DE1931910B2

DE1931910B2 - Verfahren zur Herstellung fester, steuerbar resorbierbarer Arzneimittelzubereitungen schwer löslicher Wirkstoffe

Info

Publication number: DE1931910B2
Application number: DE19691931910
Authority: DE
Inventors: Gregor Dr.Rer.Nat. Groppenbaecher; Guenter Dr.Rer.Nat. Ranft; Peter Dr.Rer.Nat. Rieckmann; Werner Dr.Rer.Nat. 6832 Hockenheim Rothe
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1969-06-24
Filing date: 1969-06-24
Publication date: 1974-11-28
Also published as: JPS50888B1; SE380729B; FI51765B; NL7009172A; NL167322C; FI51765C; NO131864C; FR2053007A1; AT299452B; LU61171A1; FR2053007B1; DE1931910A1; DK125230B; NO131864B

Description

oder quellbaren Bindemitteln in Form von Gra- 30 Außer den Gerüst-Tabletten, in denen der Wirkstoff nulen in Kapsellform oder Tabletten, wobei das eingebettet vorliegt, kennt man das Uberzugsverfahren, Verhältnis von Wirkstoff zu Zusatzstoffen zwischen wobei man verschieden vorbehandelte Granulate her-10: i und 1: 5 liegt und die Menge des Binde- stellt und miteinander zu Tabletten verpreßt. Die vermittels 0,8 bis 8,3% der Gesamtmasse beträgt, schiedenen Granulatkörper geben dann bei einem

4. Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 3, 35 bestimmten pH oder nach einer bestimmten Zeit nachdaduich gekennzeichnet, daß das Verhältnis von einander ihre Wirkstoffdosis frei. Nach diesem Prinzip Wirkstoff zu Zusatzstoffen zwischen 2:1 und 1: 2 wirken auch die sogenannten Mikrokapseln, wie sie liegt. z. B. von Nyskans hergestellt werden.

All diesen Einbettungsverfahren ist gemeinsam, daß

40 leicht wasserlösliche Wirkstoffe verwendet werden

müssen, damit zu jedem Zeitpunkt eine therapeutisch ausreichende Wirkstoffmenge vorhanden ist. Bei schwer wasserlöslichen Substanzen, wie z. B. beim

Arzneizubereitungen, die den Wirkstoff nicht sofort Nitrofurantoin, sind auch Sonder-Depotformen wie in voller Höhe zur Verfügung stellen, sind in den 45 die Verabreichung größerer Kristalle möglich. Feinletzten Jahren zahlreich in den Handel gekommen. gemahlenes Nitrofurantoin ergibt bei einmaliger Das dafür gebräuchliche Beiwort »retard« kann dabei peroraler Gabe rasch hohe Harnspiegelwerte, die tweierlei bedeuten: schon nach etwa 5 Stunden unter das therapeutisch

1. eine zeitlich verschobene, aber rasche Freigabe notwendige Niveau fallen. Die rasche Resorption des Wirkstoffs so ^^unrt gelegentlich zu Unverträglichkeiten, was bei

2. eine gesteuerte Wirkstoff-Freigabe in therapeu- Medikamenten für eine Langzeittherapie von erhebtisch ausreichender Menge über einen längeren lwher Bedeutung ist. Werden dagegen »Makro-Zeitraum kristalle« in der Größenordnung von 20 bis 100 μ verabreicht, dann steigt der Harnspiegel ebenfalls rasch

Entsprechend diesen Unterschieden sind verschie- 55 an, verbleibt aber über etwa 8 Stunden in therapeu-

dene Verfahren zur Herstellung von festen Retard- tisch ausreichender Höhe, ohne ein ausgeprägtes

Arzneiformen bekanntgeworden. So gibt es Tabletten, Maximum zu zeigen. Die Wirkung ist protrahiert und

bei denen durch Aufbringen von Überzügen, z. B. aus das Arzneimittel dadurch bestens verträglich.

