CN101868228B

CN101868228B - 口腔内崩解片

Info

Publication number: CN101868228B
Application number: CN200880117311.9A
Authority: CN
Inventors: 池田友纪; 落合康
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2007-11-21
Filing date: 2008-11-21
Publication date: 2016-12-07
Anticipated expiration: 2028-11-21
Also published as: EP2218443A4; EP2218443B1; JPWO2009066773A1; US8377995B2; KR20100096179A; WO2009066773A1; US20100286286A1; CN101868228A; EP2218443A1; ES2455195T3; JP5409382B2; KR101554374B1

Abstract

本发明提供兼具适度的片剂硬度和口腔内的快速崩解性、且在加湿条件下保存硬度下降也小、可维持良好的口腔内崩解性的口腔内崩解片。本发明涉及口腔内崩解片，其是含有(a)结晶纤维素、(b)磷酸氢钙类、(c)天然淀粉类和(d)润滑剂的口腔内崩解片，其中，相对于该崩解片100重量％的配合比例为(a)9～60重量％、(b)16～60重量％、(c)3～40重量％和(d)0.01～1.8重量％。

Description

口腔内崩解片

技术领域

本发明涉及即使以少量的水或无水服用也在口腔内迅速崩解的口腔内崩解片，特别涉及即使在加湿条件下片剂的硬度降低也少，且维持良好的崩解性的口腔内崩解片。

背景技术

口腔内崩解片是即使无水服用也在口腔内迅速崩解的片剂，是吞咽能力降低的高龄者也容易服用的制剂。

近年来，在医院或配药药房患者服用多种药物时，为了防止患者忘记吃药，或者吃错药，按服用的时间段将多种药物收纳于一个盒子中的一包化所引起的服药依从性改善的努力变得盛行。因此，在患者服用药物以前，药剂有时被从盒子或PTP片材中取出而暴露于加湿条件下。特别是口腔内崩解片，由于片剂硬度一般较低，故暴露于加湿条件下而片剂的硬度降低时，则片剂有可能在服用前破损，或崩解时间延迟。因此在医疗现场，期望创造出即使保存在加湿条件下，片剂的硬度降低也小，并且可维持崩解性的口腔内崩解片。

此外，口腔内崩解片为了确保崩解性多使用糖醇作为赋形剂。但是，口腔内崩解片所含的片剂成分中若含有与糖醇反应、生成杂质的物质时，则期望片剂成分基本不含糖醇。

这类当中，关于不以糖醇为必须成分、含有结晶纤维素和无水磷酸氢钙作为赋形剂的口腔内崩解片，已知后述专利文献1～5和非专利文献1。

专利文献1中记载的口腔内崩解片，其特征在于，基本由活性成分、结晶纤维素和无水磷酸氢钙等无机赋形剂构成，且不含崩解剂。进一步地，记载了专利文献1的口腔内崩解片与含有交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠等崩解剂的口腔内崩解片相比，在加湿条件下不发生硬度降低或崩解时间的延迟(实施例5和比较例5～9)。此外，还存在“由于还存在崩解剂因吸湿而引起片剂硬度的降低或片剂表面的皲裂，或者吸收唾液而造成发干的感觉，口感变差等片剂的品质变劣的一面，故不含崩解剂的本发明处于优势。”的记载。

专利文献2中记载了含有活性成分、结晶纤维素、无水磷酸氢钙等无机赋形剂、羧甲纤维素和0.8重量％以下的润滑剂的口腔内崩解片。该口腔内崩解片必须使用羧甲纤维素作为崩解剂，完全没有记载使用天然淀粉类之类的崩解剂作为崩解剂。

专利文献3涉及含有不溶于水的无机赋形剂、崩解剂、基本可溶于水的赋形剂的急速崩解片剂，公开了含有无水磷酸氢钙、玉米淀粉、结晶纤维素和硬脂酸镁的口腔内崩解片。然而，该口腔内崩解片的无水磷酸氢钙的配合比例和硬脂酸镁的配合比例与后述本发明的口腔内崩解片的磷酸氢钙类的配合比例和润滑剂的配合比例不同。另外，专利文献3中记载的口腔内崩解片的绝对硬度(基于直径方向的压坏测定得到的拉伸强度)为0.7N/mm²以下。

专利文献4中公开了含有结晶纤维素、磷酸氢钙、玉米淀粉、硬脂酸镁的片剂，但磷酸氢钙的配合比例和硬脂酸镁的配合比例与后述本发明的口腔内崩解片的磷酸氢钙类的配合比例和润滑剂的配合比例不同。

专利文献5涉及苦味抑制制剂，其实施例34中公开了含有对药效成分、玉米淀粉和羟丙基甲基纤维素进行搅拌造粒而得的颗粒、结晶纤维素、磷酸氢钙和硬脂酸镁的制剂。

非专利文献1中记载了含有结晶纤维素、无水磷酸氢钙、和作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠或羧甲纤维素的口腔内崩解片。然而，完全没有记载将后述本发明中所用的天然淀粉类用作崩解剂。此外，对于后述本发明作为课题的、在加湿条件下抑制硬度降低或崩解时间的延迟也没有任何记载。

此外，专利文献6中记载了磷酸氢钙和赤藓醇的喷雾干燥组合物、含有甜味成分的遮蔽苦味用组合物、和含有该组合物的口腔内崩解片。说明书中的实施例中公开了含有结晶纤维素、磷酸氢钙、玉米淀粉、1重量％以下的润滑剂的口腔内崩解片，但该口腔内崩解片需要对磷酸氢钙与赤藓醇的悬浊液进行喷雾干燥，与此相对，后述本发明并不以赤藓醇为必须成分，在该点上不同。进一步地专利文献6中记载的发明以遮蔽苦味成分的苦味为课题，而对于后述本发明作为课题的在加湿条件下抑制硬度降低或崩解时间的延迟并无任何记载。

[专利文献1]国际公开第2005/123040号小册子

[专利文献2]国际公开第2007/018192号小册子

[专利文献3]日本特表2002-505269号公报

[专利文献4]日本特开平5-32627号公报

[专利文献5]国际公开第2007/018190号小册子

[专利文献6]日本特开2001-69961号公报

[非专利文献1]协和化学工业株式会社小册子(无水磷酸氢钙GSリポ一ト)

发明内容

发明要解决的课题

提供兼具适度的硬度与在口腔内的快速崩解性、且加湿所致的硬度降低小并可维持良好的口腔内崩解性的口腔内崩解片。

解决课题的手段

本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现：除了结晶纤维素、磷酸氢钙类之外，含有天然淀粉类作为崩解剂、和1.8重量％以下的润滑剂的口腔内崩解片与以往已知的口腔内崩解片相比，具有适度的硬度、且加湿所致的硬度降低小，并维持良好的口腔内崩解性。

即，本发明涉及以下。

项1：口腔内崩解片，其是含有(a)结晶纤维素、(b)磷酸氢钙类、(c)天然淀粉类和(d)润滑剂的口腔内崩解片，其中，相对于该崩解片100重量％的配合比例为(a)9～60重量％、(b)16～60重量％、(c)3～40重量％和(d)0.01～1.8重量％。

项2：项1所述的口腔内崩解片，其中，结晶纤维素(a)的配合比例为9～53重量％，天然淀粉类(c)的配合比例为3～30重量％。

项3：项1或2所述的口腔内崩解片，其中，进一步地以0.01～60重量％的配合比例含有药效成分(e)。

项4：项1～3中任一项所述的口腔内崩解片，其中，进一步地含有选自赋形剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂/矫臭剂、香料、流化剂、抗静电剂、着色剂和包衣剂中的一种以上的添加剂。

项5：项3或4所述的口腔内崩解片，其基本由结晶纤维素(a)、磷酸氢钙类(b)、天然淀粉类(c)、润滑剂(d)和药效成分(e)构成。

项6：项3所述的口腔内崩解片，其通过在混合粉末状或粒状的结晶纤维素(a)、磷酸氢钙类(b)和天然淀粉类(c)、以及药效成分(e)而得的组合物中添加润滑剂(d)并进行压缩成形而得。

