JP5004236B2 - 口腔内崩壊錠 - Google Patents
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Description
本発明は、口腔内で速やかに崩壊する錠剤およびその製造方法に関する。
近年、高齢者、小児や嚥下困難な患者が服用しやすい剤形、あるいは水なしで服用できる剤形として、口腔内で速やかに崩壊もしくは溶解する固形製剤の開発が進められている。
例えば、活性成分の懸濁液を鋳型に分注後、凍結乾燥して調製される口腔内崩壊錠が知られているが（例えば、特許文献１参照）、当該方法では凍結乾燥設備を必要とし、さらに得られる口腔内崩壊錠は、硬度が小さいため取り扱いが不便である。
特開平８−２９１０５１には、活性成分、水溶性結合剤および水溶性賦形剤を含有する造粒物を圧縮成形後、加湿、乾燥して調製される口腔内崩壊錠の製造方法が開示されているが、当該方法では特殊な製造設備が必要とされている（例えば、特許文献２参照）。
ＷＯ９５/２０３８０には、成形性の低い糖類と成形性の高い糖類とを組み合わせて造粒、圧縮成形した後、硬度を高めるため加湿、乾燥して調製される口腔内崩壊製剤が開示されている（例えば、特許文献３参照）。
また、賦形剤として成形性の低い糖アルコールまたは糖類と、崩壊剤とを組み合わせてなる様々な口腔内崩壊錠が提案されている。
例えば、ＷＯ９７/４７２８７には、平均粒子径３０μｍ以下の糖アルコールまたは糖類と、活性成分および崩壊剤とを組み合わせてなり、適度な硬度と崩壊性を有する口腔内崩壊錠が開示されている（例えば、特許文献４参照）。しかしながら、ここに用いられているＤ−マンニトールは圧縮成形時に金属壁面との摩擦が大きく、バインディング、キャッピングなどの打錠障害を引き起こす問題があることから、圧縮成形時に、臼杵に滑沢剤を塗布して打錠するなどの特殊な製造設備が必要とされている。
ＷＯ２０００/５７８５７には、噴霧乾燥したＤ−マンニトールとクロスポビドンとを含有する混合物を直接打錠して調製される、適度な硬度と崩壊性を有する口腔内崩壊錠が開示されている（例えば、特許文献５参照）。また、特開２００１−１６３７７０には、糖類および崩壊剤を含有する混合物の共粉砕物と、糖類の未粉砕物とを含有する打錠用末を直接圧縮してなる、適度な硬度と崩壊性を有する口腔内崩壊錠が開示されている（例えば、特許文献６参照）。しかしながら、賦形剤としてＤ−マンニトールを使用し、これらの方法に従って口腔内崩壊錠を調製した場合、圧縮成形時に、依然としてバインディングなどの打錠障害を生じやすいという課題を有している。
米国特許第４３７１５１６号明細書
特開２００１−１６３７７０号公報
国際公開第９５/２０３８０号パンフレット
国際公開第９７/４７２８７号パンフレット
国際公開第２０００/５７８５７号パンフレット
特開２００１−１６３７７０号公報
本発明の目的は、適度な硬度と速やかな崩壊性を有し、一般的な製造設備で工業的生産が可能である口腔内崩壊錠を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、活性成分、糖または糖アルコールおよび崩壊剤と、特定の範囲の冷水可溶分を有する部分アルファー化デンプンとを含有する口腔内崩壊錠が、適度な硬度と速やかな崩壊性を有すること、さらには当該口腔内崩壊錠が、予想外にも圧縮成形時における打錠障害を生じることなく一般的な製造設備で容易に生産できることを見出し、これらの知見に基づき、本発明を完成したものである。
すなわち、本発明は、
〔１〕 ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、ｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン、およびｄ）崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠；
〔２〕 糖または糖アルコールが、乳糖およびＤ−マンニトールから選択される少なくとも１種である、〔１〕記載の口腔内崩壊錠；
〔３〕 糖または糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである、〔１〕記載の口腔内崩壊錠；
〔４〕 崩壊剤が、クロスポビドンおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種である、〔１〕記載の口腔内崩壊錠；
〔５〕 崩壊剤が、クロスポビドンである、〔１〕記載の口腔内崩壊錠；
〔６〕 さらに冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを含有する、〔１〕記載の口腔内崩壊錠；
〔７〕 冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンの含有量が、製剤１００重量部に対して０．５〜３０重量部である、〔１〕記載の口腔内崩壊錠；
〔８〕 （Ｉ）ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、およびｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを含有する造粒物と、（II）崩壊剤とを含有する口腔内崩壊錠；
〔９〕 糖または糖アルコールが、乳糖およびＤ−マンニトールから選択される少なくとも１種である、〔８〕記載の口腔内崩壊錠；
〔１０〕 糖または糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである、〔８〕記載の口腔内崩壊錠；
〔１１〕 崩壊剤が、クロスポビドンおよびトウモロコシデンプンからなる群から選択される少なくとも１種である、〔８〕記載の口腔内崩壊錠；
〔１２〕 崩壊剤が、クロスポビドンである、〔８〕記載の口腔内崩壊錠；
〔１３〕 造粒物が、さらに冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを含有する、〔８〕記載の口腔内崩壊錠；
〔１４〕 活性成分が、ミチグリニドカルシウム水和物である、〔１〕または〔８〕項記載の口腔内崩壊錠；
〔１５〕 活性成分が、塩酸リトドリンである、〔１〕または〔８〕項記載の口腔内崩壊錠；
〔１６〕 ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、およびｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを含有する造粒物に崩壊剤を混合し、圧縮成形してなることを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法；
〔１７〕 造粒物が、さらに冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを含有する、〔１６〕記載の製造方法；
〔１８〕 ａ）活性成分およびｂ）糖または糖アルコールを含有する混合物を、冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを噴霧しながら造粒し、得られた造粒物に崩壊剤を混合し、圧縮成形してなることを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法；
〔１９〕 混合物が、さらに冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを含有する、〔１８〕記載の製造方法；
〔２０〕 ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、およびｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを含有する混合物を、水を添加しながら造粒し、得られた造粒物に崩壊剤を混合し、圧縮成形してなることを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法；および
〔２１〕 ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、ｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン、およびｄ）冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを含有する混合物を、水を添加しながら造粒し、得られた造粒物に崩壊剤を混合し、圧縮成形してなることを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法、に関する。
〔１〕 ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、ｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン、およびｄ）崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠；
〔２〕 糖または糖アルコールが、乳糖およびＤ−マンニトールから選択される少なくとも１種である、〔１〕記載の口腔内崩壊錠；
〔３〕 糖または糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである、〔１〕記載の口腔内崩壊錠；
