CH640731A5

CH640731A5 - Ueberzugsmittel fuer feste medikamente.

Info

Publication number: CH640731A5
Application number: CH1306278A
Authority: CH
Inventors: Hiroitsu Kawata; Tadayoshi Ohmura; Hiroyoshi Shiozawa; Munetaka Hattori
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1977-12-29
Filing date: 1978-12-22
Publication date: 1984-01-31
Also published as: JPS5654292B2; GB2011908B; JPS54105223A; FR2413088A1; FR2413088B1; DE2854651A1; DE2854651C2; US4258179A; GB2011908A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Überzugsmittel für feste Medikamente wie z.B. Tabletten, Pillen, Granulate, Feingranulate usw. Genauer bezeichnet bezieht sich die Erfindung auf ein neues Überzugsmittel für feste Medikamente mit einem Gehalt an hydrogelhaltiger Substanz aus wasserunlöslicher Hydroxypropylcellulose mit 5 bis 16 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen oder dem trockenen Pulver der hydrogelartigen Substanz. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Überziehen fester Medikamente mit einem Überzugsmittel, die festen Medikamente mit dem Überzugsmittel überzogen und ein Verfahren zur Herstellung der hydrogelartigen Substanz oder ihres trockenen Pulvers.

Als Überzugsmittel für feste Medikamente, die allgemein verwendet worden sind, sind Zuckerüberzugsmittel mit einem Gehalt an Zucker und einem Filmüberzugsmittel mit einem Gehalt einer hochmolekularen Verbindung (ohne Gehalt an Zucker) bekannt. Das am häufigsten verwendete Überzugsmittel ist ein Zuckerüberzugsmittel und im allgemeinen darin eingearbeiteten Bindemitteln, um das Leistungsvermögen der Zuckerüberzugsschicht aufrechtzuerhalten. Jedoch bringt die Verwendung herkömmlicher Bindemittel verschiedene Probleme, von verschiedenen Standpunkten aus betrachtet, mit sich. Beispielsweise, wenn die gegenwärtig häufig benutzte Gelatine als Bindemittel verwendet wird, tritt ein Verfärbungsphänomen (z.B. eine braune Verfärbung) im Laufe der Aufbewahrungszeit durch Alterung auf, wodurch der kommerzielle Wert des Produktes herabgesetzt wird. Weiterhin wird im Laufe der Aufbewahrungszeit die Zuckerüberzugsschicht unlöslich, so dass dadurch die Möglichkeit einer Verlängerung der Zerfallszeit (d.h. Zerfallsverzögerung) der Zuckerüberzugsschicht eintreten kann. Es wird angenommen, dass dies auf der Denaturierung des Proteins der Gelatine beruht. Wenn Gummi arabicum als Bindemittel verwendet wird, ist das Bindungsvermögen ungenügend, und dadurch neigt die Zuckerüberzugsschicht zu Rissen bei Druckbeanspruchung usw. (d.h. Mangel an Druckwiderstandsfähigkeit). In der letzten Zeit ist vorgeschlagen worden, Poly vinylpyrrolidon, Polyvinylal-kohol, wasserlösüche Celluloseätherderivate, a-Stärke usw. als Bindemittel zu verwenden. Aber wenn selbst diese Bindemittel verwendet werden, verbleiben noch verschiedene Probleme, da das Suspendiervermögen und die Viskosität des Zuckerüberzugsmittels für das Überziehen ungeeignet ist und das Bindevermögen unzureichend ist.

Bisher werden als Verfahren zum Überziehen fester Medikamente mit einem Überzugsmittel allgemein ein Giessver-fahren und ein Sprühverfahren verwendet. Jedoch ist es schwierig, Zuckerüberzüge praktisch mittels des Sprühverfahrens unter Verwendung eines Zuckerüberzugsmittels herzustellen. Dies bedeutet, dass die herkömmlichen Zuckerüberzugsmittel Probleme in bezug auf das Adhäsionsvermögen und die Überzugsschichtbildungseigenschaften der Mittel wie auch der Stärke und des Erscheinungsbildes der überzogenen festen Medikamente mit sich bringen und dass sie deshalb zur Verwendung in einem Sprühüberzugsverfah-ren ungeeignet sind.

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Als Ergebnis verschiedener Untersuchungen bei diesem Stand der Technik haben die Erfinder gefunden, dass durch Mahlen oder Kneten wasserunlöslicher Hydroxypropylcellulose, die 5 bis 16 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthält (nachstehend wird die Hydroxypropylcellulose als HPC-US bezeichnet), in Gegenwart von Wasser eine hydrogelartige Substanz (nachstehend als hydrogelartige HPC-US bezeichnet) erhalten wird und die Überzugsmittel für feste Medikamente, die die hydrogelartige Substanz oder ihr trockenes Pulver enthalten, ausgezeichnet verwendbar sind.

Gemäss dieser Erfindung wird ein neues Zuckerüberzugsmittel für feste Medikamente zur Verfügung gestellt, welches hydrogelartige HPC-US oder deren trockenes Pulver enthält.