项7：项1～5中任一项所述的口腔内崩解片，其通过以直接压片进行压缩成形而制备。

项8：项1～7中任一项所述的口腔内崩解片，其中，结晶纤维素(a)的配合比例为20～53重量％。

项9：项1～8中任一项所述的口腔内崩解片，其中，磷酸氢钙类(b)的配合比例为30～60重量％。

项10：项1～9中任一项所述的口腔内崩解片，其中，天然淀粉类(c)的配合比例为9～30重量％。

项11：项1～10中任一项所述的口腔内崩解片，其中，润滑剂(d)的配合比例为0.01～1.0重量％。

项12：项4所述的口腔内崩解片，其中，上述添加剂的配合比例为0.01～40重量％。

项13：项1～12中任一项所述的口腔内崩解片，其中，天然淀粉类(c)为选自玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉和马铃薯淀粉中的至少一种。

项14：项13所述的口腔内崩解片，其中，天然淀粉类(c)为玉米淀粉。

项15：项1～14中任一项所述的口腔内崩解片，其中，润滑剂(d)为选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬酯酰富马酸钠、滑石、轻质无水硅酸和硬脂酸镁中的至少一种。

项16：项15所述的口腔内崩解片，其中，润滑剂(d)为硬脂酸镁。

发明效果

根据本发明，可得到兼具适度的硬度与在口腔内的迅速崩解性、且在加湿条件下硬度降低也小，并可维持良好的口腔内崩解性的口腔内崩解片。

因此，在医疗现场或流通过程中即使片剂暴露于加湿条件下时，也可以提供兼具充分的片剂硬度与口腔内的良好崩解性的口腔内崩解片。

具体实施方式

以下，对本发明进一步详细说明。

(a)结晶纤维素

作为本发明中所使用的结晶纤维素，只要能够口服给药则并无特别限定。结晶纤维素的平均粒径大时，则在口腔内崩解后感觉到发涩，故在服用感的观点上作为原料的结晶纤维素的平均粒径优选为150μm以下，更优选130μm以下，进一步优选120μm以下。此外，作为原料的结晶纤维素的松密度小时，则加湿后的口腔内崩解时间具有延长的倾向，所以结晶纤维素的松密度优选0.1～0.5g/cm³，更优选0.25～0.5g/cm³。松密度根据使用ScottVolumeter的松表观密度(untapped apparent density)而测定。

本发明中所使用的结晶纤维素的配合比例从硬度和崩解时间的观点出发，相对于片剂总重量为9～60重量％，优选9～59重量％，更优选9～53重量％，进一步优选20～53重量％。

本说明书中，配合比例表示以片剂总重量为100重量时的相对于片剂总重量的各成分的比例。

作为本发明中所使用的结晶纤维素，可举出例如：CEOLUS(CEOLUS、注册商标，PH-101、PH-102、PH-301、PH-302、PH-F20J、KG-800、KG-1000、ST-02：旭化成Chemicals社制造)、AVICEL(AVICEL、注册商标，PH-101、PH-102、PH-301、PH-302、FD-101、FD-301、FD-F20：FMCBioPolymer社制造)、CELPHERE SCP(旭化成Chemicals)、Pharmacel(Pharmacel 101，102：五协产业)。

这些结晶纤维素可以单独使用，也可以两种以上并用。

(b)磷酸氢钙类

本发明中所使用的磷酸氢钙类中包含磷酸氢钙(磷酸氢钙)、无水磷酸氢钙(无水磷酸氢钙)、和磷酸二氢钙(磷酸二氢钙)。这些磷酸氢钙类只要能够口服给药则没有特别限定。本发明中所使用的磷酸氢钙类的配合比例，从硬度和崩解时间的观点出发，相对于片剂总重量为16～60重量％，优选30～60重量％。

作为本发明中所使用的磷酸氢钙，可举出例如：磷酸氢钙(标准、FF：协和化学工业社制造)。作为本发明中所使用的无水磷酸氢钙，可举出例如：无水磷酸氢钙(GS、GSH、重质、标准、轻质：协和化学工业社制造)、FUJICARIN(FUJICARIN、注册商标、富士化学工业社制造)。

原药在水中不稳定时优选使用无水磷酸氢钙。此外，将原料的混合粉末直接压片制备片剂时，直接压片用的磷酸氢钙或无水磷酸氢钙是优选的。作为直接压片用的磷酸氢钙，可举出例如：磷酸氢钙(FF：协和化学工业社制造)。此外，作为直接压片用的无水磷酸氢钙，可举出例如：无水磷酸氢钙(GS、GSH：协和化学工业社制造)。

作为本发明中所使用的磷酸二氢钙，可举出例如：磷酸二氢钙(东北化学工业社制造)、磷酸二氢钙(国产化学社制造、纯正化学社制造、太平化学产业社制造、林纯药工业社制造、米山化学工业社制造)。

上述磷酸氢钙类可以使用选自磷酸氢钙、无水磷酸氢钙和磷酸二氢钙中的一个或二个以上。

(c)天然淀粉类

作为本发明中所使用的天然淀粉类，可举出：玉米淀粉(cornstarch)、马铃薯淀粉、稻米淀粉、小麦淀粉、甘薯淀粉、绿豆淀粉、木薯淀粉等天然淀粉类。这些天然淀粉类可以单独使用，也可以两种以上并用。它们之中，玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉从加湿后的崩解延迟的抑制效果高的方面出发，优选。玉米淀粉从加湿后的硬度与崩解性的观点出发，更优选。

天然淀粉类的配合比例，从硬度和崩解时间的观点出发，相对于片剂总重量，为3～40重量％，优选3～30重量％，进一步优选9～30重量％。

作为上述天然淀粉类的例子，可举出：玉米淀粉(CornStarch(XX16)W：日本食品化工社制造、玉米淀粉：三荣源F.F.I.社制造、纯正化学社制造、日淀化学社制造、松谷化学工业社制造)、小麦淀粉(松谷菊：松谷化学工业社制造)、稻米淀粉(粳米淀粉(Micropearl)、糯米粉淀粉(Motyl B)：岛田化学工业社制造)、马铃薯淀粉(松谷ひまわり：松谷化学工业社制造、纯正化学社制造、日淀化学社制造)、甘薯淀粉(松谷化学工业社制造)、绿豆淀粉(松谷化学工业社制造)、木薯淀粉(松谷樱：松谷化学工业社制造)。

(d)润滑剂

作为本发明中所使用的润滑剂，可举出：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬酯酰富马酸钠、滑石、轻质无水硅酸、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇，优选硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬酯酰富马酸钠、滑石、轻质无水硅酸，更优选硬脂酸镁。这些润滑剂可以单独使用，也可以两种以上并用。

本发明中，该润滑剂可以使用外部润滑法和内部润滑法的任一种方法来进行配合。

作为润滑剂的配合比例，相对于片剂总重量为0.01～1.8重量％，优选0.01～1.0重量％，进一步优选0.01～0.8重量％，特别优选0.1～0.5重量％。润滑剂越少，则在加湿后恢复至低湿度环境中时硬度容易恢复，可见硬度维持率变高的倾向。润滑剂多时，则有加湿后的崩解时间延迟的倾向，特别是润滑剂的配合比例超过2重量％时，加湿后的崩解时间变为30秒以上。另一方面，润滑剂变得比0.01％少时，则容易产生压片障碍。上述润滑剂也可以按0.25～0.95重量％的配合比例使用。

(e)药效成分

本发明的口腔内崩解片中所使用的药效成分可以使用任何药效成分。只要是能够口服给药的药效成分则没有特别限定。可举出例如：滋养强壮保健药；解热镇痛消炎药；抗精神病药；催眠镇静药；镇痉药；中枢神经作用药；脑代谢改善药；脑循环改善药；抗癫痫药；交感神经兴奋剂；健胃消化剂；抗溃疡剂；消化道运动机能改善剂；解酸剂；镇咳祛痰剂；肠运动抑制药；镇吐剂；呼吸促进剂；支气管扩张剂；过敏用药；抗组胺剂；强心剂；心律不齐用剂；利尿剂；ACE抑制剂；Ca拮抗剂；AII拮抗剂；血管收缩剂；冠状血管扩张剂；血管扩张药；末梢血管扩张药；高脂血症用剂；利胆剂；头孢系抗菌素；口服抗菌药；化学治疗剂；磺酰脲药；α葡萄糖苷酶抑制药；胰岛素抵抗性改善药；速效性胰岛素分泌促进剂；DPPIV抑制药；糖尿病合并症治疗药；骨质疏松症剂；抗风湿剂；骨骼肌松弛剂；生物碱系麻醉药；磺胺剂；痛风治疗剂；抗血凝剂；抗恶性肿瘤剂等。

