DE60301277T2 - Pharmazeutische zubereitung enthaltend valaciclovir - Google Patents
Pharmazeutische zubereitung enthaltend valaciclovir Download PDFInfo
- Publication number
- DE60301277T2 DE60301277T2 DE60301277T DE60301277T DE60301277T2 DE 60301277 T2 DE60301277 T2 DE 60301277T2 DE 60301277 T DE60301277 T DE 60301277T DE 60301277 T DE60301277 T DE 60301277T DE 60301277 T2 DE60301277 T2 DE 60301277T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- titanium dioxide
- valaciclovir
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical formulation
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 21
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N Valacyclovir hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 5
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- -1 Acyclovir L-valine esters Chemical class 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
- Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Formulierung aus Valaciclovir.
- Die Verbindung 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin, auch bekannt als Acyclovir, besitzt wirksame antivirale Aktivität und wird bei der Behandlung und Prophylaxe von Virusinfektionen bei Menschen verbreitet verwendet, insbesondere bei Infektionen, die durch die Herpesgruppe von Viren verursacht wurden (siehe zum Beispiel Schaeffer et al., Nature, 272, 583–585 (1978), UK-Patent Nr. 1523865, US-Patent Nr. 4,199,574). Acyclovir wird jedoch aus dem Magen-Darm-Trakt bei der oralen Verabreichung schlecht absorbiert und diese geringe Bioverfügbarkeit bedeutet, daß mehrfache hohe Dosen an oralem Medikament verabreicht werden müssen, insbesondere für die Behandlung von weniger sensiblen Viren oder Infektionen, um effektive Antivirusniveaus in dem Plasma zu erreichen und zu halten.
- Es ist gezeigt worden, daß der L-Valin-Ester von Acyclovir, (2-[2-Amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl)methoxy]ethyl L-Valinat (hierin als Valaciclovir bezeichnet) deutlich verbesserte Bioverfügbarkeit besitzt, während die antiviralen Eigenschaften von Acyclovir aufrechterhalten werden. Eine bevorzugte Form dieser Verbindung ist ihr Hydrochloridsalz, das hierin als Valaciclovir-Hydrochlorid bezeichnet wird. Valaciclovir und seine Salze, einschließlich des Hydrochloridsalzes, werden in US-Patent Nr. 4,957,924, im europäischen Patent Nr. 0308065 und von Beauchamp et al., in Antiviral Chemistry and Chemoitherapy, 3(3), 157–164 (1992) beschrieben. Tabletten von Valaciclovir werden im allgemeinen ebenso in US-Patent Nr. 4,957,924 und im europäischen Patent Nr. 0308065 offenbart.
- WO 96/22082 offenbart Valaciclovirtabletten, die kolloides Siliciumdioxid enthalten. Das kolloide Siliciumdioxid wird zugegeben, um eine robuste Tablettenformulierung bereitzustellen, die einheitlich Tabletten liefern kann, die im wesentlichen frei von Rissen sind und eine solche Härte haben, daß die Tablette nicht nur eine akzeptable Brechkraft aufweist, sondern ebenso während des Trommelns nicht bricht.
- Kolloides Siliciumdioxid ist auch als Fließregulator bekannt (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag, 5. Aufl., 2002; Schmidt, Christin, Wirk- und Hilfsstoffe für Rezeptur, Defektur und Großherstellung, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1999).
- Guter Fluß ist eine Voraussetzung für eine erfolgreiche Herstellung beispielsweise von Tabletten und mit Pulver gefüllten Kapseln in einem Produktionsmaßstab. Die physikalischen Fließeigenschaften und die Dichten insbesondere von Tablettierpulvern sind von großer technischer Wichtigkeit, da Tablettiermaschinen normalerweise volumetrisch gefüllt werden. Das Gewicht der resultierenden Tablette hängt daher von den Düsen der Tablettiermaschine und den Dichten der zugehörigen Pulver ab. Zeigt das Pulver große Differenzen in den Schütt- und Stampfdichten, werden große Abweichungen beim Füllen/Dosieren der Tablettiermaschine auftreten (Bauer, Frömming, Führer: Pharmazeutische Technologie, 1993, Georg Thieme Verlag, Stuttgart). Daher sind bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen gute physikalische Fließeigenschaften und geringe Differenzen hinsichtlich der Schütt- und Stampfdichten der Zusammensetzungen, die für die Herstellung der pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, wünschenswert.