〔４〕 崩壊剤が、クロスポビドンおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種である、〔１〕記載の口腔内崩壊錠；
〔５〕 崩壊剤が、クロスポビドンである、〔１〕記載の口腔内崩壊錠；
〔６〕 さらに冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを含有する、〔１〕記載の口腔内崩壊錠；
〔７〕 冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンの含有量が、製剤１００重量部に対して０．５〜３０重量部である、〔１〕記載の口腔内崩壊錠；
〔８〕 （Ｉ）ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、およびｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを含有する造粒物と、（II）崩壊剤とを含有する口腔内崩壊錠；
〔９〕 糖または糖アルコールが、乳糖およびＤ−マンニトールから選択される少なくとも１種である、〔８〕記載の口腔内崩壊錠；
〔１０〕 糖または糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである、〔８〕記載の口腔内崩壊錠；
〔１１〕 崩壊剤が、クロスポビドンおよびトウモロコシデンプンからなる群から選択される少なくとも１種である、〔８〕記載の口腔内崩壊錠；
〔１２〕 崩壊剤が、クロスポビドンである、〔８〕記載の口腔内崩壊錠；
〔１３〕 造粒物が、さらに冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを含有する、〔８〕記載の口腔内崩壊錠；
〔１４〕 活性成分が、ミチグリニドカルシウム水和物である、〔１〕または〔８〕項記載の口腔内崩壊錠；
〔１５〕 活性成分が、塩酸リトドリンである、〔１〕または〔８〕項記載の口腔内崩壊錠；
〔１６〕 ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、およびｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを含有する造粒物に崩壊剤を混合し、圧縮成形してなることを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法；
〔１７〕 造粒物が、さらに冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを含有する、〔１６〕記載の製造方法；
〔１８〕 ａ）活性成分およびｂ）糖または糖アルコールを含有する混合物を、冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを噴霧しながら造粒し、得られた造粒物に崩壊剤を混合し、圧縮成形してなることを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法；
〔１９〕 混合物が、さらに冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを含有する、〔１８〕記載の製造方法；
〔２０〕 ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、およびｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを含有する混合物を、水を添加しながら造粒し、得られた造粒物に崩壊剤を混合し、圧縮成形してなることを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法；および
〔２１〕 ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、ｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン、およびｄ）冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを含有する混合物を、水を添加しながら造粒し、得られた造粒物に崩壊剤を混合し、圧縮成形してなることを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法、に関する。
本発明の口腔内崩壊錠に適用される活性成分としては、特に制限はなく、経口投与が可能であるいかなる活性成分を用いることができる。このような活性成分としては、例えば、抗パーキンソン病薬、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、気管支喘息治療剤、アレルギー性疾患治療剤、切迫流・早産治療薬、排尿障害治療薬などから選ばれる１種または２種以上の成分が用いられる。抗パーキンソン病薬としては、例えば、Ｌ−ドパ、カベルゴリンなどが挙げられる。抗高脂血症剤としては、例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、シンフィブラートなどが挙げられる。抗糖尿病薬としては、例えば、ミチグリニドカルシウム水和物、ナテグリニドなどが挙げられる。気管支喘息治療剤としては、例えば、塩酸オザグレルなどが挙げられる。アレルギー性疾患治療剤としては、例えば、トラニラストなどが挙げられる。切迫流・早産治療薬としては、例えば、塩酸リトドリンなどが挙げられる。排尿障害治療薬としては、例えば、シロドシンなどが挙げられる。本発明の口腔内崩壊錠において、好適な活性成分は、ミチグリニドカルシウム水和物、塩酸リトドリン、シロドシンまたはカベルゴリンである。
本発明の口腔内崩壊錠において、活性成分の含有量は、その種類によっても異なるが、通常、錠剤１００重量部に対して約０．０１〜約５０重量部、好ましくは約０．０１〜約２０重量部である。活性成分としてミチグリニドカルシウム水和物を用いる場合、ミチグリニドカルシウム水和物の含有量は、錠剤１００重量部に対して約１〜約２０重量部、好ましくは約１〜約１０重量部、さらに好ましくは約２〜約５重量部である。
本発明の口腔内崩壊錠に用いられる、糖または糖アルコールとしては、水溶性が高く、成形性が低いものが好適に使用される。このような糖または糖アルコールとしては、例えば、乳糖、グルコース、蔗糖、果糖などの糖；およびＤ−マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールなどの糖アルコールが挙げられ、乳糖またはＤ−マンニトールが、服用の際、良好な甘味を有するので好適であり、Ｄ−マンニトールが、清涼な服用感を有し、適度な硬度と速やかな崩壊性を得やすいので特に好適である。
これらの糖または糖アルコールは、必要に応じて、２種以上を組み合わせて用いることができる。また、糖と糖アルコールとを、組み合わせて用いることもできる。
これらの糖または糖アルコールは、必要に応じて、２種以上を組み合わせて用いることができる。また、糖と糖アルコールとを、組み合わせて用いることもできる。
本発明の口腔内崩壊錠において、糖または糖アルコールの含有量は、錠剤１００重量部に対して約１０〜約９５重量部、好ましくは約３０〜約９０重量部、さらに好ましくは約５０〜約９０重量部である。
本発明の口腔内崩壊錠において、糖と糖アルコールとを組み合わせて使用する場合、糖と糖アルコールの含有量は任意の比率で用いることができるが、好ましくは、糖：糖アルコールが、０：１〜約９：約１の範囲で用いられる。
本発明において「冷水可溶分（重量％）」は、次のようにして測定することができる。
試料３ｇ（無水換算）を精秤し、２５℃の精製水２９７ｍＬを加え、１５００ｒｐｍで２分間高速撹拌する。得られた懸濁液を丸底遠心管に移し、２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離する。秤量瓶に上澄み液３０ｍＬをとり、１０５℃で重量が一定になるまで乾燥する。秤量瓶中の乾燥物重量を１０００倍し、最初の試料の乾燥物重量で割った値を冷水可溶分（重量％）とする。
試料３ｇ（無水換算）を精秤し、２５℃の精製水２９７ｍＬを加え、１５００ｒｐｍで２分間高速撹拌する。得られた懸濁液を丸底遠心管に移し、２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離する。秤量瓶に上澄み液３０ｍＬをとり、１０５℃で重量が一定になるまで乾燥する。秤量瓶中の乾燥物重量を１０００倍し、最初の試料の乾燥物重量で割った値を冷水可溶分（重量％）とする。
本発明において、「冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン」とは、上記測定法に従って冷水可溶分を測定したときに、上澄み液中に含まれる部分、すなわち、水に溶解する部分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを意味する。また本発明において、「冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプン」とは、上記測定法に従って冷水可溶分を測定したときに、水に溶解する部分が１０重量％未満の部分アルファー化デンプンを意味する。
