DE1931910A1

DE1931910A1 - Verfahren zur Herstellung von festen Arzneizubereitungen mit gesteuerter Resorption

Info

Publication number: DE1931910A1
Application number: DE19691931910
Authority: DE
Inventors: Groppenbaecher Dr Rer N Gregor; Ranft Dr Rer Nat Guenter; Rieckmann Dr Rer Nat Peter; Rothe Dr Rer Nat Werner
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1969-06-24
Filing date: 1969-06-24
Publication date: 1971-01-07
Also published as: NL167322C; FR2053007A1; NL7009172A; JPS50888B1; DK125230B; DE1931910B2; LU61171A1; AT299452B; FR2053007B1; FI51765C; FI51765B; NO131864C; SE380729B; NO131864B

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1644

Verfahren zur Herstellung von festen Arzneizubereitungen mit

gesteuerter Resorption

Arzneizubereitungen, die den Wirkstoff nicht sofort in voller Höhe zur Verfügung stellen, sind in den letzten Jahren zahlreich in den Handel gekommen. Das dafür gebräuchliche Beiwort "retard" kann dabei zweierlei bedeuten:

1. Eine zeitlich verschobene, aber rasche Freigabe des Wirkstoffs.

2. Eine gesteuerte Wirkstoff-Freigabe in therapeutisch ausreichender Menge über einen längeren Zeitraum.

Entsprechend diesen Unterschieden sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von festen Retard-Arzneiformen bekannt" geworden. So gibt es · Tabletten, bei denen durch Aufbringen von Überzügen z.B. aus Keratin, mit Formaldehyd gehärteter Gelatine, Collodium, höheren Alkoholen, Wachsen, Celluloseacetatphthalat oder einem filmbildenden Polymerisat wie Polymetiiäcrylsäure oder Polyvinylacetat, in Form einer Lösung oder Suspension eine zeitlich verzögerte Wirkstoffabgabe erfolgt. Bis zur Auflösung des Überzugs wird bei diesen Tabletten kein Wirkstoff abgegeben, nach der Auflösung des Überzugs steht dagegen der gesamte Wirkstoff sofort zur Verfügung.

Weiterhin sind sogenannte Quellstoff-Tabletten bekannt, die z.B. Agar und quellbare Cellulose-Produkte enthalten, die im Verdauungstrakt aufquellen und den wirksamen S-toff langsam aber unvollständig freigeben. Solche Quellstoff-Tabletten haben den Nachteil, daß es bei peroraler Einnahme derselben im Magen bzw. Darm zur Bildung voluminöser Gele oder hoohviskoser Massen kommt, die zu Beschwerden Anlaß geben.

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Hesorptionsverzögernd kann auch eine wässrige Lösung eines Hochpolymere.! auf einen Wirkstoff sein. Zum Beispiel führt die Suspension von feingemahlenem Nitrofurantoin in einer 5 zeigen wässrigen Methylcellulose-Lösung zu verlangsamter, allerdings auch signifikant reduzierter Freigabe des Wirkstoffe (j. Pharm. Pharmac. i960, 2Ό, S.968).

Bei einem anderen Verfahren wird der Wirkstoff mit einem praktisch un-.löslichen und unquellbaren Gerüststoff zusammen zu Tabletten verpreßt. Den auslaugenden Körperflüssigkeiten steht jeweils nur der Querschnitt der Poren im Gerüststoff zur Verfügung, so daß die Lösungegeschwindigkeit des Wirkstoffs stark herabgesetzt ist. Als Gerüstsubstanzen können unquellbare Kunstharze in gekörnter oder gepulverter Form (DAS 1 258 548) oder Paraffine (DAS 1 258 025) dienen.

Außer den Gerüst-Tabletten, in denen der Wirkstoff eingebettet vorliegt, kennt man das Überzugsverfahren, wobei man verschieden vorbehandelte Granulate herstellt und miteinander zu Tabletten verpreßt. Die verschiedenen Granulatkörner geben dann bei einem bestimmten pH oder nach einer bestimmten Zeit nacheinander ihre Wirkstoffdosis frei. Nach diesem Prinzip wirken auch die sogenannten Mikrokapseln,wie sie z.B. von Nyskaps hergestellt werden.