Die bei der Erfindung verwendete hydrogelartige HPC-US oder ihr trockenes Pulver besitzen verschiedene Eigenschaften, die erforderlich sind, um als ein Bindemittel für Zuckerüberzüge geeignet zu sein. So haben die festen Medikamente, die mit dem Zuckerüberzugsmittel, welches die hydrogelartige HPC-US oder ihr trockenes Pulver enthält, überzogen sind, eine ausgezeichnete Druckwiderstandsfähigkeit, denn die Widerstandsfähigkeit bleibt bestehen und zeigt kaum eine Alterung, z.B. kein Auftreten von Verfärbungen (z.B. Braunfärbung) während der Aufbewahrungszeit. Eine Verzögerung der Zerfallszeit und die Bildung von Sprüngen oder Rissen in der Zuckerüberzugsschicht durch Ausdehnung der Schicht infolge von Gasentwicklung, Feuchtigkeitsabsorption usw. tritt nicht auf. Ferner wird beim Überziehen mit dem Zuckerüberzugsmittel die benötigte Menge geringer, und die erforderliche Zeit zum Überziehen wird verkürzt im Vergleich mit den herkömmlichen Zuckerüberzugsmethoden, wodurch es ermöglicht wird, das Überzugsverfahren zu vereinfachen und die Kosten für das Überziehen herabzusetzen. Aus diesem Grunde ist die Verwendung des Zuckerüberzugsmittels dieser Erfindung für die industrielle Ausführung technisch sehr fortschrittlich. Ferner kann das Zuckerüberzugsmittel dieser Erfindung nicht nur in einem Überzugsverfahren nach der Giessmethode, sondern auch in einem Sprühüberzugsverfahren eingesetzt werden, das bisher als unverwendbar für den praktischen Gebrauch im Falle der Verwendung eines herkömmlichen Zuk-kerüberzugsmittels angesehen wurde. Ausserdem besitzen die festen Medikamente, die mit dem Zuckerüberzugsmittel der Erfindung mittels des Sprühverfahrens überzogen sind, ebenfalls solche ausgezeichneten Eigenschaften, wie diese schon beschrieben worden sind. Ausserdem zeigen die festen überzogenen Medikamente unter Verwendung des trockenen Pulvers der hydrogelartigen HPC-US als Bestäubepulver des Typs, der gewöhnlich beim Zuckerüberziehen verwendet wird, ebenfalls die bereits genannten ausgezeichneten Eigenschaften.

Ferner besitzt die hydrogelartige HPC-US oder ihr trok-kenes Pulver verschiedene erforderliche Eigenschaften, die für Filmüberzugsmittel notwendig sind. Dies bedeutet, dass die mit Filmüberzugsmitteln überzogenen festen Medikamente, die im Überzug die hydrogelartige HPC-US oder ihr trockenes Pulver enthalten, ein gutes Erscheinungsbild und Widerstandsfähigkeit und geringere Quellung durch Feuchtigkeitsabsorption zeigen im Vergleich mit den festen Medikamenten, die mit herkömmlichen Filmüberzugsmitteln überzogen sind. Da aber auch HPC-US selbst sehr preiswert im Vergleich zu den gewöhnlich verwendeten hochmolekularen Verbindungen für herkömmliche Filmüberzugsverfahren ist und das Filmüberzugsmittel dieser Erfindung nur Wasser benötigt ohne Verwendung eines organischen Lösungsmittels, können filmüberzogene feste Medikamente sehr vorteilhaft im industriellen Massstab hergestellt werden.

Die vorstehenden Vorteile des Überzugsmittels für feste Medikamente, die die hydrogelartige HPC-US oder ihr trok-kenes Pulver enthalten, basieren auf den sehr spezifischen Eigenschaften der hydrogelhaltigen HPC-US oder ihres s trockenen Pulvers.

Die in dieser Erfindung verwendete HPC-US ist die Cellulose, in der ein Teil der Hydroxylgruppen, die in den Glu-coseeinheiten der Cellulose vorhanden sind, durch Hydroxy-proxygruppen ersetzt worden ist und die in der Grundstruk-io tur mit der Hydroxypropylcellulose übereinstimmt, die in der Japanischen Pharmakopoe (nachstehend nur noch mit HPC bezeichnet) beschrieben ist, weicht jedoch von diesen in den folgenden Punkten ab. HPC nach der Japanischen Pharmakopoe besitzt einen Hydroxypropoxygruppengehalt von 15 53-78%, und sie ist in Wasser löslich, dagegen weist HPC-US einen niedrigen Hydroxypropoxygruppengehalt von 5-16% auf und ist nur spärlich in Wasser löslich.

HPC-US ist im Handel beispielsweise unter der Handelsbezeichnung L-HPC (Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo 20 K.K.) erhältlich und wird hauptsächlich als ein Bindemittel für pharmazeutische Formulierungen, wie diese beispielsweise in der US-PS 3 852 421 beschrieben sind, verwendet. HPC-US sind weisse bis grauweisse faserige Kristalle oder Pulver, die fast keinen Geschmack oder Geruch aufweisen. 25 Die Erfinder haben erst gute Ergebnisse durch die Herstellung der hydrogelartigen Substanz aus HPC-US und durch die Einarbeitung der hydrogelartigen Substanz in ein Überzugsmittel für feste Medikamente erhalten.

Die in dieser Erfindung verwendete hydrogelartige HPC-30 US wird durch Mahlen und Kneten von 1 Gewichtsteil HPC-US in Gegenwart von 5 bis 20 Teilen, vorzugsweise 7 bis 13 Teilen, Wasser hergestellt. Das Mahlen oder Kneten wird mit Hilfe eines Mörsers oder einer Reibschale mit Pistill, Kolloidmühle, Hammermühle, Manton-Gaulin-Homo-35 genisator (Gaulin Homogenisator) usw. vorgenommen. Beispielsweise wird es im Falle der Verwendung einer Reibschale mit Pistill bevorzugt, HPC-US unter Zugabe von Wasser in mehreren Stufen zu machen oder zu kneten. Praktisch wird es bevorzugt, 1 bis 2 Teile Wasser zu einem Teil 40 HPC-US zuzufügen mit anschliessendem Mahlen oder Kneten. Danach werden 1 bis 2 Teile Wasser dazugegeben und weiter gemahlen oder geknetet. Diese Behandlung wird einige Male wiederholt. Ebenso wird es im Falle der Verwendung einer Kolloidmühle, Probenmühle, Manton-Gaulin-45 Homogenisator und dgl. bevorzugt, 1 Teil HPC-US in 5 bis 20 Teilen Wasser zu suspendieren und dann die Suspension zu mahlen oder zu kneten. Das trockene Pulver der hydrogelartigen HPC-US wird durch Trocknen der so hergestellten hydrogelartigen HPC-US mittels Sprühtrocknen, Ge-50 friertrocknen usw. hergestellt.

