CN101516403A - 口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种含有药物、α化度为30％～60％的经加工的淀粉类、以及糖类的口腔崩解片，以及将药物、α化度为30％～60％的经加工的淀粉类、以及糖类混合并打片，从而制备口腔崩解片的方法。上述口腔崩解片，无需使用特殊的赋形剂、设备等，在口腔中具有快速的崩解性、溶解性、并具有适度的硬度。

Description

口腔崩解片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种口腔崩解片及其制备方法，该片剂中分散存在有α化度为30％～60％的经加工的淀粉类、并且含有药物和糖类。
背景技术
近年来，人们研制了老年人、儿童能够无水服用的各种口腔崩解片。但是，对于任何口腔崩解片而言，为了防止在包括包装工序在内的生产过程中、运输过程中以及其后的医疗现场处理过程中，由于外力的作用而易于破碎，需要其具有充分的抗破碎强度(即，片剂的硬度)。但是，口腔内的崩解速度与片剂的强度通常不能兼而有之，所以必须使两者保持适当的平衡。
例如，Cardinal health公司生产的“Zydis(注册商标)”已经商品化，但是由于该制剂是采用冷冻干燥法制造的，所以，就必须使用冷冻干燥机等特殊的制造设备。而且，由于该制剂的片剂强度小，所以难以从PTP(Press Fhrough Package，泡罩包装)的泡罩中挤出，并且不易取出，所以不能满足老年人使用的需要。
此外，目前还有很多不采用冷冻干燥法而是采用压片法来制备口腔崩解片的报道。例如，专利文献1中记载了这样的生产方法：采用水等将药物与赋形剂、粘合剂等形成的混合物混合成一体，形成湿润粉体，再将该湿润粉体压缩、干燥而制成口腔崩解片。专利文献2中记载了将含有药物、糖类以及使该糖类达到湿润程度的水分的混合物在低压力下打片，干燥后制成口腔崩解片的生产方法。但是，由于上述这些方法均为湿式压片法，都需要解决原料粘冲的问题，因此，需要使用特殊的打片机等，这些方法都不是普通的方法。
另外，还有人报道了以崩解剂为主的口腔崩解片。例如，专利文献3中记载了使用特别微细化的低取代度羟丙基纤维素(L-HPC)的方法，该方法也不是普通的方法。
作为通常的固体制剂的赋形剂，广泛使用淀粉。例如，专利文献4中记载了片剂的制造方法，其特征在于，含有淀粉、水溶性赋形剂以及药效成分，其中，淀粉和水溶性赋形剂的合计量占制剂总量的50％以上，淀粉的加入量占淀粉和水溶性赋形剂合计量的5％～50％。但是，用这种方法制造的片剂的片剂强度实际上只有约3～5kg。专利文献5中记载了一种含有甘露醇、崩解剂、纤维素类、润滑剂以及淀粉类和乳糖中的至少一种的口腔崩解片的制造方法。该口腔崩解片是以甘露醇为基料、实质上含有交联聚维酮、交联羧甲基纤维素等超级崩解剂的口腔崩解片，其片剂硬度仅为约40～50N。专利文献6公开了一种由压缩成型物形成的口腔崩解片剂，该压缩成型物通过这样的方法制得：将用作片剂的赋形成分的糖或者糖醇，采用不溶于水但具有亲水性的造粒成分淀粉、含有淀粉的谷粉、无水硅酸微粒、羟丙基淀粉和交联聚维酮进行造粒，再将该造粒物压缩成型。但是，实际上，这种口腔崩解片的片剂强度也仅有约2～4kg。因此，采用上述方法制作的片剂的硬度不足，在加工方面仍有改善的余地。
专利文献7公开了关于部分分解处理淀粉颗粒的方法，其具有将淀粉进行酶分解处理后而得到的粘合剂、崩解剂和润滑剂的功能。但是，这种方法必须使用特殊的酶分解的方法，所以也不是普通的方法。此外，专利文献8公开了这样的方法：制备含有药物以及10～90重量％的淀粉的固体医药制剂(主要是颗粒剂)，然后再通过微波加热处理等的处理以进行α化，从而提高颗粒的强度。但是，上述这些文献中并没有关于口腔崩解片的制备的任何记载，而且制备固体制剂后所进行的处理方法是复杂的和不现实的。
到现在为止，虽然已知有各种类型的口腔崩解片，但是，至今还并不知道不需使用特殊的赋形剂和制造设备等、只利用简便的制备方法所得到的成形性和崩解性充分优异的口腔崩解片。
另外，表示片剂强度的单位为N(牛顿)，其换算关系为：9.807N＝1kp＝1kg。
专利文献1：日本特开平6-218028号公报(对应专利EP590963)
专利文献2：日本特开平5-271054号公报(对应专利EP553777)
专利文献3：日本特开2000-281564号公报
专利文献4：国际公开第00/47233号小册子
专利文献5：日本特开2000-273039号公报
专利文献6：日本特开2004-315483号公报
专利文献7：日本特开2004-137230号公报
专利文献8：日本特开2006-1924号公报