All diesen Einbettungsverfahren ist gemeinsam, daß leicht wasserlösliche Wirkstoffe verwendet werden müssen, damit zu jedem Zeitpunkt eine therapeutisch ausreichende Wirkstoffmenge vorhanden ist. Bei schwer wasserlöslichen Substanzen^wie z.B. beim Nitrofurantoin, sind auch Sonder-Depotformen wie die Verabreichung größerer Kristalle möglich. Feingemahlenes Nitrofurantoin ,ergibt bei einmaliger peroraler Gabe rasch hohe Earnspiegelwerte, die schon nach ca. 5 Stunden unter das therapeutisch notwendige Niveau fallen. Die rasche Resorption führt gelegentlich zu Unverträglichkeiten, was bei Medikamenten für eine Langzeittherapie von erheblicher Bedeutung ist. Werden dagegen "Makro-· ■ kristalle" in der Größenordnung von 20-100 /U verabreicht, darin 'steigt der Harnspiegel ebenfalls rasch an, verbleibt aber über ca. 8 Stunden

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ir. therapeutisch ausreichender Höhe _t ohne ein ausgeprägtes Maximum
zu zeigen. Die Wirkung ist protrahiert und das Arzneimittel dadurch bestens verträglich.

iberraechenderweise wurde nun gefunden, daß man den gleichen protrahierenden Effekt erreichen kann, indem man fein-kristalline Wirkstoffe zusammen cit einem physiologisch verträglichen, leicht wasserlöslicher. Füllstoff, einem wasserlöslichen oder quellbaren Bindemittel und Wasser zu einem Teig verknetet, diesen in an sich bekannter Weise durch Siebe oder Lochscheiben granuliert, trocknet und die so entstandenen Granulen in Gelatinekapseln abfüllt oder unter Zusatz von Sprengmitteln, wie Agar oder Natriun-aar-ylopektinglykolat, und- anderen üblichen Hilfsstoffen in an sich bekannter Weise zu Tabletten preßt,
welche gegebenenfalls anschließend mit einem Drageeüberzug versehen werden.

Die erfir.dungsge.Tiäßen Granulat-Körner können entsprechend den üblichen Granuliersethoden auf jede gewünschte Größe eingestellt werden, bevorzugt werden jedoch Körner mit einem Volumen von ungefähr einem mm . Dieses Granulat läßt sich zur Dosierung ohne weiteres z.B. in Hartgelatir.e-Kapseln abfüllen. Preßt can daraus Tabletten-, muß man durch geeignete Sprengmittelzusätze dafür sorgen, daß die Tabletten rasch in die feinen Granulen zerfallen, damit die einzelnen Partikel ihre Wirkur.f entfalten und nicht die Tablette als Ganzes. Jedes Teilchen bietet den Angriff von Magen- und Darmsekret eine bestimmte Oberfläche an. Diese Oberfläche, die nach Entfernung des wasserlöslichen Stoffes durch Porenbildung zunächst vergrößert wird, ist entscheidend für die zu erwartende protrahierte Wirkung. Durch die Menge der zugesetzten leicht wasserlöslichen Füllstoffe ist die Größe der Poren und damit die Grö.3e der Oberfläche der Granule beliebig zwischen der normalerweise zu großen Oberfläche der feinkristallinen Ausgangsprodukte und der schwer herzustellenden Grobkornkristallisate zu variieren. Auf
diese überraschend einfache Weise ist es nunmehr möglich, die Frei-

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BAD ORIGtNAL

Setzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes innerhalb weitester Grenzen zu variieren und dadurch einen optimalen therapeutischen Effekt, zu erzielen. Die erfindungsgemäßen Granulate haben im Falle von Nitro- ⁽ furantoin den Vorteil, daß man von handelsüblichen] Material ausgehen kann und nicht ein umständliches Verfahren brauoht zur Herstellung von "Makrokristallen". Sie Darreichung ist dabei nicht auf eine Arzneiform beschränkt wie z.B. Makrokristalle aus Steokkapseln, sondern ist vielfältiger und reioht von der losen Granulatfüllung über Steokkapseln bis zu Tabletten und Dragees.

Als wasserlösliche Stoffe können alle wasserlöslichen, physiologisch unbedenklichen Substanzen verwendet werden, vorzugsweise Zucker und Zucker-Alkohole. Es ist jedoch auoh möglich, als Füllstoff einen zweiten, jedoch leicht löslichen Wirkstoff zu benutzen. · .'