Die vorstehend hergestellte hydrogelartige HPC-US ist eine viskose gelartige Substanz und besitzt eine sehr hohe Viskosität wie auch ausgezeichnete Dispergier- und Suspendiereigenschaften im Vergleich mit jenen einer einfachen 55 Suspension von HPC-US in Wasser, die ohne Mahlen oder Kneten behandelt worden ist. Wird eine einfache Suspension von HPC-US in Wasser, ohne dass diese gemahlen oder geknetet worden ist, getrocknet, so kehrt die HPC-US fast in den Original-Pulver-Zustand zurück. Wenn jedoch hydro-6o gelartige HPC-US in Form einer 2 bis 5 mm dicken Platte getrocknet wird, wird eine feste plattenartige Masse erhalten, die mit den Händen nicht zerbrochen werden kann. Wenn hydrogelartige HPC-US in dünner Schicht getrocknet wird, wird ein transparenter oder nicht ganz durchsichtiger 65 Film erhalten. Weiterhin hat das trockene Pulver der hydrogelartigen HPC-US eine sehr beachtenswerte Eigenschaft, dass nämlich das Pulver die original gelartige Substanz erneut nur durch die Zugabe von Wasser liefert.

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Das Überzugsmittel dieser Erfindung wird zum Überziehen von festen Medikamenten, wie Tabletten, Pillen, Granulaten, Feingranulaten und dgl., verwendet.

Das Überzugsmittel dieser Erfindung befindet sich im flüssigen oder pulverförmigen Zustand. Im Falle des flüssigen Überzugsmittels wird die hydrogelartige HPC-US oder ihr trockenes Pulver verwendet, und ihr Verarbeitungsanteil beträgt 0,1 bis 30 Gew.-% HPC-US. Praktische Beispiele des flüssigen Überzugsmittels sind Zuckerüberzugslösungen und Filmüberzugslösungen. Im Falle des Pulverüberzugsmittels wird das trockene Pulver der hydrogelartigen HPC-US verwendet, ihr Verarbeitungsanteil liegt zwischen 5-100 Gew.-%. Ein praktisches Beispiel für pulvrige Überzugsmittel ist ein Bestäubungspulver beim Zuckerüberziehen.

Nun wird die Anwendung des Überzugsmittels der Erfindung nachstehend ausführlich beschrieben werden:

A. Verwendung für Zuckerüberzüge:

Zuckerüberzüge von festen Medikamenten mit dem Überzugsmittel dieser Erfindung werden mittels eines Giess-verfahrens oder mittels eines Sprühüberzugsverfahrens ausgeführt.

a) Im Falle eines Giessverfahrens beträgt der Verarbeitungsanteil für die Zuckerüberzugslösung an hydrogelar-tiger HPC-US oder ihres trockenen Pulvers 0,1 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-% HPC-US.

Es besteht keine besondere Begrenzung für den Verarbeitungsanteil Sucrose, aber gewöhnlich beträgt der Anteil daran 5 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 65 Gew.-%. Die Anwendung von Zuckerüberzügen für feste Medikamente durch das Giessverfahren wird in üblicher Weise unter Verwendung einer Überzugspfanne ausgeführt.

Auch wird das Pulverüberzugsmittel dieser Erfindung häufig als ein Bestäubungspulver gewöhnlich für Zuckerüberzüge bei dem Giessverfahren verwendet, wobei der Verarbeitungsanteil des trockenen Pulvers der hydrogelartigen HPC-US 5 bis 100 Gew.-% beträgt.

Ebenso kann die hydrogelartige HPC-US oder deren trok-kenes Pulver dieser Erfindung bei dem Zuckerüberzugsverfahren unter Mitverwendung von Calciumlactat, welches früher von den gleichen Erfindern entwickelt worden ist (vgl. US-PS 3 798 054), verwendet werden, und der Verarbeitungsanteil der hydrogelartigen HPC-US oder ihres trok-kenen Pulvers beträgt 1 bis 10 Gew.-% HPC-US, und der von Calciumlactat beträgt 1 bis 20 Gew.-%.

Diese Zuckerüberzugslösung und das Bestäubungspulver für das Giessverfahren kann weitere Bestandteile, beispielsweise Maskiermittel, Streckmittel, Farbmittel, Süssungsmit-tel usw., z.B. Titandioxid, Calciumsulfat, Calciumcarbonat, Farbpigmente Sorbit usw., enthalten.

b) Im Falle des Sprühüberzugsverfahrens beträgt der Verarbeitungsanteil des der Zuckerüberzugslösung zugesetzten hydrogelartigen HPC-US oder ihres trocknen Pulvers 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 7 Gew.-% HPC-US. Es besteht keine besondere Beschränkung bezüglich des Verarbeitungsanteils an Sucrose, aber gewöhnlich werden 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, eingesetzt. Die Aufbringung der Zuckerüberzüge auf die festen Medikamente durch Sprühüberzugsverfahren kann durch ein Verfahren des Versprühens der Zuckerüberzugslösung unter Verwendung einer Überzugspfanne oder eines Verfahrens unter Verwendung einer Fliessbett-Überzugsapparatur erfolgen. Auch hierbei kann das bereits vorstehend erläuterte, Calciumlactat enthaltende Zuckerüberzugsmittel, welches einen Zusatz an hydrogelartiger HPC-US oder ihrem trok-kenen Pulver enthält, für das Sprühüberzugsverfahren eingesetzt werden. In diesem Falle beträgt der bevorzugte Verarbeitungsanteil der hydrogelartigen HPC-US oder ihres trok-

kenen Pulvers 3 bis 7 Gew.-% HPC-US und der an Calciumlactat 3 bis 15 Gew.-%.

Das Zuckerüberzugsmittel für das Sprühüberzugsverfahren kann weiterhin andere Bestandteile, wie Markierungsmittel, Streckmittel, Färbungsmittel, Süssungsmittel und dgl., wie diese bei dem Giessverfahren üblich sind, enthalten.

