WO2005037319A1 - 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物 - Google Patents

口腔内速崩壊性錠剤用の組成物 Download PDF

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WO2005037319A1
WO2005037319A1 PCT/JP2004/013757 JP2004013757W WO2005037319A1 WO 2005037319 A1 WO2005037319 A1 WO 2005037319A1 JP 2004013757 W JP2004013757 W JP 2004013757W WO 2005037319 A1 WO2005037319 A1 WO 2005037319A1
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disintegrant
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PCT/JP2004/013757
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Nobukazu Tanaka
Yoshiro Nagai
Hiroshi Kawaguchi
Tadashi Fukami
Terumasa Hosokawa
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Fuji Chemical Industry Co., Ltd.
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    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Definitions

  • Composition for rapidly disintegrating tablet in oral cavity Composition for rapidly disintegrating tablet in oral cavity
  • the present invention relates to a composition for an orally rapidly disintegrating tablet and an orally rapidly disintegrating tablet obtained from the composition.
  • an orally rapidly disintegrating tablet which dissolves in water or rapidly disintegrates or dissolves immediately when it is contained in the mouth, for example, is known.
  • Examples of such rapidly disintegrating tablets include a tablet containing an excipient and erythritol (see JP-A-2003-176242), a suspension containing an aqueous medium, calcium hydrogen phosphate and saccharides, which are spray-dried. Obtained by spray drying a suspension containing an inorganic excipient and a saccharide (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-86537), in an aqueous medium.
  • a product obtained by dispersing an inorganic antacid, a sugar alcohol and a disintegrant and spray-drying the dispersion is known.
  • a method for producing an orally dissolvable tablet in which a saccharide such as xylitol, a pharmaceutically active ingredient, and water are mixed and tableted, Granules obtained by fluidized-bed granulation using saccharides having high moldability as a binder.
  • Oral melt-compression moldings see International Publication 95Z20380, with an active ingredient and an average particle diameter of 5 m-90.
  • fast disintegrating solid preparation containing saccharides with a particle size of less than 90 ⁇ m, saccharides with an average particle size of 90 ⁇ m-500 ⁇ m, disintegrants and celluloses (see WO 00Z78292 pamphlet), one type of sugar alcohol And a quick disintegrating solid preparation obtained by spray-drying a disintegrant after spray-drying (see International Publication 02Z69934 pamphlet) and the like.
  • the present invention is suitable for producing a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity having a significantly reduced oral disintegration time and sufficient hardness as compared with the rapidly disintegrating tablet in the prior art.
  • COMPOSITION AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME It is an object of the present invention to provide a tablet and its production method with high productivity by compression molding.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, a tablet obtained using a composition containing a specific saccharide, a disintegrant, and an inorganic excipient in a specific ratio has been found to be significant. In addition, they have found that they have a significantly shortened oral disintegration time and sufficient hardness suitable for use as compared with conventional quick disintegrating tablets, and thus completed the present invention.
  • Man-tol, xylitol, inorganic excipient, and disintegrant are formed by forming composite particles of mann-tol and xylitol, and the inorganic excipient and disintegrant are uniformly dispersed in the composite particles.
  • a composition for a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity is formed by forming composite particles of mann-tol and xylitol, and the inorganic excipient and disintegrant are uniformly dispersed in the composite particles.
  • composition according to the above (1) further comprising the components (a) to (c) such that the total amount of the components (a), (b) and (c) is 100 parts by weight,
  • composition according to the above (1) or (2) which contains 50 to 80 parts by weight of a saccharide
  • composition according to the above (1) or (2) comprising 62 to 78 parts by weight of a saccharide
  • composition according to (1) wherein the composition contains 2 to 9 parts by weight of an inorganic excipient
  • Inorganic excipient power Contains any of aluminum, magnesium and calcium
  • composition according to any one of (1) to (18) above, wherein the composition comprises 6 to 13 parts by weight of crospovidone and 12 to 21 parts by weight of crystalline cellulose as a disintegrant,
  • the composite particles form a solid dispersion, and the fine disintegrant and the fine inorganic excipient are uniformly dispersed in the solid dispersion.
  • a dispersion obtained by previously dissolving or dispersing mannitol and xylitol in an aqueous solvent and then uniformly dispersing a disintegrant and an inorganic excipient is obtained by spray drying.
  • composition (31) Furthermore, based on 100 parts by weight of the total amount of mannitol, xylitol, inorganic excipients and disintegrants, 0.01 to 100 parts by weight of the active ingredient and 0.01 to 1000 parts of Z or a component that does not impair rapid disintegration.
  • the "orally disintegrating tablet in the oral cavity” in the present invention refers to a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity, for example, within 40 seconds, preferably within 30 seconds, more preferably within 25 seconds, even more preferably within 20 seconds. Means a tablet that can be disintegrated.
  • the oral disintegration time as referred to herein is a time obtained by the measurement method described in Examples described later.
  • saccharide [component (a)] contained in the composition of the present invention a mixture of mannitol and xylitol is used. This mixture forms composite particles. These saccharides are contained in an amount of 40 to 90 parts by weight, preferably 50 to 80 parts by weight, more preferably 60 to 78 parts by weight, and still more preferably 62 to 78 parts by weight based on the total weight of the composition.
  • Man-toll: xylitol 97—87: 3—13 is more preferred
  • the average particle size of the saccharide used in the present invention is 500 m or less, preferably 5 to 300 ⁇ m, more preferably 5 to 200 ⁇ m in order to prevent roughness in the oral cavity. is there.
  • xylitol is always dissolved during production, it is possible to use one with a particle size of! Manthol and xylitol may be any commercially available ones.
  • Mantol is generally used to obtain a powder composition having low hygroscopicity and high fluidity, but has poor moldability and low solubility. Even when used for products, the tablet obtained had an insufficient balance between the oral disintegration time and hardness.
  • the present inventors have found that by using mannitol with xylitol at a specific ratio, the intraoral disintegration time, surprisingly short hardness, excellent hardness and excellent tablet composition can be obtained. It has been found that shape can be obtained.
  • the inorganic excipient [component (b)] contained in the composition of the present invention is used in an amount of 1 to 30 parts by weight, preferably 2 to 20 parts by weight, more preferably 2 to 30 parts by weight, based on the total weight of the composition. — 15 parts by weight, more preferably 2 to 9 parts by weight, most preferably 3 to 8 parts by weight, having an average particle diameter of 0.1 to 100 m, preferably 1 to 60 ⁇ m, more preferably , 1 is 40 ⁇ m.
  • the inorganic excipient has an average pore size of 100 nm or less, and is composed of aluminum, magnesium and Pharmaceutically acceptable inorganic compounds containing either calcium or calcium are preferred, for example, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminate silicate, calcium hydrogen phosphate, hydrated talcite, synthetic aluminum silicate, calcium phosphate , Calcium carbonate, talc, magnesium silicate, magnesium oxide, magnesium aluminate, dry hydroxide aluminum gel, magnesium carbonate, calcium silicate, etc. A mixture of two or more of these may be used.
  • magnesium metasilicate, aluminate talcite, calcium hydrogen phosphate and calcium carbonate are selected.
  • the disintegrant [component (c)] contained in the composition of the present invention is 5 to 40 parts by weight, preferably 10 to 36 parts by weight, more preferably 16 to 35 parts by weight based on the total weight of the composition. Parts by weight, more preferably 18 to 34 parts by weight.
  • the average particle size of the disintegrant is 0.1-100 m, preferably 1-160 ⁇ m, more preferably 1-140 ⁇ m.
  • crospovidone low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium and crystalline cellulose may be used singly, but any of these may be used alone, but as a mixture of two kinds. It is more preferable to use.
  • crospovidone and microcrystalline cellulose are preferably selected, and either one of them may be used alone, but it is more preferable to use a mixture of both.
  • crospovidone is preferably 5 to 15 parts by weight, more preferably 5 to 14 parts by weight, and still more preferably 6 to 15 parts by weight, based on the total weight of the composition.
  • crospovidone is preferably 5 to 15 parts by weight, more preferably 5 to 14 parts by weight, and still more preferably 6 to 15 parts by weight, based on the total weight of the composition.
  • -13 parts by weight, and the crystalline cellulose is preferably contained in an amount of 8 to 22 parts by weight, more preferably 10 to 22 parts by weight, and still more preferably 12 to 21 parts by weight based on the total weight of the composition.
  • the composition of the present invention has a structure in which a disintegrant and an inorganic excipient are uniformly dispersed in composite particles having mannitol and xylitol power.
  • the composition has such a structure, thereby improving disintegration and also having excellent moldability.
  • the composite particles which also have mannitol and xylitol force include those forming a solid dispersion. The fact that the composite particles form a solid dispersion can be confirmed by the phenomenon that the endothermic peak of a saccharide measured by a differential scanning calorimeter shifts to a lower temperature side.
  • the composite particles have a force of replacing a xylitol molecule with a man-tol molecule in the mann-tol crystal structure, or the xylitol molecule enters pores of the mann-tol crystal structure to form the mann-tol crystal.
  • This is a state in which the structure is distorted, and the energy state is higher than that of a normal crystal of mantol alone.
  • Such crystals are known as solid dispersions, and are less likely to exist as solids than pure substances, thus exhibiting a phenomenon of freezing point depression.
  • composition of the present invention is generally inferior in moldability, rapid disintegration, and tablet strength as a composition for a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity by bringing mannitol into such a high energy state.
  • Mannitol can be provided with high moldability, rapid disintegration, and tablet hardness suitable for a composition for a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity.
  • the composition of the present invention has a saccharide having an endothermic peak shift of 0.5 to 19 ° C., preferably 1 to 9 ° C., and more preferably 18 to 8 ° C.
  • Preferred such compositions have good disintegration in the oral cavity and moldability during tableting.
  • the weight ratio of mannitol to xylitol is 98-67: 2-33
  • the shift of the endothermic peak of the saccharide to the low temperature side is 0.5-19 ° C.
  • the composition of the present invention can be obtained as particles in which a disintegrant and an inorganic excipient are homogeneously dispersed. This is because the disintegrant and the inorganic excipient are dispersed without aggregating with each other. It is an optimal structure for introducing more and more quickly into the tablet into the oral cavity.
