AT393081B - Verfahren zur herstellung von cefuroximaxetilfilmtabletten - Google Patents

Description

AT 393 081B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten, welche im Tablettenkem den 1-Acetoxyethylester von Cefuroxim enthalten, der den zugelassenen (eingetragenen) Namen "CefüroximaxetU" aufweist.

Wie in der GB-PS 1 453 049 offenbart ist, ist Cefuroxim ein wertvolles Breitband-Antibiotikum, gekennzeichnet durch seine hohe Aktivität gegenüber einem breiten Bereich von grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen, wobei diese Eigenschaft durch die hohe Stabilität der Verbindung gegenüber β-Lactamasen, welche durch eine Reihe von gramnegativen Mikroorganismen erzeugt werden, gesteigert wird. Das Cefuroxim und seine Salze sind als injiziefbare Antibiotika von besonderem Wat, da sie nur wenig vom Gastro-Intestinal-Trakt absorbiert werden.

Es ist gleichfalls vorbekannt, daß die Veresterung der Carboxylgruppe des Cefuroxims zum 1-Acetoxyethylester, d. h. zum Cefuroximaxetil, die Wirksamkeit bei oraler Verabreichung verbessert, wie in der GB-PS 1 571 683 geoffenbart ist. Die Anwesenheit der Estergruppe 1-Acetoxyethyl führt zu deutlicher Absorption der Verbindung im Gastro-Intestinal-Trakt, wobei die Estergruppe durch Enzyme im beispielsweise Serum oder Körpergewebe hydrolysiert wird, wobei die antibiotisch aktive Säure entsteht.

Es ist weiters bekannt, daß es besonders vorteilhaft ist, Cefuroximaxetil in amorpher Form anzuwenden, wie in der GB-PS 2 127 401 geoffenbart ist.

Cefuroximaxetil hat daher das wertvolle therapeutische Potential des Cefuroxims erweitert, indem eine Form des Antibiotikums, welche nicht nur durch Injektion, sondern besser oral verabreicht werden kann, verfügbar gemacht wurde.

Eine geeignete Darreichungsform für Cefuroximaxetil zur oralen Verabreichung ist eine Tablette. Jedoch hat Cefuroximaxetil einen äußerst bitteren Geschmack, der lange anhält und der durch den Zusatz von Süß- und Geschmacksstoffen nicht in angemessener Weise überdeckt werden kann. Um Tabletten von Cefuroximaxetil zu liefern, welche nicht den bedeutenden Nachteil des bitteren Geschmacks haben, wurde es gemäß der GB-PS 2 127 401 bzw. der GB-PS 1 571 683 für notwendig gefunden, Tabletten zu verwenden, die mit einem Film überzogen sind.

Cefuroximaxetiltabletten, welche in herkömmlicher Weise mit einem Film überzogen wurden, erfüllten die S tandard-Auflösetests (mit Scheiben), welche in den britischen und US-Pharmacopeias (British Pharmacopeia (1980) XIIA, ΑΠ3; US-Pharmacopeia XXI, S. 1243) beschrieben sind. Es wurde jedoch gefunden, daß bei der Verabreichung solcher filmüberzogener Tabletten an freiweillige Versuchspersonen niedrige Absorptionswerte des Cefuroximaxetils im Gastro-Intestinal-Trakt erhalten wurden, also deren Bio-Verfügbarkeit äußerst schwach war.

Es wurde nun gefunden, daß Cefuroximaxetil, wenn es einmal in Kontakt mit wäßrigen Medien ist, eine gallertartige Masse bilden kann. Dieser Gelatisierungseffekt ist temperaturabhängig, tritt aber bei Temperaturen von ungefähr 37 °C auf, d. h. bei den physiologischen Temperaturen, bei denen die Auflösung von oral verabreichten Tabletten stattfindet. Es wurde weiterhin gefunden, daß durch die vergleichsweise niedrige Permeation (Durchdringung) von Feuchtigkeit durch den Filmüberzug zum Kern, welche bei der Verabreichung von Tabletten von Cefuroximaxetil auftritt, die mit herkömmlichen Filmüberzügen ausgestattet sind, das im Tablettenkem enthaltene Cefuroximaxetil gelieren kann. Diese Gelbildung führt zu einer geringen Desintegration (Auflösung) des Tablettenkems und damit zu einer geringen Auflösung des Cefuroximaxetils; daher ist die Absorption im Gastro-Intestinal-Trakt stark vermindert. Dies geschieht sowohl mit der kristallinen als auch mit der amorphen Form des Cefuroximaxetils, auf die weiter oben Bezug genommen wurde.