B. Verwendung für Filmüberzüge:

Im Falle des Aufbringens von Filmüberzügen auf festen Medikamenten mit dem Überzugsmittel dieser Erfindung kann das Überzugsverfahren mittels eines Giessverfahrens oder eines Sprühüberzugsverfahrens wie im Falle des Zuk-kerüberziehens ausgeführt werden. Das Überzugsmittel dieser Erfindung kann gewöhnlich für Filmüberzüge unter Verwendung von Wasser ausgeführt werden, aber organische Lösungsmittel können mitverwendet werden. In diesem Falle beträgt das Verarbeitungsverhältnis der hydrogelartigen HPC-US oder ihres trockenen Pulvers als Zusatz zu dem Filmüberzugsmittel 1 bis 10 Gew.-%. In diesem Falle wird es bevorzugt, eine hochmolekulare Verbindung zu verwenden, die üblicherweise einem Filmüberzugsmittel zugefügt wird wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose usw. zusammen mit der hydrogelartigen HPC-US oder ihrem trockenen Pulver.

Beispiele für die Herstellung hydrogelartiger HPC-US und ihrer Trockenpulver sind:

a) Zu 1 Gewichtsteil HPC-US wird 1 Teil Wasser zugefügt, das Gemisch wird 15 Minuten mittels Reibschale und Pistill gemahlen. Dann wird 1 Teil Wasser zu dem Gemisch hinzugefügt, anschliessend wird 15 Minuten gemahlen. Die gleiche Arbeitsweise wird noch achtmal wiederholt. Es wird viskose hydrogelartige HPC-US erhalten. Ebenso wird durch Trocknen der hydrogelartigen HPC-US mittels Sprühtrocknung trockenes Pulver der hydrogelartigen HPC-US erhalten.

b) Zu 9 Gewichtsteilen Wasser wird 1 Teil HPC-US hinzugefügt. Die Suspension wird mit einer Hammermühle

(1 mm Sieb) behandelt, es wird viskose hydrogelartige HPC-ÜS erhalten. Durch Trocknen der hydrogelartigen HPC-US mittels Sprühtrocknung wird das trockene Pulver der hydrogelartigen HPC-US erhalten.

Bei Untersuchungen mittels Thermogravimetrie wurde die Zersetzungsstarttemperatur des trocknen Pulvers der hydrogelartigen HPC-US etwa 15 °C höher als jene der unbehandelten HPC-US gefunden. Im Röntgenbeugungsbild zeigt das Pulver der hydrogelartigen HPC-US die gleiche Beugungskurve d = 4,44 Â, aber ihre volle Weite des halben Maximums (FWHM) ist schmaler im Vergleich mit unbehandelter HPC-US. Durch Polarisationsmikrophotographie ist beobachtet worden, dass die kristalline Eigenschaft des Pulvers der hydrogelartigen HPC-US verschieden ist, da es mehr amorphe Anteile von unbehandelter HPC-US aufweist. Weiterhin wurde durch Elektronenmikrophotographie beobachtet, dass unbehandelte HPC-US ein faseriger Kristall ist, aber das trockene Pulver von hydrogelartiger HPC-US zeigt keine faserige Erscheinung, sondern weist eine geschmolzene substanzartige Erscheinung auf. Aus diesen Beobachtungen ist es ersichtlich, dass das Pulver der hydrogelartigen HPC-US unterschiedliche physikalische und chemische Eigenschaften im Vergleich zu unbehandelter HPC-US besitzt.

Ferner zeigt ein Vergleich, dass unbehandelte HPC-US in Wasser als Suspension vorliegt, jedoch die hydrogelartige HPC-US eine pastenartige Ausbildung besitzt, eine sehr hohe Viskosität aufweist und ausgezeichnete Dispergier- und Suspendiereigenschaften aufweist.

Nun sollen die experimentellen Befunde bezüglich des Vergleichs der Viskosität beschrieben werden.

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Versuchsdurchführung: Die Viskosität einer einfachen Suspension von unbehandelter HPC-US in Wasser bei einer Konzentration von 7% und der Viskosität der hydrogelartigen HPC-US bei der gleichen Konzentration wurde für 10

Sekunden bei 23 °C gemessen unter Verwendung von Rotor Nr. 2 eines B-Typ-Viskosimeters [Vismetron (Hersteller: Shibaura System K.K.)]. Die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle I

Rotationsrate des Rotors 6U./Min. 12U./Min. 30U./Min. 60 U./Min.

Hydrogelartige HPC-US 2000 cps

Wässerige Suspension von unbehandelter HPC-US 100 cps

Wenn die einfache Suspension von unbehandelter HPC-US getrocknet wurde, kehrte die Suspension fast zu dem Zustand des Originalpulvers (unbehandelte HPC-US) zurück. Wenn jedoch die hydrogelartige HPC-US dieser Erfindung in einer Schichtdicke von 2 bis 5 mm getrocknet wurde, wurde eine feste plattenartige Masse erhalten, die nicht mit den Händen zerbrochen werden konnte, und wenn die Masse als dünne Schicht getrocknet wurde, wurde ein transparenter oder lichtdurchlässiger Film gebildet. Ferner wurde das durch Sprühtrocknen erhaltene trockene Pulver der hydrogelartigen HPC-US durch einfache Zugabe von Wasser wieder in die dem Original entsprechende hydrogelartige HPC-US zurückverwandelt.

Beispiel 1 (Zuckerüberzug) 1. Ein Zuckerüberzugsmittel wurde mit der folgenden Formulierung hergestellt:

Hydrogelartige HPC-US 3 Teile (als

(Hergestellt aus L-HPC der HPC-US) Firma Shinetsu Kagaku Kogyo K.K.)