  • the dispersing state of the disintegrant and the inorganic excipient can be observed with a scanning electron microscope, and in such a measurement with a scanning microscope, the disintegrant and the inorganic excipient each have an average particle size of 0.
  • the dispersion is 5 to 50 ⁇ m, preferably 1 to 40 ⁇ m, and more preferably 2 to 30 m.
  • the water-conducting pores of certain inorganic excipients attract minute water to the inside of the tablet, effectively acting on the disintegrant dispersed together, It is considered to be a factor of good rapid disintegration within.
  • the composition of the present invention is characterized by having good tableting properties in a general rotary tableting machine despite the high mixing ratio of saccharides. Good tableting performance is indicated by the cabbing rate measured with a tableting tester. The cabbing ratio of the composition is 0.85-1.00, preferably 0.90-1.00. Kiyabbingu rate Taburetsute Ing tester (Sankyo Biotech Co., SK- 02) using, 11.3 mm of punch tableting pressure 500- 1000 kg / cm 2 as measured compositions 400- 500 mg and tableting can do.
  • composition of the present invention may contain, in addition to the saccharide, the inorganic excipient, and the disintegrant, a medicinal ingredient and a component that does not impair Z or rapid disintegration.
  • the medicinal component can be added in an amount of 0.01 to 100 parts by weight, preferably 0.01 to 67 parts by weight, more preferably 0.01 to 60 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total amount of the saccharide, disintegrant and inorganic excipient.
  • composition of the present invention can be produced by mixing a pharmaceutically active ingredient with a saccharide, an inorganic excipient, and a disintegrant.
  • the component which does not impair the quick disintegration can be added in an amount of 0.01 to 1000 parts by weight, preferably 0.1 to 500 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total amount of the saccharide, disintegrant and inorganic excipient.
  • the composition of the present invention can be produced by mixing a component that does not impair the quick disintegration with a saccharide, an inorganic excipient, and a disintegrant.
  • composition of the present invention can be produced by any method as long as it shows desired physical properties in terms of the component ratio of the composition of the present invention. .
  • Particles in which a disintegrant and an inorganic excipient are homogeneously dispersed in composite particles that also form mannitol and xylitol, which is a characteristic structure of the present invention, can be easily produced by spray drying granulation.
  • the composition of the present invention comprises an aqueous solution or an aqueous dispersion containing the components (a) to (c) according to a conventional method. It can be produced by spray drying. More specifically, a dispersion obtained by previously dissolving or dispersing mannitol and xylitol in an aqueous solvent and then uniformly dispersing a disintegrant and an inorganic excipient is spray-dried. Can be manufactured. "Preliminarily dissolving or dispersing mannitol and xylitol in an aqueous solvent” means that at least a part of the mannitol and at least a part of the xylitol are dissolved in the aqueous solvent.
  • the rest of the xylitol may be either dissolved or dispersed.
  • aqueous solvent examples include water, ethanol, methanol, and the like, as long as they do not affect the properties of the composition and are pharmaceutically acceptable.
  • a medicinal component may be arbitrarily added to the dispersion, and a component that does not impair the disintegration property may be optionally added.
  • the aqueous dispersion can be prepared by a known method, and includes, for example, a usual stirring method, a colloid mill method, a high-pressure homogenizer method, and an ultrasonic irradiation method.
  • a method that can be dispersed is preferable.
  • xylitol is completely dissolved
  • mannitol is dissolved in whole or in part
  • water-insoluble substances such as crospovidone, crystalline cellulose, and inorganic excipients are crushed into the solution, resulting in high dispersibility.
  • it is a dispersion.
  • the solid content concentration in the dispersion is preferably within a range where spray drying is possible, that is, 10 to 50% by weight, and preferably 25 to 45% by weight.
  • the conditions of the spray drying are not particularly limited, but it is preferable to use a disk-type or nozzle-type spray dryer as the spray dryer.
  • the inlet temperature is preferably about 120 to 220 ° C, and the outlet temperature is preferably about 80 to 130 ° C.
  • the concentration of the solids in the aqueous dispersion during spray drying is generally 10 to 50% by weight, preferably 25 to 45% by weight, as long as it is within the range in which spray drying is possible.
  • the average particle size of the composition of the present invention thus obtained can be appropriately adjusted depending on the concentration of the aqueous solution or the aqueous dispersion, the spray drying method, drying conditions, and the like. It is preferably 5 to 300 ⁇ m, more preferably 10 to 200 ⁇ m, and still more preferably 30 to 200 ⁇ m, because it can prevent roughness in the oral cavity! /.
  • the static specific volume of the above composition is preferably about 1.5 to 4.0 g / ml, more preferably about 1.5 to 3.5 g / ml, and still more preferably about 1.5 to 2.5 g / ml.
  • composition Since the composition has such a static specific volume, it can be easily filled into a die when it is formed into tablets, so that the formulation process can proceed smoothly, and the tablets can be uniformly compressed, and excellent tableting can be achieved. Sex can be shown. Static specific volume can be measured according to standard methods.
  • the composition has an angle of repose of 20 to 45 °, preferably 27 to 40 °.
  • the composition exhibits excellent fluidity, and can exhibit excellent tableting properties in the formulation step.
  • the angle of repose can be measured using a powder tester (manufactured by Hosokawa Micron) according to a standard method.
  • the orally rapidly disintegrating tablet of the present invention contains the active ingredient in an amount of 0.01 to 100 parts by weight, preferably 0.01 to 67 parts by weight, more preferably 100 to 100 parts by weight of the composition obtained as described above. 0.1 to 60 parts by weight, and 0.01 to 1000 parts by weight, preferably 0.1 to 100 parts by weight, of a component which does not impair disintegration.
  • the medicinal ingredient those having a bitter taste can be used, which are coated by a known method, or may be those whose release is controlled by a known method in order to release them in the digestive tract! / ,.
  • the medicinal component used in the present invention may be in any form such as solid, crystalline, oily or solution, and is not particularly limited. Examples thereof include peripheral nerve agents, antipyretic analgesics and anti-inflammatory agents, and hypnosis.
  • Central nervous system drugs such as sedatives, psychotropic agents, psychotropic agents, anxiolytics, antidepressants, hypnotic sedatives, antiepileptics, sympathetic stimulants, antispasmodics; skeletal muscle relaxants, autonomic nervous agents, etc.
  • Peripheral nerve agents bronchodilators, cardiotonic agents, arrhythmic agents, diuretics, respiratory stimulants, vasodilators and other cardiovascular agents; bronchodilators, antitussives and other respiratory agents; digestive, intestinal, Gastrointestinal drugs such as ulcers and antacids; Brain metabolism improvers, metabolic drugs such as hormonal drugs, antihistamines, and vitamins; anti-ulcer drugs; antibiotics; drug therapy; crude drug extracts; Agent; allergy medicine; from microorganisms Field is one or more components are used.
  • Examples of the medicinal component include an active ingredient for cold medicine and an active ingredient for rhinitis.
  • active ingredients for cold medicine include antipyretic analgesics and anti-inflammatory agents, bronchodilators, antihistamines, antitussives, expectorants, antitussive expectorants, vitamins, and herbal extracts. I can get lost.
  • Active ingredients for rhinitis include, for example, sympathetic stimulants, parasympathetic blockers, antiallergic agents * antiinflammatory agents and the like.
  • antipyretic analgesics and anti-inflammatory agents include, for example, a phosphorus derivatives such as acetaminophen, phenacetin, refuetamine hydrochloride, ethenzamide, sazapyrine, methyl salicylate, salicylate phenol, sodium salicylate, choline salicylic acid, and salicylic acid derivatives such as aspirin and aspirin aluminum.
  • a phosphorus derivatives such as acetaminophen, phenacetin, refuetamine hydrochloride, ethenzamide, sazapyrine, methyl salicylate, salicylate phenol, sodium salicylate, choline salicylic acid, and salicylic acid derivatives such as aspirin and aspirin aluminum.
  • Pyrazolone derivatives such as isopropylanthipyrin, sulpyrine, fenirbutazone, ketophenylbutazone, antipyrine and aminopyridine, ibuprofen, ketoprofen, oxaprozin, propionic acid derivatives such as naproxen, phenoprofen calcium, thiaprofenic acid, fenbufen, Phenylacetic acid derivatives such as diclofenac sodium and amphenac sodium
  • Indoleacetic acid derivatives such as indomethacin, indomethacin furanesyl, progamatasin maleate, sodium tolmethin, etc.
  • examples include benzidamine, epirizole (mepyrizole), tinolidine hydrochloride, tiaramid hydrochloride, anti-inflammatory enzyme agents, serabeptidase (trade name), lysozyme chloride, and the like.
  • benzidamine epirizole
  • tinolidine hydrochloride tiaramid hydrochloride
  • anti-inflammatory enzyme agents serumbeptidase (trade name), lysozyme chloride, and the like.
  • serabeptidase trade name
  • lysozyme chloride and the like.
  • One or more of these antipyretic analgesics and anti-inflammatory agents may be used in combination.
  • bronchodilators examples include ephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine saccharinate hydrochloride, isoprenaline hydrochloride, isoproterenol sulfate, methoxyphenamine hydrochloride, orciprenaline sulfate, chlorprenaline hydrochloride, hydrochloric acid Xanthine derivatives such as trimethoquinol, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, hexoprenaline sulfate, formoterol fumarate, phenoterol hydrobromide, proforcerol hydrochloride, clempterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, aminophylline, theophylline, dibrofilin, proxyphilin, etc.
  • anticholinergic agents such as furtium pium bromide and oxotropium bromide.
  • antihistamine examples include ethanolamine-based antihistamines such as diphenhydramine, propylamine-based antihistamines such as dl-chlorphenamine-maleate and d-chlorophenamine-maleate, alimethazine tartrate, phenothiazines such as isotipendyl hydrochloride, promethazine hydrochloride, and mequitazine.
  • Antihistamines diphenyl-ruralin, carbinoxamine maleate, clemastine fumarate, iploheptin hydrochloride, homochlorcyclidine hydrochloride, cyproheptadine hydrochloride, dimethindene maleate, triprolidine hydrochloride, etc. Is mentioned.