Die erwähnten wasserlöslichen bzw. quellbaren Bindemittel müssen in ihren Eigeneohaften so beschaffen sein, daß als wichtigstes Kriterium für die Lösungegeschwindigkeit die Oberfläche eines Granulatteilchens verbleibt. So lassen sich z.B. Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Polyvinylalkohol, anquellbares Polyvinylacetat usw. verwenden. Das Bindemittel kann in fester Form oder auch

als wässrige Dispersion eingesetzt werden. Die Menge richtet sich nach der Ausbildung guter Granulat-Körner entsprechend den üblichen Herstellungsverfahren. Zuviel Bindemittel bedingt natürlich eine unnötig verzögerte und eventuell auoh zu geringe Arzneimittelwirkung.

Die Herstellung der Granulate geschieht ganz im Rahmen der bekannten Feuchtgranulierungsmethoden. Der feinkristalline Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen, dem Bindemittel und der notwendigen Wassermenge in einem Kneter gemischt. Das Granulat wird umso besser, je gleichmäßiger die Kasse durchfeuchtet und durchmischt ist. Die richtige Kenge an Granulierflüssigkeit hängt von den physikalischen Eigenschaften der Granuliermasse ab. Anschließend erfolgt die Körnung der angefeuchteten Granulatmasse durch geeignete Siebe (Preßgranulate, Schüttelgranulate) oder perforierte Metallplatten (Lochscheibengranulate). Das feuchte Granulat wird sodann bei Temperaturen, bei denen ο die Wirkstoffe und Zusatzstoffe sich nicht zersetzen, getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Granulat zweckmäßigerweise nooh einmal

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durch Sieben auf eine einheitliche Korngröße gebracht.

Durch Zusatz von geeigneten Hilfsstoffen, wie z.B. grobkörnigem Milchzucker, kann das Granulat maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden. Man kann selbstverständlich auch tablettieren. Dazu gehören außer füllenden Hilfsstoffen, die notwendige Menge an rasch wirkenden Sprengmitteln wie z.B. Agar oder Natrium-amylopektinglykölat sowie Schmiermittel, Formentrennmittel und eventuell Fließregulieruhgsroittel. Die fertigen Tabletten können gewünschtenfalls durch Aufbringen von Zucker- und Farbstoffsohichten in Dragees überführt werden. ··'

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

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Beispiel 1 Herstellung des Granulats.

Zusammensetzung* Nitrofurantoin USP 100,0 g

Milchzucker DAB 150,0 g ■'

Polyvinylpyrrolidon 5 folge Lösung 100,0 g

Das Nitrofurantoin wird mit dem Milchzucker in einem Kneter gut gemischt und mit der Polyvinylpyrrolidon-Lösung gut durchfeuchtet und zusammengeknetet. Die Körnung erfolgt durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,9 mm. Das trockene Granulat wird nochmals gesiebt, durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,2 mm und anschließend der Staubanteil durch ein Sieb mit der Maschenweite 0,6 mm entfernt.

Beispiel 2

Zusammensetzung! Nitrofurantoin USP 100,0 g

Milchzucker DAB 150,0 g

Methylcellulose 2 ^ige Lösung 100,0 g

Die Herstellung des Granulats erfolgt analog Beispiel 1.

Beispiel

Zusammensetzungj Nitrofurantoin USP 100,0 g

Sorbit DAB · 100,0 g Polyvinylacetat

als 50 folge wässrige Dispersion 6,0 g

Wasser 50,0 g

Die Herstellung, des Granulats' erfolgt analog Beispiel 1.

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Beispiel 4 j

Herstellunr von Tabletten.

206 c Granulat, die gemäß Beispiel 3 hergestellt wurden, werden mit 3,0 £ Kagnesiurastearat und 15»0 g Natrium-Amylopektinglykolat zu Tabletten cit einem Durchmesser von 10 mm und einem Gewicht von 224 Qg gepre3t. Die Härte der Tabletten beträgt 2,0 kp. .

Beispiel Herstellung von Dragees.

200 g Granulat entsprechend Beispiel 3, werden mit 2,0 g Magnesiumstearat und 15,0 g Hatrium-Amylopektinglykolat gemäß Beispiel 4 zu Drageekernen =it einem Durchmesser von 10 mm gepreßt. Die Dragierung erfolgt automatisch mit einer Dragiersuspension gemäß DAS 1 194 495· liaoh der Dragierung beträgt die Härte der Dragees 3tO kp.

Beispiel Lösur.tTS_fTeschwindiffkeit von verschiedenen Nitrofurantoin-Zubereitungen.