Die Probleme mit dem Gelieren des Cefuroximaxetils in wässerigem Milieu und die daraus resultierenden ungünstigen Aufbrechcharakteristika der mit einem Filmüberzug versehenen Tabletten sind in keiner der oben genannten beiden Patentschriften angesprochen worden und es existieren auch keine Hinweise darauf, auf welche Weise die Probleme, die dadurch bei der Herstellung von Tabletten zur oralen Verabreichung entstehen, gelöst werden könnten.

Die US-PS 4 143 129 beschreibt eine pharmazeutische Tablette, die mit einem Überzug versehen werden kann und Cephalosporin, vorzugsweise Cephalexin, ein Bindemittel und einen Desintegrator sowie ein Gleitmittel enthält. Dabei liegt die Desintegrationszeit im Minutenbereich, wobei gemäß den konkreten Beispielen diese Zeit bei 37 °C zwischen 2 und 13 min liegt

Was dabei die Angaben bezüglich der Desintegrationszeit allgemein betrifft, so gibt es verschiedene Standard-Desintegrationstests, die in den verschiedenen Pharma-Enzyklopädien beschrieben sind, die allerdings den realen physiologischen Verhältnissen wenig entsprechen, da bei diesen Tests die Tabletten üblicherweise einem starken Schütteln, oft sogar zwischen Scheiben, unterworfen werden. Dadurch kommt es insbesondere zu Stoß- und Schlageffekten auf die Tabletten, die das Aufplatzen wesentlich begünstigen.

Auch eine Kombination der Offenbarungen der GB-PS 1 571 683 und der US-PS 4 143 129 konnte keinen Hinweis für eine Lösung des Problems geben, Cefuroximaxetil in amorpher Form mit einem speziellen Überzug zu versehen, durch welchen eine rasche biologische Verfügbarkeit erzielt wird.

Ergänzend ist zu erwähnen, daß weiters in der EP-A-0 147 780 filmüberzogene Tabletten oder. Granulatkömehen verschiedener Heilmittel beschrieben sind, welche eine kontrollierte Freigabe der aktiven Substanzen über einen entsprechend langen Zeitraum ergeben, wobei dieser Film als einheitlicher Überzug wirkt, welcher nach der Hydratisierung einen langsamen Durchgang des Heilmittels zuläßt. Ein solcher Überzug kann die im vorliegenden Fall infolge des Geliereffektes unumgängliche, sehr rasche Freigabe da Heilsubstanz nicht -2-

AT 393 081B bewerkstelligen.

In der US-PS 4 302 440 ist die Herstellung von dünn beschichteten Aspirintabletten beschrieben, welche sich im Magen nicht wesentlich langsamer auflösen als unbeschichtete Tabletten. Dort ist zwar die Herstellung von Tabletten beschrieben, welche sich in simulierter Magenflüssigkeit in weniger als einer Minute auflösen, jedoch S ist darin nirgends ein Hinweis auf einen Filmübeizug mit problemadäquaten Aufbrecheigenschaften enthalten. Ein Desintegrator ist dort nicht vorgesehen.

Aus der GB-PS 1 560 854 geht eine zuckerüberzogene Formulierung hervor, welche wenigstens eine filmartige Überzugsschicht aufweist. Es wird zwar angegeben, daß diese Zuckerüberzüge selbst bei längerer Lagerung verbesserte Desintegrationseigenschaften in Wasser aufweisen, jedoch zeigen die konkreten Beispiele 10 alle Desintegrationszeiten, die jedenfalls im Minutenbereich liegen.

Schließlich betrifft die AT-PS 338 431 Formulierungen mit hohen Dosierungen von Cephalosporinen, insbesondere Cephalexin, wobei dort Desintegrationszeiten in Wasser von wenigen Minuten bis zu einem Maximum von 6 min angegeben sind, wobei die Beispiele Auflösungszeit») im Bereich von 3 min wiedergeben. Es ist der gesamten Druckschrift keinerlei Hinweis auf eine spezielle schnelle Desintegration und auch nicht auf 15 kurze Auf brechzeiten der Tablette zu entnehmen.