Sucrose 58 Teile

Calciumlactat 4 Teile

Talkum 5 Teile

Wasser 30 Teile

Ein Gemisch aus 3 Teilen unbehandelter HPC-US und der gleichen Menge Wasser wurde 15 Minuten mittels Reibschale und Pistill zerkleinernd und knetend behandelt. Danach wurde die gleiche Menge Wasser zugegeben und weitere 15 Minuten zerkleinernd durchgeknetet. Dann wurde unter langsamer Zugabe des verbliebenen Wassers das Gemisch weitere 30 Minuten zerkleinernd durchgeknetet, um die hydrogelartige HPC-US zu erhalten. Durch Auflösen bzw. Suspendieren des Produktes mit den anderen Zusätzen wurde das Zuckerüberzugsmittel hergestellt.

2. Mit Zucker überzogene Tabletten wurden unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Zuckerüberzugsmittels hergestellt, und die folgenden Prüfungen wurden durchgeführt.

Herstellung von mit Zucker überzogenen Tabletten:

In eine Überzugspfanne wurden Tablettenkerne mit einem Gewicht von 120 mg je Tablette eingefüllt. Die Tablettenkerne wurden mit der vorstehend beschriebenen Zuckerüberzugslösung überzogen. Hierbei wurde ein übliches Zuk-kerüberzugsverfahren unter Zugiessen des Überzugsmittels durchgeführt, bis das Gewicht 180 mg/Tablette betrug.

Zusätzlich wurden in einem Kontrolltest für Vergleichszwecke Tablettenkerne in gleicher Weise mit einem Zuckerüberzugsmittel überzogen, welches unter Verwendung von HPC-US (unbehandelt) anstelle von hydrogelartiger HPC-US in der vorstehenden Formulierung hergestellt worden war.

Stossfestigkeitstest:

In ein Zentrifugenröhrchen von 50 ml Inhalt wurden 30

1350 cps 850 cps 500 cps

50 cps 25 cps 20 cps

Tabletten eingefüllt. Nach dem Schütteln für eine vorbestimmte Zeit in horizontaler Richtung mit einer Amplitude von 4 cm und einer Schüttelgeschwindigkeit von 328 Wechseln wurde auf die Bildung von abgeschälten Fragmenten der Zuckerüberzugsschicht geprüft. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben.

Tabelle II

Beobachtete Anzahl der abgeschälten Fragmente der Überzugsschicht:

Testprobe Schüttelzeit (Min.)

3 Min. 10 Min.

Mit Zucker überzogene Tabletten der Erfindung 0/30 5/30

Vergleichsprobe 7/30 25/30

Beispiel 2 (Zuckerüberzug)

35 1. Ein Zuckerüberzugsmittel wurde mit der folgenden Formulierung, wie im Beispiel 1 angegeben, hergestellt:

Hydrogelartige HPC-US 1,5 Teile (als

(aus L-HPC hergestellt. Hersteller HPC-US) 40 Shinetsu Kagaku Kogyo K.K.)

Sucrose 65 Teile

Wasser 33,5 Teile

2. Mit Zucker überzogene Tabletten wurden hergestellt un-45 ter Verwendung des vorstehenden Zuckerüberzugsmittels eines Giessverfahrens, wie im Beispiel 1 angegeben. Dann wurde der folgende Test durchgeführt. Zusätzlich wurden zum Vergleich zuckerüberzogene Tabletten ebenfalls hergestellt in gleicher Weise unter Verwendung eines Zuckerüber-5o zugsmittels, welches durch Verwendung von 1,5 Teilen Gelatine anstelle von hydrogelartiger HPC-US in der vorstehenden Formulierung erhalten wurde, und der gleiche Test wurde durchgeführt.

55 Stossfestigkeitstest:

Der gleiche Test, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde durchgeführt und die folgenden Ergebnisse, die in der Tabelle III angegeben worden sind, wurden erhalten:

«o Tabelle III

Beobachtete Anzahl von abgeschälten Fragmenten der Zuckerüberzugsschicht:

Schüttelzeit 3 Minuten

Mit Zucker überzogene Tabletten der Erfindung 3/30 Vergleichsuntersuchung 30/30

Testprobe

65

20

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6

Hitzewiderstandstest: Hitzewiderstandstest für 2 Monate bei 60 °C unterworfen.

Die mit Zucker überzogenen Tabletten wurden einem Die erzielten Ergebnisse gibt Tabelle IV wieder.

Tablette IV

Testprobe Braunverfärbung Zerfallszeit zu Beginn nach 2 Monaten

Mit Zucker überzogene Tablette der Erfindung kaum sichtbar 90 Sekunden 110 Sekunden

Vergl'eichsuntersuchung deutlich 90 Sekunden länger als 40 Minuten

Beispiel 3 (Zuckerüberzug) 1. Ein Zuckerüberzugsmittel wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 mit der folgenden Formulierung hergestellt:

Hydrogelartige HPC-US (Hergestellt aus L-HPC der Firma Shinetsu Kagaku K.K.) Sucrose Wasser

6 Teile (als HPC-US)

20 Teile 74 Teile

2. Mit Luftsprühverfahren überzogene Tabletten wurden hergestellt unter Verwendung des vorstehenden Zuckerüberzugsmittels, der folgende Test wurde ausgeführt:

Herstellung der nach dem Luftsprühüberzugsverfahren überzogenen Tabletten:

Tablettenkerne mit 120 mg/Tabletten wurden in eine Überzugspfanne gefüllt und mittels eines üblichen Luft-sprühverfahrens überzogen, bis das Gewicht der Tabletten 130 mg/Tablette betrug.

Stossfestigkeitstest:

Der gleiche Test, wie im Beispiel 1 beschrieben,, wurde durchgeführt und die folgenden Ergebnisse, die in Tabelle V zusammengefasst sind, wurden erhalten.

Tabelle V

Anzahl der abgeschälten Fragmente der Überzugsschicht

Testprobe

Schüttelzeit (Min.)

10 Min. 20 Min. 30 Min.

Mit Zucker überzogene Tabletten gemäss der Erfindung

0/30

1/30

4/30

In Tabelle VI ist die Menge des Zuckerüberzugsmittels und der Zeitbedarf für das erforderliche Überziehen mit Zucker angegeben.