具体地，作为本发明中的药效成分，可举出：组胺类、矿物质类、氨基酸、生药、乳酸菌等滋养强壮保健药；阿司匹林、对乙酰氨基酚、乙柳酰胺、布洛芬、咖啡因、消炎痛等解热镇痛消炎药；布南色林(blonanserin)、卢拉西顿(lurasidone)盐酸盐、枸橼酸坦度螺酮、盐酸哌罗匹隆、利血平、地西泮、氟地西泮、氟哌啶醇、阿立哌唑(aripiprazole)、盐酸去甲替林等抗精神病药；硝西泮、地西泮、三唑仑、溴替唑仑、唑吡坦、尼美西泮等催眠镇静药；氢溴酸东莨菪碱等镇痉药；唑尼沙胺、屈昔多巴、胞磷胆碱、盐酸比哌立登、盐酸多奈哌齐等中枢神经作用药；盐酸甲氯芬酯等脑代谢改善药；长春西汀等脑循环改善药；唑尼沙胺、苯妥英、氯硝西泮、普里米酮、丙戊酸钠、卡马西平、地西泮、乙苯妥英、乙酰苯丁酰脲等抗癫痫药；盐酸异丙肾上腺素等交感神经兴奋剂；淀粉酶、东莨菪提取物、胰酶等健胃消化剂；西咪替丁、兰素拉唑、法莫替丁、舒必利、吉法酯等抗溃疡剂；枸橼酸莫沙必利等消化道运动机能改善剂；硅酸铝镁等解酸剂；盐酸氯哌斯汀、盐酸麻黄碱、枸橼酸喷托维林等镇咳祛痰剂；盐酸腹泻啶等肠运动抑制药；盐酸地芬尼多等镇吐剂；酒石酸烯丙左吗喃等呼吸促进剂；茶碱等支气管扩张剂；依巴斯汀等过敏用药；盐酸苯海拉明等抗组胺剂；咖啡因、地高辛等强心剂；盐酸普鲁卡因胺、盐酸阿罗洛尔等心律不齐用剂；异山梨醇等利尿剂；盐酸地拉普利、卡托普利、阿拉普利等ACE抑制剂；硝苯地平、盐酸地尔硫卓、盐酸马尼地平、苯磺酸氨氯地平等Ca拮抗剂；坎地沙坦、奥美沙坦、维沙坦等AII拮抗剂；盐酸苯肾上腺素等血管收缩剂；盐酸乙胺香豆素等冠状血管扩张剂；利脉前列素等血管扩张药；桂利嗪等末梢血管扩张药；辛伐他汀、普伐他汀钠等高脂血症用剂；去氢胆酸等利胆剂；头孢氨苄、头孢克洛等头孢系抗菌素；加替沙星、帕氟沙星等口服抗菌药；磺胺甲二唑、吡哌酸三水合物等化学治疗剂；格列齐特、格列本脲、格列美脲等磺酰脲药；阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等α葡萄糖苷酶抑制药；盐酸吡格列酮、罗格列酮等胰岛素抵抗性改善药；甲福明、丁福明、苯乙福明等双胍类药；那格列奈、米格列奈钙水合物等速效性胰岛素分泌促进剂；西格列汀等DPPIV抑制药；那尼司他(ranirestat)、依帕司他等糖尿病合并症治疗药；依替膦酸钠等骨质疏松症剂；甲氨蝶呤等抗风湿剂；美索巴莫等骨骼肌松弛剂；盐酸美克洛嗪等镇晕剂(镇晕剂)；盐酸吗啡、鸦片等生物碱系麻醉药；磺胺索嘧啶等磺胺剂；别嘌呤醇等痛风治疗剂；双香豆素等抗血凝剂；5-氟尿嘧啶、丝裂霉素等抗恶性肿瘤剂等。

作为本发明中的药效成分，可以选自：消炎痛、布南色林、卢拉西顿盐酸盐、枸橼酸坦度螺酮、盐酸哌罗匹隆、氟地西泮、氟哌啶醇、盐酸去甲替林、尼美西泮、唑尼沙胺、屈昔多巴、盐酸比哌立登、苯妥英、氯硝西泮、普里米酮、丙戊酸钠、乙苯妥英、乙酰苯丁酰脲、胰酶、西咪替丁、舒必利、吉法酯、枸橼酸莫沙必利、盐酸麻黄碱、枸橼酸喷托维林、盐酸阿罗洛尔、阿拉普利、苯磺酸氨氯地平、加替沙星、帕氟沙星、吡哌酸三水合物、格列齐特、米格列醇、那尼司他、依替膦酸钠、别嘌呤醇等中。

以上举出的药效成分，只要药学上接受，则也可以是上述记载之外的盐或游离体的形态。此外，也可以是醇合物等溶剂合物、或水合物等形态。本说明书中的药效成分的配合比例中，也包含上述药效成分中所含的盐、溶剂合物的溶剂、和/或水合物的水分。进一步地，以上举出的药效成分可以单独使用，或者也可以两种以上组合使用。此外，也可以使用药效成分的苦味等不舒服味道经遮蔽处理得到的物质。作为遮蔽的例子，可举出药效成分的被覆。

本说明书中，被覆是指将药效成分表面的全部或一部分用被覆成分覆盖。作为用于进行被覆的装置，可举出一般的流化床造粒机(包含转动流化床造粒机、Wurster型流化床造粒机等)，但为了抑制工序中粒子的粗大化，优选具备来自侧面的强制循环装置的、对Wurster法进行了改良的流化床造粒机(例如，POWREX社制造SPC等)或带有整粒破碎机构(筛·叶轮方式或叶片·定子方式、十字螺杆、块轧碎机等)的复合型流化床造粒机(例如、POWREX社制造微粒包衣·造粒装置SFP-01等)、旋转流化床造粒机(例如、奈良机械制作所制造OMNITECS等)。作为用于进行喷雾干燥的装置，可以使用一般的喷雾干燥机(大川原制作所制造、大川原化工机制、YAMATO社制造、Niro社制造等)。

与糖醇产生配合变化的物质用于口腔内崩解片时，有可能在片剂内产生杂质，糖醇并不必须的本发明的口腔内崩解片不会产生这种配合变化，即使是该物质也可以作为药效成分或添加剂而有效地使用。例如，具有羧基的药物有可能与糖醇引起脱水反应而生成杂质，但本发明的口腔内崩解片的情形中，由于糖醇并不必须，故不会产生这类脱水反应。此外，本发明的口腔内崩解片与以前的以糖醇为主体的口腔内崩解片相比，由于以低压片压力来进行压片也可获得适度的硬度，故在将被膜容易被压片时的压力破坏的被覆药物用作药效成分时也有效。

作为药效成分的配合比例，从硬度和崩解时间的观点出发，相对于片剂总重量通常为0.01～60重量％，优选0.01～50重量％，进一步优选0.01～25重量％，特别优选0.01～10重量％。

添加剂

本发明的片剂进一步地可根据需要含有片剂制备中一般所使用的各种添加剂。可以在不损害本发明的口腔内崩解片的崩解性或成形性的范围内，使用该添加剂，作为添加剂的配合比例，通常为0.01～40重量％，优选0.01～20重量％，进一步优选0.01～10重量％。

作为添加剂，可举出例如：赋形剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂/矫臭剂、香料、流化剂、抗静电剂、着色剂、包衣剂。此外，除了天然淀粉类之外，还可以加入不影响本发明效果的崩解剂作为添加剂。上述添加剂可以单独使用，或者也可以按任意比例将两种以上混合使用。

