DE69901938T3

DE69901938T3 - Schnell zerfallende tablette

Info

Publication number: DE69901938T3
Application number: DE69901938T
Authority: DE
Inventors: Luca Dobetti
Original assignee: Aptalis Pharma SRL
Current assignee: Aptalis Pharma SRL
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2012-08-02
Anticipated expiration: 2019-03-05
Also published as: AU741992B2; AU2727799A; DE69901938T2; EP1058538B2; ES2178876T5; NZ507271A; WO1999044580A1; EP1058538A1; DK1058538T3; EP1058538B9; US6596311B1; ATE219658T1; CA2322315C; PT1058538E; JP2002505269A; CA2322315A1; EP1058538B1; AR018143A1; BR9908438A; ES2178876T3

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf schnell zerfallende Tabletten und insbesondere auf Tabletten, die nicht nur schnell zerfallen, sondern auch gute Zerreibbarkeits-Eigenschaften aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Tabletten sind insbesondere geeignet zum schnellen Freisetzen eines wasserlöslichen oder in Wasser unlöslichen Arzneimittels (Wirkstoffes) in körniger oder mikroeingekapselter Form, z. B. dann, wenn das Arzneimittel (der Wirkstoff) für eine kontrollierte, anhaltende oder gezielte Freisetzung bestimmt ist, oder dann, wenn das Arzneimittel (der Wirkstoff) im Magen geschützt oder sein Geschmack maskiert werden soll und dgl.
In den vergangenen Jahren sind beschichtete Multiteilchen-Dosierungsformen immer wichtiger geworden bei der Entwicklung sowohl von pharmazeutischen Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung als auch von solchen mit maskiertem Geschmack.
Unter der Vielzahl von Beschichtungsverfahren ist die Mikroeinkapselung allgemein anerkannt als ein vielseitiges Verfahren zum Beschichten von Teilchen von aktiven Arzneimitteln (Wirkstoffen), um ihren therapeutischen Wert zu erhöhen. Die Mikroeinkapselung wird erzielt unter Anwendung von zwei unterschiedlichen Verfahren, nämlich durch Koazervation/Phasentrennung und durch Luftsuspensions-Beschichtung. Bei diesen Verfahren werden kleine Teilchen der Arzneimittel-Substanz (des Wirkstoffs) in winzige, diskrete Verpackungen überführt, die für das bloße Auge als ein feines Pulver erkennbar sind.
Obgleich es auf dem Markt viele verschiedene Feststoff-Dosierungsformen für die perorale Verabreichung gibt, die mikroeingekapselte Arzneimittel (Wirkstoffe) enthalten, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Sachets und dgl., besteht derzeit eine große Nachfrage nach wohlschmeckenden Multiteilchen-Dosierungsformen, die durch eine schnelle Zerfallszeit charakterisiert sind.
Diese oralen Feststoff-Dosierungsformen sind besonders vorteilhaft für die orale Verabreichung großer Einzeldosen, da eine Tablette oder eine andere Verabreichungsform schwer zu schlucken sein kann, insbesondere bei Patienten wie Kindern und älteren Menschen. Diese Probleme können noch größer sein, wenn kein Wasser verfügbar ist.
Kaubare Tabletten, die beschichtete Teilchen aus aktiven Arzneimitteln (Wirkstoffen) enthalten, sind eine allgemein bekannte Dosierungsform (vgl. z. B. das Lehrbuch ”Pharmaceutical dosage form – tablets” Band 1, herausgegeben von H. A. Lieberman et al., Marcel Dekker, Inc. (1989)).
In US A-4 866 046 sind Zusammensetzungen mit teilchenförmigem Aspirin^®, komprimierbarer löslicher Stärke und Dicalciumphosphat beschrieben, die eine Zerfallszeit von 10 s und eine Zerreibbarkeit von 1,9% aufweisen.
Sie sind dazu bestimmt, im Mund unter der Einwirkung des Kauens zu zerfallen und sie sind in der Regel größer als Tabletten, die hinuntergeschluckt werden sollen. Die Vorteile gegenüber den Dosierungsformen zum Hinunterschlucken umfassen eine bessere biologische Verfügbarkeit durch den sofortigen Zerfall, die angenehmere Verabreichung an den Patienten, weil kein Wasser erforderlich ist, und die Akzeptanz durch den Patienten aufgrund ihres angenehmen Geschmacks.
Dennoch besteht ein allgemeines Problem bei kaubaren Tabletten darin, dass durch das Kauen die Membran zerstört werden kann, welche die aktiven Teilchen (Wirkstoffe) bedeckt. Außerdem spielt der Umfang der Mastikation, der mit der Dauer in Zusammenhang steht, während der ein Arzneimittel in dem Mund verbleibt, eine wichtige Rolle bei der Bestimmung des Umfangs der Geschmacksmaskierung. Als Folge davon werden der unangenehme Geschmack und das sandige Gefühl im Hals vom Patienten häufig wahrgenommen.
Um diese Probleme zu beseitigen, wurden andere Feststoff-Dosierungsformen entwickelt, die als schnell dispergierende oder schnell zerfallende Tabletten bekannt sind. Die schnell zerfallenden Tabletten, die Wirkstoff-Teilchen enthalten, basieren auf der Anwesenheit eines oder mehrerer Desintegrationsmittel, die es ermöglichen, dass die Tablette, wenn sie vom Mund aufgenommen worden ist, schnell zerfällt in viele beschichtete Wirkstoffkerne. Die Anwesenheit dieser Ingredientien führt jedoch zu einer Schwächung der Tablettenstruktur, die ihrerseits zu schlechten Zerreibbarkeitswerten führt.
Daher tritt bei schnell zerfallenden Tabletten ein Problem auf wegen ihrer begrenzten physikalischen Integrität, die sich in ihrer schnellen Zerreibbarkeit äußert, verglichen mit konventionellen Tablettenformen. Es wurde bereits früher gefunden, dass schnell zerfallende Tabletten leicht zerbrechen oder zerbröseln und deshalb vorsichtig verpackt und gehandhabt werden müssen, bevor sie in den Mund genommen werden. Im allgemeinen können diese Tabletten neben Desintegrationsmitteln auch andere pharmazeutische Ingredientien, z. B. Aufquellungsmittel oder Verdickungsmittel, enthalten, die verantwortlich sind für die Bildung eines viskosen Mediums, das die Suspension der Feststoffteilchen erleichtert, wenn die Tablette direkt im Mund oder in einem Glas Wasser zerfällt. Als Folge davon kann das Gesamtgewicht der schnell zerfallenden Tabletten ziemlich hoch sein, sodass diese Dosierungsformen im allgemeinen für einen Patienten weniger akzeptabel sind, insbesondere wenn eine hohe Dosierung des Wirkstoffes erforderlich ist.
Zur Herstellung von schnell zerfallenden Dosierungsformen wurden bereits Gefriertrocknungs-Verfahren angewendet. Je nach Herstellungsverfahren ist das dabei erhaltene Produkt charakterisiert durch eine feste getrocknete hochporöse Mikrostruktur des löslichen Trägeragens (d. h. von Mannit, Glycin, Lactose, Gelatine und dgl.), In der der Wirkstoff homogen verteilt ist. Obgleich dieses Verfahren ein Produkt ergibt, das in Wasser oder in der Mundhöhle schnell zerfällt, besteht ein Nachteil in der geringen physikalischen Integrität seiner physikalischen Struktur, die weitere Verarbeitungsarbeitsgänge, wie z. B. die Herstellung von Blister-Packungen, stark einschränkt.
Ein weiterer signifikanter Nachteil des Gefriertrocknungs-Verfahrens bei der Herstellung dieser Dosierungsformen sind die hohen Produktionskosten wegen der Länge der Dauer jedes Gefriertrocknungs-Cyclus (normalerweise 24 bis 48 h). Die Komplexität der Industrieanlagen ist ein weiterer wichtiger Faktor, der die großtechnische Anwendung dieser Technologie für die Entwicklung von schnell zerfallenden Tabletten präjudiziert. Darüber hinaus können die physikalisch-chemischen Eigenschaften der äußeren Membran von mikroeingekapselten Teilchen durch die thermischen Schocks als direkte Folge jedes Gefriertrocknungscyclus physikalisch modifiziert werden.
Es besteht daher ein Bedarf für eine Kompressionstablette, die schnell zerfällt und eine zufriedenstellende Strukturintegrität aufweist und insbesondere für eine solche Tablette, die eine kurze Zerfallszeit aufweist, wenn sie in den Mund genommen wird (beispielsweise innerhalb von 45 bis 40 s, vorzugsweise innerhalb von 30 s und am meisten bevorzugt innerhalb von 20 s oder weniger zerfällt). Es besteht ein Bedarf für eine schnell zerfallende Tablette, die klein ist, um vom Patienten besser akzeptiert zu werden, ohne dass das klinische Leistungsvermögen vermindert wird. Es besteht auch ein Bedarf für eine schnell zerfallende Tablette (beispielsweise eine Tablette, die innerhalb von 75 s oder weniger im Mund zerfällt), die eine verbesserte Strukturintegrität, beispielsweise eine Zerreibbarkeit von weniger als 2,0% nach dem USP XXIII-Test, vorzugsweise von weniger als 1,5% und am meisten bevorzugt von 1,0% oder weniger, aufweist.
Es besteht ferner ein Bedarf für eine schnell zerfallende Multiteilchen-Tablette, die in einem industriellen Maßstab unter Anwendung eines einfachen Herstellungsverfahrens auf der Basis eines Verfahrens zum direkten Pressen einer Mischung von ausgewählten Ingredientien, hergestellt werden kann.