  • antitussives include codin phosphates, codins such as dihydrocodine phosphate, dextromethorphan hydrobromide, cloperastine, nospin dimimemorphan, oxerazine, pentoxiverine citrate, hydrochloric acid Eprazinone, clobutinol hydrochloride, isoamyl tenoate, hominoben hydrochloride, clofedanol hydrochloride, benproperin phosphate, hydrocotarnine, sodium dibnate and the like.
  • codin phosphates codins such as dihydrocodine phosphate, dextromethorphan hydrobromide, cloperastine, nospin dimimemorphan, oxerazine, pentoxiverine citrate, hydrochloric acid Eprazinone, clobutinol hydrochloride, isoamyl tenoate, hominoben hydrochloride, clofedano
  • Examples of expectorants include cysteine derivatives such as potassium guaiacol sulfonate, carbocysteine, L-ethyl cysteine hydrochloride, L methyl cysteine hydrochloride, and acetyl cysteine, bromhexine, ambroxol hydrochloride, and the like.
  • Antitussive expectorants include, for example, guaifenesin, tipidin, oximetebanol, alkrolamide hydrochloride, carbetapentane phenate, trimethoquinol hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride and the like.
  • the medicinal ingredients exemplified as the above-mentioned antitussives, expectorants, and antitussives may sometimes exhibit a combination of an antitussive action and a Z or expectorant action.
  • Psychotropic drugs include, for example, chlorpromazine, reserpine and the like.
  • Examples of anxiolytics include alprazolam, chlordiazepoxide, diazepam and the like.
  • Examples of the antidepressant include maprotiline hydrochloride, imibramine, amphetamine and the like.
  • Hypnotic sedatives include, for example, estazolam, nitrazebam, diazebam, perlapine, phenobarbital sodium and the like.
  • Antispasmodics include, for example, scopolamine hydrobromide, papaverine hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride and the like.
  • Examples of central nervous system drugs include citicoline.
  • Examples of antiepileptic agents include phytoin, carbamazepine and the like.
  • Examples of the sympathetic stimulant include isoproterenol hydrochloride and the like.
  • Gastrointestinal drugs include, for example, stomach-killing agents such as diastase, sugar-containing pepsin, funnel extract, cellulase AP3, lipase AP, Keiich oil and the like, and intestinal agents such as shiridani berberine, resistant lactic acid bacteria and bifidobacteria. And so on.
  • stomach-killing agents such as diastase, sugar-containing pepsin, funnel extract, cellulase AP3, lipase AP, Keiich oil and the like
  • intestinal agents such as shiridani berberine, resistant lactic acid bacteria and bifidobacteria.
  • the antacid include magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminate silicate, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, magnesium oxide and the like.
  • Antiulcer agents include, for example, famotidine, lansoprazole, omebrazole,
  • Examples of the cardiotonic agent include caffeine, digoxin and the like.
  • Examples of the agent for arrhythmia include proforce inamide hydrochloride, propranolol hydrochloride, pindolol and the like.
  • Examples of diuretics include isosorbide, furosemide, hydroclothiazide and the like.
  • Examples of antihypertensives include delapril hydrochloride, captopril, hydralazine hydrochloride, labetalol hydrochloride, iliapine hydrochloride, candesartan cilexetil, methyldopa, and perindopril erupmine.
  • the vasoconstrictor includes, for example, fuehlephrine hydrochloride and the like.
  • coronary vasodilators include carbochromene hydrochloride, molsidomine, perapamil hydrochloride and the like.
  • Peripheral vasodilators include, for example, cinnarizine and the like.
  • agents for hyperlipidemia include cerivastatin sodium, simpastatin, pravastatin sodium, and atorvastatin calcium hydrate.
  • Antibiotics include, for example, cephalexins, cefaclor, amoxicillin, pipmecillinam hydrochloride, cefiamium hydroxetil, cephadroxil, cefixime, cefditorenpivoxil, cefteram pivoxil, cefemoximes such as cefpodoxime proxetil, ampicillin, cyclicillin, cyclicillin, cyclicillin, cyclicillate, cyclicillin, cyclicillate And synthetic antibacterial agents such as enoxacin, monobatamates such as carmonam sodium, penems, and rubanem antibiotics.
  • chemotherapeutic agent examples include sulfamethizole.
  • Examples of the antidiabetic agent include tolptamide, voglibose, pioglitazone hydrochloride, dalibenclamide, troglidazone and the like.
  • antispasmodic examples include methalizine hydrochloride, dimenhydrinate and the like.
  • anti-rheumatic drugs include methotrexate and bucillamine.
  • Hormonal agents include, for example, liothyronine sodium, dexamethasone sodium phosphate, prednisolone, oxendrone, leuprorelin acetate, and the like.
  • alkaloid narcotics examples include aphen, morphine hydrochloride, thoron, oxycodone hydrochloride, aphen alkaloid hydrochloride, and cocaine hydrochloride.
  • sulfa drug examples include sulfisomidine and sulfamethizole.
  • Gout remedies include, for example, allopurinol, colchicine and the like.
  • anticoagulant examples include dicoumarol.
  • antineoplastic agent examples include 5-fluorouracil, peracyl, mitomycin, iliapine hydrochloride, voglibose, candesartan cilexetil, pioglitazone hydrochloride and the like.
  • vitamins examples include carastinoids such as astaxanthin, vitamin ⁇ , ⁇ -one-rotin, rutin, and zeaxanthin, fursultiamine, fursultiamine hydrochloride, prosultiamine, octtiamine, thiamine disulphide, and bisamine.
  • Vitamin B1 or a derivative thereof such as benchamine, bisbutiamine, bisibutiamine, benfotiamine, or setiamine hydrochloride, or a salt thereof, or vitamin 12 or a salt thereof such as riboflavin, sodium riboflavin phosphate, sodium flavin adenyldinucleotide, or riboflavin butyrate.
  • Vitamin C derivatives such as derivatives or salts thereof, ascorbic acid ascorbic acid darcoside, palmitic acid L-ascorbyl phosphate, L-ascorbic acid phosphate ester, tocoflor, tocopherol acetate, Haq acid tocopherols, tocopherol nicotinate, vitamin ⁇ such as tocotrienol or the like.
  • the orally rapidly disintegrating tablet of the present invention can be produced by compression-molding a mixture of the above-mentioned composition with a pharmaceutically active ingredient and a component that does not impair disintegration.
  • the compression molding is preferably performed by a direct compression method.
  • Components that do not impair disintegration that can be added to the composition and / or the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention include excipients (eg, calcium carboxymethylcellulose, hydrogenated oil, talc). ), Surfactants (e.g., polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, fatty acid glycerin ester, sodium lauryl sulfate, etc.), binders (e.g., hydroxypropyl cellulose, alginic acid, gelatin) , Partially pregelatinized starch, popidone, arabia gum, pullulan, dextrin, etc.), lubricants (eg stearic acid, mag stearate) Nesium, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, sodium stearyl fumarate, etc.), acidulants (e.g., citric
  • the orally rapidly disintegrating tablet of the present invention preferably has a hardness of 2 to 20 kg, more preferably 2 to 15 kg, and even more preferably 3 to 12 kg.
  • the tableting pressure is a force that varies depending on the size of the tablet. For example, when pressing a 200 mg tablet using an 8 mm diameter punch, it has a hardness of 2 to 15 kg when the tableting pressure is 100 to 1200 kgf. It has a hardness of 3-7 kg when the compression pressure is 200-800 kgf.
  • the measurement was performed using a Monsanto hardness tester (manufactured by Kayagaki Medical Science Co., Ltd.).
  • Tablet obstruction was evaluated by observing the presence / absence (states, cabbing, die friction) of the adherence to the upper and lower punches of the tableting machine.
  • FIG. 1 shows a graph in which the oral disintegration time is plotted based on the ratio of xylitol in the saccharide (man-tol + xylitol).
  • FIG. 3 is a graph plotting the oral disintegration time based on the amount of crospovidone in the composition.
  • compositions and tablets were produced in the same manner as in Example 1.
  • Table 4 shows the results.
  • FIG. 4 is a graph in which the oral disintegration time is plotted based on the amount of crystalline cellulose in the composition.
  • compositions and tablets were produced in the same manner as in Example 1.
  • Table 5 shows the results.
  • FIG. 5 shows a graph in which the oral disintegration time is plotted based on the amount of xylitol in the saccharide (man-tol + xylitol).
  • compositions and tablets were produced in the same manner as in Example 1.
  • Table 6 shows the results.
  • Figure 6 shows a graph plotting the oral disintegration time based on the amount of calcium hydrogen phosphate in the composition.
  • compositions and tablets were produced in the same manner as in Example 1.
  • Table 7 shows the results.
  • FIG. 7 shows a graph plotting the oral disintegration time based on the amount of crospovidone in the composition.
  • compositions and tablets were produced in the same manner as in Example 1.
  • Table 8 shows the results.
  • FIG. 8 is a graph plotting the disintegration time in the oral cavity based on the amount of crystalline cellulose in the composition.
  • Example 1 shown in 1-3, 1-4, 1-5, and 1-9 of Table 1 and the compositions shown in Table 10 were used in the same manner as in Example 1 for L, Using the composition thus obtained, the endothermic peak of the saccharide was measured using a differential scanning calorimeter (TAS-200, manufactured by Rigaku Denki Co., Ltd.). Table 10 shows the results.
  • TAS-200 differential scanning calorimeter
  • Mannitol Mannit P, manufactured by Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • mann-toll 168.8 ° C.
  • the melting point (endothermic peak) power of saccharides When the temperature shifts 0.5 to 19 ° C to the lower temperature side, preferably 19 to 19 ° C to the lower temperature side, compared to the melting point of mannitol alone, the intraoral speed It can be seen that the disintegration time is particularly excellent.
  • Example 11 In the composition obtained in Example 1 shown in Tables 1-4 and the composition obtained in Example 5 shown in Table 5-5-4, a tableting tester (Sankyo Biotech) was used. The cabbing ratio at the time of compression molding was measured using SK-2). Table 11 shows the results. [0085] [Table 11]
  • a rotary tableting machine having the composition shown in Table 12, was mixed with the obtained granulated product 1, L-ascorbic acid as a medicinal ingredient, and magnesium stearate as an ingredient which does not impair disintegration.