Des weiteren wurde gefunden, daß das Problem der Gelierung überwunden und die hohe Bioverfügbarkeit des Cefuroximaxetils erhalten werden kann, indem man eine Tablette herstellt, die mit einem Film überzogen ist, der sich beim Kontakt mit der Gastro-Intestinal-Flüssigkeit sehr schnell auflöst, so daß der Kern dann sofort zerfällt, womit die Verteilung und Auflösung des Cefuroximaxetils in dem Gastro-Intestinal-Trakt ermöglicht wird, bevor 20 jeglicher Gelierungseffekt auftreten kann.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von mit Filmüberzug versehenen pharmazeutischen Tabletten zur oralen Verabreichung, worin eine Zusammensetzung, die 30 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 85 Gew.-%, Cefuroximaxetil, vorzugsweise in amorpher Form, und einen Desintegrator enthält, zu einem Tablettenkem verpreßt wird, wobei der Tablettenkem vorzugsweise durch Verpressen von 25 Granulatkömchen hergestellt wird, die Cefuroximaxetil und einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Exzipienten enthalten, und der Desintegrator in bzw. mit den Granulatkömchen vor da Verpressung zugesetzt wird und da Tablettenkem anschließend mit einem, den bittoen Geschmack von Cefuroximaxetil überdeckenden Filmüberzug versehen wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß für den Filmüberzug eine wässerige oder nichtwässerige Lösung eines filmbildenden Polymeren mit gegebenenfalls weiteren Zusätzen eingesetzt wird, 30 welche bei einer Einzeltablette ein Aufbrechen des Überzuges nach 40 s, bzw. bei eina Charge von 20 Tabletten eine mittlere Aufbrechzeit von weniger als 35 s, bzw. bei einer Charge von 100 Tabletten eine mittlere Aufbrechzeit von weniger als 30 s, in 0,07 M HCl bei etwa 37 °C ergibt, wobei durch den Desintegrator die Tablette bzw. die Tabletten sofort nach Aufbrechen des Überzuges zersetzt werden.

Beim im folgenden definierten, den tatsächlichen physiologischen Vorgängen entsprechenden Auflösetest wird 35 eine filmüberzogote Tablette in einen Becher mit Salzsäure (0,07 M) bei 37 °C gegeben. Die Auflösezeit wird gemessen als die Zeit, welche verstreicht, bevor der Kem der Tablette durch den aufgelösten Filmüberzug für das unbewaffnete Auge zum ersten Mal sichtbar wird. Die Fig. 1 bis 8 der beiliegenden Zeichnungen veranschaulichen die Auflösung des Filmüberzuges, gefolgt von der sofortigen Desintegration des Kerns einer erfindungsgemäß filmüberzogenen Tablette, wobei die Auflösezeit weniger als 5 s beträgt 40 Es hat sich als nützlich erwiesen, die erfindungsgemäß erhaltenen Filmüberzüge von Tabletten als durchschnittliche Auflösezeit für repräsentative Quanten an filmüberzogenen Tabletten zu definieren.

Besonders günstig sind Auflösezeiten von weniger als 20 s, insbesondere von weniger als 12 s.

Um einen sich schnell auflösenden Überzug zu erhalten, wird ein vergleichsweise dünner Überzug der filmbildenden Zusammensetzung auf den Tablettenkem aufgebracht 45 Die filmbildende Zusammensetzung ist bevorzugt eine wässerige Lösung eines wasserlöslichen, filmbildenden Mittels, jedoch können Lösungen von filmbildenden Mitteln in anderen Lösungsmitteln, wenn gewünscht, ebenfalls verwendet werden. Das filmbildende Mittel kann beispielsweise eine polymere Substanz mit geeigneten filmbildenden Eigenschaften sein. Solche polymaen Substanzen haben bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von nicht mehr als 15000. Vowendbare, filmbildende Mittel umfassen 50 Hydroxyalkylcellulosen (z. B. Hydroxypropylcellulose, oder Hydroxypropylmethylcellulosen, wie Hydroxypropylmethylcellulose 5 oder 6 oder Hydroxypropylmethylcellulose 15) und andere auf Cellulose basierende Polymere (z. B. Hydroxypropoxy- und Methylether auf Cellulosesubstraten), die sowohl in wässerigen als auch nicht-wässerigen Lösungsmittelsystemen verwendet werden können; Alkylcellulosen, wie Methyl- oder Ethylcellulose, welche in wässoigen Systemen verwendet werden; Polyvinylpyrrolidon (wässerige oda nicht· 55 wässerige Lösungsmittel); Polyvinylacetatphthalat, Schellack und Zein, ein Maisprotein (welche alle nichtwässerige Lösungsmittelsysteme erfordern); und Polymersysteme, welche auf der Methacrylsäure und deren Estern basioen, wie Eudragit E und Eudragit E30D der Firma Dumas Chemicals (Tunbridge Wells) Limited, Kent, GB. Hydroxypropylmethylcellulose 5 oda 6 ist besonders bevorzugt