Tabelle VI

Eingesetzte Menge 8300 Tabletten

Menge des Zuckerüberzugsmittels 1100 g

Herstellungszeit 5,5 Stunden

Beispiel 4 (Zuckerüberzug) 1. Ein Zuckerüberzugsmittel wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, jedoch mit der folgenden Formulierung:

Hydrogelartige HPC-US (aus L-HPC hergestellt. Hersteller: Shinetsu Kagaku Kogyo K.K.)

20 Sucrose Titanoxid Wasser

6 Teile (als HPC-US)

20 Teile 3 Teile 71 Teile

2. Die Tablettenkerne wurden durch ein Luftsprühüber-25 zugsverfahren, wie im Beispiel 3 beschrieben, überzogen, jedoch unter Verwendung des vorstehend genannten Zuckerüberzugsmittels.

Stossfestigkeitstest:

30 Der gleiche Test, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VII wiedergegeben:

Tabelle VII

Beobachtete Anzahl der abgeschälten Fragmente 35 der Zuckerüberzugsschicht:

Testprobe

Schüttelzeit 30 Minuten

40 Mit Zucker überzogene Tabletten dieser Erfindung

0/30

Beispiel 5 (Zuckerüberzug)

1. Ein Zuckerüberzugsmittel wurde in der gleichen Wei-45 se, wie im Beispiel 1 beschrieben, nach folgender Formulierung hergestellt:

Hydrogelartige HPC-US 5 Teile (als

(aus L-HPC hergestellt. Hersteller HPC-US)

so Shinetsu Kagaku Kogyo K.K.)

Sucrose 30 Teile

Talkum 3 Teile

Pigment (Gelb Nr. 5) 0,002 Teile

Wasser 62 Teile

55

2. Die Tablettenkerne wurden mittels eines Luftsprüh-überzugsverfahrens überzogen, wie im Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung der vorstehend genannten Zuckerüberzugsformulierung:

60 Die überzogenen Tabletten besassen die gleiche Stossfe-stigkeits-Widerstandsfähigkeit wie die nach Beispiel 3 überzogenen Tabletten, Wechsel der Farbe oder der Zerfallszeit während der Lagerzeit wurden kaum beobachtet.

65 Beispiel 6 (Zuckerüberzug)

1. Ein Zuckerüberzugsmittel wurde in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt gemäss der folgenden Formulierung:

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Hydrogelartige HPC-US 5 Teile (als

(aus L-HPC hergestellt. Hersteller HPC-US) Shinetsu Kagaku Kogyo K.K.)

Sucrose 10 Teile

Calciumlactat 10 Teile

Wasser 75 Teile

2. Zuckerüberzogene Tabletten wurden durch das Luft-sprühüberzugsverfahren, wie im Beispiel 3 beschrieben, hergestellt, jedoch unter Verwendung der vorstehenden Zucker-Überzugsmittelformulierung:

Stossfestigkeitstest:

Der gleiche Test, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde durchgeführt und das folgende, in Tabelle VIII angegebene Ergebnis wurde erhalten:

Tabelle VIII Beobachtete Anzahl der abgeschälten Fragmente der Zuckerüberzugsschicht:

Testprobe

Mit Zucker überzogene Tabletten der Erfindung

0/30

Beispiel 7 (Filmüberzug) 1. Ein Überzugsmittel wurde in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der folgenden Formulierung hergestellt:

Hydrogelartige HPC-US

(aus L-HPC hergestellt. Hersteller

Shinetsu Kagaku Kogyo K.K.)

Hydroxypropylmethylcellulose

(TC-5 Hersteller: Shinetsu

Kagaku Kogyo K.K.)

Wasser

6 Teile (als HPC-US

4 Teile

90 Teile

2. Filmüberzogene Tabletten wurden unter Verwendung des vorstehend genannten Zuckerüberzugsmittels hergestellt und den folgenden Tests unterworfen.

Herstellung der filmüberzogenen Tabletten: Tablettenkerne von 300 mg/Tablette wurden in eine Überzugspfanne gefüllt und mittels Luftsprühüberzugsver-fahrens unter Verwendung des Überzugsmittels überzogen, bis das Gewicht der Tabletten 310 mg/Tablette betrug. Zusätzlich wurden zum Vergleich filmüberzogene Tabletten ebenfalls in der gleichen Weise überzogen, jedoch unter Verwendung eines Überzugsmittels, hergestellt unter Verwendung von 10 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose und 90 Teilen Wasser.

Feuchtigkeitsabsorptionstest:

Die überzogenen Tabletten wurden 15 Tage bei 40 °C und 75% relativer Feuchtigkeit gelagert. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle IX wiedergegeben.

Tabelle IX

Testprobe Gewichts- Dicken- Durchmesser zunahme zunähme zunähme

Überzogene Tabletten der Erfindung 1,0%

Vergleich 1,2%

Beispiel 8 (Filmüberzug) 1. Ein Überzugsmittel wurde in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, hergestellt, jedoch mit der folgenden Formulierung:

Hydrogelartige HPC-US (aus L-HPC hergestellt. Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo K.K.) HPC (HPC-SL Hersteller Nippon io Soda K.K.)

Wasser

5 Teile (als HPC-US)

5 Teile 90 Teile

2. Die überzogenen Tabletten wurden, wie im Beispiel 7 angegeben, hergestellt, jedoch unter Verwendung der vor-15 stehend hergestellten Zuckerüberzugsformulierung. Das Produkt hatte ein gutes Erscheinungsbild und gute Widerstandsfähigkeit.

Beispiel 9 (Zuckerüberzug)

20 1. Ein Zuckerüberzugsmittel und Bestäubungspulver wurden gemäss den folgenden Formulierungen hergestellt:

Schüttelzeit 30 Minuten.

Zuckerüberzugsmittel: Hydrogelartige HPC-US 25 (aus L-HPC hergestellt. Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo K.K.) Sucrose Wasser

30 Bestäubungspulver: Hydrogelartige HPC-US (aus L-HPC hergestellt. Hersteller Shinetsu Kagaku Kogyo K.K.) Gefälltes Calciumcarbonat 35 Sucrose Talkum

1 Teil (als HPC-US)

59 Teile 40 Teile

20 Teile

25 Teile 25 Teile 30 Teile

Das Zuckerüberzugsmittel wurde in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, hergestellt.