  • a tablet was obtained by using an (8 mm ⁇ flat face punch) so that the tablet weight was 200 mg and the tablet hardness was 3.5 kg.
  • Table 12 shows the disintegration time of the obtained tablets in the oral cavity and the presence or absence of tableting disorders.
  • Tablets were produced in the same manner as in Example 12, except that acetaminophen was used instead of L-ascorbic acid.
  • Table 13 shows the oral disintegration time of the tablets obtained and the presence or absence of tableting disorders. [Table 13]
  • FIG. 9 shows a scanning electron microscope (manufactured by KEYENCE CORPORATION) photograph of the granulated product 2.
  • FIG. 9 shows that particles of about 2 ⁇ m and particles of about 5 ⁇ m exist and are uniformly dispersed on the surface of the composition of the present invention without aggregation.
  • Tablets were produced in the same manner as in Example 12, except that acetaminophen was used instead of L-ascorbic acid.
  • Table 15 shows for the oral disintegration time of the resulting tablet and the presence or absence of tableting disorders.
  • Tablets were produced according to the method described in Example 3 of JP-A-10-120554. That is, talc, sorbitol, xylitol, corn starch, aspartame, and methyl paraben were slurried with the composition shown in Table 16 and spray-dried, and 0.5 part by weight of magnesium stearate was added. The tablets were compressed by a press to produce tablets having a weight of 200 mg and a diameter of 8 mm ⁇ . Since the weight of the spray-dried granulate obtained is obtained very bulky instrument tablets variation was one large force, reduce the rotational speed of the rotary tabletting machine, a tableting pressure N 100 kg m 2 and 200 The tablet was obtained in a weight of kg m 2 . The obtained tablets were subjected to an oral disintegration test. Table 17 shows the results.
  • the tablet obtained by using the composition for a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention is a conventional rapidly disintegrating tablet. Despite having a higher hardness than friable tablets, it has the advantage that the disintegration time in the oral cavity can be significantly reduced. Therefore, the orally rapidly disintegrating tablet of the present invention obtained by blending a medicinal ingredient with the composition is suitable for pharmaceuticals and foods that require rapid orally rapid disintegration. Further, the composition and the tablet of the present invention can be obtained by a production method which does not require a special step and which is excellent in productivity because a commonly used tablet production line can be used.
  • composition for a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention makes it possible to obtain a tablet showing particularly excellent rapid disintegrating property in the oral cavity. It can be suitably used.
  • FIG. 1 is a graph plotting the oral disintegration time based on the ratio of xylitol in a saccharide (man-tol + xylitol) according to the present invention.
  • FIG. 2 is a graph plotting the disintegration time in the oral cavity based on the ratio of magnesium aluminate metasilicate in the composition of the present invention.
  • FIG. 3 is a graph in which the disintegration time in the oral cavity is plotted based on the ratio of crospovidone in the composition of the present invention.
  • FIG. 4 is a graph plotting oral disintegration time based on the ratio of crystalline cellulose in the composition of the present invention.
  • FIG. 5 is a graph plotting the oral disintegration time based on the ratio of xylitol in a saccharide (mannitol + xylitol) according to the present invention.
  • FIG. 6 is a graph in which the oral disintegration time is plotted based on the ratio of calcium hydrogen phosphate in the composition of the present invention.
  • FIG. 7 is a graph plotting oral disintegration time based on the ratio of crospovidone in the composition of the present invention.
  • FIG. 8 is a graph plotting disintegration time in the oral cavity based on the ratio of crystalline cellulose in the composition of the present invention.
  • FIG. 9 is a scanning electron micrograph of the granulated product 2 obtained in Example 14 of the present invention.

Abstract

　従来技術における速崩壊性錠剤と比べて、崩壊時間が短く、しかも充分な硬度を有する口腔内速崩壊性錠剤を提供する。 　(a) マンニトールとキシリトールとの組み合わせからなる糖類が40～90重量部； (b) 無機賦形剤が1～30重量部； (c) 崩壊剤が5～40重量部であって、 かつ成分(a)、(b)および(c)の総重量部が100重量部となるように成分(a)～(c)を含む 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物により上記の課題を解決する。

Description

明 細 書
口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
技術分野
[0001] 本発明は、口腔内速崩壊性錠剤用の組成物およびその組成物カゝら得られる口腔 内速崩壊性錠剤に関するものである。
背景技術
[0002] 経口投与用の固形製剤として、水に溶けやすぐ例えば口中に含んだ場合に速や かに崩壊または溶解する口腔内速崩壊性錠剤が知られている。
このような速崩壊性錠剤としては、例えば賦形剤とエリスリトールとを含有するもの（ 特開 2003-176242号公報参照)、水媒体、リン酸水素カルシウムおよび糖類を含 有する懸濁液を噴霧乾燥して得られるもの (国際公開 99Z55373号パンフレット参 照)、無機賦形剤と糖類を含有する懸濁液を噴霧乾燥して得られるもの (特開 2000- 86537号公報参照)、水媒質中に無機制酸剤、糖アルコールおよび崩壊剤を分散さ せ、噴霧乾燥して得られるもの (特開平 10— 120554号公報参照)が知られている。
[0003] この他にも、例えばキシリトールなどの糖類と薬効成分と水分とを混合して打錠する 口腔内溶解型錠剤の製造方法 (特開平 5 - 271054号公報参照)、成形性の低い糖 類に成形性の高い糖類を結合剤として流動層造粒してなる造粒物力 なる口腔内溶 解型圧縮成型物 (国際公開 95Z20380号パンフレット参照)、活性成分と平均粒子 径が 5 m— 90 m未満の糖類と平均粒子径が 90 μ m— 500 μ mの糖類と崩壊剤 とセルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤 (国際公開 00Z78292号パンフレ ット参照)、 1種類の糖アルコールと崩壊剤を噴霧乾燥したのち乾式打錠によって得ら れる速崩壊性固形製剤 (国際公開 02Z69934号パンフレット参照)などが開示されて いる。
発明の開示
[0004] 本発明は、このような従来技術における速崩壊性錠剤と比べて、口腔内崩壊時間 が大幅に短縮され、しかも充分な硬度を有する口腔内速崩壊性錠剤を製造するのに 適した組成物およびその製法、ならびに該組成物を用いて得られる口腔内速崩壊性 錠剤および圧縮成型による生産性の高いその製法を提供することを目的とする。
[0005] 本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究した結果、特定の糖類、崩壊 剤および無機賦形剤を特定の割合で含有する組成物を用いて得られる錠剤が、意 外にも従来の速崩壊性錠剤と比べて大幅に短縮された口腔内崩壊時間と使用に適 した充分な硬度を有することを見出し、本発明を完成した。
[0006] すなわち本発明は
(1) マン-トールとキシリトールが複合粒子を形成し、無機賦形剤および崩壊剤が 複合粒子中に均質に分散してなる、マン-トール、キシリトール、無機賦形剤および 崩壊剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤用の組成物であり、
(2) (a)マン-トールとキシリトールとの組み合わせ力 なる糖類が 40— 90重量部； (b)無機賦形剤力 Si— 30重量部； (c)崩壊剤が 5— 40重量部であって、