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的在于(1)提供一种不使用特殊的赋形剂和设备等、在口腔中具有快速崩解性、溶解性、并具有适度的硬度的口腔崩解片；以及，(2)提供一种利用通常的制备工艺的、工业化生产性优异的制备上述口腔崩解片的方法。
目前已知的口腔崩解片虽然具有优异的口腔崩解性，但是被指出在使用方面不具备足够的硬度。本发明人认为其原因在于，赋形剂本身不兼备优异的崩解性和优异的成形性。因此，通过深入研究，发现：通常来说，崩解性优异而成形性较差的淀粉通过加工处理或者在呈现出α化度时，其成形性和崩解性两方面都具有优异的性质。基于以上发现，经进一步反复研究，发现(1)将具有某种特定α化度的经加工的淀粉混合并制成片剂时，以及(2)将具有某种特定α化度的经加工的淀粉作为通常的赋形剂混合并造粒时，在这两者中的任何一种情况下，都可以得到作为口腔崩解片的物理强度高、而且服用后口腔崩解性优异的口腔崩解片，从而完成本发明。虽然目前已知采用淀粉类制备的口腔崩解片，但是，目前人们还不知道的是：加工后形成特定α化度的技术、以及具有特定α化度的淀粉类可以用作具有优异的成形性和崩解性的口腔崩解片的赋形剂。
解决问题的方法
即，本发明涉及以下内容：
[1]一种口腔崩解片，其中在该片剂中分散存在有α化度为30％～60％的经加工的淀粉类，并且其含有药物和糖类。
[2]根据[1]所述的口腔崩解片，其中，经加工的淀粉类是选自玉米淀粉、小麦淀粉、土豆淀粉、大米淀粉和木薯淀粉中的一种或两种以上。
[3]根据[1]所述的口腔崩解片，其中，经加工的淀粉类是玉米淀粉。
[4]一种口腔崩解片的制备方法，其特征在于，将药物、α化度为30％～60％的经加工的淀粉类以及糖类混合，打片。
[5]α化度为30％～60％的经加工的淀粉类用作制备口腔崩解片的赋形剂和/或粘合剂的用途。
[6]根据[5]所述的用途，其中，经加工的淀粉类是选自玉米淀粉、小麦淀粉、土豆淀粉、大米淀粉和木薯淀粉中的一种或两种以上。
[7]根据[5]所述的用途，其中经加工的淀粉类是玉米淀粉。
[8]一种口腔崩解片，其含有经加工的玉米淀粉、药物、乳糖和/或D-甘露醇。
[9]根据[8]所述的口腔崩解片，还含有淀粉糊。
[10]根据[9]所述的口腔崩解片，其中将经加工的玉米淀粉、药物、乳糖和/或D-甘露醇用所述淀粉糊造粒。
[11]根据[8]至[10]所述的口腔崩解片，还含有结晶纤维素。
[12]一种口腔崩解片，其含有经加工的玉米淀粉、药物、成型性低的糖、以及成型性高的糖。
[13]一种口腔崩解片的制备方法，其中，将经加工的玉米淀粉、药物和糖类用淀粉糊造粒，再将该造粒物与赋形剂混合，并打片。
[14]根据[13]所述的口腔崩解片的制备方法，其中所述糖类是乳糖和/或D-甘露醇。
[15]根据[13]所述的口腔崩解片的制备方法，其中所述赋形剂包括结晶纤维素。
在本说明书中，术语“口腔崩解片”是指无需为了服用片剂而摄取水，在口腔内基本上仅依靠唾液在1分钟内、优选在40秒内、更优选在30秒内崩解的片剂。上述口腔内的崩解时间，是指将片剂含在口腔内时，在舌头等的活动处于自然状态下的值。例如，在健康成年男子的口腔内，口中不含水、只含试验用片剂，通过测定仅依靠唾液使所述片剂完全崩解并溶解时所需的时间，由此来确定口腔内崩解的时间。其间，不必限制舌头的自然活动等。
在本发明中，如果口腔内的崩解时间在40秒内，则认为其具有良好的口腔崩解性。
在本说明书中，术语“α化”是指通过对淀粉施加物理处理，使水进入其分子间，从而膨润化(糊化)。α化度增加的话，则表明进行了α化。在本说明书中，作为α化度的测定方法，采用常用的糖化酶法(二国二郎编，《淀粉科学手册》，朝仓书店，1977年，第242页)，按照以下的方法测定。
将1g糖化酶溶解在100mL水中，将其上清液作为酶液。向100mg(换算为无水状态)样品中加入8mL水，制成悬浊液。向两只试管中分别注入2mL该悬浊液，作为被检测液和完全α化检测液。在被检测液中加入2mol/L的醋酸缓冲液(pH4.8)1.6mL、水0.4mL、酶液1mL。在完全α化检测液中加入10N的氢氧化钠0.2mL、2mol/L的醋酸1.6mL、水0.2mL、酶液1mL。将两种检测液在37℃下反应60分钟。在0.5mL各反应液中加入25mmol/L的HCl 10mL使反应结束。取上清液0.5mL，加入水0.5mL、Somogyi试剂1.0mL。将上述液体在沸水中加热10分钟，然后冷却。再加入Nelson试剂1mL，3分钟后，加精制水至总量10mL，测定其在660nm波长下的吸光度，按下式求得α化度：
α化度＝[(Aa-Ao)/(Ab-Ao)]×100