本発明の口腔内崩壊錠に用いられる部分アルファー化デンプンは、トウモロコシ、コムギ、コメなどの穀物デンプンを物理的に変性させることによって得られるものであり、その種類は特に限定されないが、トウモロコシデンプンを原料として調製された部分アルファー化デンプンが好適である。
本発明者ら、アルファー化の度合いや加工の異なるデンプン類について種々、検討した結果、部分アルファー化デンプンの中でも「冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン」を配合する場合に、予想外にも圧縮成形時における打錠障害が改善されるということを見出した。この部分アルファー化デンプンの冷水可溶分は、後述する試験例に示すように、冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンや未加工デンプンでは、打錠障害改善効果は認められず、また、アルファー化デンプンのように水に可溶性のデンプン類でも打錠障害改善効果は認められなかった。また、水に易溶性のデキストリンでは、後述するように速やかな崩壊性が得られなかった。
本発明の口腔内崩壊錠に用いられる、「冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン」は、市販されている部分アルファー化デンプン、例えば、Starch1500（日本カラコン製、冷水可溶分：１０〜２０重量％）を用いることができる。
また、「冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン」と組み合わせて使用される「冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプン」としては、例えば、ＰＣＳ（旭化成工業製、冷水可溶分：１０重量％未満）、LYCATAB C（ロケット製）などを用いることができる。
また、「冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン」および「冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプン」は、公知の方法、例えば、特公昭５９−４７６００、特開平４−３１８００１などに記載された方法に従って製造することもできる。
また、「冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン」と組み合わせて使用される「冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプン」としては、例えば、ＰＣＳ（旭化成工業製、冷水可溶分：１０重量％未満）、LYCATAB C（ロケット製）などを用いることができる。
また、「冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン」および「冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプン」は、公知の方法、例えば、特公昭５９−４７６００、特開平４−３１８００１などに記載された方法に従って製造することもできる。
本発明の口腔内崩壊錠に用いられる、「冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン」の冷水可溶分は、好ましくは約１２〜約１８重量％であり、さらに好ましくは約１４〜約１６重量％である。また、本発明の口腔内崩壊錠に用いられる、「冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプン」の冷水可溶分は、好ましくは約１〜約８重量％であり、さらに好ましくは約１〜約６重量％であり、なおさらに好ましくは約１〜約３重量％である。
本発明の口腔内崩壊錠において、冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンの含有量は、錠剤１００重量部に対し、通常、約０．５〜約３０重量部であり、錠剤１００重量部に対して０．５重量部未満であると十分な打錠障害改善効果は得られず、３０重量部を超えると速やかな崩壊性が得られない。冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンの好ましい含有量は、錠剤１００重量部に対して、約１〜約２０重量部であり、さらに好ましくは約２〜約１５重量部である。
また、本発明の口腔内崩壊錠において、冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンと、冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンとを組み合わせて使用する場合、冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンと、冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンとの比率は、１：０〜約１：約９、好ましくは約２：約１〜約１：約９の範囲で用いられる。
本発明の口腔内崩壊錠に用いられる崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、トウモロコシデンプンなどが挙げられ、好適にはクロスポビドンである。
本発明の口腔内崩壊錠において、崩壊剤の含有量は、崩壊錠の種類によっても異なるが、錠剤１００重量部に対し、通常、約０．５〜約３０重量部である。より具体的には、クロスポビドンの含有量は、錠剤１００重量部に対して約０．５〜約１０重量部であり、好ましくは約１〜約７重量部である。トウモロコシデンプンの含有量は、錠剤１００重量部に対して約３〜約２０重量部であり、好ましくは約５〜約２０重量部である。
また、本発明の口腔内崩壊錠は、発明の効果に支障のない限り、製剤の製造に用いられる種々の添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、酸味料、発泡剤、香料、着色剤などを適量含有することができる。
このような賦形剤としては、例えば、コメデンプン、結晶セルロース、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、乳酸カルシウム、エチルセルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。甘味料としては、例えば、アスパルテーム（登録商標）、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン、アセサルファムＫなどが挙げられる。酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。矯味剤としては、例えば、L-アスパラギン酸、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、L-グルタミン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。香料としては、例えば、オレンジ油、レモン油、メントール、および各種香料粉末などが挙げられる。着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、カラメル色素などが挙げられる。
次に本発明の口腔内崩壊錠の製造方法について説明する。
本発明の口腔内崩壊錠は、ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、およびｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを含有する造粒物に、崩壊剤を添加、混合し、圧縮成形することにより、製造することができる。このように本発明の口腔内崩壊錠の製造方法では、造粒物中に冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンが含まれるのが特徴であり、造粒物中に糖または糖アルコールとともに冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを共存させることにより、圧縮成形時の打錠障害を改善することができる。
また、本発明の口腔内崩壊錠において、造粒物中の活性成分は任意の量を含有させることが可能であり、発明の効果に支障のない限り、糖または糖アルコールおよび部分アルファー化デンプンからなる造粒物に、活性成分および崩壊剤を添加、混合し、圧縮成形して製造することも可能である。
また、上記造粒物中に、さらに冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを添加することによって崩壊性を増強することができ、冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンと、冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンの添加量を適宜増減することにより、口腔内における崩壊時間を好ましい時間に調節することができる。
本発明の口腔内崩壊錠に用いられる造粒方法としては、例えば、流動層造粒法、高速撹拌造粒法、押し出し造粒法、転動造粒法、転動流動造粒法などが挙げられ、好適には流動層造粒法、高速撹拌造粒法が用いられる。