Es besteht ferner ein Bedarf für eine schnell zerfallende Tablette, die vorzugsweise eine extrem kurze Zerfallszeit aufweist, die weniger als 20 s beträgt, wenn sie ohne Wasser im Mund aufgenommen wird und ohne die Notwendigkeit, die Tablette zu zerkauen, wobei der Wirkstoff in Form von Mikrokapseln vorliegt, die kontrollierte Freisetzungs- und/oder Magenschutz- und/oder Geschmacksmaskierungs-Eigenschaften aufweisen.
In vorteilhafter Weise sollte jede schnell zerfallende Multiteilchen-Tablette eine physikalische Integrität haben, die sich derjenigen einer konventionellen Tablette nähert, ohne das Zerfallsvermögen der Tablette einzuschränken.
Es wurde überraschend gefunden, dass durch sorgfältige Auswahl der Ingredientien es möglich ist, unter Verwendung konventioneller Tabletten-Herstellungsvorrichtungen schnell zerfallende Tablette herzustellen, die entweder Zerfallsraten aufweisen, die schneller sind als diejenigen der bisher bekannten Tabletten, oder verbesserte Zerreibbarkeits-Eigenschaften oder beides aufweisen. Außerdem ist es gelungen, schnell zerfallende Tablette herzustellen, ohne dass Substanzen verwendet werden müssen, die beim Kontakt mit Wasser schäumen.
Es wurde nun gefunden, dass die oben genannten Nachteile der bisher bekannten Tabletten beseitigt werden können durch Verwendung einer trockenen Mischung von pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten in ausgewählten Mengen. Diese Mischung umfasst mindestens einen in Wasser unlöslichen anorganischen Exzipienten und mindestens ein Desintegrationsmittel in geeigneten Mengen, gegebenenfalls kombiniert mit einem oder mehreren wasserlöslichen Bestandteilen.
Es wurde überraschend gefunden, dass die Zerfallszeit von Tabletten, die zufriedenstellende mechanische Eigenschaften (beispielsweise eine zufriedenstellende Härte und Zerreibbarkeit) aufweisen, wenn sie in eine Mundhöhle eingeführt werden, nicht nur von der Menge des verwendeten Desintegrationsmittels abhängt, sondern auch von der Menge des unlöslichen anorganischen Exzipienten und, falls vorhanden, des löslichen Exzipienten und von dem relativen Gewichtsverhältnis zwischen diesen Komponenten (Desintegrationsmittel, unlöslicher Exzipienten und Arzneimittel (Wirkstoff) und, falls vorhanden, löslicher Exzipient).
Als Ergebnis kann ein Zerfall innerhalb von weniger als 20 s auftreten, wobei der Zerfall ausschließlich unter der Einwirkung der Komponenten auftritt (d. h. ein Kauen nicht erforderlich ist). Derartige Tabletten werden erhalten durch Vermischen der Komponenten der Feststoff-Mischung in pulveriger Form (wobei der Wirkstoff in Form von beschichteten oder unbeschichteten Teilchen vorliegt) und durch direkte Anwendung von Druckkräften zur Herstellung von Tabletten mit einer verbesserten physikalischen Integrität, ohne dass dadurch ihre ausgezeichneten Zerfalls-Eigenschaften beeinflusst werden.
Durch Optimierung der Leistungsfähigkeit des Desintegrationsmittels ist es auch möglich, eine Verringerung des Gesamtgewichtes der fertigen Dosierungsform zu erzielen im Vergleich beispielsweise zu solchen, die nach anderen Verfahren hergestellt sind und durch eine ähnliche Zerfallszeit charakterisiert sind. Mit keinem anderen Verfahren des Standes der Technik werden auf der Basis des direkten Pressens diese vorteilhaften Ergebnisse erzielt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine schnell zerfallende Tablette, die ein Arzneimittel (einen Wirkstoff) in Multiteilchen-Form, beispielsweise in granulärer oder mikroeingekapselter Form; einen oder mehr in Wasser unlösliche anorganische Exzipienten, ein oder mehr Super- Desintegrationsmittel; und gegebenfalls einen oder mehr im wesentlichen in Wasser löslichen Exzipienten umfasst, wobei die Mengen der genannten Ingredientien so sind, dass eine Zerfallszeit im Mund in der Größenordnung von 75 s oder weniger, beispielsweise von 40 s oder weniger, vorzugsweise von weniger als 30 s, am meisten bevorzugt von weniger als 20 s, erzielt wird.
Es wurde auch gefunden, dass es möglich ist, bei der Herstellung der Tablette einen ausreichenden Druck anzuwenden, um eine Zugfestigkeit (Festigkeit) zu erhalten, welche die gewünschten Eigenschaften verleiht, beispielsweise eine geringe Zerreibbarkeit, ohne die Zerfallsraten in nachteiliger Weise zu beeinflussen.
Die Zerreibbarkeit (Bröseligkeit) ist ein Index, der ein Maß für die Fähigkeit einer Tablette ist, während der Handhabung bei der Herstellung, Verpackung, dem Versand und der Verwendung durch den Verbraucher sowohl gegen Schlag als auch gegen Abrieb beständig zu sein, ohne zu zerbröseln. Als Maß für die Kontrolle und quantitative Bestimmung der Zerreibbarkeit wird üblicherweise eine Labor-Vorrichtung verwendet, die als Roche-Friabilometer bekannt ist. Das Verfahren zur Bestimmung dieser Messung bezieht sich sowohl auf die USP XXIII- als auch auf die European Pharmacopoeia-Vorschriften. Konventionelle Tabletten, die weniger als 0,5 bis 1,0% ihres Gewichtes verlieren, werden im allgemeinen als besonders akzeptabel angesehen. Natürlich haben die bereits bekannten schnell zerfallenden Tabletten je nach ihren physikalischen Eigenschaften höhere Gewichtsverluste durch Zerreibung.
Ein werterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, eine Tablette zur Verfügung zu stellen, die innerhalb von weniger als etwa 75 s, vorzugsweise 40 s oder weniger zerfallen kann und die umfasst ein Arzneimittel (einen Wirkstoff) in Multiteilchen-Form, beispielsweise in körniger oder mikroeingekapselter Form; einen oder mehr in Wasser unlösliche anorganische Exzipientien; ein oder mehr Super- Desintegrationsmittel; und gegebenenfalls einen oder mehr im wesentlichen in Wasser lösliche Exzipienten, wobei die Menge der genannten Bestandteile und die Zugfestigkeit (Festigkeit) der Tablette so ist, dass die Tablette einen Zerreibbarkeitswert von weniger als 2%, vorzugsweise von weniger als 1,5%, am meisten bevorzugt von etwa 1% oder weniger, aufweist.
Das verwendete Arzneimittel (Wirkstoff) ist vorzugsweise im wesentlichen in Wasser unlöslich oder mit einer äußeren, im wesentlichen in Wasser unlöslichen Membran oder Schicht überzogen, die den Wirkstoff schützt/isoliert mindestens auf dem Weg durch den Mund und den Rachen und erforderlichenfalls durch den Magen oder durch den Magen und den Dünndarm. Die beschichteten oder unbeschichteten Mikroteilchen des Wirkstoffes können in der Regel eine Teilchengrößenverteilung in dem Bereich von etwa 20 bis etwa 1000 μm aufweisen. Die durchschnittliche Teilchengröße kann beispielsweise 120 bis 150 μm oder mehr, z. B. 200 μm, betragen. Zur Erzielung eines wohlschmeckenden nicht-sandigen Anfühlens im Mund sind Mikroteilchen mit einer maximalen Teilchengröße von weniger als 700 μm bevorzugt. Beschichtete Mikroteilchen des Wirkstoffs können erhalten werden unter Anwendung verschiedener allgemein bekannter Verfahren, beispielsweise, ohne dass die Erfindung darauf beschränkt ist, durch Phasentrennung und Fluidbett-Beschichtung. Beschichtete Mikroteilchen, die geschmacksmaskierende Eigenschaften aufweisen, werden vorzugsweise erhalten durch Phasentrennung (Koazervation), da dieses Verfahren die gleichmäßigste Beschichtung einer Wirkstoffsubstanz gewährleistet. Unbeschichtete Mikroteilchen des Wirkstoffs umfassen im wesentlichen in Wasser unlösliche Teilchen, die beispielsweise nach allgemeinen Standard-Verfahren hergestellt werden können, z. B. durch Trockengranulieren, Nassgranulieren, Schmelzgranulieren, direkte Pelletisierung mit einem Rotor-Granulator und Extrusionssphäronisierung.
Die Menge des beschichteten oder unbeschichteten Multiteilchen-Arzneimittels (Wirkstoffs) beträgt im allgemeinen 14% oder mehr des Gewichtes der Tablette, je nach Wirkstoff, und kann bis zu 75% oder mehr betragen. Typische Bereiche für den beschichteten oder unbeschichteten Wirkstoff sind 20 bis 70 Gew.-% der Tablette. Für Wirkstoffe wie Ibuprofen sind bevorzugte Bereiche 40 bis 60%.
Zu Desintegrationsmitteln, die für die Verwendung in den erfindungsgemäßen Formulierungen geeignet sind, gehören pharmazeutische Exzipienten, die den Zerfall einer Tablette erleichtern, wenn sie in eine wässrige Umgebung gebracht wird. Wenn die Desintegrationsmittel einmal mit Wasser in Kontakt gekommen sind, quellen sie auf, hydratisieren, ändern ihr Volumen oder ihre Form, wodurch eine Zerlegungskraft entsteht, die der Wirksamkeit des oder der Bindemittel entgegenwirkt und bewirkt, dass die komprimierte Tablette zerfällt. Sie gehören zu unterschiedlichen morphologischen Klassen und weisen unterschiedliche funktionelle Eigenschaften auf. Eine die Erfindung nicht beschränkende Liste der unterschiedlichen Klassen von Desintegrationsmitteln oder Mischungen davon, die in den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden können, ist nachstehend angegebenen:

(1) natürliche Stärken wie Maisstärke, Kartoffelstärke und dgl., direkt pressbare Stärken wie Stärke 1500, modifizierte Stärken wie Carboxymethylstärke und Natriumstärkeglycolat, die unter den Bezeichnungen PRIMOJEL^® und EXPLOTAB^® und EXPLOSOL^® erhältlich sind, und Stärke-Derivate wie Amylose;
(2) vernetzte Polyviriylpyrrolidorie, z. B. Crospovidone, die erhältlich sind unter den Bezeichnungen POLYPLASDONE XL^® und KOLLIDON XL^®;
(3) modifizierte Cellulosen, z. B. vernetzte Natriumcarboxymethylcellulosen, die beispielsweise unter den Bezeichnungen AC-DI-SOL^®, PRIMELLOSE^®; PHARMACEL XL^®; EXPLOCEL^® und NYMCEL ZSX^® erhältlich sind;
(4) Alginsäure und Natriumalginat
(5) mikrokristalline Cellulose, z. B. AVICEL^®, PHARMACEL^®, EMCOCELL^®, VIVAPUR^®;
(6) Methacrylsäure/Divinylbenzol-Copolymer-Salze, erhältlich z. B. unter der Bezeichnung AMBERLITE^® IRP-88.

Beispiele für Super-Desintegrationsmittel sind jene der oben aufgezählten Kategorien (1), (2), und (3).
Besonders bevorzugt sind die vernetzten PVPs.
Obgleich mikrokristalline Cellulose häufig als schwaches Desintegrationsmittel angesehen wird, wird sie ebenfalls zur Herstellung von Tabletten verwendet, weil sie als Füllstoff und Weichmacher dient und deshalb als im wesentlichen in Wasser unlöslicher Exzipient angesehen werden kann.
Es wurde gefunden, dass die Anwesenheit von mikrokristalliner Cellulose besonders vorteilhaft ist in bezug auf die Erzielung verbesserter Tabletten-Eigenschaften wegen ihrer plastifizierenden Eigenschaften. Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung daher eine Tablette, wie sie oben definiert ist, die außerdem mikrokristalline Cellulose umfasst.
Die erfindungsgemäßen schnell zerfallenden Multiteilchen-Tabletten werden nach Standard-Tablettenherstellungsverfahren erhalten, beispielsweise durch Herstellung einer trockenen Mischung, die alle oben genannten Komponenten umfasst, vor dem direkten Pressen mit Stempeln/Pressformen.
Im Wasser im wesentlichen unlösliche anorganische Exzipienten sind Calcium-Salze, z. B. dibasisches Calciumphosphat, tribasiches Calciumphosphat, Calciumsulfat und Dicalciumsulfat. Besonders bevorzugt ist das dibasische Calciumphosphat (hydratisiert oder wasserfrei), wobei die wasserfreie Form am meisten bevorzugt ist. Zweckmäßig ist die Teilchengröße des in Wasser unlöslichen anorganischen Exzpienten so, dass mindestens 35% der Teilchen größer als 75 μm sind. Vorzugsweise sind mindestens 45% der Teilchengröße als 75 μm und am meisten bevorzugt sind mindestens 80% der Teilchen größer als 75 μm.
Zu im wesentlichen in Wasser löslichen Komponenten, die erfindungsgemäß verwendet werden können, gehören beispielsweise Kompressionszucker oder lösliche Füllstoffe (z. B. Lactose, Saccharose, Amylose, Dextrose, Mannit, Inosit und dgl.), Aromastoffe, Süßungsmittel (z. B. Aspartam, Saccharin und dgl.), pH-Einstellungsmittel (z. B. Fumarsäure, Citronensäure, Natriumacetat und dgl.), Bindemittel (z. B. Polyethylenglycole, lösliche Hydroxyalkylcellulosen, Polyvinylpyrrolidon, Gelatinen, Naturgummis und dgl.), Tenside (z. B. Sorbitanester, Docusatnatrium, Natriumlaurylsulfat, Cetrimid und dgl.), lösliche anorganische Salze (z. B. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumchlorid und dgl.).
Bei bevorzugten Ausführungsformen führt die trockene Mischung der wesentlichen Komponenten der Erfindung beim direkten Pressen zu schnell zerfallenden Tabletten, die in der Mundhöhle eine Zerfallszeit von weniger als 20 s haben.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen schnell zerfallenden Tabletten können, wie gefunden wurde, verbesserte Tabletten-Eigenschaften erzielt werden durch die Auswahl geeigneter Mengen der Ingredientien gemäß der nachstehend angegebenen Klassifikation:

(A) unlösliches Ingrediens; dieses umfasst die Menge des beschichteten oder unbeschichteten Arzneimittels (Wirkstoffs) und die Menge der unlöslichen, anorganischen Exzipienten, die das Calciumsalz sind, (zum Beispiel von di- oder tribasischem Calciumphosphat), des organischen Füllstoffs (z. B. von mikrokristalliner Cellulose) oder des in Wasser unlöslichen Schmiermittels (wie Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure oder Glycerylbehenat) und Gleitmittels (z. B. Talk, Siliciumdioxid und dgl.);
(B) im wesentlichen lösliche Komponenten, z. B. die Menge der Kompressionszucker (wie Lactose, Aromastoffe, Süßungsmittel (Aspartam), Bindemittel (z. B. PVP) und Tenside und dgl.;
(C) Superdesintegrationsmittel, wie Maisstärke oder modifizierte Stärken, vemetztes Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylcellulose.