式中：Aa为被检测液的吸光度，Ab为完全α化检测液的吸光度，Ao为空白溶液的吸光度。
此外，所谓“在片剂中分散存在有”，是指在片剂的整个体系中都存在α化度为30％～60％的经加工的淀粉类。即，在制备片剂之前将具有该α化度的经加工的淀粉类与其他的赋形剂等充分混合，其不包括仅由α化度不在30％～60％的范围内的经加工的淀粉类构成片剂的实施方式。例如，在将α化度低于30％的经加工的淀粉类与α化度高于60％的经加工的淀粉类混合并制备片剂时，在片剂中不存在α化度为30％～60％的经加工的淀粉类，所以不能实现本发明的效果。另外，在制备三层片等多层片或有核片等时，所谓“在片剂中分散存在有”，则是指在想要具有口腔崩解性的部分中分散有具有本发明的α化度的经加工的淀粉，而不一定在多层片的各层中、或者在有核片的核芯部分和外层部分这两者中都分散有经加工的淀粉。
在本说明书中，术语“(片剂的)硬度”是指通过打片等形成的片剂的硬度。例如，片剂的硬度用使该片剂破碎所需要的力(单位：N)来表示，该数值越大片剂越硬。在本发明中，在对口腔崩解片进行评价时，由于具有优异的制造性以及在流通过程中具有优异的保存稳定性，所以(例如)在进行片剂硬度测定时，使用通常使用的Schleuniger片剂硬度计(Schleuniger公司制造)进行测定，并以50N作为测定基准。
发明效果
由于本发明的口腔崩解片在口腔内具有优异的崩解性、溶解性，所以容易服用，而且因为本发明的口腔崩解片具备适度的硬度，所以在制造过程和流通过程中还具有优异的保存稳定性。因此，适合用来治疗和预防需要根据所含的有效成分而适当使用的患者、特别是老年人和儿童的疾病。另外，本发明使用价格低廉的原料，而且能够通过通常的制备方法来制备，所以生产性优异，可以为患者提供价格便宜的药物。
本发明的最佳实施方式
以下对本发明的口腔崩解片及其制备方法进行详细说明。
对于能够用于本发明的药物没有特别的限制，只要其是治疗学上有效的活性成分、或者预防学上有效的活性成分即可。这样的药物可以列举：例如，硝酸异山梨酯、硝苯地平、盐酸巴尼地平、盐酸尼卡地平、盐酸茚诺洛尔、呋塞米、螺内酯、硝酸胍乙啶、利血平、盐酸氨磺洛尔、赖诺普利、美托洛尔、毛果芸香碱等循环系统用药，盐酸坦索罗辛等BPH(Benign Prostatic Hyperplasia，良性前列腺增生症)治疗药、茶碱等抗哮喘药、贝前列素钠等前列腺素I衍生物的末梢循环改善药、抗血栓药、降压药、心力衰竭治疗药、糖尿病的各种并发症的治疗药、消化道溃疡治疗药、皮肤溃疡治疗药、高血脂症治疗药等。作为药物，可以使用游离体或者可药用的盐中的任意一者。作为药物，还可以组合使用一种或者两种以上。对于所述药物的加入量没有特别的限制，只要是通常治疗上有效的剂量即可，但相对于片剂的重量，通常在80重量％以下，优选在50重量％以下，更优选在20重量％以下。对于药物加入量(下限)没有特别限制，只要是治疗上或者预防上有效的剂量以上即可，通常为0.001重量％以上。
本发明中所使用的经加工的淀粉是指将α化度调节为30％～60％范围内的淀粉，对于其制备方法没有特别的限制，只要可以制得具有规定的α化度的经加工的淀粉即可。例如，可以在淀粉中加入水和/或施加能量而制成经加工的淀粉。这里，能量是指热能、剪切能等，对所述能量也没有特别的限制，只要能够达到本发明规定的α化度即可。例如，可以在淀粉中加入水和/或施加热量来制成经加工的淀粉。作为进行α化时的方法，例如可以列举：使用行星球磨机、振动球磨机、机械融合(mechanofusion)等进行机械化学处理，或者使用烤箱、微波等进行热处理从而进行制备的方法。例如，在使用球磨机时，通过以100～300rpm的转速处理1～36小时，或者，在使用机械融合时，通过以4000～6000转/分钟的转速处理5～60分钟，可以制得经加工的淀粉。此外，在使用烤箱时，通过将保持有适当水分的淀粉在50～100℃下放置1～12小时；或者，在使用恒温恒湿机时，通过直接将淀粉在10～100℃下、在50％～90％RH的加湿条件下，放置1～12小时，可以制得经加工的淀粉。进一步，在淀粉中加入适量的水，加热后而制得淀粉糊，将该淀粉糊与利用其他方法制得的淀粉进行适当混合，从而进行制备。另外，如比较例1中记载的那样，通常的玉米淀粉的α化度在18％左右。
对本发明中所使用的淀粉的来源没有特别的限制。作为淀粉的例子，可以列举玉米淀粉、小麦淀粉、土豆淀粉、大米淀粉和木薯淀粉等淀粉。就实用方面考虑，尤其优选在日本、美国和欧洲广泛使用玉米淀粉。这些淀粉的α化度经适当的调节后，即可用于本发明。这些经加工的淀粉可单独使用一种，也可以两种以上任意组合使用。