作为上述赋形剂，可举出例如：木糖醇、山梨糖醇、海藻糖、葡萄糖、白糖、乳糖水合物、硫酸钙、碳酸钙。

作为上述粘合剂，可举出例如：阿拉伯胶、阿拉伯胶粉末、部分α化淀粉、明胶、琼脂、糊精、普鲁兰多糖、聚维酮、聚乙烯醇、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。

作为上述甜味剂，可举出例如：阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、果糖、还原麦芽糖糖稀、甘草酸二钾、糖精、糖精钠、三氯蔗糖、甜菊糖、甜味蛋白。

作为上述矫味剂/矫臭剂，可举出例如：天冬氨酸钠、丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、谷酰胺、谷氨酸精氨酸、谷氨酸盐酸盐、谷氨酸钠等氨基酸及其盐、己二酸、抗坏血酸、枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸等有机酸、甘草、枸橼酸三乙酯、牛磺酸、鞣酸。

作为上述香料，可举出例如：橙香精、橙油、焦糖、樟脑、桂皮油、留兰香油、草莓香精、巧克力香精、樱桃香料、橙皮油、松油、薄荷油、香草香料、苦香精、水果香料、胡椒薄荷香精、混合香料、薄荷香料、薄荷醇、柠檬粉、柠檬油、玫瑰油。

作为上述流化剂，可举出例如：含水二氧化硅、轻质无水硅酸、重质无水硅酸、氧化钛。

作为上述抗静电剂，可举出例如：含水二氧化硅、轻质无水硅酸、滑石。

作为上述着色剂，可举出例如：食用红色3号、食用黄色5号、食用蓝色1号等食用色素、黄色三氧化二铁、三氧化二铁、褐色氧化铁、黑氧化铁、叶绿素铜、叶绿素铜钠、核黄素、粉茶末。

作为上述包衣剂，可举出例如：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、阿拉伯胶粉末、乙基纤维素、欧巴代(Opadry)、巴西棕榈蜡、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纤维素、羧甲纤维素钠、干燥甲基丙烯酸共聚物、硬脂醇、鲸蜡醇、虫胶、明胶、羟丙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖、聚维酮、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯醇共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、富马酸-硬脂酸-聚乙烯缩乙醛二乙基氨基乙酸酯-羟丙基甲基纤维素混合物、聚乙烯缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物。

口腔内崩解片

本发明中，口腔内崩解片意指即使无水服用也在口腔内迅速崩解的片剂，通常意指仅用口腔内的唾液而在30秒以内(优选28秒以内、进一步优选25秒以内)崩解的片剂。此外，作为口腔内崩解片，在PTP取出时，可具有不产生破裂.残缺程度的片剂硬度。对于本发明的口腔内崩解片，具体地，绝对硬度为1.0N/mm²以上，优选1.5N/mm²以上，进一步优选2.0N/mm²以上。应予说明，绝对硬度是指根据用片剂硬度计计测得到的压裂硬度与片剂截面积(＝直径×厚度)，如下所述地计算得到的值。

绝对硬度[N/mm²]＝硬度[N]÷(片剂直径[mm]×片剂厚度[mm])

进一步地，本发明的口腔内崩解片是即使在加湿条件下保存，硬度降低也小的口腔内崩解片。例如，即使在40℃相对湿度75％的条件下保存3天，绝对硬度也为1.0N/mm²以上，优选1.5N/mm²以上，进一步优选2.0N/mm²以上。

应予说明，本说明书中，作为表示加湿前的硬度被维持程度的指标(表示加湿后的硬度降低抑制程度的指标)，使用由下述式所示的硬度维持率。

硬度维持率(％)＝加湿后的绝对硬度÷加湿前的绝对硬度×100

本发明中，例如，加湿条件为40℃相对湿度75％的条件下，保存3天时，硬度维持率通常为50％以上、优选53％以上、进一步优选55％以上、最优选60％以上。

本发明中，“基本由(a)结晶纤维素、(b)磷酸氢钙类、(c)天然淀粉类、(d)润滑剂和(e)药效成分构成的口腔内崩解片”意指，除了(a)结晶纤维素、(b)磷酸氢钙类、(c)天然淀粉类、(d)润滑剂和(e)药效成分之外，在不影响本发明效果的范围内还可以含有上述添加剂的口腔内崩解片。具体地，该添加剂的配合比例通常为0.01～40重量％，优选0.01～20重量％，进一步优选0.01～10重量％。其中，该添加剂含有天然淀粉类之外的崩解剂时，天然淀粉类之外的崩解剂的配合比例为0.01～5重量％。

本发明中，“粉末状或粒状的结晶纤维素(a)、磷酸氢钙类(b)和天然淀粉类(c)”意指，结晶纤维素(a)、磷酸氢钙类(b)、天然淀粉类(c)的各成分，未与其它成分进行造粒地由单一成分构成的粉末状或粒状的结晶纤维素(a)、磷酸氢钙类(b)和天然淀粉类(c)。

此外，在配药药房等医疗现场中，假想室内环境的变化。特别地，关于湿度，在空调不工作的时间段，药剂有可能暴露于天气气候的影响所致的加湿环境下。

在这种状况下的医疗现场中，期望创造出从PTP包装或药剂盒取出后，也可维持片剂物性的口腔内崩解片，因此，期望不仅“加湿后硬度”满足一定的基准，还期望加湿所致的变化少，即“硬度维持率”高。“硬度维持率”低则意味着加湿时片剂内部环境的变化大，容易成为片剂的破裂·残缺产生的原因。

此外，即使在医疗现场的工作时间之外暴露于加湿环境下，通过在工作时间内将湿度控制到较低的状态，只要硬度恢复，则在利用片剂分包机的一包化作业中难以产生破裂·残缺，基本不成为问题。

本发明中，例如、加湿条件为重复加湿与干燥的循环保存(25℃相对湿度75％的条件下3天、25℃相对湿度11％的条件下1天、25℃相对湿度75％的条件下3天、25℃相对湿度11％的条件下1天)时的硬度维持率优选70％以上，进一步优选75％以上，最优选80％以上。

本发明的特征在于，不仅加湿前，在加湿后也具有高片剂硬度和适度的崩解时间，且加湿前与加湿后的片剂硬度的差异小，即硬度维持率高。具体地，本发明的口腔内崩解片为满足加湿前和加湿后的绝对硬度为1.0N/mm²以上，加湿前和加湿后的口腔内崩解时间在30秒以内，硬度维持率为50％以上的基准的口腔内崩解片。更优选为满足加湿前和加湿后的绝对硬度为1.5N/mm²以上、加湿前和加湿后的口腔内崩解时间在30秒以内，硬度维持率为55％以上的基准的口腔内崩解片。进一步优选为满足加湿前和加湿后的绝对硬度为2.0N/mm²以上、加湿前和加湿后的口腔内崩解时间在28秒以内，硬度维持率为60％以上的基准的口腔内崩解片。最优选为满足加湿前和加湿后的绝对硬度为2.0N/mm²以上、加湿前和加湿后的口腔内崩解时间在25秒以内，硬度维持率为60％以上的基准的口腔内崩解片。作为上述加湿条件，可举出例如：在40℃相对湿度75％的条件下保存3天。

对于制备本发明的口腔内崩解片的方法没有特别限定，可为任意方法。例如，可以将结晶纤维素、磷酸氢钙类、天然淀粉类、任意的药效成分、润滑剂、和根据需要的添加剂混合，之后，通过直接压缩成形(即、直接压片)得到片剂。具体地，可举出在混合粉末状或粒状的结晶纤维素(a)、磷酸氢钙类(b)和天然淀粉类(c)、以及药效成分(e)而得的组合物中添加润滑剂(d)并进行压缩成形的方法。药效成分(e)可以以苦味遮蔽、缓释化等药物的控释、药物的稳定化、和制备性的改善(例如，流动性的改善、混合性的改善、压片障碍的防止)等为目的，利用本身公知的方法进行被覆而使用。使用的各成分具有凝集性，或结晶大等，药效成分的含量均一性受到阻碍时，可以将各片剂成分在混合前或混合后利用粉碎等手法，调整为能够保证含量均一性的粒径。此外，根据需要，也可以用粘合剂对混合物进行造粒后，进行压缩成形。