かつ成分 (a)、（b)および (c)の総量が 100重量部となるように成分 (a)— (c)を含む上記（1 )に記載の組成物であり、
(3)糖類を 50— 80重量部含む上記（1)または（2)に記載の組成物であり、
(4)糖類を 62— 78重量部含む上記（1)または（2)に記載の組成物であり、
(5)マン-トールとキシリトールとの重量比が、 98— 67： 2— 33である上記（1)一（4)の いずれか 1つに記載の組成物であり、
(6)マン-トールとキシリトールとの重量比が、 97— 87 : 3— 13である上記（1)一（4)の いずれか 1つに記載の組成物であり、
(7)マン-トールとキシリトールとの重量比が、 96— 89 : 4— 11である上記（1)一（4)の いずれか 1つに記載の組成物であり、
(8)無機賦形剤を 2— 15重量部含む上記（1)一（7)のいずれ力 1つに記載の組成物 であり、
(9)無機賦形剤を 2— 9重量部含む上記（1)一 (7)の 、ずれ力 1つに記載の組成物 であり、
(10)無機賦形剤を 3— 8重量部含む上記（1)一 (7)の 、ずれか 1つに記載の組成物 であり、
(11)無機賦形剤力 アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウムのいずれかを含有 する医薬的に許容される無機化合物である上記（ 1)一（ 10)の 、ずれか 1つに記載 の組成物であり、
(12)無機賦形剤力 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシゥ ム、リン酸水素カルシウム、タルク、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ハイド口タルサイト、 炭酸カルシウムおよびケィ酸カルシウム力 選択される上記（11)に記載の組成物で あり、
(13)無機賦形剤力 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ノ、イドロタ ルサイトおよびリン酸水素カルシウム力 選択される上記（11)に記載の組成物であり
(14)崩壊剤を 10— 36重量部含む上記（ 1)一（ 13)の 、ずれか 1つに記載の組成物 であり、
(15)崩壊剤を 16— 35重量部含む上記（ 1)一（ 13)の 、ずれか 1つに記載の組成物 であり、
(16)崩壊剤を 18— 34重量部含む上記（ 1)一（ 13)の 、ずれか 1つに記載の組成物 であり、
(17)崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメ ロースナトリウムおよび結晶セルロース力 選択される上記（1)一（16)のいずれか 1 つに記載の組成物であり、
(18)崩壊剤力 クロスポビドンおよび結晶セルロース力も選択される上記（1)一（16) のいずれ力 1つに記載の組成物であり、
(19)崩壊剤として、クロスポビドンを 5— 15重量部、および結晶セルロースを 10— 22 重量部含む上記（1)一（18)のいずれか 1つに記載の組成物であり、
(20)崩壊剤として、クロスポビドンを 6— 13重量部、および結晶セルロースを 12— 21 重量部含む上記（1)一（18)のいずれか 1つに記載の組成物であり、
(21)複合粒子が固体分散体を形成し、微細な崩壊剤および微細な無機賦形剤が 固体分散体中に均質に分散してなる上記（1)一（20)のいずれ力 1つに記載の組成 物であり、
(22)崩壊剤および無機賦形剤が、それぞれ平均粒子径 1一 40 mである上記（21 )に記載の組成物であり、
(23)示差走査熱量計で測定される糖類の吸熱ピークが、マンニトール単独で測定さ れる吸熱ピークより低温側へ 0.5— 19°Cシフトすることを特徴とする上記（1)一 (22)の いずれか 1つに記載の組成物であり、
(24)示差走査熱量計で測定される糖類の吸熱ピークが、マンニトール単独で測定さ れる吸熱ピークより低温側へ 1一 9°Cシフトすることを特徴とする上記（1)一（22)のい ずれか 1つに記載の組成物であり、
(25)示差走査熱量計で測定される糖類の吸熱ピークが、マンニトール単独で測定さ れる吸熱ピークより低温側へ 1一 8°Cシフトすることを特徴とする上記（1)一（22)のい ずれか 1つに記載の組成物であり、
(26)圧縮成形したときに測定されるキヤッビング率が 0.85— 1.00である上記（1)一（2 5)のいずれ力 1つに記載の組成物であり、
(27)圧縮成形したときに測定されるキヤッビング率が 0.90— 1.00である上記（1)一（2 5)のいずれ力 1つに記載の組成物であり、
(28)平均粒子径が 30— 200 m、安息角が 27— 40° 、静的比容積力 5— 2.5mL/g である上記（1)一 (27)のいずれか 1つに記載の組成物であり、
(29)成分 (a)— (c)を含む水溶液または水性分散液を噴霧乾燥することにより得られる 上記（1)一 (28)のいずれか 1つに記載の組成物であり、
(30)マン-トールとキシリトールとを予め水性溶媒に溶解または分散させた後、さら に崩壊剤および無機賦形剤を均一に分散させて得られた分散液を、噴霧乾燥するこ とにより得られる上記（29)に記載の組成物であり、
(31)さらに、マン-トール、キシリトール、無機賦形剤および崩壊剤の総量 100重量 部に対して、薬効成分を 0.01— 100重量部および Zまたは速崩壊性を損わない成分 を 0.01— 1000重量部配合してなる上記（1)一（30)のいずれ力 1つに記載の組成物 であり、
(32)上記（1)一 (30)のいずれか 1つに記載の組成物 100重量部に対して、薬効成 分を 0.01— 100重量部および Zまたは速崩壊性を損わない成分を 0.01— 1000重量 部配合してなる、該組成物を用いて得られる口腔内速崩壊性錠剤である。 [0007] 本発明における「口腔内速崩壊性錠剤」とは、口腔内で迅速に、例えば 40秒以内 で、好ましくは 30秒以内で、より好ましくは 25秒以内で、さらに好ましくは 20秒以内で 崩壊し得る錠剤を意味する。ここでいう口腔内崩壊時間は、後記の実施例に記載の 測定方法により得られる時間である。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明の組成物に含まれる糖類 [成分 (a)]としては、マン-トールとキシリトールとの 混合物が用いられる。この混合物は、複合粒子を形成する。そして、これらの糖類は 、組成物の全重量に対して 40— 90重量部、好ましくは 50— 80重量部、より好ましくは 60— 78重量部、さらに好ましくは 62— 78重量部含まれる。
[0009] 糖類としてのマン-トールとキシリトールとの重量比は、マン-トール：キシリトール = 98— 67： 2— 33が好ましぐマン-トール：キシリトール =98— 87： 2— 13がより好ましく、 マン-トール：キシリトール =97— 87 : 3— 13がさらに好ましぐマン-トール：キシリトー ル = 96— 89： 4— 11がさらに好まし!/、。
[0010] 本発明に用いる糖類の平均粒子径は、口腔内でのざらつきを防ぐために、 500 m以下であり、好ましくは 5— 300 μ mであり、さら〖こ好ましくは 5— 200 μ mである。た だしキシリトールは製造中に必ず溶解させるため、粒径は!、ずれのものを用いてもか まわない。マン-トール、キシリトールは市販のものであればいずれでもよい。
[0011] マン-トールは、一般に、吸湿性が低く流動性が高い粉末組成物を得るために用 いられているが、成形性に劣り、溶解性も低いので、速崩壊性錠剤用の組成物に用 いても、得られる錠剤の口腔内崩壊時間と硬度とのバランスが充分ではな力つた。
[0012] し力しながら、本発明の発明者らは、マン-トールをキシリトールととともに特定の割 合で用いることにより、意外にも短い口腔内崩壊時間と、良好な硬度、優れた錠剤成 形性が得られることを見出した。
[0013] 本発明の組成物に含まれる無機賦形剤 [成分 (b)]は、組成物の全重量に対して、 1 一 30重量部、好ましくは 2— 20重量部、より好ましくは 2— 15重量部、さらに好ましくは 2— 9重量部、最も好ましくは 3— 8重量部含まれ、平均粒子径としては 0.1— 100 m であり、好ましくは 1一 60 μ mであり、更に好ましくは、 1一 40 μ mである。
[0014] 無機賦形剤は、 lOOnm以下の平均細孔径を有し、アルミニウム、マグネシウムおよ びカルシウムのいずれかを含有する医薬上許容される無機化合物が好ましぐ例え ばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カル シゥム、ハイド口タルサイト、合成ケィ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシゥ ム、タルク、ケィ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、乾 燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、炭酸マグネシウム、ケィ酸カルシウム等力 選択されるの が好ましぐこれらをいずれか単独で用いてもよぐこれらの 2種以上の混合物を用い てもよい。メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水 素カルシウム、ハイド口タルサイト、炭酸カルシウム、ケィ酸カルシウム、タルクおよび 乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル力 選択されるのがより好ましぐさらに好ましくは、メタ ケィ酸アルミン酸マグネシウム、ハイド口タルサイト、リン酸水素カルシウムおよび炭酸 カルシウム力 選択される。
[0015] 本発明の組成物に含まれる崩壊剤 [成分 (c)]は、組成物の全重量に対して 5— 40重 量部、好ましくは 10— 36重量部、より好ましくは 16— 35重量部、さらに好ましくは 18— 34重量部含まれる。崩壊剤の平均粒子径としては 0.1— 100 mであり、好ましくは 1 一 60 μ mであり、更に好ましくは 1一 40 μ mである。
[0016] 崩壊剤は、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロ ースナトリウムおよび結晶セルロース力 選択されるのが好ましぐこれらのいずれか を単独で用いてもよいが、 2種の混合物として用いることがより好ましい。また、崩壊剤 は、クロスポビドンおよび結晶セルロース力 選択されるのが好ましぐこれらのいず れかを単独で用いてもょ 、が、両者の混合物として用いることがさらに好ま 、。
[0017] 崩壊剤としてクロスポビドンおよび結晶セルロースを用いる場合、クロスポビドンは、 組成物の全重量に対して、好ましくは 5— 15重量部、より好ましくは 5— 14重量部、さら に好ましくは 6— 13重量部含まれ、結晶セルロースは、組成物の全重量に対して、好 ましくは 8— 22重量部、より好ましくは 10— 22重量部、さらに好ましくは 12— 21重量部 含まれる。
[0018] 本発明の組成物は、マン-トールとキシリトール力もなる複合粒子中に、崩壊剤お よび無機賦形剤を均質に分散した構造を有する。該組成物は、このような構造とする ことで、崩壊性が向上され、それと共に優れた成形性も有する組成物である。 [0019] 上記の組成物において、マン-トールとキシリトール力もなる複合粒子は、固体分 散体を形成するものを包含する。該複合粒子が固体分散体を形成していることは、 示差走査熱量計で測定した糖類の吸熱ピークが低温側へシフトする現象力 確認で きる。該複合粒子は、マン-トールの結晶構造中でキシリトールの分子がマン-トー ルの分子と置換される力、またはキシリトール分子がマン-トールの結晶構造の空孔 に入り込み、マン-トールの結晶構造に歪みを生じさせている状態であり、通常のマ ン-トール単独の結晶よりも高いエネルギー状態になっている。このような結晶は、固 体分散体として知られており、純物質よりも固体として存在しにくくなるため、凝固点 降下という現象が表れる。
[0020] 本発明の組成物は、マン-トールをこのような高エネルギー状態とすることで、通常 は口腔内速崩壊性錠剤用の組成物としての成形性や速崩壊性、錠剤強度に劣るマ ン-トールに、口腔内速崩壊性錠剤用の組成物に適した高成形性、速崩壊性、錠剤 硬度を与えることができる。
[0021] したがって、本発明の組成物は、糖類の吸熱ピークの低温側へのシフトが、 0.5— 19°C、好ましくは 1一 9°C、さらに好ましくは 1一 8°Cであるものが好ましぐこのような組 成物は、良好な口腔内崩壊性および打錠時の成形性を有するものである。本発明の 組成物にぉ 、ては、マン-トールとキシリトールの重量比が 98— 67： 2— 33である場合 に、糖類の吸熱ピークの低温側へのシフトが 0.5— 19°Cであり、マン-トールとキシリト ールの重量比が 97— 87 : 3— 13である場合に 1一 9°Cであり、マン-トールとキシリトー ルの重量比が 96— 89 :4— 11である場合に 1一 8°Cである。