40 Das trockene Pulver der hydrogelartigen HPC-US wurde, hergestellt durch Trocknen und Pulvern der hydrogelartigen HPC-US, erhalten, wie im Beispiel 1 beschrieben, gemäss einem Sprühtrocknungsverfahren. Das Bestäubungspulver wurde durch Mischen des Trockenpulvers mit den an-45 deren genannten Pulvern erhalten.

2. Herstellung von mit Zucker überzogenen Tabletten: Tablettenkerne von 200 mg/Tablette wurden in eine Überzugspfanne gefüllt. Es wurde ein unter Überzug unter so Verwendung des Zuckerüberzugsmittels für das Giessen und unter Verwendung des Bestäubungspulvers hergestellt, bis das Gewicht der Tabletten 280 mg/Tablette betrug. Dann wurden die Tabletten mit dem vorstehend genannten Zuk-kerüberzugsmittel überzogen, bis das Gewicht der Tabletten 55 340 mg/Tablette betrug. Das Produkt hatte ein gutes Aussehen und gute Festigkeit.

Beispiel 10 (Zuckerüberzug) 1. Ein Zuckerüberzugsmittel wurde mit der folgenden 60 Formulierung hergestellt:

1,1% 2,2%

0,4% 0,8%

Trockenes Pulver der hydrogelartigen HPC-US (aus L-HPC hergestellt. Hersteller 65 Shinetsu Kagaku Kogyo K.K.) Sucrose Calciumlactat Wasser

3 Teile

63 Teile 4 Teile 30 Teile

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Das trockene Pulver von hydrogelartiger HPC-US wurde durch Trocknen und Pulvern durch Gefriertrocknung der hydrogelartigen HPC-US, erhalten nach Beispiel 1, hergestellt. Das Zuckerüberzugsmittel wurde durch Zugabe von Wasser und dann durch Auflösen der Suspendieren der anderen Bestandteile erhalten.

2. Mit Zucker überzogene Tabletten wurden nach dem Giessverfahren, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, wobei das vorstehend genannte Zuckerüberzugsmittel verwendet wurde. Das erhaltene Produkt besass fast die gleiche Widerstandsfähigkeit wie im Beispiel 1 angegeben und hatte ein gutes Aussehen.

Beispiel 11 (Zuckerüberzug) 1. Ein Zuckerüberzugsmittel wurde in der gleichen Art mit der folgenden Formulierung hergestellt:

Mit Zucker überzogene Tabletten der Erfindung

0/30

Hydrogelartige HPC-US

(hergestellt aus L-HPC; Hersteller

Shinatsu Kagaku Kogyo K.K.)

Sucrose

Calciumlactat

Macrogol 20 000

Wasser

2 Teile (als HPC-US)

60 Teile 4 Teile 2 Teile 32 Teile

Hydrogelartige HPC-US 5 Teile (als

(aus L-HPC hergestellt. Hersteller HPC-US) Shinetsu Kagaku Kogyo K.K.)

Sucrose 10 Teile

Calciumlactat 10 Teile

Wasser 75 Teile

2. Mit Zucker überzogene Tabletten wurden mittels einer Fliessbettüberzugsapparatur unter Verwendung des vorstehend genannten Zuckerüberzugsmittels hergestellt, und sie wurden dem folgenden Test unterworfen:

Herstellung der mit Zucker überzogenen Tabletten:

Tablettenkerne mit 120 mg/Tablette wurden in eine Fliessbettüberzugsapparatur (Uni-Glatt, Hersteller Ookawa Seisakusho K.K.) eingefüllt und mit dem vorstehend genannten Zuckerüberzugsmittel überzogen, bis das Gewicht der Tabletten 140 mg/Tablette betrug. Die Zeit für das Überziehen betrug 3 Stunden und 45 Minuten.

Stossfestigkeitstest:

Der gleiche Test, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle X gezeigt.

Tabelle X

Beobachtete Anzahl der abgeschälten Fragmente der Zuckerüberzugsschicht

Testprobe Schüttelzeit

30. Minuten

Beispiel 12 (Zuckerüberzug)

1. a) Ein Zuckerüberzugsmittel wurde in der gleichen Weise hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der folgenden Formulierung:

io b) Tablettenkeme (150 mg/Tablette), jede 25 mg Cycoti-amine enthaltend, welches unter warmen feuchten Bedingungen unstabil ist, wurden in eine Überzugspfanne gefüllt und mittels eines üblichen Giessverfahrens unter Verwendung des vorstehend genannten Zuckerüberzugsmittels 15 überzogen, bis das Gewicht der Tabletten 210 mg/Tablette betrug. Hierbei lagen nach dem 17maligen Überziehen die Kanten der Tabletten abgerundet überzogen vor.

2. a) Zuckerüberzugsmittel als Vergleich mit der folgen-20 den Formulierung:

Formulierung der unteren Überzugslösung:

Gelatine 0,7 Teile

Gummiarabicum- Pulver 1,0 Teile

25 Sucrose 49,3 Teile

Gefälltes Calciumcarbonat 12 Teile

Talkum 12 Teile

Wasser 25 Teile

30 Formulierung von einfacher Siruplösung:

Sucrose 68 Teile

Wasser 32 Teile b) Tablettenkerne (150 mg/Tablette), enthaltend 25 mg 35 Cycotiamine, wie vorstehend beschrieben, wurden in eine Überzugspfanne gefüllt und in üblicher Weise nach dem Giessverfahren unter Verwendung der vorstehenden unteren Überzugslösung überzogen, bis das Tablettengewicht 270 mg/Tablette betrug. Dann wurden die Tabletten weiter 40 überzogen unter Verwendung eines üblichen Giessverfahrens und unter Einsatz der einfachen Siruplösung, bis das Gewicht der Tabletten 300 mg/Tablette betrug. Nach etwa 40maligem Überziehen mit der unteren Überzugslösung lagen die Kanten der Tabletten abgerundet überzogen vor.