一般地，制作片剂之际，考虑药物的稳定性，以降低片剂水分值的方式制备的情况居多。本发明中，刚压片后的片剂的水分值增高时，则可见片剂的硬度维持率可较高维持的倾向。压片后的片剂的水分值没有特别限定，但作为水分活性值，优选0.3～0.9aw，更优选0.6～0.8aw。此处所说的水分活性值是指，放入了组合物的密闭容器的水蒸气压(P)与该温度下的纯水的蒸汽压(P₀)的比，故表示为下式。

水分活性值＝P÷P₀

水分活性值可以通过例如便携式水分活性计(DECAGON制造、Pawkit)等装置来测定。为了对刚压片后的片剂的水分值进行调整，可以在进行压缩成形的工序以前加入对组合物进行加湿的工序。

对于片剂的成形方法没有特别限定，可以使用旋转式压片机、单冲压片机或液压压机等的压缩成形法。压缩成形压力只要是能赋予片剂充分强度的程度，则没有特别限定。

本发明中所得片剂的形状没有特别限定，可以是圆形片、圆形R片、圆角方片(円形すみ角錠)或各种异形片等任意的形状，也可以制为分割片。

本发明的口腔内崩解片可通过将原料混合后直接压片，或者造粒等简便的方法制备，由于不需喷雾干燥等特殊的工序，故在制备的操作方面简便，在制备成本方面具有经济性。

[实施例]

以下，列举实施例和比较例，进一步具体说明本发明，但本发明不受它们的限定。

本实施例中，无水磷酸氢钙、玉米淀粉、硬脂酸镁、羧甲纤维素若无特别明示，则使用以下物质。

无水磷酸氢钙(GS：协和化学社制造)、硬脂酸镁(轻质、植物性：太平化学产业社制造)、玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W：日本食品化工社制造)、羧甲纤维素(NS-300：五德药品社制造)。

结晶纤维素使用如下述各种标准松密度的结晶纤维素，且以下实施例中记载了其商品名。CEOLUS PH-101(0.29g/cm³)、CEOLUSPH-102(0.30g/cm³)、CEOLUS PH-301(0.41g/cm³)、CEOLUSPH-302(0.43g/cm³)、CEOLUS KG-802(0.21g/cm³)、CEOLUSPH-F20J(0.23g/cm³)(均为旭化成Chemicals社制造。括弧内的数字表示标准松密度。)。

此外，片剂压片之际使用的液压压机使用简易成形机TB-20H(NPa SYSTEM社制造)。

实施例和比较例中所得的片剂的片剂硬度和口腔内崩解时间以下述试验方法测定。

片剂硬度：使用片剂硬度计(TH-203MP：富山产业制造)，测定在直径方向上压坏所需要的力。使用片剂硬度计计测得到的压裂硬度的值，通过下式计算绝对硬度。

绝对硬度[N/mm²]＝硬度[N]÷(片剂直径[mm]×片剂厚度[mm])

口腔内崩解时间：测定将片剂含在口腔内直到片剂完全崩解的时间。试验后吐出内容物，用清水将口腔内洗净。

比较例1

<不含崩解剂的配方>

以表1所示比例混合结晶纤维素(CEOLUS PH-101)、无水磷酸氢钙和硬脂酸镁。对所得混合物使用液压压机制作片剂(压片条件：压片压力6kN、120mg/片、直径7mm、圆角方片)。

[表1]

表1不含崩解剂的配方配方比(重量％)

成分	比较例1-1	比较例1-2	比较例1-3	比较例1-4	比较例1-5	比较例1-6	比较例 1-7
								结晶纤维素	79.4	69.4	59.5	49.6	39.7	29.8	19.8
无水磷酸氢钙	19.8	29.8	39.7	49.6	59.5	69.4	79.4
								硬脂酸镁	0.8	0.8	0.8	0.8	0.8	0.8	0.8
合计	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0

使用所得片剂，在加湿前和40℃相对湿度75％的条件下加湿3天后，测定片剂硬度和口腔内崩解时间，所得结果示于表2。加湿前的片剂，硬度1.0N/mm²以上、崩解时间30秒以内，为良好，与之相对，加湿后的片剂，口腔内崩解时间超过100秒，未能维持良好的崩解性。

[表2]

表2不含崩解剂的配方的比较

实施例1和比较例2

<崩解剂的种类(1)>

以表3所示比例混合结晶纤维素(CEOLUS PH-101)、无水磷酸氢钙和各崩解剂，在混合粉末中加入硬脂酸镁并进一步混合。对所得混合物使用液压压机制作片剂(压片条件：压片压力6kN、120mg/片、直径7mm、圆角方片)。

作为崩解剂，使用玉米淀粉、交联聚维酮(Kollidon CL：BASFJAPAN社制造)、羧甲纤维素、羧甲基淀粉钠(EXPLOTAB：木村产业社制造)、交联羧甲基纤维素钠(AcDiSol：五协产业社制造)、羧甲纤维素钙(ECG-505：五德药品社制造)、低取代度羟丙基纤维素(LH-11：信越化学工业社制造)。

[表3]

表3崩解剂的种类配方比(重量％)

使用所得片剂，在加湿前和40℃相对湿度75％的条件下加湿3天后，测定片剂硬度和口腔内崩解时间，所得结果示于表4。

添加玉米淀粉作为崩解剂时，对于加湿前和加湿后，绝对硬度为1.0N/mm²以上、且口腔内崩解时间维持于30秒以内，硬度维持率可较高地维持在50％以上(实施例1)。

另一方面，使用其它的崩解剂时，并无满足以下全部基准者：加湿前和加湿后的绝对硬度为1.0N/mm²以上、加湿前和加湿后的口腔内崩解时间在30秒以内、硬度维持率为50％以上。

[表4]

表4崩解剂的种类的比较

实施例2和比较例3

<崩解剂的种类(2)>

以表5所示比例混合结晶纤维素(CEOLUS PH-101)、无水磷酸氢钙和各崩解剂，在混合粉末中加入硬脂酸镁并进一步混合。对所得混合物使用液压压机制作片剂(压片条件：压片压力6kN、120mg/片、直径7mm、圆角方片)。

作为崩解剂，使用玉米淀粉或羧甲纤维素。为了比较而未使用崩解剂时也同样地制作片剂。

[表5]

表5玉米淀粉的效果配方比(重量％)

成分	实施例2	比较例3-1	比较例3-2
				结晶纤维素	36.0	36.0	40.0
无水磷酸氢钙	53.9	53.9	59.9
				玉米淀粉	10.0	-	-
羧甲纤维素	-	10.0	-
				硬脂酸镁	0.1	0.1	0.1
合计	100.0	100.0	100.0

使用所得片剂，在加湿前和40℃相对湿度75％的条件下规定期间加湿后，测定片剂硬度和口腔内崩解时间，所得结果示于表6。

添加玉米淀粉时，即使14天加湿后，仍为良好：绝对硬度为1.0N/mm²以上、口腔内崩解时间维持在30秒以内，硬度维持率为50％以上。

另一方面，添加羧甲纤维素时，3天加湿后，硬度维持率就已经低于50％，加湿所致的片剂物性的变化大。若加湿保存延长至14天，则硬度维持率降低至40％。此时，在片剂表面可见微小但存在的凹凸。此外，不添加崩解剂时，随着加湿期间的延长，口腔内崩解时间延迟，14天加湿后，口腔内崩解时间显著减慢至115秒。

崩解剂为天然淀粉类的本发明的口腔内崩解片与崩解剂为羧甲纤维素的口腔内崩解片相比，在可维持加湿条件下保存后的硬度方面优异。

[表6]

表6玉米淀粉的效果的比较 (保存条件：40℃相对湿度75％)

在配药药房等中，假想工作时间内外的湿度变化。因此，将实施例2和比较例3-1中制作的片剂，在25℃下循环保存(相对湿度75％下3天、之后相对湿度11％下1天的循环重复2次)。测定保存前和保存后的片剂硬度和口腔内崩解时间，所得结果示于表7。

添加玉米淀粉时，硬度维持率为95％，硬度基本不降低。另一方面，添加羧甲纤维素时，硬度降低30％以上。

[表7]