- Während der Entwicklung pharmazeutischer Formulierungen, die Valaciclovir enthalten, traf man oft auf Schwierigkeiten bei den physikalischen Fließeigenschaften der Zusammensetzung.
- Es ist daher ein Ziel der Erfindung, eine pharmazeutische Formulierung aus Valaciclovir oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon bereitzustellen, die nicht auf die obigen Probleme stößt. Insbesondere sollte die Formulierung aus einer Zusammensetzung hergestellt werden können, die gute physikalische Fließeigenschaften und geringe Differenzen hinsichtlich der Schütt- und Stampfdichten aufweist.
- Es ist nunmehr herausgefunden worden, daß die obigen Probleme durch die Zugabe von Titaniumdioxid zu der Zusammensetzung bei der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung überwunden werden können.
- Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Formulierung, umfassend Valaciclovir oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, in Beimischung mit Titaniumdioxid.
- Die pharmazeutische Formulierung der vorliegenden Erfindung ist eine feste, bevorzugt orale Zusammensetzung, wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pellets oder Beutel. Besonders bevorzugt liegt die pharmazeutische Formulierung in Form von Tabletten vor.
- Das Titaniumdioxid liegt in der pharmazeutischen Formulierung bevorzugt in einer Menge von 0,05 bis 3 Gew.-%, stärker bevorzugt in einer Menge von 0,5 bis 1,5 Gew.-%, des Gesamtgewichts der Formulierung vor.
- Es ist herausgefunden worden, das vorteilhafte Eigenschaften in bezug auf die Dichte, Komprimierbarkeit und Fließfähigkeit des Inhaltsstoffgemisches vor der Tablettierung und im Hinblick auf die Härte und die Desintegration der resultierenden Tabletten, erhalten werden können, wenn ein hochdisperses Titaniumdioxid eingesetzt wird. Ein solch hochdisperses Titaniumdioxid weist beispielsweise eine durchschnittliche Primärteilchengröße im Bereich von 16 bis 26 nm, bevorzugt von etwa 21 nm, auf. Die spezifische Oberfläche (BET) des Titaniumdioxids kann typischerweise im Bereich von 30 bis 70 m2/g, bevorzugt 50 ± 15 m2/g liegen. Die Stampfdichte des Titaniumdioxids gemäß DIN ISO 787/XI, Aug. 1983, kann im Bereich von 120 bis 140 g/l, bevorzugt bei etwa 130 g/l, liegen. Das Titaniumdioxid kann ein hydrophiles Titaniumdioxidpulver sein.
- Ein bevorzugtes Titaniumdioxid mit den obigen physikalischen Eigenschaften ist ein hydrophiles Titaniumdioxidpulver, das von Degussa unter dem Markennamen AEROXIDE® TiO2 P 25 verkauft wird. Eine weitere Titaniumdioxidsorte, die in der pharmazeutischen Formulierung der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist TiO2 P 25 S. Es können zwei oder mehrere unterschiedliche Sorten an Titaniumdioxid in einer Formulierung verwendet werden.
- Die pharmazeutische Formulierung der vorliegenden Erfindung kann jede geeignete Menge des Wirkstoffes, Valaciclovir oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon umfassen. Vorteilhafterweise enthält die Formulierung einen hohen Anteil an Valaciclovir, wie zumin dest 50 Gew.-%, stärker bevorzugt zumindest 75 Gew.-%, des Gesamtgewichts der Formulierung.