Keratin, mit Formaldehyd gehärteter Gelatine, CoI- Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man

lodium, höheren Alkoholen, Wachsen, Cellulose- βο den gleichen protrahierenden Effekt erreichen kann

acetatphthalat oder einem filmbildenden Polymerisat durch ein Verfahren zur Herstellung fester, steuerbarer,

wie Polymethacryliiäure oder Polyvinylacetat, in Form resorbierbarer Arzneimittelzubereitungen schwerlös-

einer Lösung oder Suspension eine zeitlich verzögerte licher Wirkstoffe, das dadurch gekennzeichnet ist, daß

Wirkstoffabgabe eirfolgt. Bis zur Auflösung des Über- man die feinkristallinen, schwerlöslichen Wirkstoffe

zugs wird bei diesen Tabletten kein Wirkstoff ab- 65 zusammen mit einem physiologisch verträglichen,

gegeben, nach der Auflösung des Überzugs steht leicht wasserlöslichen Füllstoff, einem wasserlöslichen

dagegen der gesamte Wirkstoff sofort zur Verfügung. oder quellbaren Bindemittel und Wasser zu einem Teig

Weiterhin sind sogenannte Quellstoff-Tabletten verknetet, wobei das Verhältnis von Wirkstoff zu

Zusatzstoffen zwischen 10:1 und 1: 5 liegt und die ämgedes Bindemittels 0,8 bis 8,3% des Trocken-Stes der Gesamtmasse beträgt, den erhaltenen Teig S anTich bekannter Weise durch Siebe oder Lochscheiben granuliert, trocknet und die so entstandenen Granulen tn Gelatinekapseln abfüllt oder unter Zusatz von Sprengroitteln und anderen üblichen Hilf sstoff en In an sich bekannter Weise zu Tabletten preßt, welche oegebenenfalls anschließend mit einem Drageeüberzug versehen werden. Günstige Retardierungseigenscbaften erhält man insbesondere bei Wirkstoff-Zusatzstoff-Verbaltnissen von 2:1 bis 1:2.

Die so erhaltenen Granulen bzw. Tabletten enthalten nur geringe Anteile quellbarer Bindemittel und

geben deshalb keinen Anlaß zu den bei Quellstoff-

Tabletten üblichen Beschwerden; andererseits sind sie

wesentlich einfacher herstellbar als die durch Überzüge oder Makrokristallbildung retardierten Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Granulat-Körner können entsprechend den üblichen Granuliermethoden auf

Se gewünschte Oröße eingestellt werden, bevorzugt

werden jedoch Körner mit einem Volumen von un-

gefähr 1 mm³. Dieses Granulat läßt sich zur Dosie-

„ng ohne weiteres z. B. in Hartgelatine-Kapseln ab-

Sien. Preßt man daraus Tabletten, muß man durch

geeignete Sprengmittelzusätze dafür sorgen, daß die

Tabftten rasch ifdie feinen Granulen zerfallen, damit

die einzelnen Partikeln ihre Wirkung entfalten und nicht die Tablette als Ganzes. Jedes Teilchen bietet

Sem Angriff von Magen- und Darmsekret eine be-

sdmrnte Oberfläche an. Diese Oberfläche, die nach Entfernung des wasserlöslichen Stoffes durch Poren-

bUdung zunächst vergrößert wird, ist entscheidend für

de zu erwartende protrahierte. W rkung. Durch die

Menge der zugesetzten leicht wasserlöslichen Füll-

sToffe ist die Größe der Poren und damit die Größe der

Oberfläche der Granule beliebig zwischen der nor-

mSSweise zu großen Oberfläche der feinkristallinen

Ausgangsprodukte und der schwer herzustellenden

Grobkomkristallisate zu variieren. Auf diese über-

r^schend einfache Weise ist es nunmehr möglich, die

Freiseuungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes innerhalb

weitester Grenzen zu variieren und dadurch einen

optimalen therapeutischen Effekt zu erzielen. Die er-

fiSdungsgemäßen Granulate haben im Falle von Nitro-

furantoin den Vorteil, daß man von handelsüblichem

Material ausgehen kann und nicht ein umständliches

Verfahren braucht zur Herstellung von »Makro-

kristallen« Die Darreichung ist dabei nicht auf eine

Arzneiform beschränkt wie z. B. Makrokristalle aus

Steckkapseln, sondern ist vielfältiger und reicht von

der losen Granulatfüllung über Steckkapseln bis zu Tabletten und Dragees.