表7玉米淀粉的效果的比较 (25℃循环保存)

循环保存条件：

25℃相对湿度75％3天→25℃相对湿度11％1天→25℃相对湿度75％3天→25℃相对湿度11％1天

由以上结果可知，添加玉米淀粉时，在医疗现场即使暴露于加湿环境，只要之后变为低湿度环境，则可恢复到接近于加湿前的硬度。

实施例3和比较例4

<天然淀粉类的种类>

以表8所示比例混合结晶纤维素(CEOLUS PH-101)、无水磷酸氢钙和各淀粉类，在混合粉末中加入硬脂酸镁并进一步混合。对所得混合物使用液压压机制作片剂(压片条件：压片压力马铃薯淀粉(4kN)、马铃薯淀粉之外(6kN)、120mg/片、直径7mm、圆角方片)。

淀粉类使用玉米淀粉、小麦淀粉(松谷菊：松谷化学工业社制造)、稻米淀粉(粳米淀粉：岛田化学工业社制造)、马铃薯淀粉(松谷ひまわり：松谷化学工业社制造)、α化淀粉(AMICOL C：日淀化学社制造)、部分α化淀粉(Starch 1500：日本Colorcon社制造)。

[表8]

表8天然淀粉类的种类配方比(重量％)

使用所得片剂，在加湿前和40℃相对湿度75％的条件下加湿3天后，测定片剂硬度和口腔内崩解时间，所得结果示于表9。添加小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉作为崩解剂时，由于满足加湿前和加湿后的绝对硬度为1.0N/mm²以上、口腔内崩解时间在30秒以内、硬度维持率为50％以上的基准，故发挥与玉米淀粉相同的效果。

另一方面，添加AMICOL C或Starch 1500的加工淀粉时，不能抑制加湿后的崩解延迟，口腔内崩解时间超过30秒。

[表9]

表9天然淀粉类的种类的比较

实施例4

<结晶纤维素的种类>

以表10所示比例混合各种结晶纤维素、无水磷酸氢钙和玉米淀粉，在混合粉末中加入硬脂酸镁并进一步混合。对所得混合物使用液压压机制作片剂(压片条件：压片压力CEOLUS KG-802和PH-F20J(4kN)，CEOLUS KG-802和PH-F20J之外(6kN)，120mg/片、直径7mm、圆角方片)。

[表10]

表10结晶纤维素的种类配方比(重量％)

使用所得片剂，在加湿前和40℃相对湿度75％的条件下加湿3天后，测定片剂硬度和口腔内崩解时间，所得结果示于表11。任一使用结晶纤维素的情形，均满足加湿前和加湿后的绝对硬度为1.0N/mm²以上、口腔内崩解时间在30秒以内、和硬度维持率为50％以上的条件。

从加湿后的口腔内崩解时间的观点出发，优选CEOLUS PH-101(0.29g/cm³)、CEOLUS PH-102(0.30g/cm³)、CEOLUSPH-301(0.41g/cm³)、CEOLUS PH-302(0.43g/cm³)，这些结晶纤维素的松密度为0.29～0.43g/cm³。

[表11]

表11结晶纤维素的种类的比较

()内表示结晶纤维素的松密度。

实施例5

<润滑剂的种类>

以表12所示比例混合结晶纤维素(CEOLUS PH-101)、无水磷酸氢钙和玉米淀粉，在混合粉末中加入润滑剂并进一步混合。对所得混合物使用液压压机，以压片压力6kN，制作每1片120mg、直径7mm、圆角方片。润滑剂使用硬脂酸(硬脂酸酸A：日本精化社制造)、硬脂酸钙(太平化学产业社制造)、硬酯酰富马酸钠(PROVE：木村产业社制造)、滑石(林化成社制造)、轻质无水硅酸(AEROSIL 200：日本AEROSIL社制造)。

[表12]

表12润滑剂的种类配方比(重量％)

使用所得片剂，在加湿前和40℃相对湿度75％的条件下加湿3天后，测定片剂硬度和口腔内崩解时间，所得结果示于表13。使用任一润滑剂时，均满足加湿前和加湿后的绝对硬度、口腔内崩解时间、和硬度维持率的全部基准，与润滑剂的种类无关地发挥相同的效果。

[表13]

表13润滑剂的种类的比较

实施例6和比较例5

<无水磷酸氢钙的配合比例>

以表14所示比例混合结晶纤维素(CEOLUS PH-101)、无水磷酸氢钙和玉米淀粉，在混合粉末中加入硬脂酸镁并进一步混合。对所得混合物使用液压压机，以压片压力6kN，制作每1片120mg、直径7mm、圆角方片。

[表14]

表14无水磷酸氢钙的配合比例配方比(重量％)

成分	比较例 5-1	实施例 6-1	实施例 6-2	实施例 6-3	比较例 5-2	比较例 5-3
							结晶纤维素	69.2	59.2	49.2	29.2	19.2	9.2
无水磷酸氢钙	20.0	30.0	40.0	60.0	70.0	80.0
							玉米淀粉	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0
硬脂酸镁	0.8	0.8	0.8	0.8	0.8	0.8
							合计	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0

使用所得片剂，在加湿前和40℃相对湿度75％的条件下加湿3天后，测定片剂硬度和口腔内崩解时间，所得结果示于表15。

无水磷酸氢钙的配合比例为30～60重量％时，满足加湿前和加湿后的绝对硬度为1.0N/mm²以上、口腔内崩解时间在30秒以内、硬度维持率为50％以上的基准，得到良好的片剂。无水磷酸氢钙的配合比例为20重量％时，以及70重量％以上时，加湿后的绝对硬度和硬度维持率满足基准，但加湿后的口腔内崩解时间超过30秒，不满足基准。

[表15]

表15无水磷酸氢钙的配合比例的比较

()内表示无水磷酸氢钙的配合比例。

实施例7和比较例6

<玉米淀粉的配合比例>

以表16所示比例混合作为药效成分的乙柳酰胺、结晶纤维素(CEOLUS PH-101)、无水磷酸氢钙和玉米淀粉，在混合粉末中加入硬脂酸镁并进一步混合。对所得混合物使用液压压机，制作每1片120mg、直径7mm、圆角方片。压片压力在玉米淀粉的配合比例为1～3重量％时定为4kN、玉米淀粉的配合比例为5～20重量％时定为6kN、玉米淀粉的配合比例为25～40重量％时定为10kN。

[表16]

表16玉米淀粉的配合比例配方比(重量％)

成分	比较例6-1	比较例6-2	实施例7-1	实施例7-2	实施例7-3	实施例7-4	实施例7-6	实施例7-6	实施例7-7
										乙柳酰胺	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
结晶纤维素	55.2	54.2	53.2	51.2	46.2	36.2	31.2	26.2	16.2
										无水磷酸氢钙	38.0	38.0	38.0	38.0	38.0	38.0	38.0	38.0	38.0
玉米淀粉	1.0	2.0	3.0	5.0	10.0	20.0	25.0	30.0	40.0
										硬脂酸镁	0.8	0.8	0.8	0.8	0.8	0.8	0.8	0.8	0.8
合计	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0

使用所得片剂，在加湿前和40℃相对湿度75％的条件下加湿3天后，测定片剂硬度和口腔内崩解时间，所得结果示于表17。

玉米淀粉的配合比例在片剂中为3～40重量％的范围内，则满足加湿前和加湿后的绝对硬度为1.0N/mm²以上、口腔内崩解时间在30秒以内、硬度维持率为50％以上的基准，可得到良好的片剂。玉米淀粉的配合比例为2重量％以下时，加湿后的口腔内崩解时间超过30秒，不满足基准。

[表17]

表17玉米淀粉的配合比例的比较

()内表示玉米淀粉的配合比例。

实施例8和比较例7

<润滑剂的量>

以表18所示比例混合结晶纤维素(CEOLUS PH-101)、无水磷酸氢钙和玉米淀粉，在混合粉末中加入硬脂酸镁并进一步混合。对所得混合物使用液压压机，以压片压力6kN，制作每1片120mg～122mg、直径7mm、圆角方片。

[表18]