- Bevorzugt umfaßt die pharmazeutische Formulierung ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Valaciclovir, insbesondere Valaciclovir-Hydrochlorid.
- Die pharmazeutische Formulierung der vorliegenden Erfindung kann ferner einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, wie Füllstoffe, Bindemittel, Schmiermittel und Desintegrationsmittel umfassen.
- Als Füllstoffe können herkömmliche Füllstoffe, die einem Fachmann bekannt sind, verwendet werden. Geeignete Füllstoffe sind zum Beispiel Lactose, Stärke und verschiedene Cellulosen. Die Menge an Füllstoffen, die in der pharmazeutischen Formulierung vorhanden ist, ist nicht besonders eingeschränkt und kann zum Beispiel im Bereich von 0 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 20 Gew.-%, des Gesamtgewichtes der Formulierung liegen.
- Das Bindemittel dient zum Beispiel dazu, die Teilchen aneinander zu binden und die Härte der Tablette zu verbessern. Bevorzugt liegt das Bindemittel in einer Menge von 1 bis 5 Gew.-%, stärker bevorzugt bei 2 bis 4 Gew.-%, des Gesamtgewichtes der Formulierung vor. Das Bindemittel kann zum Beispiel Methylcellulose oder stärker bevorzugt Povidon sein. Die Sorte Povidon ist vorteilhafterweise K30.
- Das Bindemittel wie Povidon kann zu dem Medikament und anderen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen trocken zugegeben werden und dann kann ein Granulierlösungsmittel (wie Wasser oder ein Alkohol, insbesondere Ethanol) zugegeben werden, bevorzugt wird es jedoch in dem Granulierlösungsmittel vor der Zugabe zu dem Medikament gelöst.
- Das Schmiermittel liegt geeigneterweise in einer Menge von 0,1 bis 2 Gew.-%, bevorzugt etwa 1 Gew.-%, des Gesamtgewichtes der Formulierung vor. Obgleich Schmiermittel wie Talk oder Natriumlaurylsulfat geeignet sind, ist das Schmiermittel bevorzugt ein Stearat, stärker bevorzugt ein Alkalimetallstearat, wie Magnesiumstearat.
- Obgleich Valaciclovir sehr löslich ist, insbesondere in seiner Salzform, liegt bevorzugt ein Desintegrationsmittel in der pharmazeutischen Formulierung vor, geeigneterweise in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-%, stärker bevorzugt bei etwa 0,5 bis 7 Gew.-%, des Gesamtgewichtes der Formulierung. Es kann zum Beispiel Cross-Carmelosenatrium als Desintegrationsmittel verwendet werden oder ein anderes geeignetes Desintegrationsmittel, das dem Fachmann bekannt ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von Titaniumdioxid als Fließregulierungsmittel bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung aus Valaciclovir oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon bereit.
- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung aus Valaciclovir oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, umfassend die Beimischung von Valaciclovir oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, mit Titaniumdioxid und gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen. Vorteilhafterweise wird das Valaciclovir oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon mit zumindest einem Teil der pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffe gemischt, das Gemisch wird granuliert, und die Granulate werden mit dem Titaniumdioxid und, wenn zutreffend, dem Rest der pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffe, gemischt. Das erhaltene Gemisch kann dann tablettiert werden.
- In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden Valaciclovir oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon mit dem Füllstoff und einer Lösung aus dem Bindemittel in einem Granulierlösungsmittel wie Wasser oder einem Alkohol (bevorzugt Ethanol) gemischt und das erhaltene Gemische granuliert, um Granulate zu bilden; die Granulate getrocknet; die getrockneten Granulate mit dem Schmiermittel, dem Desintegrationsverstärker und dem Titaniumdioxid gemischt und das vermischte Gemisch komprimiert, um eine Tablette zu bilden.
- Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingekerbt werden und können so formuliert werden, daß sie den Wirkstoff darin langsam und kontrolliert freisetzen.
- Die Erfindung wird nun in den folgenden Beispielen, die nicht als einschränkend betrachtet werden sollten, veranschaulicht.