Es wurde auch gefunden, dass bei konstanten Verhältnissen zwischen den Ingredientien (A) und (B) eine steigende Menge an Desintegrationsmittel im allgemeinen zu schlechteren Zerreibbarkeitswerten und zu längeren Zerfallszeiten führt. Im Hinblick darauf sollte die Menge des Superdesintegrationsmittels (C) nicht übermäßig groß sein und sie liegt daher vorzugsweise in dem Bereich von 0,5 bis 30%, besonders bevorzugt von 1 bis 20%, am meisten bevorzugt von 2 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Tablette.
Die Menge der in Wasser im wesentlichen unlöslichen Komponenten (A) kann beispielsweise in dem Bereich von 50 bis 99,5%, beispielsweise von 60 bis 99,5%, vorzugsweise von 70 bis 95%, am meisten bevorzugt von etwa 72 bis 92%, bezogen auf das Gewicht der Formulierung, liegen.
Die Menge des in Wasser im wesentlichen unlöslichen anorganischen Exzipienten beträgt 25 bis 40% bezogen auf das Gewicht der Formulierung. Es wurde gefunden, dass mit abnehmender Menge der unlöslichen Komponente die Zerfallszeit zunimmt. Daher wird dann, wenn der Wirkstoff sehr stark ist, die Zerfallszeit optimiert durch Kompensation des Fehlens an unlöslichem Arzneimittel oder unlöslichem mikroeingekapseltem Arzneimittel (wobei das Arzneimittel löslich oder unlöslich sein kann) durch Zugabe eines unlöslichen Füllstoffs, wie z. B. mikrokristalliner Cellulose, Siliciumdioxid, oder durch Erhöhung der Menge des unlöslichen anorganischen Exzipienten, d. h. eines Calciumsalzes wie dibasischem Calciumphosphat. Zweckmäßig liegt die Menge des beschichteten oder unbeschichteten Wirkstoffes, bezogen auf den im wesentlichen in Wasser unlöslichen anorganischen Exzipienten in dem Bereich von 25:1 bis 0,35:1; vorzugsweise von 10:1 bis 0,37:1; am meisten bevorzugt von etwa 9:1 bis 2:1.
Die Menge der optionalen, im wesentlichen in Wasser löslichen Komponente(n) (B) liegt beispielsweise in dem Bereich von 0 bis 25%, vorzugsweise von 0 bis 20%, am meisten bevorzugt von etwa 4 bis 16%, bezogen auf das Gewicht der Formulierung.
Mikrokristalline Cellulose kann in dem Bereich von bis zu 40 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 30 Gew.-%, am meisten bevorzugt von etwa 8 bis 25 Gew.-%, z. B. von 12 bis 22 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Formulierung, vorliegen.
Die Menge des (der) in Wasser unlöslichen anorganischen Exzipienten, bezogen auf das bzw. die Superdesintegrationsmittel kann in dem Bereich zwischen 1:9 und 9:1, vorzugsweise in dem Bereich von 1:5 zu 4:1, am meisten bevorzugt in dem Bereich von 1:2,5 bis 3,6:1, bezogen auf das Gewicht, liegen.
Wenn mikrokristalline Cellulose vorhanden ist, so liegt das Verhältnis zwischen dem in Wasser unlöslichen anorganischen Exzipienten und der mikrokristallinen Cellulose vorzugsweise in dem Gewichtsbereich von 100:1 bis 1:9.
Die erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen werden zweckmäßig hergestellt unter Anwendung konventioneller Verfahren, um eine homogene Durchmischung der Komponenten zu gewährleisten. Aus solchen Formulierungen können durch direktes Pressen Tabletten hergestellt wenden.
Nur die folgenden Beispiele 1, 3 und 23 erläutern die Erfindung:
Generelles Verfahren für die Beispiele 1 bis 14
Die Pulver-Mischungen wurden nach dem nachstehend angegebenen allgemeinen Verfahren hergestellt:
Die Exzipienten (mit Ausnahme von Magnesiumstearat) wurden in einem Polyethylen-Beutel vorgemischt durch manuelles Schütteln und durch ein 700 μm-Sieb gesiebt. Der Exzipienten-Mischung wurden Mikrokapseln zugegeben und in einem 8 l- oder 1,6 l-Würfel unter Verwendung eines Erweka AR400-Mischers (D-Heusenstamm) 20 min lang bei 20 UpM gemischt. Magnesiumstearat, falls verwendet, wurde in dieser Stufe der Mischung zugegeben und 5 min lang bei 20 UpM gemischt. Das komprimieren (Pressen) wurde mit einer Rotations-Tabletten-Herstellungsvorrichtung (Ronchi, Modell AM 13/8, l-Cinisello Balsamo) durchgeführt, die mit zwei eingekerbten ebenen Stempeln mit einem Durchmesser von 12 mm oder 15 mm ausgestattet war. Die Betriebsbedingungen wurden bei 20 UpM standardisiert. Die Tabletten-Herstellungsvorrichtung war so mit Instrumenten ausgestattet, dass die Kompressions- und Ausstoßkräfte mit Manometern gemessen wurden, die angeschlossen waren an einen Yokogawa Modell 3655E-Daten-Computer und -Analysator.
Tabletten-Eigenschaften
Die Härte wurde gemessen durch diametrales Zerquetschen in einer Schleuninger-Modell 6D-Härte-Testvorrichtung (CH-Solothum). Die Tests wurden gemäß European Pharmacopoeia 1997, Abschnitt 2.9.8, durchgeführt.
Das durchschnittliche Tablettegewicht und die Gewichtsabweichung wurden errechnet unter Verwendung einer Mettler-Modell PM460-Waage (Sae Scientlfica, I-Mazzo di Rho), die mit einem Rechner Stat Pac-M und einem Drucker GA44 ausgestattet war.
Die Dicke wurde bestimmt unter Verwendung eines Mitutoyo-Modell 500-311-Dickenmessgerätes (Tecnogalencia, I-Cernusco sul Naviglio).
Die Zerreibbarkeit wurde bestimmt mittels eines Erweka TA-Friabilometers (D-Heusenstamm). Der Test wurde 4 min lang unter Verwendung von 20 Tabletten durchgeführt.
Die Zerfallszeit wurde bestimmt durch Einführen einer Tablette in einen 2 l-Becher (Durchmesser 14 cm Durchmesser, Höhe 18 cm), der 1 l Wasser von Raumtemperatur enthielt, während unter Verwendung einer Helix mit 100 ± 5 UpM kontinuierlich gerührt wurde. Die Helix war unmittelbar unterhalb der Wasseroberfläche in einer festen Position angeordnet. Die vollständige Dispersion der Tabletten wurde als Endpunkt angesehen.
Beispiel 1

Es wurden schnell zerfallende Tabletten nach dem vorstehend angegebenen Verfahren unter Verwendung von Formulierungen hergestellt, welche die in der nachstehenden Tabelle 1 angegebenen Ingredientien enthielten: Tabelle 1