Die filmbildende Zusammensetzung kann vorteilhafterweise auch Exzipienten, wie Weichmacher 60 (z. B. Propylenglykol, Polyethyloiglykol, Glycerin und Sorbit welche alle in wäßrigen Systemen verwendet waden können; Glycerintriacetat, Diethylphthalat und Triethyltitrat welche alle in nicht-wäßrigen Systemen verwendet werden können), Konservierungsmittel (z. B. Methyl- und Propylhydroxybenzoate) und färbende Mittel -3-

AT 393 081B (z. B. Titandioxid-Pigmente mit Lackfarben und Eisenoxid-Pigmente), enthalten. Die Einverleibung solcher Exzipienten vermindert gewöhnlich die Zugfestigkeit des Filmüberzugs, der unter Verwendung der filmbildenden Zusammensetzung gebildet wurde, und das bewirkt nützlicherweise auch eine Verminderung der Auflösezeit der Filmüberzüge, wodurch es ermöglicht wird, dickere Filmüberzüge zu verwenden und gleichzeitig die erfindungsgemäß geforderte Auflösezeit zu liefern. Die Masse der Filmüberzüge, welche erfindungsgemäß auf die

Tabletten aufgetragen werden, liegt bevorzugt im Bereich von 1 mg/10 bis 70 mm und besonders bevorzugt von 1 mg/12 bis 35 mm^ der Tablettenoberfläche.

Der Tablettenkem wird unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Methoden derart formuliert, daß er sich unmittelbar folgend auf die Auflösung des Filmüberzugs auflöst. Dies wird durch Verwendung von Desintegratoren erreicht. Desintegratoren, welche verwendet werden können, um die gewünschten Auflöseeigenschaften zu liefern, umfassen z. B. Kartoffelstärke, Natrium-Stärkeglykolat, entfetteten Sojabohnenextrakt, vernetzte Polyvinylpyrrolidone und vernetzte Carboxymethylcellulosen, wobei die Natriumcarboxymethylcellulosen (Natrium-croscarmellose) besonders bevorzugt wird. Die Tablettenkeme umfassen vorteilhafterweise 2 bis 15 Gew.-% des Desintegrators, bevorzugt 4 bis 10 Gew.-%.

Beispiele anderer pharmazeutisch annehmbarer Exzipienten, welche im Kem der filmüberzogenen Tablette der Erfindung enthalten sein können, sind Bindemittel, z. B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylmethylcellulose, wie Hydroxypropylmethylcellulose 5 oder 6; Füllstoffe, z. B. Stärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose und Calciumphosphate; Gleitmittel (preßerleichtemder Zusatz) und Fließhilfsmittel, z. B. hydrierte Pflanzenöle, Talk und Siliciumdioxid; Benetzungsmittel (Verflüssigungsmittel), z. B. Natriumlaurylsulfat.

Die Tablettenkeme können vorteilhaft hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil und die Exzipienten zusammengemischt werden, worauf eine Verdichtung (z. B. Walzenverdichtung) zu einer dünnen Schicht erfolgt oder direkte Verpressung zu Tablettenrohlingen. Die verdichteten, dünnen Schichten oder Tablettenrohlinge können dann zerbrochen werden, um Körnchen herzustellen. Die Granulierung (Kombildung) kann beispielsweise dadurch erreicht werden, daß die Tablettenrohlinge oder verdichteten, dünnen Schichten durch ein Sieb passiert werden oder durch Einsatz einer Schwing-Kömmaschine. Die Körnchen können gewünschtenfalls mit zusätzlichen Exzipienten vermischt werden, z. B. Desintegratoren und Fließhilfsmitteln, bevor sie zur Erzielung des gewünschten Kemgewichts unter Verwendung beispielsweise einer herkömmlichen Stanzmaschine zu Tablettenkemen veipreßt werden.