本発明の口腔内崩壊錠は、例えば、以下のようにして製造することができる。
製法１
本発明の口腔内崩壊錠は、ａ）活性成分およびｂ）糖または糖アルコールを含有する混合物を、冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを噴霧しながら造粒し、当該造粒物に崩壊剤を添加、混合し、圧縮成形することにより製造することができる。また、上記の造粒工程において、冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンの一部を、活性成分および糖または糖アルコールと混合し、残りの部分アルファー化デンプンを噴霧しながら造粒することもできる。
本発明の口腔内崩壊錠は、ａ）活性成分およびｂ）糖または糖アルコールを含有する混合物を、冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを噴霧しながら造粒し、当該造粒物に崩壊剤を添加、混合し、圧縮成形することにより製造することができる。また、上記の造粒工程において、冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンの一部を、活性成分および糖または糖アルコールと混合し、残りの部分アルファー化デンプンを噴霧しながら造粒することもできる。
製法２
また、本発明の口腔内崩壊錠は、ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、およびｃ）冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを含有する混合物を、冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを噴霧しながら造粒し、当該造粒物に崩壊剤を添加、混合し、圧縮成形することにより製造することができる。
また、本発明の口腔内崩壊錠は、ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、およびｃ）冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを含有する混合物を、冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを噴霧しながら造粒し、当該造粒物に崩壊剤を添加、混合し、圧縮成形することにより製造することができる。
製法３
また、本発明の口腔内崩壊錠は、ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、およびｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを含有する混合物を、水を添加しながら造粒し、当該造粒物に崩壊剤を添加、混合し、圧縮成形することにより製造することができる。
また、本発明の口腔内崩壊錠は、ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、およびｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンを含有する混合物を、水を添加しながら造粒し、当該造粒物に崩壊剤を添加、混合し、圧縮成形することにより製造することができる。
製法４
また、本発明の口腔内崩壊錠は、ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、ｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン、およびｄ）１０重量％未満の冷水可溶分を有する部分アルファー化デンプンを含有する混合物を、水を添加しながら造粒し、当該造粒物に崩壊剤を添加、混合し、圧縮成形することにより製造することができる。
また、本発明の口腔内崩壊錠は、ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール、ｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン、およびｄ）１０重量％未満の冷水可溶分を有する部分アルファー化デンプンを含有する混合物を、水を添加しながら造粒し、当該造粒物に崩壊剤を添加、混合し、圧縮成形することにより製造することができる。
上記の製法１〜４において、糖と糖アルコールとを組み合わせて使用する場合、糖および糖アルコールの双方を活性成分と混合、造粒してもよいが、いずれか一方を造粒物中に含有させ、他方を造粒後に添加、混合してもよい。好ましくは、活性成分と糖アルコールとを含有する混合物を造粒し、得られた造粒物に、糖および崩壊剤を添加、混合することにより、圧縮成形時の打錠障害を生じることなく、本発明の口腔内崩壊錠を調製することができる。
また、上記の製法１〜４において、造粒後、必要に応じて、滑沢剤、甘味料、発泡剤、酸味料、矯味剤、香料などを適量、混合してもよい。
本発明の口腔内崩壊錠において、圧縮成形は、単発打錠機、ロータリー打錠機などを用いて行うことができる。打錠する際の圧力は、通常、２〜６０ｋＮ／ｃｍ２であり、好適には６〜３０ｋＮ／ｃｍ２である。
このようにして得られる本発明の口腔内崩壊錠は、適度な硬度と、口腔内での速やかな崩壊性または溶解性を示す。本発明の口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間は、錠剤の大きさや厚みによっても異なるが、通常、６０秒以内であり、好適には４０秒以内である。また、本発明の口腔内崩壊錠の硬度は、通常、３０Ｎ以上であり、好適には５０Ｎ以上である。
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内において速やかに崩壊もしくは溶解するので、高齢者、小児や嚥下困難な患者が服用しやすい。また、本発明の口腔内崩壊錠は、流通過程で損傷しない十分な硬度を有するので取り扱いが容易である。さらに、本発明の口腔内崩壊錠は、製造過程において打錠障害等の問題を生じることなく容易に製造することができるので、工業的生産に適している。
本発明の内容を以下の実施例、比較例および試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。
試験例１
冷水可溶分の測定
デンプン類として、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプンおよびアルファー化デンプン、並びにデキストリンの冷水可溶分を、以下の方法に従って測定した。
冷水可溶分の測定
デンプン類として、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプンおよびアルファー化デンプン、並びにデキストリンの冷水可溶分を、以下の方法に従って測定した。
試料３ｇ（無水換算）を精秤し、２５℃の精製水２９７ｍＬを加え、１５００ｒｐｍで２分間高速撹拌した。得られた懸濁液を丸底遠心管に移し、２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。秤量瓶に上澄み液３０ｍＬをとり、１０５℃で重量が一定になるまで乾燥した。秤量瓶中の乾燥物重量を１０００倍し、最初の試料の乾燥物重量で割った値を冷水可溶分（重量％）とした。結果を表１に示した。
試験例２
硬度試験
実施例１〜１１および比較例１〜８で製造した錠剤の硬度を、硬度計（TS-75N，岡田精工製）を用いて測定した。なお、試験は３錠で行い、平均値を求めた。結果を表２および表３に示した。
硬度試験
実施例１〜１１および比較例１〜８で製造した錠剤の硬度を、硬度計（TS-75N，岡田精工製）を用いて測定した。なお、試験は３錠で行い、平均値を求めた。結果を表２および表３に示した。
試験例３
口腔内崩壊試験
健常人男性３名において、実施例１〜１１および比較例１〜８で製造した錠剤１錠を口腔内に含み、舌で軽く転がしながら錠剤が崩壊した時間を測定し、その平均値を求めた。結果を表２および表３に示した。
口腔内崩壊試験
健常人男性３名において、実施例１〜１１および比較例１〜８で製造した錠剤１錠を口腔内に含み、舌で軽く転がしながら錠剤が崩壊した時間を測定し、その平均値を求めた。結果を表２および表３に示した。
試験例４
打錠障害性
実施例１〜１１および比較例１〜８の打錠工程において、錠剤の上下表面の外観からスティッキングの有無、錠剤側面の外観からバインディングの有無、錠剤の層状剥離の発生からキャッピングの有無を観察した。また、臼壁への粉の付着あるいは摩擦状況（異音の発生）がひどい場合は、打錠不可とした。結果を表２および表３に示した。
打錠障害性
実施例１〜１１および比較例１〜８の打錠工程において、錠剤の上下表面の外観からスティッキングの有無、錠剤側面の外観からバインディングの有無、錠剤の層状剥離の発生からキャッピングの有無を観察した。また、臼壁への粉の付着あるいは摩擦状況（異音の発生）がひどい場合は、打錠不可とした。結果を表２および表３に示した。
実施例１