本发明中使用的经加工的淀粉的α化度为30～60％，优选为30～50％，更优选为40～50％。此外，本发明的口腔崩解片中，相对于该制剂的总重量，所含的经加工的淀粉的比率为5～90重量％，优选为10～90重量％，更优选为10～50重量％，进一步优选为10～40重量％，特别优选为20～40重量％。
通过以下记载的实施例，本发明中使用的经加工的淀粉的使用形式已经得以明确，但是只要不损害本发明的效果，可以使用各种方法。例如，在调制为本发明的α化度后，可以如同通常的赋形剂那样，进行混合，并在混合后造粒。另外，也可以将具有本发明的α化度的经加工的淀粉的一部分作为粘合剂用于造粒，或者将其全部作为粘合剂使用。即，能够用于本发明的经加工的淀粉可以用作口腔崩解片的赋形剂和/或粘合剂。此外，在本发明中，将α化度为30％～60％的经加工的淀粉类用作赋形剂和/或粘合剂时，如上所述，也可以直接使用α化度为30％～60％的经加工的淀粉类。
本发明中使用的糖类通常作为赋形剂使用，并且对其没有特别的限制，只要为可药用的糖或者糖醇即可。所述糖类为通常在口腔中溶解的那些糖类。作为所述糖类，优选为在国际公开小册子WO95/20380中公开的成形性低的糖类，例如，可以列举木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、甘露醇、白糖或者乳糖。所述糖类可以单独使用一种或者两种以上组合使用。本说明书中，“成形性低的(糖类)”是指(例如)用直径为8mm的捣杵，在10～50kg/cm2的打片压力下将150mg的糖类打片时，硬度显示为0～2kg的糖。
除上述糖类以外，根据需要还可以加入其他赋形剂。作为本发明中使用的其他赋形剂，可以加入可药用的各种添加剂。作为所述添加剂，可以列举：例如，稀释剂(填充剂)、崩解剂、酸味剂、发泡剂、人工甜味剂、香料、润滑剂、着色剂、稳定剂等。所述添加剂可以单独使用一种，也可组合两种以上使用。此外，对于其加入量没有特别限制，只要在本领域的技术人员在制药中通常使用的量的范围内即可。
本发明中所使用的糖类的加入量，可以根据药物的用量和/或片剂的大小进行适当调整。对于所述的加入量，当药物用量小时，本发明中所使用的赋形剂的加入量就大一些；反之，当药物用量大时，本发明中所使用的赋形剂的加入量就小一些，进行适当地调整以得到所需大小的片剂。通常情况下，每片片剂的重量为20～1000mg，优选为50～500mg，更优选为100～400mg。此外，相对于片剂的重量，所述的加入量优选为30～99.5重量％，更优选为50～95重量％。
本发明中，除将经加工的淀粉用作粘合剂之外，还可根据需要使用其他的各种粘合剂。作为根据需要而使用的粘合剂，优选淀粉糊、水溶性高分子、或者WO95/20380中公开的成型性高的糖类。所谓“成形性高的(糖类)”是指(例如)用直径为8mm的捣杵，在10～50kg/cm2的打片压力下将150mg的糖类打片时，硬度显示为2kg以上的糖。作为所述的水溶性高分子，可以列举：例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。作为所述的成型性高的糖类，可以列举麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、或麦芽糖醇等。如上所述，经加工的淀粉可以单独使用，也可以在经加工的淀粉中组合使用一种或两种以上的淀粉糊、水溶性高分子、成型性高的糖类。
除了本发明中所使用的经加工的淀粉以外的其它粘合剂的加入量，相对于经加工的淀粉和糖类的总重量(如果还含有其他赋形剂时，也包括其他赋形剂在内的总重量)，为0.5～25重量％，优选为0.5～20重量％，更优选为0.5～10重量％；或者占制剂总重量的0.5～20重量％，优选为2～20重量％。
作为本发明中使用的稀释剂，可以列举例如，微晶纤维素、甘露醇、乳糖等糖类。作为崩解剂，可以列举例如，羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素纳、低取代度的羟丙基纤维素、交联聚维酮等。作为酸味剂，可以列举例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。作为发泡剂，可以列举如碳酸氢钠等。作为人工甜味剂，可以列举例如，糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、斯特维亚菊、奇异果甜蛋白等。作为香料，可以列举例如，柠檬、柠檬酸橙、橙、薄荷醇等。作为润滑剂，可以列举例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。作为着色剂，可以列举例如，食用黄5号、食用红2号、食用青色2号等食用色素，食用胭脂红色素、铁丹等。作为稳定剂，可以根据各药物具体情况分析使用。这些添加剂可以单独一种、或组合两种以上适当地适量添加使用。