Formulierungs-Ingrediens	Beispiel 1 Gewicht (mg)	Vergleichsbeispiel 1A Gewicht (mg)
Ibruprofen MC	530	530
Aerosil 200 V	6	6
Avicel PH101		90
Kollidon CL	60	60
Ac-Di-Sol	50	50
Dicafos C52-14*	250
Lactose SD		160
Aspartam	25	25
Erdbeer-Geschmacksstoff	15	15
Talk	50	50
Magnesiumstearat	4	4
Gesamtgewicht der Tablette (mg)	990	990
Gesamtgewicht der Ausgangsmischung (g)	1980	1980

* Dicafos C52-14 = Dibasisches Calciumphosphatdihydrat

Ergebnisse:
Tabletten mit einem Durchmesser von 15 mm
Es wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 15 mm aus den Ingredientien des Beispiels 1 mit Zugfestigkeiten von 0,38 N/mm² (Druckkraft 20 kN) und 0,47 N/mm² (Druckkraft 25,2 kN) hergestellt. Die Zerfallszeiten betrugen jeweils 20 ± 1 s und 21 ± 1 s. Zum Vergleich wurden auch Tabletten (mit einem Durchmesser von 15 mm) gemäß Beispiel 1A (auf der Basis des Beispiels 1 des US-Patents Nr. 5 464 632) hergestellt, die sich dadurch unterschieden, dass sie keinen anorganischen unlöslichen Füllstoff/Verdünnungsmittel enthielten. Bei Zugfestigkeiten von 0,39 und 0,59 N/mm² ergaben die letzteren viel längere Zerfallszeiten von 40 ± 2 s bzw. 46 ± 2 s.
Die Zerreibarkeitswerte der Tabletten des Beispiels 1 mit einem Durchmesser von 15 mm wurden verbessert durch das Pressen um 4,4% (Druckkraft 20 kN) und 1,4% (Druckkraft 25,2 kN) bei den oben angegebenen jeweiligen Formulierungen.
Diese Ergebnisse zeigen somit, dass es möglich ist, entsprechend der Formulierung 1 Tablette herzustellen, die sehr gute Zerfallszeiten in der Größenordnung von 20 s aufweisen. Außerdem können routinemäßig Zerreibarkeitswerte erhalten werden, die gleich sind oder nahezu gleich sind denjenigen von konventioneflen Tabletten (beispielsweise 2% oder weniger) durch Erhöhung der Zugfestigkeit, ohne dass dies auf Kosten der Zerfallszeiten geht.
Um die Zerfallszeit für die Vergleichsformulierung 1A zu verkürzen, wurde die Druckkraft zur Herstellung der Tablette auf 15 kN gesenkt. Obgleich dies zu einer Zerfallszeit von 33 ± 6 s führte, war jedoch die Integrität der Tablette geschwächt, wie sich an dem erhöhten Zerreibarkeitswert von 4,6% zeigte.
Tabletten mit einem Durchmesser von 12 mm

Wenn die Formulierungen der obigen Tabelle 1 zu Tabletten mit einem Durchmesser von 12 mm verarbeitet wurden, wurden die folgenden Zerfallszeiten/Zerreibbarkeiten erhalten:

Formulierung	Zugfestigkeit (N/mm²)	Zerfallszeit (s)	Zerreibbarkeit (%)
Beispiel 1	0,96	17 ± 1	0,1
Beispiel 1	0,52	15 ± 1	0,5
Vergleichsbeispiel 1A	1,12	41 ± 3	0,1
	0,59	31 ± 2	0,2
	0,41	26 ± 1	1,6

Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäße Formulierung geeignet ist zur Herstellung von sehr schnell zerfallenden Tabletten mit Zerreibbarkeiten in dem Bereich der konventionellen Tabletten, die nicht nur schneller zerfallen als gemäß Stand der Technik, sondern auch außergewähnlich gute Zerreibbarkeits-Eigenschaften aufweisen.
Beispiel 2

Es wurde die folgende Formulierung unter Anwendung des vorstehend beschriebenen generellen Verfahrens hergestellt: Tabelle 2

Formulierungs-Ingrediens	Beispiel 2 Gewicht (mg)
Ibuprofen MC	225
Avicel PH101	71
Stärke 1500	98
Dicafos C52-14	71
Aspartam	20
Erdbeer-Geschmacksstoff	15
Magnesiumstearat	5
Gesamtgewicht der Tablette (mg)	505
Gesamtgewicht der Ausgangsmischung (g)	353

Dicafos C52-14 = dibasisches Calciumphosphatdihydrat
Ergebnisse
Aus der Formulierung des Beispiels 2 wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 12 mm mit einer Zugfestigkeit von 0,51 N/mm² (Druckkraft 16,6 kN) hergestellt. Die so erhaltenen Tabletten wiesen eine Zerfallszeit von 28 ± 1 s bei einer Zerreibbarkeit von 0,7% auf.
Beispiel 3

Es wurden Formulierungen hergestellt, welche die in der nachstehend Tabelle 3 angegebenen Ingredientien enthielten, und zu Tabletten mit einem Durchmesser von 12 mm verarbeitet. Tabelle 3

Formulierungs-Ingrediens	Beispiel 3	Vergleichsbeispiel 3A
Ibruprofen MC	240	240
Aerosil 200 V	5	5
Avicel PH101		120
Maisstärke	7	7
Kollidon CL	27	27
Dicafos C52-22*	120
Citronensäure	15	15
Aspartam	10	10
Erdbeer-Geschmacksstoff	20	20
Magnesiumstearat	15	15
Gesamtgewicht der Tablette (mg)	459	459
Gesamtgewicht der Ausgangsmischung (g)	321	321

* Dicafos C52-22 = wasserfreies dibasisches Calciumphosphat

Ergebnisse
Aus der Formulierung des Beispiels 3 wurden Tabletten (mit einem Durchmesser von 12 mm) gepresst zur Erzielung einer Zugfestigkeit von 0,62 N/mm², die eine Zerfallsgeschwindigkeit von 29 ± 1 s und eine Zerreibbarkeit von 0,4% aufwiesen.
Die mit der Formulierung des Vergleichsbeispiels 3A hergestellten Tabletten (mit einem Durchmesser von 12 mm), die eine Zugfestigkeit von 0,67 N/mm² aufwiesen, ergaben einen vollständigen Zerfall erst nach 103 ± 5 s.
Die Zerreibbarkeiten der Tabletten des Beispiels 3 und des Vergleichsbeispiels 3A waren beide sehr gut mit < 0,5%, im Hinblick auf den langsamen Zerfall der Formulierung des Vergleichsbeispiels 3A kann diese jedoch nicht als eine schnell zerfallende Tablette angesehen werden.
Diese Beispiele zeigen, dass die Anwesenheit von dibasischem Calciumphosphat verbesserte Zerfalls-Eigenschaften verleihen, verglichen mit einer Formulierung, in der diese Komponente durch mikrokristalline Cellulose ersetzt ist.
Beispiel 4

Mit den in der nachstehenden Tabelle 4 angegebenen Ingredientien wurde eine Formulierung hergestellt. Daraus wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 12 mm hergestellt. Tabelle 4

Formulierungs-Ingrediens	Beispiel 4
Ibuprofen MC	240
Aerosil 200 V	5
Avicel PH101	75
Maisstärke	7
Kollidon CL	27
Dicafos C52-14* (dibasisches Calciumphosphatdihydrat)	45
Fumarsäure	15
Aspartam	10
Erdbeer-Geschmacksstoff	20
Pruv	15
Gesamtgewicht der Tablette (mg)	459
Gesamtgewicht der Ausgangsmischung (g)	321

Ergebnisse
Durch Erhöhung der Druckkraft während der Tabletten-Herstellung wurde eine Reihe von Tabletten mit erhöhten Zugfestigkeiten hergestellt.
Es wurde gefunden, dass die Zerfallszeiten alle unter etwa 20 s fielen bei Zugfestigkeitswerten von < 0,7 N/mm². Der Zerreibbarkeitswert bei einer Zugfestigkeit von 0,68 betrug, wie gefunden wurde, 0,2% und die in vitro-Zerfallszeit betrug 18 s.
Ein Vergleich mit den Ergebnissen des obigen Beispiels 3 zeigt, dass die Anwesenheit von mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) in einem Verhältnis zu dibasischem Calciumphosphat von 75:45 eine kürzere Zerfallszeit ergibt als die Tabletten, die keine mikrokristalline Cellulose enthalten (Beispiel 3) und dass auch die Zerreibbarkeitswerte verbessert sind.
Beispiele 5 bis 7