表18硬脂酸镁的配合比例配方比(重量％)

成分	实施例8-1	实施例8-2	实施例8-3	实施例8-4	实施例8-5	实施例8-6	实施例8-7	比较例7-1	比较例7-2
										结晶纤维素	36.0	36.0	35.8	35.7	35.6	35.4	35.3	35.2	34.9
无水磷酸氢钙	54.0	53.9	53.7	53.5	53.4	53.0	52.9	52.9	52.4
										玉米淀粉	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	9.9	9.8
硬脂酸镁	0.01	0.1	0.5	0.8	1.0	1.6	1.8	2.0	2.9
										合计	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
每1片的重量(mg)	120	120	121	120	120	120	120	121	122

使用所得片剂，在加湿前和40℃相对湿度75％的条件下加湿3天后，测定片剂硬度和口腔内崩解时间，所得结果示于表19。

随着硬脂酸镁配合比例的增加，特别是加湿后的崩解时间延迟。硬脂酸镁的配合比例在0.01～1.8重量％的范围内，则满足加湿前和加湿后的绝对硬度为1.0N/mm²以上、口腔内崩解时间在30秒以内、硬度维持率为50％以上的基准，得到良好的片剂。硬脂酸镁的配合比例为2重量％以上时，加湿后的硬度降低小，但加湿后的崩解时间延迟，口腔内崩解时间超过30秒。

[表19]

表19硬脂酸镁的配合比例的比较

()内表示硬脂酸镁的配合比例。

实施例9和比较例8

<药效成分的配合比例(1)>

以表20所示比例混合乙柳酰胺、结晶纤维素(CEOLUS PH-101)、无水磷酸氢钙和玉米淀粉，在混合粉末中加入硬脂酸镁并进一步混合。对所得混合物使用液压压机，制作每1片120mg、直径7mm、圆角方片。压片压力在乙柳酰胺的配合比例为0.01～50重量％时定为6kN，在乙柳酰胺的配合比例为60重量％以上时定为4kN。

除了药效成分，使成分的配方比率恒定，使药效成分在0.01～70重量％间变动。

[表20]

表20药效成分的配合比例配方比(重量％)

成分	实施例 9-1	实施例 9-2	实施例 9-3	实施例 9-4	实施例 9-5	比较例 8-1
							乙柳酰胺	0.01	10.00	25.00	50.00	60.00	70.00
结晶纤维素	49.19	44.28	36.90	24.60	19.68	14.76
							无水磷酸氢钙	40.00	36.00	30.00	20.00	16.00	12.00
玉米淀粉	10.00	9.00	7.50	5.00	4.00	3.00
							硬脂酸镁	0.80	0.72	0.60	0.40	0.32	0.24
合计	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

使用所得片剂，在加湿前和40℃相对湿度75％的条件下加湿3天后，测定片剂硬度和口腔内崩解时间，所得结果示于表21。

乙柳酰胺的配合比例在0.01～60重量％的范围内，则满足加湿前和加湿后的绝对硬度为1.0N/mm²以上、口腔内崩解时间在30秒以内、硬度维持率为50％以上的基准，得到良好的片剂。乙柳酰胺的配合比例为70重量％以上时，加湿后的口腔内崩解时间超过30秒，不满足基准。

从以上结果可以确认，相对于片剂总重量即使添加药效成分的乙柳酰胺60重量％，也发挥本发明的效果。

[表21]

表21药效成分的配合比例的比较

()内表示乙柳酰胺的配合比例。

实施例10和比较例9

<药效成分的配合比例(2)>

以表22所示比例混合乙柳酰胺、结晶纤维素(CEOLUS PH-101)、无水磷酸氢钙和玉米淀粉，在混合粉末中加入硬脂酸镁并进一步混合。对所得混合物使用液压压机，以压片压力6kN，制作每1片120mg、直径7mm、圆角方片。

无水磷酸氢钙的配合比例定为除了药效成分的片剂成分合计量的40％。

[表22]

表22药效成分的配合比例配方比(重量％)

成分	实施例 10-1	实施例 10-2	实施例 10-3	实施例 10-4	实施例 10-5	比较例9-1
							乙柳酰胺	0.0	5.0	10.0	25.0	50.0	70.0
结晶纤维素	49.2	46.2	43.2	34.2	19.2	7.2
							无水磷酸氢钙	40.0	38.0	36.0	30.0	20.0	12.0
玉米淀粉	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0
							硬脂酸镁	0.8	0.8	0.8	0.8	0.8	0.8
合计	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0

使用所得片剂，在加湿前和40℃相对湿度75％的条件下加湿3天后，测定片剂硬度和口腔内崩解时间，所得结果示于表23。

乙柳酰胺的配合比例在0～50重量％的范围内，则满足加湿前和加湿后的绝对硬度为1.0N/mm²以上、口腔内崩解时间在30秒以内、硬度维持率为50％以上的基准，得到良好的片剂。乙柳酰胺的配合比例为70重量％以上时，加湿后的口腔内崩解时间超过30秒，不满足基准。

从以上结果可以确认，药效成分的乙柳酰胺即使加入片剂总重量的50重量％，也发挥本发明的效果。

此外，对于实施例10-1～10-5的加湿前和加湿后的片剂，未感觉发涩或发干，有良好的服用性。进一步地，未见加湿所致的片剂表面的凹凸等性状变化。

[表23]

表23药效成分的配合比例的比较

()内表示乙柳酰胺的配合比例。

实施例11

<药效成分的种类>

以表24所示比例混合药效成分、结晶纤维素、无水磷酸氢钙和玉米淀粉，在混合粉末中加入硬脂酸镁并进一步混合。对所得混合物使用液压压机，制作每1片120mg、直径7mm、圆角方片。压片压力定为：对乙酰氨基酚15kN、对乙酰氨基酚之外6kN。药效成分使用枸橼酸莫沙必利·二水合物(大日本住友制药社制造)、抗坏血酸(NACALAI TESQUE社制造)、消炎痛粉碎品(大日本住友制药社制造)、对乙酰氨基酚粉碎品(山本工业社制造：平均粒径17.7μm)。

[表24]

表24药效成分的种类配方比(重量％)

成分	实施例 11-1	实施例 11-2	实施例 11-3	实施例 11-4
					枸橼酸莫沙必利· 二水合物	4.2	-	-	-
抗坏血酸	-	10.0	-	-
					消炎痛	-	-	20.8	-
对乙酰氨基酚	-	-	-	50.0
					结晶纤维素 (CEOLUS PH-101)	45.0	39.2	-	9.2
结晶纤维素 (CEOLUS PH-102)	-	-	28.4	-
					无水磷酸氢钙 (GS)	40.0	40.0	-	30.0
无水磷酸氢钙 (轻质)	-	-	40.0	-
					玉米淀粉	10.0	10.0	10.0	10.0
硬脂酸镁	0.8	0.8	0.8	0.8
					合计	100.0	100.0	100.0	100.0

使用所得片剂，在加湿前和40℃相对湿度75％的条件下加湿3天后，测定片剂硬度和口腔内崩解时间，所得结果示于表25。

含有枸橼酸莫沙必利·二水合物、抗坏血酸、消炎痛、对乙酰氨基酚作为药效成分时，也满足加湿前和加湿后的绝对硬度为1.0N/mm²以上、口腔内崩解时间在30秒以内、硬度维持率为50％以上的基准，得到良好的片剂。

从以上结果可以确认，与药效成分的种类无关，本发明中的口腔内崩解片的效果得到发挥。

[表25]

表25药效成分的种类的比较

实施例12

含药效成分的粒子的制备

1)含对乙酰氨基酚的粒子

对对乙酰氨基酚实施包衣，以达到被膜量10％，制为含对乙酰氨基酚的粒子。被膜成分使用Aquacoat(旭化成Chemicals社制造)、三醋精、和甘露糖醇为100∶25∶50重量％的被膜成分。