以下对本发明的口腔崩解片的制备方法中的工序、特别是制造条件等进行详细说明。
工序(a)：制备经加工的淀粉的工序
在本发明中，作为α化时的方法，可以列举：例如，利用行星式球磨机、振动球磨机、机械融合等的机械化学处理、以及利用烤箱、微波等热处理方法进行制备。还可以在淀粉中添加适量的水，通过加热而得到淀粉糊，将该淀粉糊与利用其他方法制得的淀粉适当地进行混合，从而进行制备。
工序(b)：造粒工序
在本发明中，对于造粒方法没有特别的限制，只要能够将药物和赋形剂形成造粒的形态即可。所述的造粒方法可以列举：例如，利用喷雾干燥法、流化层造粒法、搅拌造粒法、转动造粒法等各种造粒方法进行制备。例如，利用流化层造粒法时，使药物、赋形剂和经加工的淀粉在流化床造粒机中流动；通过对将淀粉悬浮在水中而形成的液体进行加热处理，调制成浓度为1～10％左右的淀粉糊、或者浓度为2％～20％左右的麦芽糖水溶液或水溶性高分子水溶液等粘合剂溶液，将该粘合剂溶液喷雾，进行造粒。其间，(例如)为了将物料温度保持在25～40℃，调节风量、粘合剂的液体量、喷雾空气压力等，可以根据各药物的情况选择合适的条件。
此外，(例如)利用搅拌造粒法、转动造粒法时，将药物、α化度为30％～60％的经加工的淀粉、其他必要的赋形剂混合，另外将糊化淀粉、麦芽糖水溶液或水溶性高分子水溶液作为粘合剂，也可以进行造粒。
此外，通过上述造粒方法，将药物和赋形剂(含有或不含有经加工的淀粉)用粘合剂(不含有经加工的淀粉)进行造粒时，也可以在该造粒物中添加预先制备的经加工的淀粉。
以上是造粒方法的示例，只要能够调制α化度，可以选择各种造粒方法。
工序(C)：成型工序
在本发明中，“成型”可以采用原有公知的方法来进行，对其没有特别的限制，只要是在维持片剂形状所需的最小限度压力以上的条件下能够形成片剂形状的方法即可。所述“成型”，例如可以使用单冲打片机、或旋转打片机等常用的打片机来进行。此时的打片压力通常为3～20kN/冲，优选为5～12kN/冲。
实施例
以下通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明的范围并不局限于这些实施例。另外，在本发明的以下实施例中，对片剂的硬度、口腔崩解试验等进行评价，但是这些评价项目受是否添加药物的影响小，因此也包括未添加药物的实施例，在该实施例中可以假设药物的添加量为0.001重量％。
《评价方法》
以下的各实施例中，利用以下的各试验方法对口腔崩解片进行各种评价。
(1)硬度试验
使用Schleuniger片剂硬度计(Schleuniger公司制)进行测定。片剂的硬度用使片剂破碎时所需的力(单位：N)来表示，该数值越大则片剂越硬。
(2)口腔崩解试验
健康成年男子在口腔中不含水的条件下，含服试验片剂，测定片剂仅依靠唾液而完全崩解、溶解时所需要的时间。
(3)α化度试验
采用常用的糖化酶法作为α化度的测定方法。
《实施例1》
将玉米淀粉(corn starch，日本食品化工株式会社制)200g用行星球磨机(ITOH株式会社制)粉碎12小时，得到α化度为43.7％的经加工的玉米淀粉。将该经加工的玉米淀粉1g、造粒乳糖(商品名：Flowlac100，Meggle公司制)8.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为55N，在口腔中的崩解时间为15秒。
《实施例2》
将实施例1中制备的经加工的玉米淀粉2g、造粒乳糖(商品名：Flowlac100，Meggle公司制)7.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为55N，在口腔中的崩解时间为16秒。
《实施例3》
将实施例1中制备的经加工的玉米淀粉3g、造粒乳糖(商品名：Flowlac100，Meggle公司制)6.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为63N，在口腔中的崩解时间为21秒。
《实施例4》
将玉米淀粉(corn starch，日本食品化工株式会社制)200g用行星球磨机(ITOH株式会社制)粉碎36小时，得到α化度为58.1％的经加工的玉米淀粉。将该经加工的玉米淀粉2g、造粒乳糖(商品名：Flowlac100，Meggle公司制)7.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为57N，在口腔中的崩解时间为35秒。