Unter Verwendung von wäßrigen oder Lösungsmittel-Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, können die Tablettenkeme mit der filmbildenden Zusammensetzung überzogen werden. Die Tabletten können in herkömmlichen Auftragmaschinen überzogen werden, wie der Manesty Accelacota der Manesty Company in Liverpool, GB. Wenn beispielsweise ein 24 Zoll Manesty Accelacota mit einer Beladung von 44 000 Tabletten, wie im folgenden Beispiel 1 beschrieben, verwendet wird, wird die Auftragsgeschwindigkeit der filmbildenden Zusammensetzung auf den Tablettenkem vorteilhaft im Bereich von 10 bis 40 ml/min, bevorzugt bei etwa 20 bis 30 ml/min, liegen, um, wie oben angegeben, ein bevorzugtes Gewicht des Filmüberzugs zu liefern. Die Temperatur der eintretenden Luft wird vorteilhaft bei 40 bis 70 °C gehalten werden, bevorzugt bei 50 bis 55 °C. Die Feuchtigkeit der eintretenden Luft wird vorteilhaft bis zu 30 % relativer Feuchtigkeit betragen. Dem Fachmann wird es verständlich sein, daß der Arbeitsgang des Überziehens innerhalb der oben angegebenen Parameter gehalten wird, um eine Überfeuchtung mit sich daraus ergebender lokaler Auflösung und Oberflächen-Pitting (Grübchenbildung) und ein Übertrocknen während des Sprühvorgangs mit sich daraus ergebender geringer Abdeckung, verursacht durch verminderte Adhäsion der trockenen Tröpfchen, zu vermeiden. Verständlicherweise kann die Abwandlung der Manesty Accelacota-Voirichtung, indem beispielsweise die Prallplatten-Anordnung ausgetauscht wird, oder die Verwendung einer verschiedenen Apparatur die optimalen Bedingungen zur Herstellung des Filmüberzugs ändern.

Die überzogenen Tabletten werden getrocknet, z. B. indem man sie nach dem Überziehen in der Auftragsmaschine beläßt oder sie in einen Trockenofen oder einen Heißlufttrockner überführt.

Wie in der GB-PS 2127 401 beschrieben, liegt das Cefuroximaxetil, welches in den Tablettenkem einverleibt wird, bevorzugt in amorpher Form vor.

Die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten enthalten vorzugsweise 30 bis 95 Gew.-% und bevorzugter 50 bis 85 Gew.-% Cefuroximaxetil. Jeder Tablettenkem enthält vorteilhaft 50 bis 500 mg Cefuroxim als Cefuroximaxetil. Dosen, die zur Behandlung am Menschen angewendet werden, liegen beispielhaft im Bereich von 100 bis 3000 mg Cefuroxim/Tag, z. B. 250 bis 2000 mg Cefuroxim/Tag für Erwachsene und 125 bis 1000 mg Cefuroxim/Tag für Kinder, obwohl die genaue Dosis, inter alia, von der Verabreichungshäufigkeit abhängen wird.

Die folgenden Befiele veranschaulichen die Erfindung.

Das in den Beispielen verwendete Cefuroximaxetil war ein hochreines und amorphes Material, das gemäß der GB-PS 2127 401 hergestellt wurde.

Die Opaspray-Pigmente basieren auf Titandioxid mit Lackfarben und wurden von Colorcon Ltd. Orpington, Kent, United Kingdom, geliefert

Alle Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht sofern nicht anders angegeben. -4-

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Beispiel 1 Tablettenkem mg/Tablette Cefuroximaxetil, äquivalent zu 125,00 mg Cefuroxim mikrokristalline Cellulose 47,51 Na-croscarmellose Typ A *) 20,00 Natriumlaurylsulfat 2,25 Siliciumdioxid 0,63 Hydriertes Pflanzenöl 4,25 *) gemäß den Tests in United States National Formulary XVII, S. 1922

Alle Bestandteile mit Ausnahme des Siliciumdioxids und der Hälfte der Na-croscarmellose wurden zusammengemischt und unter Verwendung einer Verdichtungswalze verdichtet. Das verdichtete Material wurde unter Verwendung einer Schwing-Kömmaschine zerkleinert und die resultierenden Körnchen wurden mit den verbliebenen Exzipienten vermischt und dann unter Verwendung eines herkömmlichen Tablettierautomaten veipreßt.