Um die Desintegrationswirkung von Crospovidon mit anderen Desintegrationsmitteln zu vergleichen, die zu unterschiedlichen morphologischen Klassen gehören, wie AC-DI-SOL^® und Maisstärke, wurde die folgende Mischung aus den Komponenten (i), (ii) und (iii) hergestellt. Die Komponenten (ii) und (iii) wurden durch ein 700 μm-Sieb geslebt und in einem mit einem 18 l-Stahlwürfel ausgestatteten Mischer 20 min lang bei 20 UpM gemischt. Die vorher durch ein 700 μm-Sieb gesiebte Komponente (i) wurde zu der Exzipienten-Mischung zugegeben und 15 min lang bei 20 UpM damit gemischt. Die qualitative und quantitative Zusammensetzung ist die folgende:

(i)	Ibuprofen-Mikrokapseln	2400 g
	(Celluloseacetatphthalat-Membran)
(ii)	Fumarsäure	150 g
	Aspartam	100 g
	Erdbeer-Geschmacksstoff	200 g
(iii)	mikrokristalline Cellulose	750 g
	tribasisches Calciumphosphat	450 g
	gepresstes Siliciumdioxid	50 g

[Die Ingredientien (i) und (iii) sind im wesentlichen unlöslich; die Ingredientien (ii) sind im wesentlichen löslich].
Aus der Ausgangsmischung wurden Proben (246 g) entnommen und in einen 1,6 l-Stahlwürfel gegossen. Zu den Proben wurden 9,0 g Natriumstearylfumarat und die folgenden Mengen an Desintegrationsmittel zugegeben:

(Beispiel 5) 13,2 g Crospovidon

(Beispiel 6) 13,2 g Natriumcroscarmellose

(Beispiel 7) 13,2 g Maisstärke

das jeweils vorher durch ein 700 μm-Sieb gesiebt wurde. Jede Mischung wurde 10 min lang bei 24 UpM gemischt.
Das Pressen wurde mit einer Rotations-Tabletten-Herstellungsvorrichtung (Ronchi Modell AM 13/8) durchgeführt, die mit zwei eingekerbten ebenen Stempeln mit einem Durchmesser von 12 mm ausgestattet war. Die Betriebsbedingungen wurden bei 20 UpM und im Hinblick auf die Herstellung von Tabletten mit Zugfestigkeiten von etwa 0,45 bis 0,55 N/mm² standardisiert.
Jede Tablette enthielt 240 mg Ibuprofen-Mikrokapseln, entsprechend 200 mg Wirkstoff.

Die relevanten Daten für die schnell zerfallenden Tabletten sind in der Tabelle 6 angegeben. Tabelle 6 Ibuprofen-Dosis in schnell zerfallenden Tabletten: 200 mg pro Tablette

Formulierung	Gewicht (mg)	Dicke (mm)	Zerreibbarkeit (%)	Zugfestigkeit (N/mm²)	Zerfallszeit (s)
Beispiel 5	447 ± 5	3,63 ± 0,04	2,0	0,46	16 ± 1
Beispiel 6	445 ± 4	3,53 ± 0,04	0,6	0,54	31 ± 2
Beispiel 7	450 ± 6	3,50 ± 0,03	1,9	0,55	22 ± 1

Die Verwendung dieser Desintegrationsmittel kann erfolgfreich ausgedehnt werden auf Mikrokapseln, die andere Arzneimittel (Wirkstoffe) enthalten.
Beispiel 8

Nach dem in dem obigen Beispiel 5 beschriebenen generellen Verfahren wurde die folgende pharmazeutische Mischung hergestellt:

(i)	Fluoxetin-Mikrokapseln
	(Ethylcellulose-Membran)	620 g
(ii)	Aspartam	90 g
	Erdbeer-Geschmacksstoff	190 g
(iii)	mikrokristalline Cellulose	760 g
	Dicalciumphosphat	480 g
	gepresstes Siliciumdioxid	20 g
	Magnesiumstearat	140 g
(iv)	Crospovidon	250 g
	Maisstärke	60 g

[Die Ingredientien (i) + (iii) sind im Mund unlöslich; die Ingredientien (ii) sind löslich und die Ingredientien (iv) stellen Super-Desintegrationsmittel dar].
Das Pressen wurde unter Verwendung einer Rotations-Tabletten-Herstellungsvorrichtung (Ronchi Modell AM13/8) durchgeführt, die mit zwei eingekerbten ebenen Stempeln mit einem Durchmesser von 9 mm ausgestattet war. Die Betriebsbedingungen wurden bei 20 UpM und in bezug auf die Herstellung von Tabletten mit einer Zugfestigkeit bei Anwendung von Druckkräften von etwa 4,5 kN standardisiert. Jede Tablette mit einem Gewicht von 261 mg enthielt 62 mg Fluoxetin-Mikrokapseln, entsprechend 20 mg Wirkstoff. Die Zerreibbarkeit betrug 0,5% und die in vitro-Zerfallszeit betrug 17 s.
Beispiel 9

2000 g eines Nassgranulats von Cimetidin mit PVP K 30 als Bindemittel, wobei jedes Körnchen eine Größe von weniger als 700 μm hatte, wurden durch Anwendung eines Phasentrennverfahrens mit 400 g Ethylcellulose mikroeingekapselt. Die Mikrokapseln von Cimetidin wurden mit den Exzipienten unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens trocken gemischt. Es wurde die folgende pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt:

(i)	Cimetidin-Mikrokapseln	2400 g
	(Ethylcellulose-Membran)
(ii)	Lactose SD	150 g
	Fumarsäure	150 g
	Aspartam	100 g
	Erdbeer-Geschmacksstoff	190 g
(iii)	mikrokristalline Cellulose	760 g
	Dicalciumphosphat	480 g
	gepresstes Siliciumdioxid	20 g
	Magnesiumstearat	140 g
(iv)	Crospovidon	250 g
	Maisstärke	60 g

[Die Ingredientien (i) + (iii) sind in dem Mund unlöslich; die Ingredientien (ii) sind löslich und die Ingredientien (iv) stellen Super-Desintegrationsmittel dar]
Das Pressen wurde unter Verwendung eines Rotations-Tabletten-Herstellungsvorrichtung (Ronchi Modell AM 13/8) durchgeführt, die mit zwei eingekerbten ebenen Stempeln mit einem Durchmesser von 12 mm ausgestattet war. Die Betriebsbedingungen wurden standardisiert bei 20 UpM unter Anwendung von Druckkräften von 17–20 kN zur Herstellung von Tabletten mit einer Zugfestigkeit von etwa 0,60 N/mm². Jede Tablette hatte ein Gewicht von 470 mg und enthielt 240 mg Cimetidin-Mikrokapseln, entsprechend 200 mg Wirkstoff. Der Zerreibbarkeitswert betrug 0,6% und die in vitro-Zerfallszeit betrug 22 s.
Die Beispiele 8 und 9 erläutern die Verwendung einer Mischung von Super-Desintegrationsmitteln.
Beispiele 10 bis 14

Es wurden die folgenden Formulierungen hergestellt und zu Tabletten verarbeitet, welche die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Eigenschaften hatten. Tabelle 7