《实施例5》
将玉米淀粉(corn starch，日本食品化工株式会社制)200g用行星球磨机(ITOH株式会社制)粉碎24小时，得到α化度为50.5％的经加工的玉米淀粉。将该经加工的玉米淀粉2g、乳糖(DMV公司制)7.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为72N，在口腔中的崩解时间为26秒。
《实施例6》
在玉米淀粉(corn starch，日本食品化工株式会社制)4.0g中加入精制水36.0g，通过加热处理，调制成淀粉糊。将乳糖(DMV公司制)198.8g、实施例1中制得的经加工的经加工的玉米淀粉46.0g、以及所调制的淀粉糊40.0g，投入到立式搅拌器(品川工业所制造)中进行造粒，用20目的筛子过筛，并在40℃下干燥一夜。将该造粒物9.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为79N，在口腔中的崩解时间为32秒。
《实施例7》
将D-甘露醇(罗盖特公司制)198.8g、实施例1中制得的经加工的玉米淀粉46.0g及实施例6中制得的淀粉糊40.0g，投入到立式搅拌器(品川工业所制造)中进行造粒，用20目的筛子过筛，并在40℃下干燥一夜。将该造粒物9.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为66N，在口腔中的崩解时间为29秒。
《实施例8》
将乳糖(DMV公司制)447g以及实施例1中制得的经加工的玉米淀粉120.0g投入到流化层造粒机(Glatt公司制)中，用将麦芽糖(林原商事株式会社制)30g溶解在精制水170g中而得到的麦芽糖水溶液进行造粒，然后干燥，并用20目的筛子过筛。将该造粒物398g、硬脂酸镁(默克公司制)2g混和。利用旋转打片机(X20，
Figure A20078003436100171
铁工所制造)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为8kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为95N，在口腔中的崩解时间为25秒。
《实施例9》
将D-甘露醇(罗盖特公司制)447g以及实施例1中制得的经加工的玉米淀粉120.0g投入到流化层造粒机(Glatt公司制)中；用将麦芽糖(林原商事株式会社制)30g溶解在精制水170g中而得到的麦芽糖水溶液进行造粒，然后干燥，再用20目的筛子过筛。将该造粒物398g、硬脂酸镁(默克公司制)2g混和。利用旋转打片机(X20，
Figure A20078003436100172
铁工所制造)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为8kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为88N，在口腔中的崩解时间为30秒。
《实施例10》
将D-甘露醇(罗盖特公司制)397.5g、实施例1中制得的经加工的玉米淀粉92.5g以及实施例6中制得的淀粉糊75.0g，投入到搅拌造粒机(Powrex公司制)中进行造粒，用流化层造粒机(Glatt公司制)干燥后，用20目的筛子过筛。将该造粒物398g、硬脂酸镁(默克公司制)2g混和。利用旋转打片机(X20，
Figure A20078003436100173
铁工所制造)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为59N，在口腔中的崩解时间为35秒。
《实施例11》
将乳糖(DMV公司制)397.5g、实施例1中制得的经加工的玉米淀粉92.5g及实施例6中制得的淀粉糊75.0g，投入到搅拌造粒机(Powrex公司制)中进行造粒，用流化层造粒机(Glatt公司制)干燥后，用20目的筛子过筛。将该造粒物398g、硬脂酸镁(默克公司制)2g混和。利用旋转打片机(X20，
Figure A20078003436100174
铁工所制造)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为56N，在口腔中的崩解时间为35秒。
《实施例12》
将玉米淀粉(corn starch，日本食品化工株式会社制)1200g用Meteorainbow型表面改质机(日本ニユ一マチツク工业株式会社制)在300℃下进行热处理，得到α化度为56.2％的经加工的玉米淀粉。将该经加工的玉米淀粉2g、D-甘露醇(罗盖特公司制)7.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混合。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为52N，在口腔中的崩解时间为20秒。