Filmbildende Zusammensetzung % Gew/Vol.

Hydroxypropylmethylcellulose 5 oder 6 10,00 Propylenglykol 0,60 Methyl-hydroxybenzoat 0,10 Opaspray weiß m-1-7120 7,00 Propyl-hydroxybenzoat 0,08 destilliertes Wasser auf 100 %.

Die filmbildende Zusammensetzung wurde durch Dispergieren der Bestandteile in destilliertem Wasser hergestellt. Sie wurde dann auf ungefähr 44 000 Tabletten in einem 24 Zoll Manesty Accelacota aufgetragen, wobei die Soll-Überzugsmasse auf den Tabletten etwa 1 mg/27 mm^ betrug. Die Auftragsgeschwindigkeit der filmbildenden Zusammensetzung wurde im Bereich von 20 bis 30 ml/min und die Temperatur der eintretenden Luft im Bereich von 50 bis 55 °C gehalten, wobei es vermieden wurde, daß die Feuchtigkeit der eintretenden Luft 30 % überstieg. Gegebenenfalls wurde die Auftragsgeschwindigkeit und die Temperatur der eintretenden Luft innerhalb der oben angegebenen Bereiche während des Verlaufs des Sprühvorgangs reguliert, um sowohl Überfeuchtung als auch Übertrocknen, wie vorstehend beschrieben, zu vermeiden.

Die durchschnittliche Auflösezeit des Filmüberzugs (100 Tabletten) ist 4,9 s. -5-

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Beispiel 2 Täblettenkem mg/Tablette 5 Cefuroximaxetil, äquivalent zu 250,00 mg Cefuroxim mikrokristalline Cellulose 95,02 Na-croscarmellose Typ A 40,00 10 Natriumlaurylsulfat 4,50 Siliciumdioxid 1,25 15 hydriertes Pflanzenöl 8,5 Alle Bestandteile mit Ausnahme des Siliciumdioxids und der Hälfte der Natrium-croscarmellose wurden zusammengemischt und unter Verwendung einer Verdichtungswalze verdichtet. Das verdichtete Material wurde 20 unter Verwendung einer Schwing-Kömmaschine zerkleinert und die erhaltenen Körnchen mit den verbliebenen Exzipienten vermischt und dann unter Verwendung eines herkömmlichen Tablettierautomaten verpreßL 25 Filmbildende Zusammensetzung % Gew./Vol. Hydroxypropylmethylcellulose 5 oder 6 10,00 Propylenglykol 0,60 30 Methylhydroxybenzoat 0,10 Opaspray blau M-14395B 12,00 Propylhydroxybenzoat 0,08 35 destilliertes Wasser auf 100 % Die filmbildende Zusammensetzung wurde durch Dispergieren der Bestandteile in destilliertem Wasser 40 hergestellt. Sie wurde dann unter Bedingungen, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurden, auf etwa 22 000 Tabletten in einem 24 Zoll Manesty-Accelacota aufgetragen, wobei die Soll-Überzugsmasse auf den Tabletten etwa 1 mg/32 mm2 betrug. Die durchschnittliche Auflösezeit des Filmüberzugs (100 Tabletten) ist 3,5 s. 45 Beispiel 3 Täblettenkem mg/Tablette 50 Cefuroximaxetil äquivalent zu 250,00 mg Cefuroxim mikrokristalline Cellulose 94,55 Na-croscarmellose Typ A 15,50 55 Natriumlaurylsulfat 4,50 Siliciumdioxid 1,25 60 hydriertes Pflanzenöl 8,50 -6- 10

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Alle Bestandteile mit Ausnahme des Siliciumdioxids wurden vermischt und unter Verwendung einer Verdichtungswalze vardichtet. Das verdichtete Material wird unter Verwendung einer Schwing-Kömmaschine zerkleinert und die erhaltenen Körnchen mit dem Siliciumdioxid vermischt und unter Verwendung eines herkömmlichen Tablettierautomaten verpreßt. 15 20

Filmbildende Zusammensetzung % GewTVol. Hydroxypropylmethylcellulose 5 oder 6 10,00 Propylenglykol 0,60 Methylhydroxybenzoat 0,10 Propylhydroxybenzoat 0,08 Opaspray blau M-1-4395B 12,00 destilliertes Wasser auf 100 % 25 30 35 40

Der Filmüberzug wird durch Dispergieren der Bestandteile in destilliertem Wasser hergestellt. Die Tabletten werden unter Verwendung der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Technik für Filmüberzüge hergestellt, 9 wobei die Soll-Uberzugsmasse etwa 1 mg/32 war betrug.