Als wasserlösliche Stoffe können alle wasserlösliehen, physiologisch unbedenklichen Substanzen ver-

gesetzt werden. Die Menge richtet sich nach der Ausbildung guter Granulat-ICörner «ygSLfi Üblichen Herstellungsverfahren. Z^ *!*»*£» bedingt natürlich eine unnötig verzögerte und even-

tuell auch zu geringe ATzneuwttelwirKung.

Die Herstellung der Granulate geschieht ganz im Rahmen der bekannten Feuchtgranuherungsmettioden. Der feinkristalUne Wirkstoff wird mit den /.usatzstoffen, dem Bindemittel und der notwendigen wasserto menge in einem Kneter gemischt. Das Granulat wra um so besser, je gleichmäßiger die Masse aurcnfeuchtet und durchmischt ist. Die richtige Menge an GranuUerflüssigkeit hängt von den ^⁸^⁸^ Eigenschaften der Gramwermasse ab. /f

erfolgt die Körnung der angefeuchteten luasse durch geeignete Siebe (Preßgranulate, granulate) oder perforierte Metallplatten U scheibengranulate). Das feuchte Granulat wird sodann bei Temperaturen, bei denen die Wirkstoffe und

»o Zusatzstoffe sich nicht zersetzen, getrocKnet. Nacn dem Trocknen wird das Granulat ""f"***""^ noch einmal durch Sieben auf eine einheitliche Korngröße gebracht.

Durch Zusatz von geeigneten HiUsstoffen wie zB.

»₅ grobkörnigem Milchzucker, kann da. Granat schinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden kann selbstverständlich auch ^^J^ hören außer füllenden Hilfsstoffen die ,g Menge an rasch wirkenden Sprengmitteln wie ζ Β.

Agar oder Natrium-amy pektinglykolat owe Schmier-

mittel, ^ΤΤ^^Ίύ^ SS2? £ rungsmittel. Die fertigen Tabletten können ge

wünschtenfa Is durch Aufbringen von Zucker- und Farbstoffschichten in ^Dra^ ^te^J "Ä Eine besonders bevorzugte
gemäß vorliegender Erfindung ^ feinkristallinem Nitrofuranto.n, 10bis200, vorzugsweise 50 bis lSOTe.len Zucker und 3 bis IC^Teilen Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinyl-

acetat.

Außer N.trofurantoin können alle J Wirkstoffe nach dem erfindungsgcmaßen in steuerbar resorb.erbare AJ. überführt werden ζ. Β._^Τη^7Χ^^Γ₈ Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung

näher erläutern:

Beispiel 1

Herstellung des Granulats Zusammensetzung:

Nitrofurantoin, USP ¹⁰⁰>° 8

Milchzucker, DAB l->0,0 g

Polyvinylpyrrolidon, 5 %ige Lösung .... 100,0 g

Milchzucker in ₅₅ Das N.trofuranto.n wird mit dem Milchzucter in

ISKS

Lösuttgsgeschwindigkeit die Oberfläche eines Granu- Beispiel 2

latteilchens verbleibt. So lassen sich z. B. Methyl- _{7n<!illT1mens}etzune·
cellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrroli- «5 Zusammensetzung.

?on, Stärke, Polyvinylalkohol, anquellbares Poly- N,tro^furan°.n USP · · · 00 0 g

vinylacetat usw. verwenden. Das Bindemittel kann in Milchzucker, DAB'·.·.·· ······ ^₀ J

fester Form oder auch als wäßrige Dispersion ein- Methylcellulose, 2%ige Lösung lOO.U g

1931

Pie Herstellung des Granulats erfolgt analog Beispiel 1,

Beispiel 3

Nitrofurantoro, USP , 100,0 g

SorbhVDAB 100,0g

Polyvinylacetat als 5ö%ige wäßrige

Dispersion 6,0 g

Wasser 50,0g ^Jo

Die Herstellung des Granulats erfolgt analog Bei-Spiel 1.