《实施例13》
将玉米淀粉(corn starch，日本食品化工株式会社制)100g用恒温恒湿机(爱思佩克公司制)在70℃、80％RH的条件下进行热处理，得到α化度为38.8％的经加工的玉米淀粉。将该经加工的玉米淀粉2g、造粒乳糖(商品名：Flowlac100，Meggle公司制)7.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混合。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为51N，在口腔中的崩解时间为15秒。
《实施例14》
将玉米淀粉(corn starch，日本食品化工株式会社制)70g用mechanofusion粉碎机(ホソカワミクロン株式会社制)在5500转/分钟的条件下粉碎30分钟，得到α化度为34.8％的经加工的玉米淀粉。将该经加工的玉米淀粉2g、D-甘露醇(罗盖特公司制)7.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混合。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为58N，在口腔中的崩解时间为15秒。
《实施例15》
将法莫替丁1g、实施例1中制得的经加工的玉米淀粉2g、D-甘露醇(罗盖特公司制)6.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混合。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为64N，在口腔中的崩解时间为25秒。
《实施例16》
将对乙酰氨基酚1g、实施例1中制得的经加工的玉米淀粉2g、D-甘露醇(罗盖特公司制)6.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混合。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为51N，在口腔中的崩解时间为20秒。
《实施例17》
将D-甘露醇(罗盖特公司制)185g以及实施例14中制得的经加工的玉米淀粉50g投入到流化层造粒机(Glatt公司制)中，用将玉米淀粉(corn starch，日本食品化工株式会社制)1.25g加入到精制水123.75g中并进行加热处理而制得的淀粉糊进行造粒，然后干燥，用20目的筛子过筛。将该造粒物212.7g、结晶纤维素(旭化成ケミカルズ株式会社制，Ceolus PH102)11.3g、硬脂酸镁(默克公司制)1.13g混和。利用旋转打片机(EX10，
Figure A20078003436100191
铁工所制造)，使用直径8.0mm、曲率12R的冲头，在打片压力为8kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为52N，在口腔中的崩解时间为15秒。
《实施例18》
将玉米淀粉(corn starch，日本食品化工株式会社制)70g用mechanofusion粉碎机(ホソカワミクロン株式会社制)在5000转/分钟的条件下粉碎60分钟，得到α化度为37.2％的经加工的玉米淀粉。将上述经加工的玉米淀粉60g、法莫替丁30g、D-甘露醇(罗盖特公司制)192g投入到流化层造粒机(Glatt公司制)中，用将玉米淀粉(cornstarch，日本食品化工株式会社制)1.5g加入到精制水148.5g中并进行加热处理而制成的淀粉糊进行造粒，然后干燥，用20目的筛子过筛。将该造粒物254.8g、结晶纤维素(旭化成ケミカルズ株式会社制，Ceolus PH102)13.5g、硬脂酸镁(默克公司制)1.35g混和。利用旋转打片机(EX 10，
Figure A20078003436100201
铁工所制)，使用直径8.0mm、曲率12R的冲头，在打片压力为6kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为53N，在口腔中的崩解时间为20秒。可见，相对于制剂的总重量，经mechanofusion粉碎机加工得到的玉米淀粉的混合量优选为10％～30％。
《实施例19》