Ｄ−マンニトール 181.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 6.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間解砕したＤ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）633.5gを流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧7.8、11.7および15.6kN/cm２の条件で錠剤を製した。
Ｄ−マンニトール 181.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 6.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間解砕したＤ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）633.5gを流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧7.8、11.7および15.6kN/cm２の条件で錠剤を製した。
実施例２
Ｄ−マンニトール 177.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 10.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）619.5gと部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）14gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧7.8、11.7および15.6kN/cm２の条件で錠剤を製した。
Ｄ−マンニトール 177.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 10.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）619.5gと部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）14gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧7.8、11.7および15.6kN/cm２の条件で錠剤を製した。
実施例３
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gと部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）70gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7、15.6および19.5kN/cm２の条件で錠剤を製した。
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gと部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）70gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7、15.6および19.5kN/cm２の条件で錠剤を製した。
実施例４
Ｄ−マンニトール 147.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 40.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）514.5gと部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）119gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7および15.6kN/cm２の条件で錠剤を製した。
Ｄ−マンニトール 147.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 40.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）514.5gと部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）119gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7および15.6kN/cm２の条件で錠剤を製した。
実施例５
Ｄ−マンニトール 152.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 5.0 mg
トウモロコシデンプン 40.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間解砕したＤ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）633.5gを流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物219.8g、トウモロコシデンプン（日本食品化工製）56g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）1.4gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）2.8gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧7.8、11.7および15.6kN/cm２の条件で錠剤を製した。
Ｄ−マンニトール 152.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 5.0 mg
トウモロコシデンプン 40.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間解砕したＤ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）633.5gを流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物219.8g、トウモロコシデンプン（日本食品化工製）56g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）1.4gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）2.8gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧7.8、11.7および15.6kN/cm２の条件で錠剤を製した。
実施例６
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 6.0 mg
部分アルファー化デンプン（PCS） 20.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gと部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）70gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，冷水可溶分：15.8重量％，日本カラコン製）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g，軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて2分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧15.6、19.5および23.4kN/cm２の条件で錠剤を製した。
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 6.0 mg
部分アルファー化デンプン（PCS） 20.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gと部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）70gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，冷水可溶分：15.8重量％，日本カラコン製）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g，軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて2分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧15.6、19.5および23.4kN/cm２の条件で錠剤を製した。
比較例１
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
部分アルファー化デンプン（PCS） 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gと部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）70gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧15.6、19.5および23.4kN/cm2の条件で錠剤を製した。