Beispiel 4
Herstellung von Tabletten

206 g Granulat, die gemäß Beispiel 3 hergestellt wurden, werden mit 3,0 g Magnesiumstearat und 15,0 g Natrium-Amylopektinglykolat zu Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm und einem Ge- ao wiche von 224 mg gepreßt. Die Härte der Tabletten beträgt 2,0 kp.

Beispiel 5
Herstellung von Dragees ^a5

200 g Granulat entsprechend Beispiel 3 werden mit 2,0 g Magnesiumstearat und 15,0 g Natrium-Amylopektinglykolat gemäß Beispiel 4 zu Drageekernen mit einem Durchmesser von 10 mm gepreßL Die Dragierung erfolgt automatisch mit einer Dragiersuspension gemäß DT-AS 1184495. Nach der Dragierung beträgt die Härte der Dragees 3,0 kp.

910

Beispiel 6

Lösungsgeschwindigkeit von verschiedenen
Nitrofurantoin-Zubereitungen

Nitrofurantoin-Zubereitungen mit einem Gesamtgehalt an Nitrofurantoin von 30 mg werden in einen 3-Liter-Dreihalskolben eingetragen, der mit 1500 ml destilliertem Wasser mit einer Temperatur von 25 ° C gefüllt ist. Das Wasser wird mit 2 η-Salzsäure auf pH 2 eingestellt und die Temperatur dabei konstant gehalten. Anschließend wird die Suspension mit einem ^WcibftttPFopllrU mit 50 Umdrehungen pro Minute gerttnrt, 5, X5, 30, όθ und 120 Minuten naph Zugabe des Wirkstoffs werden jeweils IQ ml Proben entnommen. Die Absorption der Proben bei 367 μψ wird mit der Absorption einer Standardiasung mit 20 rag Nitrofurantoin pro Liter verglichen. Die aus der Absorption bereennneten Lösungsgeschwindigjjteiten sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt

TabeUe 1

Auflösungsgeschwrädigkeit von Nitrofurantora-

Zubereitungen (% gelöste Substanz gegen die

Zeit in Minuten)

Handelsprodukt A*)

Handelsprodukt B**)

Handelsprodukt C***) ...

Granulat gemäß
Beispiel 1

Tabletten gemäß
Beispiel 4

Dragees gemäß
Beispiel 5

♦) »FuradantiiH-Tabletten.
··) »Iturant-Dragees.
·**) »Furadantin-ret&rdt-Kapseln.

Aufgelöste Substanz
10% [ 20% j 30% [ 40% ) 50%

—	10	25	30
—	10	25	30
14	31	54	80
10	25	47	75
20	60	100	135
23	65	110	150

Harnspiegeluntersuchungen

Je sechs männliche erwachsene Versuchspersonen erhielten die in Tabelle 2 angegebenen Zubereitungsformen von Nitrofurantoin in einer Dosis von 100 mg je Probe. 2, 4, 6 und 8 Stunden nach Gabe des Nitrofurantoins wurde der Harn gesammelt und mikrobiologisch auf seinen Gehalt an Nitrofurantoin untersucht. Die so erhaltenen Konzentrationswerte wurden auf ein Standardvolumen von 100 ml Harn umgerechnet.

Tabelle 2
Freisetzungsraten verschiedener Nitrofurantoin-Zubereitungen

Gesamte	0 bis 2 Std.	Harnkonzentration in μ%/π\\	4 bis 6 Std.	6 bis 8 Std
Ausscheidung	190	2 bis 4 Std,	27	1
(%)	170	172	34	7
39	54	147	91	18
36	97	90	70	15
30	80	110	70	15
35	70	100	80	10
30		90
30

Handeslsprodukt A*)

Handelsprodukt B·*)

Handelsprodukt C***)

Granulen gemäß Beispiel 1 ...
Tabletten gemäß Beispiel 4 ..
Dragees gemäß Beispiel 5

*) »Furadantinc-TftsAfitten. ♦♦) »Ituranc-Dragees* *♦*) »Furadantin-retardx-Kapseln.