[0022] 本発明の組成物は、崩壊剤および無機賦形剤が均質に分散されてなる粒子として 得ることができるが、これは、崩壊剤と無機賦形剤が互いに凝集せずに分散している 状態であり、口腔内での微少な水分をより多ぐそしてより速く錠剤内部へ導入するの に最適な構造である。崩壊剤および無機賦形剤の分散状態は、走査型電子顕微鏡 で観察することができ、このような走査型顕微鏡での測定において、崩壊剤と無機賦 形剤は、それぞれ平均粒径が 0. 5— 50 μ m、好ましくは 1一 40 μ m、さらに好ましく は 2— 30 mで分散している。特定の無機賦形剤が持つ導水性の細孔が微少な水 分を錠剤内部へ呼び込み、共に分散している崩壊剤に有効に作用することで、口腔 内で良好な速崩壊性の要因となっていると考えられる。
[0023] 本発明の組成物は、糖類の配合比率が高いにも関わらず、一般的なロータリー打 錠機における打錠性が良好であることが特徴である。打錠性が良好であるとは、タブ レツティングテスターで計測されるキヤッビング率で示される。本組成物のキヤッビング 率は、 0. 85—1. 00、好ましくは 0. 90—1. 00である。キヤッビング率は、タブレツテ イングテスター (三協バイオテク社製、 SK— 02)を用いて、 11.3 mmの杵、打錠圧 500— 1000 kg/cm2で組成物 400— 500 mgを打錠して測定することができる。
[0024] 通常、糖類を含有する組成物の打錠障害は、キヤッビングだけでなくステイツキング 、ダイフリクション (バインディング)などの障害が起こりやすいことも知られている。しか し本組成物をロータリー打錠機で高速 (50— 60rpm)打錠しても、キヤッビング、スティ ッキング、ダイフリクションなどの打錠障害は発生しな 、。
[0025] 本発明の組成物には、糖類、無機賦形剤および崩壊剤の他に、薬効成分および Zまたは速崩壊性を損なわない成分を配合することができる。
薬効成分は、糖類、崩壊剤および無機賦形剤の総量 100重量部に対して、 0.01— 100重量部、好ましくは 0.01— 67重量部、より好ましくは 0.01— 60重量部配合すること ができる。
本発明の組成物は、薬効成分を糖類、無機賦形剤および崩壊剤に配合して製造 することができる。
速崩壊性を損なわない成分は、糖類、崩壊剤および無機賦形剤の総量 100重量部 に対して、 0.01— 1000重量部、好ましくは 0.1— 500重量部配合することができる。本 発明の組成物は、速崩壊性を損なわない成分を糖類、無機賦形剤および崩壊剤に 配合して製造することができる。
[0026] 本発明の組成物の製法は、本発明の組成物の成分比で所望の物性を示すもので あれば!/、ずれの製法でも行うことができるが、好ましくは噴霧乾燥法である。
本発明の特徴的な構造であるマン-トールとキシリトール力も形成される複合粒子 中に崩壊剤と無機賦形剤を均質に分散した粒子は、噴霧乾燥造粒法力ゝら容易に製 造できる。
[0027] 本発明の組成物は、成分 (a)— (c)を含む水溶液または水性分散液を常法に従って 噴霧乾燥することにより製造することができる。より具体的には、マン-トールとキシリ トールとを予め水性溶媒に溶解または分散させた後、崩壊剤および無機賦形剤を均 一に分散させて得られた分散液を、噴霧乾燥することにより製造することができる。「 マン-トールとキシリトールとを予め水性溶媒に溶解または分散させる」とは、マン-ト ールの少なくとも一部とキシリトールの少なくとも一部が水性溶媒に溶解していればよ ぐマン-トールおよびキシリトールの残りの部分は溶解していても分散していてもよ いことをいう。マン-トールとキシリトールとが固体分散体を形成するために、マン-ト ールの一部およびキシリトールの全部が溶解するのが好ましい。
[0028] 上記水性溶媒としては、組成物の特性に影響を及ぼさず、医薬的に許容される溶 媒であればよぐ例えば水、エタノール、メタノールなどが挙げられる。
該分散液には任意に薬効成分を添加してもよぐまた、崩壊性を損わない成分を任 意に添加してもよい。水性分散液は、公知の方法により調製することができ、例えば、 通常の撹拌法、コロイドミル法、高圧ホモジナイザー法、超音波照射法などが挙げら れるが、水性分散液中で粒子を高度に分散させ得る方法が好ましい。特にキシリトー ルは完全に溶解させ、マン-トールは全量又は一部を溶解させ、水不溶性の物質、 例えばクロスポビドン、結晶セルロース、無機賦形剤を溶液中に開砕して、分散性が 高い分散液とするのが好ましい。分散液中の固形分濃度としては、噴霧乾燥できる 範囲であればよぐすなわち 10— 50重量％であり、好ましくは 25— 45重量％である
[0029] 噴霧乾燥の条件は特に限定されないが、噴霧乾燥機としては、円盤式またはノズ ル式の噴霧乾燥機を用いるのが好ましい。そして、噴霧乾燥の際の温度としては、入 口温度が約 120— 220°Cであり、出口温度が約 80— 130°Cが好ましい。噴霧乾燥する 際の水性分散液の固形物の濃度としては、噴霧乾燥できる範囲であればよぐ通常 10— 50重量％、好ましくは 25— 45重量％である。
[0030] このようにして得られる本発明の組成物の平均粒子径は、水溶液または水性分散 液の濃度、噴霧乾燥方式、乾燥条件などにより適宜調整することができるが、 1一 500 μ m、好ましくは 5— 300 μ m、より好ましくは 10— 200 μ m、さらに好ましくは 30— 200 μ mであれば、口腔内でのざらつきを防ぐことができて好まし！/、。 [0031] 上記の組成物の静的比容積は、好ましくは約 1.5— 4.0 g/ml、より好ましくは約 1.5— 3.5g/ml、さらに好ましくは約 1.5— 2.5g/mlである。該組成物は、このような静的比容 積を有することにより、錠剤に成形する場合に臼に充填しやすいので製剤化工程が スムーズに進み、また錠剤が均一に圧縮され、優れた打錠性を示すことができる。静 的比容積は、標準の方法に従って測定することができる。
[0032] また、組成物の安息角は 20— 45° 、好ましくは 27— 40° である。該組成物は、こ のような安息角を有することにより、組成物が優れた流動性を示し、製剤化工程にお いて優れた打錠性を示すことができる。安息角は、パウダーテスター (ホソカワミクロン 社製)を用いて、標準の方法に従って測定することができる。
[0033] 本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、上記のようにして得られる組成物 100重量部に 対して、薬効成分を 0.01— 100重量部、好ましくは 0.01— 67重量部、より好ましくは 0.1 一 60重量部、および崩壊性を損わない成分を 0.01— 1000重量部、好ましくは 0.1— 100重量部配合してなる。薬効成分は、苦味を有するものであれば公知の方法により コーティングしたものを用いることができ、また消化管内での放出を行わせるために公 知の方法で放出制御したものであってもよ!/、。
[0034] 本発明で用いられる薬効成分としては、固形状、結晶状、油状、溶液状など何れの 形状でもよぐ用途としては特に限定されず、例えば末梢神経用剤、解熱鎮痛消炎 剤、催眠鎮静剤、精神神経用剤、向精神剤、抗不安剤、抗うつ剤、催眠鎮静剤、抗 てんかん剤、交感神経興奮剤、鎮痙剤などの中枢神経用薬剤;骨格筋弛緩剤、自律 神経剤などの末梢神経用薬剤;気管支拡張剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、呼吸 促進剤、血管拡張剤などの循環器用薬剤;気管支拡張剤、鎮咳剤などの呼吸器官 用薬剤;消化剤、整腸剤、抗潰瘍剤、制酸剤などの消化管用薬剤;脳代謝改善剤、 ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン剤などの代謝性薬剤;抗潰瘍剤;抗生物質;ィ匕 学療法剤；生薬エキス剤；滋養強壮保健剤；アレルギー用薬；微生物類などから選ば れた 1種または 2種以上の成分が用いられる。
[0035] また、薬効成分としては、例えば、かぜ薬用活性成分や鼻炎用活性成分等を挙げ ることができる。カゝぜ薬用活性成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、気管支拡張 剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去痰剤、鎮咳去痰剤、ビタミン剤、漢方薬エキス等が挙 げられる。鼻炎用活性成分としては、例えば、交感神経興奮剤、副交感神経遮断剤 、抗アレルギー剤 *抗炎症薬等が挙げられる。解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、ァ セトァミノフェン、フエナセチン、塩酸レフエタミン等のァ-リン誘導体、ェテンザミド、 サザピリン、サリチル酸メチル、サリチル酸フエ-ル、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸 コリン、アスピリン、アスピリンアルミニウム等のサリチル酸誘導体等、イソプロピルアン チピリン、スルピリン、フエ二ルブタゾン、ケトフエ二ルブタゾン、アンチピリン、ァミノピリ ジン等のピラゾロン誘導体、イブプロフェン、ケトプロフェン、ォキサプロジン、ナプロ キセン、フエノプロフェンカルシウム、チアプロフェン酸等のプロピオン酸誘導体、フエ ンブフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフエナクナトリウム等のフエ-ル酢酸誘導体
、インドメタシン、インドメタシンフアルネシル、マレイン酸プログルメタシン、トルメチン ナトリウム等のインドール酢酸誘導体、メフエナム酸、フルフエナム酸、トルフエナム酸 等のアントラニノレ酢酸誘導体、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム等の才キ シカム誘導体、塩酸べンジダミン、ェピリゾール (メピリゾール）、塩酸チノリジン、塩酸 チアラミド等、消炎酵素剤、セラべプチダーゼ (商品名）、塩化リゾチーム等が挙げら れる。これらの解熱鎮痛消炎剤は、 1種又は 2種以上併用することもできる。
気管支拡張剤としては、例えば、塩酸エフヱドリン、 dl-塩酸メチルエフヱドリン、 dl- 塩酸メチルエフェドリンサッカリネート、塩酸イソプレナリン、硫酸イソプロテレノール、 塩酸メトキシフエナミン、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノ ール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸へキソプレナリン、フマル酸フォ ルモテロール、臭化水素酸フエノテロール、塩酸プロ力テロール、塩酸クレンプテロー ル、塩酸マブテロール、アミノフィリン、テオフィリン、ジブロフィリン、プロキシフィリン等 のキサンチン誘導体、臭化フルト口ピウム、臭化ォキシトロピウム等の抗コリン剤等が 挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば、ジフェンヒドラミン等のエタノールァミン 系抗ヒスタミン剤、 dl—マレイン酸クロルフエ-ラミン、 d—マレイン酸クロルフエ-ラミン 等のプロピルアミン系抗ヒスタミン剤、酒石酸ァリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸 プロメタジン、メキタジン等のフエノチアジン系抗ヒスタミン剤、ジフエ-ルビラリン、マ レイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ィプロヘプチン、塩酸ホモクロ ルシクリジン、塩酸シプロへプタジン、マレイン酸ジメチンデン、塩酸トリプロリジン等 が挙げられる。
[0037] 鎮咳剤としては、例えば、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン等のコディン類、臭 化水素酸デキストロメトルファン、クロペラスチン、ノス力ピンジメモルフアン、ォキセラ ジン、クェン酸ペントキシベリン、塩酸ェプラジノン、塩酸クロブチノール、タエン酸ィ ソアミ-ル、塩酸ホミノベン、塩酸クロフエダノール、リン酸ベンプロペリン、ヒドロコタル ニン、ジブナートナトリウム等が挙げられる。
[0038] 去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、カルボシスティン、塩酸 L—ェチルシスティン、塩酸 L メチルシスティン、ァセチルシスティン等のシスティン 誘導体、ブロムへキシン、塩酸アンブロキソール等が挙げられる。鎮咳去痰剤として、 例えば、グァイフェネシン、チぺピジン、ォキシメテバノール、塩酸ァロクラミド、フェン 酸カルベタペンタン、塩酸トリメトキノール、塩酸メトキシフエナミン等が含まれる。なお 、上記鎮咳剤、去痰剤、鎮咳去痰剤として例示した薬効成分は、鎮咳作用及び Z又 は去痰作用を複合的に示す場合がある。
[0039] 向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安 薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジァゼポキシド、ジァゼパムなどが挙げら れる。抗うつ剤としては、例えば塩酸マプロチリン、イミブラミン、アンフェタミンなどが 挙げられる。催眠鎮静剤としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼバム、ジァゼバム、ぺ ルラピン、フエノバルビタールナトリウムなどが例示される。鎮痙剤には、例えば臭化 水素酸スコポラミン、塩酸パパべリン、塩酸ジフェンヒドラミンなどが挙げられる。中枢 神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例 えばフエ-トイン、カルバマゼピン等が挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば 塩酸イソプロテレノール等が挙げられる。