2)含枸橼酸莫沙必利的粒子

向精制水567g中加入聚山梨醇酯80(日本药典聚山梨醇酯80(HX)：日本油脂株式会社制造)31.5g，充分混和后，加入滑石(林化成株式会社制造)73.5g、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol：FMCBioPolymer社制造)52.5g，并充分搅拌(第1液)。与之分别地，将氢氧化钠溶解于精制水67.65g中得到的溶液缓缓加入甲基丙烯酸共聚物LD(POLYQUID PA-30S：三洋化成工业株式会社制造)705g中，并进行搅拌(第2液)。向第1液中加入第2液以悬浊，用177μm开口直径的筛网，过筛，制为被覆包衣分散液。

将枸橼酸莫沙必利·二水合物346.5g与轻质无水硅酸(AEROSIL200：日本AEROSIL株式会社制造)3.5g用500μm开口直径的筛网过筛，并在聚乙烯袋内充分混合，配制含药物的组合物后，放入带有强制循环装置的Wurster型流化床造粒机(改良Wurster型流化床造粒机、MP-01SPC、株式会社POWREX制)，将上述的被覆包衣分散液喷雾。喷雾时，保持给气温度约80～90℃、排气温度约26～30℃，以底喷方式，在喷雾液流量10～12g/分、喷气流量80L/分、喷气压力0.2～0.3MPa、侧气压力0.2～0.25MPa、给气风量约0.30～0.55m³/分条件下进行制备。在被覆包衣分散液的喷雾量为约1306g的时刻终止包衣，进行干燥直到排气温度达到42℃。将所得的粒子用32孔(开孔500μm)的筛子过筛，得到平均粒径为约98μm的含药物粒子。

以表26所示比例混合以上述方法制备的含药效成分的粒子、结晶纤维素(CEOLUSPH-101)、无水磷酸氢钙和玉米淀粉，在混合粉末中加入硬脂酸镁并进一步混合。对所得混合物使用液压压机，以压片压力6kN，制作每1片120mg、直径7mm、圆角方片。

[表26]

表26药效成分的种类配方比(重量％)

成分	实施例 12-1	实施例 12-2
			含对乙酰氨基酚的粒子	11.0	-
含枸橼酸莫沙必利的粒子	-	8.0
			结晶纤维素 (PH-101)	38.2	-
结晶纤维素 (PH-301)	-	41.2
			无水磷酸氢钙 (GS)	40.0	-
无水磷酸氢钙 (重质)	-	40.0
			玉米淀粉	10.0	10.0
硬脂酸镁	0.8	0.8
			合计	100.0	100.0

使用所得片剂，在加湿前和40℃相对湿度75％的条件下加湿3天后，测定片剂硬度和口腔内崩解时间，所得结果示于表27。

药效成分为含枸橼酸莫沙必利的粒子、和含对乙酰氨基酚的粒子时，也满足加湿前和加湿后的绝对硬度为1.0N/mm²以上、口腔内崩解时间在30秒以内、硬度维持率为50％以上的基准，得到良好的片剂。

从以上结果可以确认，即使使用含有药效成分的粒子，也发挥本发明中的口腔内崩解片用组合物的效果。

[表27]

表27药效成分的种类的比较

产业实用性

根据本发明，可提供不仅加湿前而且加湿后也兼具高片剂硬度与适度的崩解时间的口腔内崩解片。

该申请以在日本申请的日本特愿2007-302284为基础，其内容全部包含于本说明书中。

Claims

1.口腔内崩解片，其是含有(a)结晶纤维素、(b)磷酸氢钙类、(c)天然淀粉类、(d)润滑剂和(e)药效成分的口腔内崩解片，其中，相对于该崩解片100重量％的配合比例为(a)9～60重量％、(b)30～60重量％、(c)3～40重量％、(d)0.01～1.8重量％和(e)0.01～50重量％，(a)结晶纤维素的松密度为0.1～0.5g/cm³，松密度根据使用斯科特容量计的松表观密度而测定，(b)是未与其它成分进行造粒地由单一成分构成的粉末状或粒状，并且所述口腔内崩解片通过直接压缩成形得到，在40℃相对湿度75％的条件下保存3天后的口腔内崩解时间在30秒以内。

2.权利要求1所述的口腔内崩解片，其中，结晶纤维素(a)的配合比例为9～53重量％，天然淀粉类(c)的配合比例为3～30重量％。

3.权利要求1或2的口腔内崩解片，进一步地含有选自赋形剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂/矫臭剂、香料、着色剂和包衣剂中的一种以上的添加剂，

所述赋形剂选自木糖醇、山梨糖醇、海藻糖、葡萄糖、白糖、乳糖水合物、硫酸钙、碳酸钙，

所述粘合剂选自阿拉伯胶、阿拉伯胶粉末、部分α化淀粉、明胶、琼脂、糊精、普鲁兰多糖、聚维酮、聚乙烯醇、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，

所述甜味剂选自阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、果糖、还原麦芽糖糖稀、甘草酸二钾、糖精、糖精钠、三氯蔗糖、甜菊糖、甜味蛋白，

所述矫味剂/矫臭剂选自氨基酸及其盐、有机酸、甘草、枸橼酸三乙酯、牛磺酸、鞣酸，其中，所述氨基酸及其盐是选自天冬氨酸钠、丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、谷酰胺、谷氨酸精氨酸、谷氨酸盐酸盐、谷氨酸钠的氨基酸及其盐，所述有机酸选自己二酸、抗坏血酸、枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸，

所述香料选自焦糖、樟脑、桂皮油、巧克力香精、香草香料、苦香精、水果香料、混合香料、薄荷香料、玫瑰油，

所述着色剂选自食用色素、黄色三氧化二铁、三氧化二铁、褐色氧化铁、黑氧化铁、叶绿素铜、叶绿素铜钠、核黄素、粉茶末，其中食用色素选自食用红色3号、食用黄色5号、食用蓝色1号，

所述包衣剂选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、阿拉伯胶粉末、乙基纤维素、欧巴代、巴西棕榈蜡、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纤维素、羧甲纤维素钠、干燥甲基丙烯酸共聚物、硬脂醇、鲸蜡醇、虫胶、明胶、羟丙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖、聚维酮、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯醇共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、富马酸-硬脂酸-聚乙烯缩乙醛二乙基氨基乙酸酯-羟丙基甲基纤维素混合物、聚乙烯缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物。

4.权利要求1所述的口腔内崩解片，其由结晶纤维素(a)、磷酸氢钙类(b)、天然淀粉类(c)、润滑剂(d)和药效成分(e)构成。

5.权利要求1所述的口腔内崩解片，其通过在混合粉末状或粒状的结晶纤维素(a)、磷酸氢钙类(b)和天然淀粉类(c)、以及药效成分(e)而得的组合物中添加润滑剂(d)并进行压缩成形而得。

6.权利要求1或2所述的口腔内崩解片，其通过以直接压片进行压缩成形而制备。

7.权利要求1或2所述的口腔内崩解片，其中，结晶纤维素(a)的配合比例为20～53重量％。

8.权利要求1或2所述的口腔内崩解片，其中，天然淀粉类(c)的配合比例为9～30重量％。

9.权利要求1或2所述的口腔内崩解片，其中，润滑剂(d)的配合比例为0.01～1.0重量％。

10.权利要求3所述的口腔内崩解片，其中，上述添加剂的配合比例为0.01～40重量％。

11.权利要求1或2所述的口腔内崩解片，其中，天然淀粉类(c)为选自玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉和马铃薯淀粉中的至少一种。

12.权利要求11所述的口腔内崩解片，其中，天然淀粉类(c)为玉米淀粉。

13.权利要求1或2所述的口腔内崩解片，其中，润滑剂(d)为选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬酯酰富马酸钠、滑石、轻质无水硅酸和硬脂酸镁中的至少一种。

14.权利要求13所述的口腔内崩解片，其中，润滑剂(d)为硬脂酸镁。

15.权利要求3所述的口腔内崩解片，其中，水果香料选自橙香精、草莓香精、樱桃香料、松油、柠檬粉、柠檬油。

16.权利要求3所述的口腔内崩解片，其中，薄荷香料选自留兰香油、薄荷油、胡椒薄荷香精、薄荷醇。

17.权利要求15所述的口腔内崩解片，其中，橙香精是橙油。

18.权利要求17所述的口腔内崩解片，其中，橙油是橙皮油。