Beispiel 7 Herstellung von in Kapseln abgefüllten Wirkstoffen

Das fertige Granulat gemäß Beispiel 1 wird in Hartgelatinekapseln der Größe 2 abgefüllt. Jede Kapsel enthält 100 mg Nitrofurantoin.

In-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit

Die Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeil: erfolgt analog Beispiel 6.

ι· Hartgelatinekapseln

Aulgelöste Substanz in Minuten

10%

16

20%

30%

40%

85

Claims

I 2

bekannt, die z.B. Agar. Cellulose, Polyvinylpyrro-

Patentansprücbe: Udoq, Polyvinylelkohol oder ihre Derivate enthalten,

die im Verdauungstraict aufquellen und den wirksamen

X. Verfahren ssur Herstellung fester, steuerbar Stoff langsam, aber unvollständig freigeben (vergleiche resorbierbarer Arzneimittelzubereitungen schwer- 5 z, B. DT-PS 631201 und DT-PS 939 282). Solche löslicher Wirkstoffe, dadurch gekenn- Quellstoff-Tabletten haben den Nachteil, daß zur zeichnet, daß man die feinkristallinen Wirk- wirksamen Retardierung ein mindestens lOfacber stoffe zusammen mit einem physiologisch vertrag- Überschuß des Quellstoffs gegenüber dem Wirkstoff lieben, leicht vrcsserlösliehen Füllstoff, einem verwendet werden muß, so daß es bei peroraler Einwasserlöslicben oder quellbaren Bindemittel und io nähme derselben im Magen bzw. Darm zur Bildung Wasser zu einem Teig verknetet, wobei das Ver- voluminöser Gele oder hochviskoser Massen kommt, hältnis voji! Wirkstoff zu Zusatzstoffen zwischen die zu Beschwerden Anlaß geben. 10:1 und \: 5 liegt und die Menge des Binde- Resorptionsverzögernd kann auch eine wäßrige

mittels 0,8 bis 8,3% des Trockengehalts der Ge- Lösung eines Hochpolymeren auf einen Wirkstoff samtmasse beträgt, den erhaltenen Teig in an sich 15 sein. Zum Beispiel führt die Suspension von feinbekannter Weise durch Siebe oder Lochscheiben gemahlenem Nitrofurantoin in einer 5%igen wäßrigen granuliert, trocknet und die so entstandenen Methylcellulose-Lösung zu verlangsamter, allerdings Granulen in Gelatinekapseln abfüllt oder unter auch signifikant reduzierter Freigabe des Wirkstoffs Zusatz von Sprengmitteln und anderen üblichen (J. Pharm. Pharmac, 1968, 20, S. 968).
Hilfsstoffen in an sich bekannter Weise zu Ta- ao Bei einem anderen Verfahren wird der Wirkstoff mit bletten preßt, welche gegebenenfalls anschließend einem praktisch unlöslichen und unquellbaren Gemit einem Drageeüberzug versehen werden. rüststoff zusammen zu Tabletten verpreßt. Den aus-
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- laugenden Körperflüssigkeiten steht jeweils nur der zeichnet, daß das Verhältnis von Wirkstoff zu Zu- Querschnitt der Poren im Gerüststoff zur Verfugung, satzstoffen zwischen 2:1 und 1: 2 liegt. 25 so daß die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs stark
3. Arzneimittelzubereitungen mit gesteuerter herabgesetzt ist. Als Gerüstsubstanzen können unquell-Resorption aus feinkristallinen, schwerlöslichen bare Kunstharze in gekörnter oder gepulverter Form Arzneimitteln, physiologisch verträglichen, leicht (DT-AS 1 258 548) oder Paraffine (DT-AS 1 258 025) wasserlöslichen Füllstoffen und wasserlöslichen dienen.