Beispiel 4 Täblettenkem mg/Tablette

Cefuroximaxetil äquivalent zu mikrokristalline Cellulose Na-croscarmellose Typ A Natriumlaurylsulfat Siliciumdioxid hydriertes Pflanzenöl 500.00 mg Cefuroxim 190,04 80.00 9,00 2,50 17,00 45

Alle Bestandteile mit Ausnahme des Siliciumdioxids und der Hälfte der Natriumcroscarmellose worden zusammengemischt und unter Verwendung einer Verdichtungswalze verdichtet. Das verdichtete Material wurde mit einer Schwing-Kömmaschine zerkleinert und die erhaltenen Körnchen wurden mit den verbliebenen Exzipienten varmischt und dann unter Varwendung eines herkömmlichen Täblettieiautomaten verpreßt 50 55

Filmbildende Zusammensetzung Hydroxypropylmethylcellulose 5 oder 6 Propylenglykol Methylhydroxybenzoat Opaspray blau M-l-4399 Propylhydroxybenzoat destilliertes Wasser auf 100 % % Gew./Vol. 10,00 0,60 0,10 12,00 0,08 -7- 60

Claims (5)

1. AT 393 081B Die filmbildende Zusammensetzung wurde durch Dispergieren der Bestandteile in destilliertem Wasser hergestellt Unter Bedingungen, wie sie in Beispiel 1 beschrieben sind, wurde sie dann auf etwa 11000 Tabletten in einem 24 Zoll Manesty Accelacota aufgetragen, wobei die Soll-Überzugsmasse auf den Tabletten etwa 1 mg/27 mm^ betrug. Die durchschnittliche Auflösezeit des Filmüberzugs (100 Tabletten) ist 2,5 s. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von mit Filmüberzug versehenen pharmazeutischen Tabletten zur oralen Verabreichung, worin eine Zusammensetzung, die 30 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 85 Gew.-%, Cefuroximaxetil, vorzugsweise in amorpher Form, und einen Desintegrator enthält, zu einem Tablettenkem verpreßt wird, wobei der Tablettenkem vorzugsweise durch Vcrpressen von Granulatkömehen hergestellt wird, die Cefuroximaxetil und einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Exzipienten enthalten, und der Desintegrator in bzw. mit den Granulatkömehen vor der Verpressung zugesetzt wird und der Tablettenkem anschließend mit einem, den bitteren Geschmack von Cefuroximaxetil überdeckenden Filmüberzug versehen wird, dadurch gekennzeichnet, daß für den Filmüberzug eine wässerige oder nicht-wässerige Lösung eines filmbildenden Polymeren mit gegebenenfalls weiteren Zusätzen eingesetzt wird, welche bei einer Einzeltablette ein Aufbrechen des Überzuges nach 40 s, bzw. bei ein» Charge von 20 Tabletten eine mittlere Aufbrechzeit von weniger als 35 s, bzw. bei einer Charge von 100 Tabletten eine mittlere Aufbrechzeit von weniger als 30 s, in 0,07 M HCl bei etwa 37 °C ergibt, wobei durch den Desintegrator die Tablette bzw. die Tabletten sofort nach Auf brechen des Überzuges zersetzt werden.
2. 2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Desintegrator eine quervemetzte Carboxymethylcellulose eingesetzt wird.
3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß für den Filmüberzug eine filmbildende Polymerlösung eingesetzt wird, die als filmbildendes Mittel eine Hydioxyalkylcellulose enthält
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als filmbildendes Mittel eine Hydroxypropylmethylcellulose eingesetzt wird.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Tablettenkem mit einem Filmüberzug versehen wird, welcher eine Masse von 1 mg je 10 bis 70 mm^, insbesondere 12 bis 35 mm^, der Täblettenöberfläche aufweist Hiezu 2 Blatt Zeichnung»! -8-