45

Beschleunigter Alterungstest:

Die mit Zucker überzogenen Tabletten wurden in Flaschen gefüllt, verschlossen bei 50 und 60 °C und dann in einem Schrank bei 40 °C und relativer Feuchtigkeit von 75% so gelagert. Die Tabletten wurden dem beschleunigten Alterungstest 3 Monate unterworfen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle XI dargestellt. Für jeden Test wurden 100 mit Zucker überzogene Tabletten verwendet.

Tabelle XI

Testprobe

Temperatur Feuchtigkeit

Braunverfärbung Zerfallszeit

Zahl der zerfallenen

Tabletten

Überzogene Tabletten der Erfindung

Start keine nach 3 Monaten

50 °C keine

60 °C keine 40 °C, 75%

relative Feuchtigkeit keine

1 Min. und 45 Sek. 0/100

2 Min. und 20 Sek. 0/100

1 Min. und 55 Sek. 0/100

9

Tabelle XI (Fortsetzung)

640 731

Testprobe

Temperatur Feuchtigkeit

Braunverfärbung Zerfallszeit

Zahl der zerfallenen

Tabletten

Vergleich

Start nach 3 Monaten 50 °C 60 °C

40 °C, 75%

relative Feuchtigkeit keine 14 Min. und 30 Sek. 0/100

bemerkbar 48 Min. und 10 Sek. 46/100

bemerkbar mehr als 60 Min. 63/100

bemerkbar 32 Min. und 55 Sek. 80/100

Die benötigte Menge des Zuckerüberzugsmittels, die benötigte Zeit für das Zuckerüberziehen usw. werden in der folgenden Tabelle XII wiedergegeben:

Tabelle XII

Erfindung Vergleich

Eingefüllte Menge Menge des Zuckerüberzugsmittels Überzugsvorgänge Herstellungszeit Überzugsmenge

25 000 Tabletten

2500 g 30mal 1,5 Tage 0,4faches des Gewichtes des Tablettenkernes

25 000 Tabletten

8000 g 80mal 4 Tage l,0faches des Gewichtes des Tablettenkernes s

Claims

640 731

2

PATENTANSPRÜCHE

1. Überzugsmittel für feste Medikamente, welches eine hydrogelartige Substanz aus wasserunlöslicher Hydroxy-propylcellulose mit 5 bis 16 Gew.-% Hydroxypropoxygrup-pen oder ihr trockenes Pulver enthält.
2. Überzugsmittel für feste Medikamente nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Überzugsmittel im flüssigen Zustand vorliegt und die hydrogelartige Substanz oder ihr trockenes Pulver in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-% Hydroxypropylcellulose enthalten ist.
3. Überzugsmittel für feste Medikamente nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Überzugsmittel ein giessbares Zucker-Überzugsmittel ist und die hydrogelartige Substanz oder ihr trockenes Pulver in einer Menge von 0,1 bis 15 Gew.-% Hydroxypropylcellulose enthalten ist.
4. Überzugsmittel für feste Medikamente nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Überzugsmittel die hydrogelartige Substanz oder ihr trockenes Pulver in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-% Hydroxypropylcellulose enthält.
5. Überzugsmittel für feste Medikamente nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Überzugsmittel die hydrogelartige Substanz oder ihr trockenes Pulver in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und 1 bis 20 Gew.-% Calciumlactat enthält.
6. Überzugsmittel für feste Medikamente nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Überzugsmittel ein Zuckerüberzugsmittel zum Versprühen darstellt und die hydrogelartige Substanz oder ihr trockenes Pulver in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% Hydroxypropylcellulose ent-hält.
7. Überzugsmittel für feste Medikamente nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Zuckerüberzugsmittel die hydrogelartige Substanz oder ihr trockenes Pulver in einer Menge von 3 bis 7 Gew.-% Hydroxypropylcellulose ent-hält.
8. Überzugsmittel für feste Medikamente nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Zuckerüberzugsmittel die hydrogelartige Substanz oder ihr trockenes Pulver in einer Menge von 3 bis 7 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und Calciumlactat in einer Menge von 3 bis 15 Gew.-% ent-hält.
9. Überzugsmittel für feste Medikamente nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Überzugsmittel ein Filmüberzugsmittel ist, welches die hydrogelartige Substanz oder ihr trockenes Pulver in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-% Hydroxypropylcellulose enthält.
10. Überzugsmittel für feste Medikamente nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Überzugsmittel ein Pulverüberzugsmittel ist, welches das trockene Pulver der hydrogelartigen Substanz enthält.
11. Verfahren zum Überziehen fester Medikamente, dadurch gekennzeichnet, dass das feste Medikament mit einem Überzugsmittel überzogen wird, welches eine hydrogelartige Substanz aus wasserunlöslicher Hydroxypropylcellulose mit 5 bis 16 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen oder ihr trok-kenes Pulver enthält.
12. Festes Medikament, dadurch gekennzeichnet, dass es mit einem Überzugsmittel überzogen ist, welches eine hydrogelartige Substanz aus wasserunlöslicher Hydroxypropylcellulose mit 5 bis 16 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen oder ihr trockenes Pulver enthält.
13. Verfahren zur Herstellung einer hydrogelartigen Substanz oder ihres trockenen Pulvers, dadurch gekennzeichnet, dass 1 Gewichtsteil wasserunlösliche Hydroxypropylcellulose, die 5 bis 16 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthält, in Gegenwart von 5 bis 20 Teilen Wasser unter Mahlen oder

Kneten und gegebenenfalls Trocknen der erhaltenen hydrogelartigen Substanz behandelt wird.
14. Hydrogelartige Substanz aus wasserunlöslicher Hydroxypropylcellulose mit einem Gehalt von 5 bis 16 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen oder ihr trockenes Pulver.