- Beispiele
- Tabletten der folgenden Formulierungen 1 bis 3 wurden durch Granulierung von 1, 2 und 3 mit einer Lösung 4 in 5 hergestellt. Nach dem Trocknen wurden 6, 7 und wo anwendbar 8 zugegeben. Das endgültige Gemisch wurde weiter zu Tabletten mit einem Endgewicht von 700,0 mg verarbeitet. Formulierung 1:
1) Valaciclovir HCl 556,24 mg 2) vorgelatierte Stärke 70,0 mg 3) Lactosemonohydrat 34,26 mg 4) Povidon K30 21,00 mg 5) Alkohol 378,0 mg 6) Cross-Carmelosenatrium 4,50 mg 7) Magnesiumstearat 7,00 mg 8) TiO2 P 25/TiO2 P 25 S 7,00 mg 1) Valaciclovir HCl 556,24 mg 2) vorgelatierte Stärke 70,0 mg 3) Lactosemonohydrat 41,26 mg 4) Povidon K30 21,00 mg 5) Alkohol 378,0 mg 6) Cross-Carmelosenatrium 4,50 mg 7) Magnesiumstearat 7,00 mg 1) Valaciclovir HCl 556,24 mg 2) vorgelatierte Stärke 70,0 mg 3) Lactosemonohydrat 34,26 mg 4) Povidon K30 21,00 mg 5) Alkohol 378,0 mg 6) Cross-Carmelosenatrium 4,50 mg 7) Magnesiumstearat 7,00 mg 8) SiO2 7,00 mg - Die folgenden physikalischen Parameter des Endgemisches und der erhaltenen Tabletten wurden gemessen:
- Hausner-Faktor
- Der Hausner-Faktor wird durch die folgende Formel berechnet:
-
- Die Schüttdichte wird gemäß Ph Eur 2.9.15 (European Pharmacopoeia, 4. Aufl., veröffentlicht vom Directorate for the Quality of Medicines of the Council of Europe) als Schüttdichte gemessen. Die Stampfdichte wird gemäß Ph Eur 2.9.15 gemessen. Der Hausner-Faktor wird für die Fließfähigkeit/Komprimierbarkeit der Pulver gemessen und sollte um 1 liegen. Bevorzugte Gemische für die Herstellung von Tabletten sollten eine Hausner-Faktor von < 1,16 aufweisen.
- Komprimierbarkeitsindex
- Der Komprimierbarkeitsindex wird durch die folgende Formel berechnet:worin V0 das Schüttvolumen und V300 das Abziehvolumen des Gemisches ist, wobei beide wie in W. A. Ritschel und A. Bauer-Brandl, Die Tablette, S. 355 ff, 2. Aufl., Editio Cantor Verlag, Aulendorf, 2002, beschrieben, gemessen wurden.
- Eine Komprimierbarkeit unter 15% zeigt einen guten Fluß an, über 25% einen schweren Fluß.
- Fließfähigkeit
- Die Fließfähigkeit wird gemäß Ph Eur 2.9.16 gemessen.
- Böschungswinkel
- Ungefähr 50 g der Probe werden genommen und der Fließfähigkeitstest wird wie oben beschrieben angewendet. Die Probe, die aus dem Trichter kommt, wird über einem sauberen Papier gesammelt, ohne die konische Form der gesammelten Probe zu verändern. Zuerst wird die Umgebung dieses Kegels auf das Papier gezogen, um den Durchmesser zu bestimmen. Als nächstes wird die Höhe (= h) dieses Kegels mittels eines dünnen Rohrs gemessen. Der Durchmesser des Kreises auf dem Papier wird gemessen und aufgezeichnet (= D). Um den Radius des Kreises zu erhalten wird der Durchmesser durch zwei geteilt (D/2 = r).