[0040] 胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼ AP3、 リパーゼ AP、ケィヒ油などの健胃消ィ匕剤、塩ィ匕ベルべリン、耐性乳酸菌、ビフィズス 菌などの整腸剤などが含まれる。制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水 素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、合成 ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸ィ匕マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍 剤としては、例えばファモチジン、ランソプラゾール、オメブラゾール、ラベブラゾール 、シメチジン、塩酸ラ-チジンなどが挙げられる。
[0041] 強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。不整脈用剤とし ては、例えば塩酸プロ力インアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げら れる。利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロ口チアジドなどが挙 げられる。血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジ ン、塩酸ラベタロール、塩酸マ-ジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、 ぺリンドプリルエルプミンなどが挙げられる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フエ- レフリンなどが挙げられる。冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モル シドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシンナ リジン等が挙げられる。
[0042] 高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンパスタチン、プラバス タチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物等が挙げられる。
抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、ァモキシシリン、塩酸ピプメシリ ナム、塩酸セフォチアムへキセチル、セフアドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピ ボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシムプロキセチルなどのセフエム系、アン ピシリン、シクラシリン、ナリジタス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナト リウムなどのモノバタタム系、ぺネム系及び力ルバぺネム系抗生物質などが挙げられ る。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。
[0043] 糖尿病用剤としては、例えばトルプタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、ダリべ ンクラミド、トログリダゾンなどが挙げられる。
鎮けい剤としては、塩酸メタリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。 抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プ レドニゾロン、ォキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、ァヘン、塩酸モルヒネ、トロン、塩酸ォキシコドン、塩酸ァ ヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルフイソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。 痛風治療薬としては、例えばァロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば 5—フルォロウラシル、ゥラシル、マイトマイシン、塩 酸マ-ジピン、ボグリボース、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ピオグリタゾンなどが 挙げられる。
[0044] ビタミン類としては、例えば、ァスタキサンチン、ビタミン Α、 β一力ロチン、ルティン、 ゼアキサンチン等のカロチノイド類、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、プロス ルチアミン、ォクトチアミン、チアミンジスルフイド、ビスベンチアミン、ビスブチチアミン 、ビスイブチアミン、ベンフォチアミン、塩酸セトチアミン等のビタミン B1もしくはその誘 導体又はそれらの塩、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデ-ンジ ヌクレオチドナトリウム、酪酸リボフラビン等のビタミン Β2もしくはその誘導体又はそれ らの塩、ァスコルビン酸ゃァスコルビン酸ダルコシド、パルミチン酸 Lーァスコルビル、 Lーァスコルビン酸リン酸エステル等のビタミン C誘導体、トコフ ロール、酢酸トコフエ ロール、コハク酸トコフエロール、ニコチン酸トコフエロール、トコトリエノール等のビタミ ン Ε類等が挙げられる。
[0045] なお、用いる薬効成分の種類によっては、好ましい口腔内速崩壊性を得ることがで きる本発明の組成物の成分の量の範囲にずれが生じる可能性がある力 このような 誤差も本発明の範囲内である。
[0046] 本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、前記の組成物に薬効成分および崩壊性を損わ ない成分を配合した混合物を圧縮成形することにより、製造することができる。圧縮成 形は、直接打錠法によるのが好ましい。
[0047] 本発明の組成物および Ζまたは本発明の口腔内速崩壊性錠剤に添加することが できる、崩壊性を損わない成分としては、賦形剤 (例えばカルボキシメチルセルロース カルシウム、硬化油、タルク)、界面活性剤 (例えばポリオキシエチレン硬化ひまし油、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリ ソルベート、脂肪酸グリセリンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム等)、結合剤 (例えばヒド ロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、部分 α化デンプン、ポピドン、ァラ ビアガム、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤 (例えばステアリン酸、ステアリン酸マグ ネシゥム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、 フマル酸ステアリルナトリウムなど)、酸味料 (例えばクェン酸、酒石酸、リンゴ酸、ァス コルビン酸など)、発泡剤 (例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど)、甘味剤 (サ ッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンな ど)、香料 (例えばレモン油、オレンジ油、メントールなど)、着色剤 (例えば食用赤色 2 号、食用青色 2号、食用黄色 5号、食用レーキ色素、三二酸化鉄など)、安定化剤 (例 えばェデト酸ナトリウム、トコフエロール、シクロデキストリンなど)、矯味剤、着香剤など が挙げられる。これらの成分は、本発明の錠剤の速崩壊性を損なわない範囲で添カロ することができる。
[0048] 本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、好ましくは 2— 20 kg、より好ましくは 2— 15 kg、さ らに好ましくは 3— 12 kgの硬度を有する。また、打錠圧は錠剤の大きさによって変わ る力 例えば 8mm φの杵を用い、 200mgの錠剤を打錠するとき、打錠圧が 100— 1200 kgfのときに 2— 15 kgの硬度を有し、打錠圧が 200— 800 kgfのときに 3— 7 kgの 硬度を有する。
[0049] 実施例
以下に、本発明を実施例により説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限 定するものではない。
[0050] 実施例で得られた各錠剤についての評価は、次の方法により行った。
[0051] 口腔内崩壊時間
錠剤 (6錠)を、 3— 8人の被験者が口腔内に入れて力 完全に崩壊するまでの時間 を測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。
[0052] 錠剤の硬度
モンサント硬度計 (萱垣医理科工業社製)を用いて測定した。
[0053] 打錠障害
打錠機の上杵、下杵への付着物の有無 (ステイツキング、キヤッビング、ダイフリクショ ン)を観察することにより、打錠障害を評価した。
[0054] 実施例 1
キシリトール 50 gを水 1500 mLに完全に溶解した後、マン-トール 650 gを加え、湿 式分散機 (マイコロイダー M型、特殊機化工業社製)を用いて、室温、 200— 300 rpm で 60分間攪拌し、均一にマン-トールが分散した分散液を得た。この分散液にクロス ポピドン 80 g、結晶セルロース 150 g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム (ノイシリン UFL2、富士化学工業社製) 70 gを添加し、均一に分散した後、噴霧乾燥機 (L-8型 大川原化工機社製)を用いて噴霧乾燥して、組成物を得た (実施例 1-4)。
得られた組成物 500重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム 2.5重量部を混合し 、ロータリー打淀機 (畑鉄工所社製、 HT- AP18SS- II)により打錠して、重量 200 mg、直 径 8 mm φの錠剤を得た。
上記と同様の方法で、表 1に示す組成でマン-トールとキシリトールの比を変化させ て錠剤をそれぞれ得た。
[0055] 得られた錠剤について、口腔内崩壊時間を測定した (n = 6)。結果を表 1に示す。糖 類 (マン-トール +キシリトール)中のキシリトールの割合に基づ 、て口腔内崩壊時間 をプロットしたグラフを、図 1に示す。
[0056] [表 1]
Figure imgf000018_0001
[0057] 表 1の結果より、マン-トール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/メタケイ 酸アルミン酸マグネシウムを含む組成物では、組成物から得られる錠剤の口腔内崩 壊時間は糖類中のキシリトールの割合が 3— 13重量 %であるときに優れており、糖類 中のキシリトールの割合が 3— 11重量 %であるときにより優れており、糖類中のキシリト ールの割合力 10重量 %であるときに特に優れていることがわかる。
[0058] 実施例 2
表 2に示す組成を用い、実施例 1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得ら れた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した (n = 6)。結果を表 2に示す。組成物中のメタ ケィ酸アルミン酸マグネシウムの量に基づ 、て口腔内崩壊時間をプロットしたグラフ を図 2に示す。
[0059] [表 2]
Figure imgf000019_0001
[0060] 表 2の結果より、マン-トール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/メタケイ 酸アルミン酸マグネシウムを含む組成物では、得られる錠剤の口腔内崩壊時間は組 成物中のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの割合が 1一 9重量部であるときに優れて おり、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの割合が 3— 9重量部であるときにより優れて おり、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの割合力 S4— 8重量部であるときに特に優れ ていることがわ力る。 [0061] 実施例 3
表 3に示す組成を用い、実施例 1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得ら れた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した (n = 6)。結果を表 3に示す。組成物中のクロ スポビドンの量に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフを図 3に示す。