将玉米淀粉(corn starch，日本食品化工株式会社制)70g用mechanofusion粉碎机(ホソカワミクロン株式会社制)在5000转/分钟的条件下粉碎15分钟，得到α化度为42.0％的经加工的玉米淀粉。将法莫替丁2g、该经加工的玉米淀粉0.4g、D-甘露醇(罗盖特公司制)1.38g、结晶纤维素(旭化成ケミカルズ株式会社制，CeolusPH102)0.2g、硬脂酸镁(默克公司制)0.02g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为8kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为59N，在口腔中的崩解时间为20秒。可见，经mechanofusion粉碎机加工得到的玉米淀粉的α化度优选为35％～45％。
《比较例1》
玉米淀粉(corn starch，日本食品化工株式会社制)的α化度经测定为18.0％。将该玉米淀粉2g、造粒乳糖(商品名：Flowlac100，Meggle公司制)7.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为20N，在口腔中的崩解时间为17秒。可见，α化度低的话，不能得到充分的硬度。
《比较例2》
将玉米淀粉(corn starch，日本食品化工株式会社制)200g用行星球磨机(ITOH株式会社制)粉碎48小时，得到α化度为63.8％的经加工的玉米淀粉。将该经加工的玉米淀粉2g、乳糖(DMV公司制)7.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为51N，在口腔中的崩解时间为46秒。可见，α化度高的话，不能得到良好的口腔崩解性。
《比较例3》
PCS(旭化成ケミカルズ株式会社制)的α化度经测定为75.9％。将该PCS 2g、造粒乳糖(商品名：Flowlac100，Meggle公司制)7.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为19N，在口腔中的崩解时间为80秒。可见，α化度高的话，不能得到良好的口腔崩解性。
《比较例4》
将比较例1中使用的玉米淀粉1g、比较例3中使用的PCS 1g、造粒乳糖(商品名：Flowlac100，Meggle公司制)7.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为30N，在口腔中的崩解时间为50秒。
工业实用性
本发明的口腔崩解片特别适合在治疗或预防老年人或儿童患者的疾病的用途中使用。
以上按照特定的实施方案对本发明进行了说明，但本领域技术人员公知的变形或改进也包含在本发明的范围之中。

Claims (15)

1.一种口腔崩解片，其中，在该片剂中分散存在有α化度为30％～60％的经加工的淀粉类，并且还含有药物和糖类。
2.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中，所述经加工的淀粉类是选自玉米淀粉、小麦淀粉、土豆淀粉、大米淀粉和木薯淀粉中的一种或两种以上淀粉。
3.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中，所述经加工的淀粉类是玉米淀粉。
4.一种口腔崩解片的制备方法，其特征在于，将药物、α化度为30％～60％的经加工的淀粉类、以及糖类混合，并打片。
5.α化度为30％～60％的经加工的淀粉类用作制备口腔崩解片的赋形剂和/或粘合剂的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述经加工的淀粉类是选自玉米淀粉、小麦淀粉、土豆淀粉、大米淀粉和木薯淀粉中的一种或两种以上淀粉。
7.根据权利要求5所述的用途，其中，所述经加工的淀粉类是玉米淀粉。
8.一种口腔崩解片，其含有经加工的玉米淀粉、药物、乳糖和/或D-甘露醇。
9.根据权利要求8所述的口腔崩解片，还含有淀粉糊。
10.根据权利要求9所述的口腔崩解片，其中，用所述淀粉糊将所述的经加工的玉米淀粉、药物、乳糖和/或D-甘露醇造粒。
11.根据权利要求8～10中任意一项所述的口腔崩解片，还含有结晶纤维素。
12.一种口腔崩解片，其含有经加工的玉米淀粉、药物、成型性低的糖、以及成型性高的糖。
13.一种口腔崩解片的制备方法，其中，用淀粉糊将经加工的玉米淀粉、药物和糖类造粒，再将该造粒物与赋形剂混合，并打片。
14.根据权利要求13所述的口腔崩解片的制备方法，其中，所述糖类是乳糖和/或D-甘露醇。
15.根据权利要求13所述的口腔崩解片的制备方法，其中，所述赋形剂包括结晶纤维素。
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