- Nachdem die r- und h-Werte erhalten waren, wird die folgende Gleichung verwendet, um den Böschungswinkel zu berechnen:
-
- Ein Böschungswinkel a ≤ 30° zeigt einen guten Fluß an, ein Böschungswinkel von 30° < a ≤ 40° zeigt einen schweren Fluß an und ein Böschungswinkel von > 40° zeigt einen sehr schlechten Fluß an.
- Härte
- Die Tabletten sollten eine hohe Härte haben, um das Brechen während des Trommelns zu vermeiden. Die Härte wird gemäß Ph Eur 2.9.8 gemessen.
- Desintegration
- Die Zeit, die für die Desintegration der Tabletten erforderlich ist, wird gemäß Ph Eur 2.9.1 gemessen. Für Tabletten die unmittelbar freisetzen sollte die Zeit < 15 min sein.
- Die Ergebnisse der Messungen werden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
-
- Die obigen Ergebnisse zeigen, daß durch die Zugabe von Titaniumdioxid eine Tablettenmasse (Formulierung 1) mit sehr guten Fließeigenschaften und somit ein sehr gutes Tabletttierverhalten erhalten wird. Die Tabletten, die aus dieser Masse hergestellt werden haben eine hohe Härte und gleichzeitig eine kurze Desintegrationszeit. Im Gegensatz dazu, wie mit den Formulierungen 2 und 3 gezeigt, ergibt das "klassische" Fließregulierungsmittel SiO2 (Formulierung 3) keine vergleichbar guten Ergebnisse, obgleich sie noch besser sind, als ohne die Zugabe von einem Fließregulierungsmittel (Formulierung 2).
Claims (12)
- Pharmazeutische Formulierung, umfassend Valaciclovir oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, in Beimischung mit Titaniumdioxid.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Formulierung in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pellets oder Beuteln vorliegt.
- Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Titaniumdioxid in einer Menge von 0,05 bis 3 Gew.-% des Gesamtgewichts der Formulierung vorliegt.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, wobei das Titaniumdioxid in einer Menge von 0,5 bis 1,5 Gew.-% des Gesamtgewichts der Formulierung vorliegt.
- Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Titaniumdioxid hochdisperses Titaniumdioxid ist.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 5, wobei das Titaniumdioxid eine durchschnittliche Primärteilchengröße im Bereich von 16 bis 26 nm, bevorzugt von etwa 21 nm, aufweist.
- Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Valaciclovir oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon in einer Menge von zumindest 50 Gew.-% des Gesamtgewichts der Formulierung vorliegt.
- Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, wie Füllstoffe, Bindemittel, Schmiermittel und Desintegrationsmittel, umfaßt.
- Verwendung von Titaniumdioxid als Strömungsregulierungsmittel bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung aus Valaciclovir oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon.
- Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung aus Valaciclovir oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, umfassend die Beimischung von Valaciclovir oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, mit Titaniumdioxid und gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen.
- Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Valaciclovir oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon mit zumindest einem Teil der pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffe gemischt wird, das Gemisch granuliert wird, und die Granulate mit dem Titaniumdioxid und, wenn zutreffend, dem Rest der pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffe, gemischt werden.