Förmulierungs-Ingredientien	Beispiel 10 Gewicht (mg)	Beispiel 11 Gewicht (mg)	Beispiel 12 Gewicht (mg)	Beispiel 13 Gewicht (mg)	Beispiel 14 Gewicht (mg)
Iboprofen Mikrokapseln	240	240	240	240	240
Aerosil 200 V (Siliciumdioxid)	5	5	5	5	5
Avicel PH101 (Cellulose)	75	75	75	103	103
tribasisches Calciumphosphat	45	45	45	62	62
Fumarsäure	15	15	15	-	-
Aspartam	10	10	10	-	-
Erdbeer-Geschmacksstoff	20	20	20	-	-
Crospovidon (Koll.Cl.)	9	22	43	43	85
Natriumstearylfumarat	15	15	15	15	15
Gesamtmenge	434	447	468	468	510
Zugfestigkeit (N/mm²)	0,59 ± 0,05	0,46 ± 0,06	0,43 ± 0,01	0,38 ± 0,04	0,38 ± 0,05
Zerreibbarkeit (%)	1,0	2,0	4,6	1,4	1,7
Zerfallszeit (s)	19 ± 2	16 ± 1	18 ± 2	22 ± 1	25 ± 4

Beispiele 15 bis 23
Generelle Herstellung
Unter Anwendung des nachstehend beschriebenen generellen Verfahrens wurde eine Pulvermischung hergestellt:
Die Exzipienten (mit Ausnahme von Magnesiumstearat) wurden in einem Polyethylen-Beutel durch manuelles Schütteln vorgemischt und durch ein 700 μm-Sieb gesiebt. Zu der Exzipienten-Mischung wurden Mikrokapseln zugegeben und in einem 1,6 l (oder 30 l)-Würfel unter Verwendung eines Erweka AR400-Mischers 20 min lang (oder 25 min lang) bei 20 UpM (oder 15 UpM) gemischt. Zu der Mischung wurden Magnesiumstearat, das vorher durch ein 700 μm-Sieb gesiebt worden war, zugegeben und es wurde 20 min lang (oder 10 min lang) bei 20 UpM (oder 15 UpM) gemischt. Das Pressen wurde mit einer Rotations-Tabletten-Herstellungsvorrichtung (Ronchi Modell AM 13/8) durchgeführt, das mit zwei bikonvexen Stempeln (R = 20 mm) mit einem Durchmesser von 13 mm ausgestattet war. Die Betriebsbedingungen wurden bei 20 UpM standardisiert.
Tabletten-Charakterisierung
Die in vivo-Zerfallszeit wurde mit 3 bis 5 Freiwilligen bestimmt.
Die in vitro-Zerfallszeit wurde bestimmt durch Einführen einer Tablette in einen 2 l-Becher mit einem Durchmesser von 14 cm und einer Höhe von 18 cm, der 1 l Wasser von Raumtemperatur enthielt, wobei unter Verwendung einer Helix mit 100 ± UpM kontinuierlich gerührt wurde. Die Helix war in einer festen Position unmittelbar unterhalb der Wasseroberfläche angeordnet. Die vollständige Dispersion der Tabletten wurde als Endpunkt angesehen.
Es wurde ein Zerfallstest gemäß Pharmacopeia Europoeia durchgeführt.
Die anderen Test für die Tabletten-Charakterisierung (durchschnittliches Tablettengewicht, Härte, Dicke und Zerreibbarkeit) waren die gleichen wie in dem Abschnitt ”Tabletten-Charakterisierung” der Beispiele 1 bis 14 angegeben.

Es wurden die folgenden Formulierungen (Beispiele 15 bis 23) hergestellt und getestet. Beispiel 15

Ingrediens	mg/Tablette
Ibuprofen-Mikrokapseln (Celluloseacetatphthalat-Membran)	247 (Wirkstoff 200)
Maisstärke	65
Natriumcroscarmellose (Ac-Di-Sol^®)	20 #
Citronensäure	15
Saccharin	15
Erdbeer-Geschmacksstoff	16
mikrokristalline Cellulose (Avicel PH112)	55
dibasisches Calciumphosphat (Dicafos C52-22)	34
Siliciumdioxid	10
Talk < 75 μm	20
Magnesiumstearat	13
Gewicht der Tablette	510 mg

Die Tabletten wurden hergestellt unter Verwendung von zwei bikonvexen Stempeln (R = 20 mm) mit einem Durchmesser von 13 mm. Eigenschaften:

Härte	28–45 N
Zerreibbarkeit	0,3–0,6%
In vivo-Zerfallszeit	20–25 s
In vitro-Zerfallszeit	30–35 s
Zerfall gemäß Pharm. Eur.	< 20 s

# Analoge Eigenschaften wurden gefunden bei Verwendung von Primellose^® und Pharmacel XL^® (andere Natriumcroscarmellose-Marken) anstelle von Ac-Di-Sol^®. Beispiel 16

Ingrediens	mg/Tablette
Ibuprofen-Mikrokapseln (Celluloseacetatphthalat-Membran)	247 (Wirkstoff 200)
Maisstärke	65
Citronensäure	10
Saccharin	24
Bananen-Geschmacksstoff	12
mikrokristalline Cellulose (Avicel PH112)	68
dibasisches Calciumphosphat (Dicafos C52-22)	41
Siliciumdioxid	10
Talk < 75 μm	20
Magnesiumstearat	13
Gewicht der Tablette	510 mg

Es wurden Tabletten hergestellt unter Verwendung von zwei bikonvexen Stempeln (R = 20 mm) mit einem Durchmesser von 13 mm. Eigenschaften:

Härte	38 ± 2 N
Zerreibbarkeit	0,5%
In vitro-Zerfallszeit	34 ± 3 s

Beispiel 17

Ingrediens	mg/Tablette
Ibuprofen-Mikrokapseln (Celluloseacetatphthalat-Membran)	247 (Wirkstoff 200)
Natriumcroscarmellose (AcDiSol^®)	20
Citronensäure	10
Saccharin	24
Bananen-Geschmacksstoff	12
mikrokristalline Cellulose (Avicel PH112)	98
dibasisches Calciumphosphat (Dicafos C52-22)	56
Siliciumdioxid	10
Talk < 75 μm	20
Magnesiumstearat	13
Gewicht der Tablette	510 mg

Härte	36 ± 2 N
Zerreibbarkeit	0,4%
In vitro-Zerfallszeit	35 ± 2 s

Beispiel 18

Ingrediens	mg/Tablette
Ibuprofen-Mikrokapseln	247 (Wirkstoff 200)
Amberlite^® IRP 88	55
Citronensäure	15
Saccharin	15
Erdbeer-Geschmacksstoff	16
mikrokristalline Cellulose (Avicel PH112)	76
dibasisches Calciumphosphat (Dicafos C52-22)	43
Siliciumdioxid	10
Talk < 75 μm	20
Magnesiumstearat	13
Gewicht der Tablette	510 mg

Härte	30 ± 1 N
Zerreibbarkeit	0,4%
In vivo-Zerfallszeit	30–40 s
In vitro-Zerfallszeit	34 ± 2 s

Beispiel 19

Ingrediens	mg/Tablette
Ibuprofen-Mikrokapseln	247 (Wirkstoff 200)
Alginsäure (Protacid^® F-120)	55
Citronensäure	15
Saccharin	15
Erdbeer-Geschmacksstoff	16
mikrokristalline Cellulose (Avicel PH112)	76
dibasisches Calciumphosphat (Dicafos C52-22)	43
Siliciumdioxid	10
Talk < 75 μm	20
Magnesiumstearat	13
Gewicht der Tablette	510 mg

Härte	33 ± 2 N
Zerreibbarkeit	0,4%
In vivo-Zerfallszeit	40–45 s
In vitro-Zerfallszeit	60 ± 5 s

Beispiel 20

Ingrediens	mg/Tablette
Ibuprofen-Mikrokapseln (Celluloseacetatphthalat-Membran)	240 (Wirkstoff 200)
Maisstärke	60
Natriumcroscarmellose (AcDiSol^®)	16
Natriumstärkeglycolat (Explotab^®)	15
Citronensäure	15
Saccharin	15
Pfefferminzlikör-Geschmacksstoff	16
mikrokristalline Cellulose (Avicel PH112)	57
dibasisches Calciumphosphat (Dicafos C52-22)	35
Siliciumdioxid	15
Talk < 75 μm	25
Magnesiumstearat	11
Gewicht der Tablette	520 mg

Eigenschaften:

Härte	46 ± 2 N
Zugfestigkeit	0,64 ± 0,03 N/mm²
Zerreibbarkeit	0,2%
In vivo-Zerfallszeit	30–35 s
In vitro-Zerfallszeit	46 ± 1 s

Die Tabletten wurden hergestellt unter Verwendung von zwei ebenen Stempeln mit einem Durchmesser von 12,7 mm Beispiel 21

Ingrediens	mg/Tablette
mit Ethyicellulose beschichtete Mikrokapseln des Wirkstoffes	510 (Wirkstoff 450)
Crospovidon (Collidon CL^®)	90
Ammoniumglycyrrhizinat (Glycamil A^®)	40
Aspartam	40
Fisherman-Minze-Geschmacksstoff	40
mikrokrtstalline Cellulose (Avicel PH112)	71
dibasisches Calciumphosphat (Dicafos C52-22)	60
Siliciumdioxid	7
Magnesiumstearat	22
Gewicht der Tablette	880 mg

Eigenschaften:

Härte	40–50 N	62 N
Zugfestigkeit	0,35–0,42 N/mm²	0,56 N/mm²
Zerreibbarkeit	0,8–1,2%	0,3%
In vivo-Zerfallszeit	30–35 s	35–45 s
In vitro-Zerfallszeit	< 30 s	40 s

Es wurden Tabletten hergestellt unter Verwendung von zwei ebenen Stempeln mit einem Durchmesser von 16 mm. Beispiel 22

Ingrediens	mg/Tablette	mg/Tablette
mit Ethylcellulose beschichtete Mikrokapseln	510 (Wirkstoff 450)	510 (Wirkstoff 450)
Crospovidon (Collidon CL^®)	60	45
Natriumcroscarmellose (AcDiSol^®)	25	28
Maisstärke	-	12
Ammoniumglycyrrhizinat (Glycamil A^®)	39	39
Aspartam	34	34
Fisherman-Minze-Geschmacksstoff	39	39
mikrokristalline Cellulose (Avicel PH112)	65	65
dibasisches Calciumphosphat (Dicafos C52-22)	56	56
Siliciumdioxid	5	5
Magnesiumstearat	17	17
Gewicht der Tablette	850 mg	850 mg

Eigenschaften:

Härte	40 ± 3 N	49 ± 3 N
Zugfestigkeit	0,36 ± 0,03 N/mm²	0,45 ± 0,03 N/mm²
Zerreibbarkeit	1,6%	1,1%
In vivo-Zerfallszeit	40 ± 2 s	45 ± 3 s
Zerfall gemäß Pharm. Eur.	< 20 s	< 25 s

Die Tabletten wurden hergestellt unter Verwendung von zwei ebenen Stempeln mit einem Durchmesser von 16 mm. Beispiel 23

Formulierung	Beispiel 23	Vergleichsbeispiel
Placebo-Mikrokapseln auf Ethylcellulose-Basis	30 mg	30 mg
Crospovidone (Kollidon CL)	40 mg	40 mg
mikrokristalline Cellulose (Avicel PH101)	39 mg	20 mg
Lactose	-	102 mg
dibasisches Calciumphosphat (Dicafos C52-22)	80 mg	-
Bananen-Geschmacksstoff	2 mg	2 mg
Aspartam	10 mg	10 mg
Siliciumdioxid	2 mg	2 mg
Glycerylbehenat (Compritol 888 ato) (Gleitmittel)	3 mg	3 mg
Magnesiumstearat	4 mg	4 mg
Gewicht der Tablette	210 mg	210 mg

Härte (N)	26	17
Zugfestigkeit (N/mm²)	0,62	0,41
Zerreibbarkeit (%)	0,2	0,7
In vivo-Zerfallszeit (20 Tabletten)	13 ± 4 s	24 ± 7 s

Es wurden Tabletten hergestellt unter Verwendung von zwei ebenen Stempeln mit einem Durchmesser von 9 mm.

Claims

Schnell zerfallende Tablette, die ein Arzneimittel (einen Wirkstoff) in Multiteilchen-Form umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass sie enthält: i) im wesentlichen in Wasser unlösliche Komponenten in einer Menge von 50 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von 65 bis 98 Gew.-%, am meisten bevorzugt von 70 bis 95 Gew.-%; ii) einen oder mehrere in Wasser unlösliche anorganische Exzipienten in einer Menge von 25 bis 40 Gew.-%, worin der genannte, in Wasser unlösliche anorganische Exzipient (ii) ein Calciumsalz ist; iii) ein oder mehrere Super-Desintegrationsmittel in einer Menge von 0,5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 20 Gew.-%, am meisten bevorzugt von 2 bis 15 Gew.-%; iv) gegebenenfalls einen oder mehrere, in Wasser im wesentlichen lösliche Exzipienten in Mengen von 0 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 0 bis 20 Gew.-%, am meisten bevorzugt von 4 bis 16 Gew.-%.
Tablette nach Anspruch 1, worin der genannte Calciumsalz ausgewählt ist aus einem oder mehreren Vertretern aus der Gruppe dibasisches Calciumphosphat, tibasisches Calciumphosphat; Calciumsulfat und Dicalciumsulfat.
Tablette nach Anspruch 1, worin der genannte Calciumsalz wasserhaltiges oder wasserfreies dibasisches Calciumphosphat ist.
Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Verhältnis zwischen dem in Wasser unlöslichen anorganischen Exzipienten (ii) und dem Desintegrationsmittel (iii) in dem Gewichtsbereich von 1:9 bis 9:1 liegt.
Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Verhältnis zwischen dem in Wasser unlöslichen anorganischen Exzipienten (ii) und dem Desintegrationsmittel (iii) in dem Gewichtsbereich von 1:5 bis 4:1 liegt.
Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Verhältnis zwischen dem in Wasser unlöslichen anorganischen Exzipienten (ii) und dem Desintegrationsmittel (iii) in dem Gewichtsbereich von 1:2,5 bis 3,6:1 liegt.
Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Desintegrationsmittel (iii) eines oder mehrere der folgenden Super-Desintegration-mittel ist: eine natürliche Starke (z. B. Mais, Kartoffel und dgl.), eine direkt pressbare Stärke wie Stärke 1500, eine modifizierte Stärke wie Carboxymethylstärke oder Natriumstärkeglycolat, vernetztes Polyvinylpyrrolidon (z. B. Crospovidon) oder eine modifizierte Cellulose wie vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose.
Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der im wesentlichen in Wasser lösliche Exzipient (iv), falls er vorhanden ist, ein oder mehrere Vertreter aus der folgenden Gruppe ist: ein pressbarer Zucker oder löslicher Füllstoff (wie Lactose, Saccharose; Amylose, Dextrose, Mannit, Inosit und dgl.), Geschmacksbildner (Aromastoffe), Süßungsmittel (wie Aspartam, Saccharin und dgl.), ein pH-Wert-Einstellungsmittel (wie Fumarsäure, Citronensäure, Natriumacetat und dgl.), ein Bindemittel (z. B. ein Polyethylenglycol, eine lösliche Hydroxyalkylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, eine Gelatine, ein Naturgummi), ein Tensid (wie Sorbitanester, Natriumdocosat, Natriumlaurylsulfat, Cetrimid und dgl.), ein lösliches anorganisches Salz (wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumchlorid).
Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das (der) verwendete Arzneimittel (Wirkstoff) im wesentlichen in Wasser unlöslich und unbeschichtet ist.
Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das (der) Arzneimittel (Wirkstoff) mit einer äußeren, im wesentlichen in Wasser unlöslichen Membran oder Schicht überzogen ist.
Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das (der) Arzneimittel (Wirkstoff) oder mikroeingekapselte Arzneimittel (Wirkstoff) eine Teilchengrößenverteilung in dem Bereich von etwa 20 bis etwa 1000 μm aufweist.
Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die maximale Teilchengröße unterhalb etwa 700 μm liegt.
Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das umfasst das homogene Mischen der Ingredientien in der erforderlichen Menge und das direkte Pressen der Formulierung zur Herstellung einer Tablette.