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
部分アルファー化デンプン（PCS） 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gと部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）70gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧15.6、19.5および23.4kN/cm2の条件で錠剤を製した。
比較例２
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
部分アルファー化デンプン（LYCATAB C） 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gと部分アルファー化デンプン（LYCATAB C，ロケット製，冷水可溶分：5.1重量％）70gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（LYCATAB C，ロケット製，冷水可溶分：5.1重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧15.6、19.5および23.4kN/cm2の条件で錠剤を製した。
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
部分アルファー化デンプン（LYCATAB C） 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gと部分アルファー化デンプン（LYCATAB C，ロケット製，冷水可溶分：5.1重量％）70gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（LYCATAB C，ロケット製，冷水可溶分：5.1重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧15.6、19.5および23.4kN/cm2の条件で錠剤を製した。
比較例３
Ｄ−マンニトール 187.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）654.5gを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間解砕した。この解砕物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、精製水をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧15.6、19.5および23.4kN/cm2の条件で錠剤を製した。
Ｄ−マンニトール 187.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）654.5gを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間解砕した。この解砕物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、精製水をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧15.6、19.5および23.4kN/cm2の条件で錠剤を製した。
比較例４
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
トウモロコシデンプン 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gとトウモロコシデンプン（日本食品化工製，冷水可溶分：0.1重量％）91gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて２分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、精製水をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7kN/cm2の条件で錠剤を製した。
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
トウモロコシデンプン 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gとトウモロコシデンプン（日本食品化工製，冷水可溶分：0.1重量％）91gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて２分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、精製水をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7kN/cm2の条件で錠剤を製した。
比較例５
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
アルファー化デンプン（UNI-PURE） 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gとアルファー化デンプン（UNI-PURE，National Starch&Chemical製）70gを高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）とを用いて２分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別にアルファー化デンプン（UNI-PURE，National Starch&Chemical製）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7および15.6kN/cm2の条件で錠剤を製した。
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
アルファー化デンプン（UNI-PURE） 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gとアルファー化デンプン（UNI-PURE，National Starch&Chemical製）70gを高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）とを用いて２分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別にアルファー化デンプン（UNI-PURE，National Starch&Chemical製）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7および15.6kN/cm2の条件で錠剤を製した。
比較例６
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
アルファー化デンプン（アミコールC） 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gとアルファー化デンプン（アミコールC，日澱化学製）80gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて２分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別にアルファー化デンプン（アミコールC，日澱化学）11gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，IS製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧15.6、19.5および23.4kN/cm2の条件で錠剤を製した。
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
アルファー化デンプン（アミコールC） 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gとアルファー化デンプン（アミコールC，日澱化学製）80gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて２分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別にアルファー化デンプン（アミコールC，日澱化学）11gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，IS製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧15.6、19.5および23.4kN/cm2の条件で錠剤を製した。
比較例７
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
デキストリン 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gとデキストリン（アミコール10，日澱化学製，冷水可溶分：100.0重量％）71gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて２分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別にデキストリン（アミコール10，日澱化学製，冷水可溶分：96.1％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7および15.6kN/cm2の条件で錠剤を製した。
Ｄ−マンニトール 161.0 mg
デキストリン 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）563.5gとデキストリン（アミコール10，日澱化学製，冷水可溶分：100.0重量％）71gとを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて２分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別にデキストリン（アミコール10，日澱化学製，冷水可溶分：96.1％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7および15.6kN/cm2の条件で錠剤を製した。
実施例８
塩酸リトドリン 5.0 mg
Ｄ−マンニトール 156.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 6.0 mg
部分アルファー化デンプン（PCS） 20.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
塩酸リトドリン17.5g、Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）546gおよび部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）70gを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて２分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7、15.6および19.5kN/cm2の条件で錠剤を製した。
塩酸リトドリン 5.0 mg
Ｄ−マンニトール 156.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 6.0 mg
部分アルファー化デンプン（PCS） 20.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
塩酸リトドリン17.5g、Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）546gおよび部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）70gを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて２分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物374g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）4gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7、15.6および19.5kN/cm2の条件で錠剤を製した。
実施例９
ミチグリニドカルシウム水和物 5.0 mg
Ｄ−マンニトール 155.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物17.5g、Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）542.5gおよび部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）70gを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物372g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）6gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7、15.6および19.5kN/cm2の条件で錠剤を製した。
ミチグリニドカルシウム水和物 5.0 mg
Ｄ−マンニトール 155.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物17.5g、Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）542.5gおよび部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）70gを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物372g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）6gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7、15.6および19.5kN/cm2の条件で錠剤を製した。
実施例１０
ミチグリニドカルシウム水和物 5.0 mg
Ｄ−マンニトール 155.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 6.0 mg
部分アルファー化デンプン（PCS） 20.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物17.5g、Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）542.5gおよび部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）70gを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物372g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）6gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7および15.6kN/cm2の条件で錠剤を製した。
ミチグリニドカルシウム水和物 5.0 mg
Ｄ−マンニトール 155.0 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 6.0 mg
部分アルファー化デンプン（PCS） 20.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物17.5g、Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）542.5gおよび部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）70gを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物372g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）6gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7および15.6kN/cm2の条件で錠剤を製した。
実施例１１
ミチグリニドカルシウム水和物 10.0 mg
Ｄ−マンニトール 50.0 mg
乳糖 114.2 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 3.75 mg
部分アルファー化デンプン（PCS） 11.25 mg
クロスポビドン 6.0 mg
アスパルテーム 0.8 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物200g、Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）1000g、部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）225gおよび部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）75gを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて3分間混合した。このまま高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）中で、混合物に精製水465gを添加し造粒を行った後、湿潤した造粒物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック）に投入し、入口温度80℃の条件で乾燥した。乾燥した造粒物を、パワーミル（P-02S、ダルトン製）を用いて整粒した。整粒した造粒物150g、乳糖（Tablettose80、メグレ製, 平均粒子径145μｍ）228.4g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）12gおよびアスパルテーム1.6gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて3分間混合した。さらに、ここへ軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gとステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）6gとを投入し、2分間混合した。この打錠用混合物をロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧19.5kN/cm2の条件で錠剤を製した。
ミチグリニドカルシウム水和物 10.0 mg
Ｄ−マンニトール 50.0 mg
乳糖 114.2 mg
部分アルファー化デンプン（Starch1500） 3.75 mg
部分アルファー化デンプン（PCS） 11.25 mg
クロスポビドン 6.0 mg
アスパルテーム 0.8 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物200g、Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）1000g、部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）225gおよび部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン製，冷水可溶分：15.8重量％）75gを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて3分間混合した。このまま高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）中で、混合物に精製水465gを添加し造粒を行った後、湿潤した造粒物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック）に投入し、入口温度80℃の条件で乾燥した。乾燥した造粒物を、パワーミル（P-02S、ダルトン製）を用いて整粒した。整粒した造粒物150g、乳糖（Tablettose80、メグレ製, 平均粒子径145μｍ）228.4g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）12gおよびアスパルテーム1.6gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて3分間混合した。さらに、ここへ軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gとステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）6gとを投入し、2分間混合した。この打錠用混合物をロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧19.5kN/cm2の条件で錠剤を製した。
比較例８
ミチグリニドカルシウム水和物 5.0 mg
Ｄ−マンニトール 155.0 mg
部分アルファー化デンプン（PCS） 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物17.5g、Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）542.5gおよび部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）70gを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物372g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）6gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7kN/cm2の条件で錠剤を製した。
ミチグリニドカルシウム水和物 5.0 mg
Ｄ−マンニトール 155.0 mg
部分アルファー化デンプン（PCS） 26.0 mg
クロスポビドン 10.0 mg
軽質無水ケイ酸 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
（合計200.0 mg/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物17.5g、Ｄ−マンニトール（マンニットP，東和化成工業製, 平均粒子径45μｍ）542.5gおよび部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）70gを、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック製）を用いて2分間混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック製）に投入し、別に部分アルファー化デンプン（PCS，旭化成工業製，冷水可溶分：1.2重量％）21gを精製水180gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。18号篩で篩過した造粒物372g、クロスポビドン（Polyplasdone XL-10，ISP製）20g、軽質無水ケイ酸（Adsolidar 101，フロイント産業製）2gおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）6gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン製）を用いて２分間混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct 12HUK，菊水製作所製）を用いて、錠剤重量200mg、8φmm円形、テーブル回転数30rpm、打錠圧11.7kN/cm2の条件で錠剤を製した。
本発明の口腔内崩壊錠は、流通過程で損傷しない十分な硬度を有し、かつ口腔内で速やかに崩壊もしくは溶解するので、高齢者、小児や嚥下困難な患者が服用しやすい剤形として有用である。
Claims (9)
- (I)ａ）活性成分、ｂ）Ｄ−マンニトール、ｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンおよびｄ）冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを含有する造粒物と、該造粒物以外の成分として(II)クロスポビドンおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種の崩壊剤とを含有する口腔内崩壊錠。
- 崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンの含有量が、錠剤１００重量部に対して０．５〜３０重量部である、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- Ｄ−マンニトールの含有量が、錠剤１００重量部に対して３０〜９０重量部である、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 崩壊剤の含有量が、錠剤１００重量部に対して０．５〜３０重量部である、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンと、冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンとの配合比率が、２：１〜１：９である、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 活性成分が、ミチグリニドカルシウム水和物である、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 活性成分が、塩酸リトドリンである、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- ａ）活性成分、ｂ）Ｄ−マンニトール、ｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプンおよびｄ）冷水可溶分が１０重量％未満である部分アルファー化デンプンを含有する造粒物に、クロスポビドンおよびトウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種の崩壊剤を混合し、圧縮成形してなることを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法。
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