- Verfahren nach Anspruch 11, ferner umfassend den Schritt der Tablettierung des erhaltenen Gemisches.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03028222A EP1541133B1 (de) | 2003-12-09 | 2003-12-09 | Pharmazeutische zubereitung enthaltend valaciclovir |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE60301277D1 DE60301277D1 (de) | 2005-09-15 |
| DE60301277T2 true DE60301277T2 (de) | 2006-03-30 |
Family
ID=34486148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE60301277T Expired - Lifetime DE60301277T2 (de) | 2003-12-09 | 2003-12-09 | Pharmazeutische zubereitung enthaltend valaciclovir |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050123607A1 (de) |
| EP (1) | EP1541133B1 (de) |
| AT (1) | ATE301455T1 (de) |
| DE (1) | DE60301277T2 (de) |
| ES (1) | ES2246034T3 (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007090595A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Fidia Pharmaceutici S.P.A. | Solid formulations of valacyclovir hydrochloride |
| CN110693840A (zh) * | 2019-09-19 | 2020-01-17 | 湖北科益药业股份有限公司 | 一种高利用度的盐酸伐昔洛韦分散片及其制备工艺 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2705966B1 (fr) * | 1993-06-04 | 1995-08-25 | Dow Corning Sa | Compositions antimousse utiles notamment pour le traitement de troubles gastriques. |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| US6946465B2 (en) * | 1999-02-02 | 2005-09-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| CA2403831C (en) * | 2001-02-27 | 2009-11-24 | Rohm Gmbh & Co. Kg | Coating and binding agent for pharmaceutical formulations having improved storage stability |
| EP1436295A4 (de) * | 2001-09-07 | 2007-07-11 | Teva Pharma | Kristalline formen von valacyclovir-hydrochlorid |
| US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
-
2003
- 2003-12-09 ES ES03028222T patent/ES2246034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-09 DE DE60301277T patent/DE60301277T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-09 EP EP03028222A patent/EP1541133B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-09 AT AT03028222T patent/ATE301455T1/de not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-09 US US11/007,169 patent/US20050123607A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20050123607A1 (en) | 2005-06-09 |
| ATE301455T1 (de) | 2005-08-15 |
| ES2246034T3 (es) | 2006-02-01 |
| EP1541133A1 (de) | 2005-06-15 |
| EP1541133B1 (de) | 2005-08-10 |
| DE60301277D1 (de) | 2005-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69434479T2 (de) | Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe | |
| DE69629755T3 (de) | Irbesartanhaltiges Arzneimittel | |
| DE69631981T2 (de) | Lansoprazolhaltige Arzneizusammensetzung und Herstellungsverfahren | |
| DE69820287T2 (de) | Pharmazeutische Zubereitung, die Chlodronat als Wirkstoff und silicifizierte mikrokristalline Cellulose als Exipienten umfasst | |
| DE69832816T2 (de) | Orale pharmazeutische dosierungsform mit verlängerter wirkstofffreisetzung | |
| AT509493B1 (de) | Feste arzneiform von olmesartan medoxomil und amlodipin | |
| EP2364141B1 (de) | Kompaktiertes moxifloxacin | |
| EP1818047A2 (de) | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe | |
| EP1987816A1 (de) | Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff | |
| DE4001622A1 (de) | Orale arzneimittelformen von pimobendan | |
| DE60319707T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein benzimidazol-derivat gemischt mit mikrokristalliner cellulose | |
| DE2200778B2 (de) | Verwendung von hochmolekularem, unlöslichem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel in festen Arzneiformen | |
| WO2010105822A2 (de) | Trockenverarbeitung von retigabin | |
| DE60125750T2 (de) | Pharmazeutische formulierung enthaltend trägerkügelchen mit aufgebrachter schicht aus valaciclovir | |
| DE60301277T2 (de) | Pharmazeutische zubereitung enthaltend valaciclovir | |
| DE10061137B4 (de) | Neue pharmazeutische Zubereitung | |
| EP1833483A1 (de) | Verwendung ausgewählter cgrp-antagonisten zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen | |
| EP1235555A2 (de) | Stabile galenische zubereitungen umfassend ein benzimidazol und verfahren zu ihrer herstellung | |
| WO2017045743A1 (de) | Tabletten mit medienunabhängiger wirkstoffabgabe | |
| DE1931910A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneizubereitungen mit gesteuerter Resorption | |
| DE60312642T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung mit modifizierter freisetzung | |
| EP1663162B1 (de) | Oral zu applizierende darreichungsform für schwerlösliche saure und amphotere wirkstoffe | |
| EP3057580B1 (de) | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend natrium-1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)-1h-pyrazol-5-olat | |
| DE60130667T2 (de) | Eine kondensierte indolverbindung enthaltendes arzneimittel | |
| EP1374859B1 (de) | Feste pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Tilidinhydrochlorid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |