degussa con la marca comercial AEROXIDE®
TiO_{2} P 25. Otra calidad de dióxido de titanio que puede
emplearse en la formulación farmacéutica de la presente invención es
TiO_{2} P 25 S. Se pueden emplear dos o más calidades diferentes
de dióxido de titanio en una formulación.
La formulación farmacéutica de la presente
invención puede comprender cualquier cantidad adecuada del
ingrediente activo, valaciclovir o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Ventajosamente la formulación contiene
una proporción alta de valaciclovir, tal como al menos 50% en peso,
más preferiblemente al menos 75% en peso del peso total de la
formulación.
Preferiblemente la formulación farmacéutica
comprende una sal de valaciclovir farmacéuticamente aceptable, en
particular hidrocloruro de valaciclovir.
La formulación farmacéutica de la presente
invención puede además comprender uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, tales como cargas, agentes
aglutinantes, lubricantes y agentes disgregantes.
Como cargas deben emplearse cargas convencionales
conocidas por el experto en la técnica. Cargas adecuadas son por
ejemplo lactosa, almidón y varias celulosas. La cantidad de cargas
presentes en la formulación farmacéutica no está limitada
particularmente y puede ser, por ejemplo, en el intervalo de 0 a 30%
en peso, preferiblemente 10 a 20% en peso del peso total de la
formulación.
Los agentes aglutinantes sirven, por ejemplo,
para aglutinar las partículas entre sí y mejorar la dureza del
comprimido. Preferiblemente el agente aglutinante está presente en
una cantidad de 1 a 5% en peso, más preferiblemente de 2 a 4% en
peso del peso total de la formulación. El agente aglutinante puede
ser por ejemplo metilcelulosa o más preferiblemente povidona. La
calidad de povidona es ventajosamente K30.
El agente aglutinante tal como povidona puede
añadirse seco al fármaco y otros excipientes farmacéuticamente
aceptables y luego se puede añadir un disolvente para granulado
(como agua o un alcohol, en particular etanol), pero preferiblemente
se disuelve en el disolvente para granulado antes de añadirse al
fármaco.
El lubricante está presente adecuadamente en una
cantidad de 0,1 a 2% en peso, preferiblemente alrededor de 1% en
peso del peso total de la formulación. Aunque lubricantes tales como
talco o lauril sulfato de sodio son adecuados, preferiblemente el
lubricante es un estearato, más preferiblemente un estearato de
metal alcalino, tal como estearato de magnesio.
Aunque valaciclovir es muy soluble, especialmente
en forma de sal, es preferible si está presente un agente
disgregante en la formulación farmacéutica, adecuadamente en una
cantidad de 0,1 a 20% en peso, más preferiblemente a alrededor de
0,5 a 7% en peso del peso total de la formulación. Por ejemplo,
croscarmelosa de sodio puede emplearse como un agente disgregante o
cualquier otro agente disgregante conocido por el experto en la
técnica.
La presente invención proporciona también el
empleo de dióxido de titanio como agente regulador del flujo en la
fabricación de una formulación farmacéutica de valaciclovir o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona un procedimiento de preparación de una formulación
farmacéutica de valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, que comprende añadir valaciclovir o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables con dióxido de titanio y opcionalmente
con excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables.
Ventajosamente valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables se mezcla con al menos parte de los excipientes
farmacéuticamente aceptables, la mezcla se granula y los granulados
se mezclan con el dióxido de titanio y, si es pertinente, con el
resto de excipientes farmacéuticamente aceptables. La mezcla
obtenida puede después convertirse en comprimidos.
En una realización preferida del procedimiento de
la presente invención se forman gránulos mezclando valaciclovir o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables con la carga y una
solución del agente aglutinante en un disolvente para granulado tal
como agua o un alcohol (preferiblemente etanol) y se granula la
mezcla obtenida para formar gránulos; se secan los gránulos; se
mezclan los gránulos secos con el lubricante, el potenciador de
disgregación y el dióxido de titanio; y se comprime la mezcla para
formar un comprimido.
Los comprimidos pueden opcionalmente recubrirse o
marcarse y pueden formularse de forma que proporcionen una
liberación lenta o controlada de los componentes activos de su
interior.
La invención se ilustra ahora en los ejemplos
siguientes que no han de interpretarse como limitantes.
Se prepararon comprimidos de las siguientes
formulaciones 1-3 granulando 1, 2 y 3 con una
solución de 4 en 5. Después de secar se añadieron 6, 7 y, donde era
aplicable, 8. La mezcla final se convirtió además en comprimidos con
un peso final de 700,0 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
| 1) Hidrocloruro de valaciclovir | 556,24 mg |
| 2) Almidón pregelatinizado | 70,0 mg |
| 3) Lactosa monohidrato | 34,26 mg |
| 4) Povidona K30 | 21,00 mg |
| 5) Alcohol | 378,0 mg |
| 6) Croscarmelosa de sodio | 4,50 mg |
| 7) Estearato de magnesio | 7,00 mg |
| 8) TiO_{2} P 25/TiO_{2} P 25 S | 7,00 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
| 1) Hidrocloruro de valaciclovir | 556,24 mg |
| 2) Almidón pregelatinizado | 70,0 mg |
| 3) Lactosa monohidrato | 41,26 mg |
| 4) Povidona K30 | 21,00 mg |
| 5) Alcohol | 378,0 mg |
| 6) Croscarmelosa de sodio | 4,50 mg |
| 7) Estearato de magnesio | 7,00 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
| 1) Hidrocloruro de valaciclovir | 556,24 mg |
| 2) Almidón pregelatinizado | 70,0 mg |
| 3) Lactosa monohidrato | 34,26 mg |
| 4) Povidona K30 | 21,00 mg |
| 5) Alcohol | 378,0 mg |
| 6) Croscarmelosa de sodio | 4,50 mg |
| 7) Estearato de magnesio | 7,00 mg |
| 8) SiO_{2} | 7,00 mg |
Se midieron los siguientes parámetros físicos de
las mezclas finales y de los comprimidos obtenidos:
El factor Hausner se calcula por la fórmula
siguiente:
\frac{densidad
\ aparente}{densidad \ de \ polvo \
vibrado}
La densidad aparente se mide según la Ph Eur
2.9.15 (European Pharmacopoeia, 4. Ed., publicada por Directorate
for the Quality of Medicines of the Council of Europe) como densidad
de vertido. La densidad de polvo vibrado se mide según Ph Eur
2.9.15.