Nitrofurantoin-Zubereitungen mit einem Gesantgehalt an Nitrofurantoin von 30 sg werden in einen 3 Liter Dreihalskolben eingetragen, der I.500 si destillierten Wasser mit einer Temperatur von 25°Cgefüllt ist. Das Wasser wird mit 2n Salzsäure auf pH 2 eingestellt und die Temperatur dabei konstant gehalten. Anschließend wird die Suspension mit einem Zweiblatt-Propellerrührer mit 50 Umdrehungen pro Minute gerührt. 5» 15t 30» 60 und 120 Minuten nach Zugabe des Wirkstoffe werden jeweils 10 al Proben entnommen. Die Absorption der Proben bei 367 /UQ wird mit der Absorption einer Standardlösung mit 20 mg Nitrofurantoin pro Liter verglichen. Die aus der Absorption bereoh-

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neten Löeungsgeschwindigkeiten sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle 1

Auflösungsgeschwindigkeit von Nitrofurantoin-Zubereitungen _ (^ &elöste_Substanz gegen die_Zeit_in_Minuten2_

	10 io	aufgelösi 20 io	be Substa^ 30/α	az 40 io	50 io
HändeIsprodukt A* '	-	10	25	30	50
HändeIsprodukt B **	-'	10	25	30	50
HändeIsprodukt C ♦«#..	14	31	54	80	110
Granulat gem. Beisp.l	10	25	47	75	100
Tabletten gem.Beisp.4	20	60	100	135
Dragees gem.Beisp.5	23	65	110	150 I	-

* "Furadantin"-Tabletten

** "Ituran"-Dragees

*** "Furadantin-retard" Kapseln

Beispiel Harnspiegeluntersuchungen.

Je sechs männliche erwachsene Versuchspersonen erhielten die in Tabelle 2 angegebenen Zübereitungsfonnen von Nitrofurantoin in einer Dosis von 100 mg je Probe. 2,4,6 und 8 Stundon nach Gabe

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des Nitrofurantoins wurde der Harn gesammelt und mikrobiologisch auf seinen Gehalt an Nitrofurantoin untersucht. Die so erhaltenen Konzentrationswerte wurden auf ein Standardvolumen von 100 ml Harn umgerechnet.

Tabelle Freisetzung3raten verschiedener Nitrofurantoin-Zubereitungen

Gesamt. Harnkonzentration in /ug/ml Ausscheidg. 0-2 Std. 2-4 4-6 6-8

Handelsprodukt A* -"	39 io	190	I72	27	1
Handelsprodukt Β*»	36 io	170	147	34	7 :
Handelsprodukt C***	30 io	54 -	90	91	18
Granulen gemäß Beispiel 1	' 35 #	- 97	110	70.	15
Tabletten gemäß Beispiel 4	30 io	80	100	70	15
Dragees gemäß Beispiel 5	30 io	70	90	80	10

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Claims

Pa te η t a η.3 prüc h e

1. Verfahren zur Herstellung fester, steuerbar resorbierbarer Arzneimittelzubereitungen schwerlöslicher Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe zusammen mit einen physiologisch verträglichen, leicht wasserlöslichen Füllstoff, einem wasserlöslichen oder quellbaren Bindemittel und Wasser zu einem Teig verknetet, diesen in an sich bekannter Weise durch Siebe oder Lochscheiben granuliert, trocknet und die so entstandenen Granulen in Gelatinekapseln abfüllt oder unter Zusatz von Sprengmitteln, wie Agar oder Na.-amylopektinglykolat, und anderen üblichen Hilfsstoffen in an sich bekannter Weise zu Tabletten preßt, welche gegebenenfalls anschließend mit einem Drageeüberzug versehen werden.

.2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Arzneimittel Nitrofurantoin, als Füllstoff Zucker und/oder Zucker-Alkohole und als Bindemittel Methylcellulose,^Carbomethoxycellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Polyriaylalkohol'oder Polyvinylacetat oder Geaisohe derselben verwendet werden.

3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Arzneimittel zu Zusatzstoffen zwischen 10:1 und 1:3* vorzugsweise zwischen 2:1 bis 1:2 liegt.

' 4· Arzneimittelzubereitungen mit gesteuerter Resorption aus schwerlöslichen Arzneimitteln, bestehend aus Granulen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an physiologisch verträglichen, leicht wasserlöslichen Füllstoffen und wasserlöslichen oder quellbaren .Bindemitteln. ■■'-.' ^;

5. Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 4, bestehend aus 100 Teilen Nitrofurantoin,10-200 vorzugsweise 5O-I5O Teilen Zucker und 3-10 Teilen Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylacetat.

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