El factor Hausner es una medida del
flujo/compresibilidad de polvos y debería ser alrededor de 1.
Preferiblemente mezclas para preparar comprimidos deberían tener un
factor de Hausner <1,16.
\newpage
El índice de compresibilidad se calcula por la
fórmula
\frac{100 \
(V_{0}-V_{300})}{V_{0}}
en la que V_{0} es el volumen
aparente y V_{300} es el volumen de la mezcla vibrada, ambos se
miden como se describe en W.A. Ritschel and A.
Bauer-Brandl, Die Tablette, p. 355f, 2. Ed, Editio
Cantor Verlag, Aulendorf,
2002.
Una compresibilidad por debajo de 15% indica un
flujo bueno, por encima de 25% un flujo difícil.
La fluidez se mide según Ph Eur 2.9.16.
Se toman aproximadamente 50 g de muestra y se
aplica el ensayo de fluidez como se describió anteriormente. La
muestra que sale del embudo se recoge sobre un papel limpio sin que
cambie la forma cónica de la muestra recogida. En primer lugar se
dibujan en el papel los alrededores de este cono para determinar el
diámetro. En segundo lugar, se mide la altura (=h) de este cono
mediante un tubo delgado. El diámetro del círculo en el papel se
mide y registra (=D). Para obtener el radio del círculo se divide el
diámetro por dos (D/2=r).
Después de obtener los valores r y h se emplea la
siguiente ecuación para calcular el ángulo de apilado:
Ángulo \ de \
apilado(tan \ \alpha) = \frac{Altura \ (h)}{Radio \
(r)}
Un ángulo de apilado \alpha \leq 30º indica
buen flujo, un ángulo de apilado de 30º < \alpha \leq 40º
indica flujo difícil y un ángulo de apilado de \alpha > 40º
indica muy mal flujo.
Los comprimidos deben tener una dureza alta para
evitar ruptura durante la caída. La dureza se mide según Ph Eur
2.9.8.
El tiempo necesario para disgregación de los
comprimidos se mide según Ph Eur 2.9.1. Para liberación inmediata de
los comprimidos el tiempo debería ser < 15 min.
Los resultados de las medidas se resumen en la
tabla siguiente:
| Formulación 1 | Formulación 2 | Formulación 3 | |
| Factor Hausner | 1,14 | 1,41 | 1,31 |
| Índice de compresibilidad | 12,61% | 25,61% | 23,8% |
| Fluidez | 4 s | 19 s | 15 s |
| Ángulo de apilado (\alpha) | 30,1º | 40,5º | 34,2º |
| Dureza | 180 N | 90 N | 130 N |
| Disgregación | 12'15''-14'10'' | 17'15''-22'10'' | 16'20''-18'20'' |
Los resultados anteriores muestran que añadiendo
dióxido de titanio se obtiene una masa de comprimido (formulación 1)
con muy buenas propiedades de flujo y por tanto muy buena conducta
para formar comprimidos. Los comprimidos preparados a partir de esta
masa tienen una dureza alta y a la vez un tiempo de disgregación
corto. Por el contrario, como se muestra con las formulaciones 2 y
3, el agente regulador de flujo "clásico" SiO_{2}
(formulación 3) no da en comparación buenos resultados, aunque
todavía son mejores que sin añadir ningún agente regulador de flujo
(formulación 2).
Claims (12)
1. Formulación farmacéutica que comprende
valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una
mezcla con dióxido de titanio.
2. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, estando dicha formulación farmacéutica en forma de
comprimidos, cápsulas, gránulos, pellas o sobrecitos.
3. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el dióxido de titanio
está presente en una cantidad de 0,05 a 3% en peso del peso total de
la formulación.
4. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 3, en la que el dióxido de titanio está presente en
una cantidad de 0,5 a 1,5% en peso del peso total de la
formulación.
5. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el dióxido de titanio es
un dióxido de titanio altamente dispersado.
6. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 5, en la que el dióxido de titanio tiene un tamaño de
partículas inicial medio en el intervalo de 16 a 26 nm,
preferiblemente alrededor de 21 nm.
7. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que valaciclovir o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad de
al menos 50% en peso del peso total de la formulación.
8. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que además comprende uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como cargas, agentes
aglutinantes, lubricantes y agentes disgregantes.
9. Uso de dióxido de titanio como agente
regulador del flujo en la fabricación de una formulación
farmacéutica de valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
10. Procedimiento para preparar una formulación
farmacéutica de valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, que comprende mezclar valaciclovir o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables con dióxido de titanio y opcionalmente
con excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que valaciclovir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
se mezcla con al menos parte de los excipientes farmacéuticamente
aceptables, la mezcla se granula y los granulados se mezclan con el
dióxido de titanio y, si es pertinente, con el resto de los
excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, que
comprende además la etapa de convertir en comprimidos la mezcla
obtenida.
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|---|---|---|---|
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