[0062] [表 3]
Figure imgf000020_0001
[0063] 表 3の結果より、マン-トール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/メタケ ィ酸アルミン酸マグネシウムを含む組成物では、得られる錠剤の口腔内崩壊時間が 優れていているのは組成物中のクロスポビドンの割合が 5— 13重量部であり、特に優 れているのは組成物中のクロスポビドンの割合が 6— 12重量部であるときであること がわカゝる。 [0064] 実施例 4
表 4に示す組成を用い、実施例 1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得ら れた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した (n = 6)。結果を表 4に示す。組成物中の結晶 セルロースの量に基づ 、て口腔内崩壊時間をプロットしたグラフを図 4に示す。
[0065] [表 4]
Figure imgf000021_0001
[0066] 表 4の結果より、マン-トール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/メタケイ 酸アルミン酸マグネシウムを含む組成物では、得られる錠剤の口腔内崩壊時間が優 れているのは組成物中の結晶セルロースの割合が 10— 22重量部であるときであり、 より優れているのは組成物中の結晶セルロースの割合が 11一 21重量部、特に優れ ているのは組成物中の結晶セルロースの割合が 12— 20重量部であるときであること がわカゝる。
[0067] 実施例 5
表 5に示す組成を用い、実施例 1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得ら れた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した (n = 6)。結果を表 5に示す。糖類 (マン-トー ル +キシリトール)中のキシリトールの量に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグ ラフを図 5に示す。
[0068] [表 5]
Figure imgf000022_0001
[0069] 表 5の結果より、マン-トール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/リン酸 水素カルシウムを含む組成物では、得られる錠剤の口腔内崩壊時間が優れているの は糖類中のキシリトールの割合が 2— 12重量％であるときであり、より優れて!/、るのは 糖類中のキシリトールの割合が 3— 12重量 %であるときであり、特に優れているのは糖 類中のキシリトールの割合力 一 11重量％であるときであることがわ力る。
[0070] 実施例 6
表 6に示す組成を用い、実施例 1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得ら れた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した (n = 6)。結果を表 6に示す。組成物中のリン 酸水素カルシウムの量に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフを図 6に示す
[0071] [表 6]
Figure imgf000023_0001
[0072] 表 6の結果より、マン-トール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/リン酸 水素カルシウムを含む組成物では、得られる錠剤の口腔内崩壊時間が優れているの は組成物中のリン酸水素カルシウムの割合が 2— 9重量部であるときであり、特に優 れているのは組成物中のリン酸水素カルシウムの割合が 3— 8重量部であるときであ ることがゎカゝる。
[0073] 実施例 7
表 7に示す組成を用い、実施例 1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得ら れた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した (n = 6)。結果を表 7に示す。組成物中のクロ スポビドンの量に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフを図 7に示す。
[0074] [表 7]
Figure imgf000024_0001
[0075] 表 7の結果より、マン-トール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/リン酸 水素カルシウムを含む組成物では、錠剤の口腔内崩壊時間が優れているのは組成 物中のクロスポビドンの割合が 6— 15重量部であるときであり、より優れているのは組 成物中のクロスポビドンの割合が 6— 14重量部であり、特に優れているのは組成物 中のクロスポビドンの割合が 7— 13重量部であるときである。
[0076] 実施例 8
表 8に示す組成を用い、実施例 1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得ら れた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した (n = 6)。結果を表 8に示す。組成物中の結晶 セルロースの量に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフを図 8に示す。
[0077] [表 8]
Figure imgf000025_0001
[0078] 表 8の結果より、マン-トール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/リン酸 水素カルシウムを含む組成物では、得られる錠剤の口腔内崩壊時間が優れているの は組成物中の結晶セルロースの割合が 14 22重量部であり、錠剤の口腔内崩壊時 間がより優れているのは組成物中の結晶セルロースの割合が 15— 21重量部である ことがわ力ゝる。
[0079] 実施例 9
無機賦形剤としてハイド口タルサイト、沈降炭酸カルシウムを用い、表 9に示す組成 で実施例 1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得られた錠剤の口腔内崩 壊時間を測定した (n=6)。結果を表 9に示す。
[0080] [表 9]
Figure imgf000026_0001
[0081] 実施例 10
表 1の 1-3、 1-4、 1-5、 1-9に示される実施例 1で得られた組成物、ならびに表 10に 示す組成を用 L、実施例 1と同様にして得られた組成物につ ヽて、示差走査熱量計（ 理学電気社製、 TAS-200)を用い、糖類の吸熱ピークを測定した。結果を表 10に示 す。
[0082] [表 10]
Figure imgf000026_0002
[0083] 原料として用いたマン-トール (東和化成工業社製 マンニット P)を示差走査熱量 計で測定すると、マン-トールの吸熱ピークは 168.8°Cであった。
表 10の結果より、糖類の融点（吸熱ピーク）力 マンニトール単独の融点に比べて 低温側へ 0.5— 19°Cシフトするとき、好ましくは低温側へ 1一 9°Cシフトするとき、口腔 内速崩壊時間が特に優れていることがわかる。
[0084] 実施例 11
表 1の 1-4に示される実施例 1で得られた組成物、表 5の 5-4に示される実施例 5で 得られた組成物にお 、て、タブレツティングテスター（三協バイオテク社製 SK-2)を 用いて圧縮成形時のキヤッビング率を測定した。結果を表 11に示す。 [0085] [表 11]
Figure imgf000027_0001
[0086] 実施例 12
キシリトール 50 gを水 1500 mLに完全に溶解した後、マンニトール 650 gを加え、湿 式分散機 (マイコロイダー M型、特殊機化工業社製)を用いて室温、 200— 300 rpmで 60分間攪拌して均一にマン-トールが分散した分散液を得た。この分散液にクロスポ ビドン 80 g、結晶セルロース 150 g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 70 gを添カロし、 均一に分散した後、噴霧乾燥造粒装置 (L-8型、大川原化工機社製)を用いて、入口 温度 150°C、出口温度 100°Cで噴霧乾燥し、白色の造粒物 1を得た。
[0087] 表 12に示す組成で、得られた造粒物 1、薬効成分としての L-ァスコルビン酸、およ び崩壊性を損なわな 、成分としてのステアリン酸マグネシウムを混合し、ロータリー打 錠機 (8mm φ隅角平面の杵)を用いて、錠剤重量 200 mg、錠剤硬度 3.5 kgとなるように 打錠して錠剤を得た。得られた錠剤の口腔内崩壊時間および打錠障害の有無につ いて、表 12に示す。
[0088] [表 12]
Figure imgf000027_0002
[0089] 実施例 13
L-ァスコルビン酸の代わりにァセトァミノフェンを用い、実施例 12と同様にして、錠 剤を製造した。得られた錠剤の口腔内崩壊時間および打錠障害の有無について、 表 13に示す。 [表 13]
Figure imgf000028_0001
[0090] 実施例 14
キシリトール 50 gを水 1500 mLに完全に溶解した後、マン-トール 650 gを加え、湿 式分散機 (マイコロイダー M型、特殊機化工業社製)を用いて室温、 200— 300 rpmで 60分間攪拌して均一にマン-トールが分散した分散液を得た。この分散液にクロスポ ビドン 80 g、結晶セルロース 180 g、リン酸水素カルシウム 40 gを添カ卩し、均一に分散 した後、噴霧乾燥造粒装置 (L-8型、大川原化工機社製)を用いて、入口温度 150°C、 出口温度 100°Cで噴霧乾燥し、白色の造粒物 2を得た。図 9に、造粒物 2の走査型電 子顕微鏡 (キーエンス社製)写真を示す。図 9により、約 2 μ mの粒子と約 5 μ mの粒子 が存在し、それらが凝集せずに本発明の組成物の表面に均一に分散していることが ゎカゝる。
[0091] 表 14に示す組成で、得られた造粒物 2、 L-ァスコルビン酸およびステアリン酸マグネ シゥムを混合し、ロータリー打錠機 (8 mm φ隅角平面の杵)を用いて、錠剤重量 200 mg、錠剤硬度 3.5 kgとなるように打錠して錠剤を得た。得られた錠剤の口腔内崩壊時 間および打錠障害の有無について、表 14に示す。
[0092] [表 14]
Figure imgf000028_0002
[0093] 実施例 15
L-ァスコルビン酸の代わりにァセトァミノフェンを用い、実施例 12と同様にして、錠 剤を製造した。得られた錠剤の口腔内崩壊時間および打錠障害の有無について、 表 15に示す。
[0094] [表 15]
Figure imgf000029_0001
[0095] 参考例 1
特開平 10-120554号公報の実施例 3に記載の方法に従って錠剤を製造した。すな わち、表 16に示す組成で、ハイド口タルサイト、ソルビトール、キシリトール、コーンスタ ーチ、アスパルテームおよびメチルパラベンをスラリー化し、噴霧乾燥し、ステアリン 酸マグネシウム 0.5重量部を添加して、ロータリー打錠機により打錠して、重量 200 mg 、直径 8 mm φの錠剤を製造した。噴霧乾燥して得られた造粒物は非常に嵩高ぐ得 られた錠剤の重量はばらつきが大き力つたので、ロータリー打錠機の回転数を下げ、 打錠圧を 100 kgん m2および 200 kgん m2にして錠剤を得た。得られた錠剤について口 腔内崩壊試験を行った。結果を表 17に示す。
[0096] [表 16]
[0097] [表 17]
Figure imgf000029_0002
産業上の利用可能性
[0098] 本発明の口腔内速崩壊性錠剤用の組成物を用いて得られる錠剤は、従来の速崩 壊性錠剤に比べてより大きい硬度を有するにもかかわらず、口腔内崩壊時間を大幅 に短縮し得るという特長を有する。したがって、該組成物に薬効成分を配合して得ら れる本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、速やかな口腔内速崩壊性が要求される医薬 品、食品に適している。また、本発明の組成物および錠剤は、一般に用いられる錠剤 製造ラインを用いることができ、特別な工程を必要としな 、生産性に優れた製法によ り得ることがでさる。
本発明の口腔内速崩壊性錠剤用の組成物は、特に優れた口腔内速崩壊性を示す 錠剤を得ることを可能にするものであり、口腔内での素早い崩壊性が要求される錠剤 に好適に用いることができる。
図面の簡単な説明
[図 1]図 1は、本発明に関して、糖類 (マン-トール +キシリトール)中のキシリトールの 割合に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフである。
[図 2]図 2は、本発明の組成物中のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの割合に基づい て口腔内崩壊時間をプロットしたグラフである。
[図 3]図 3は、本発明の組成物中のクロスポビドンの割合に基づいて口腔内崩壊時間 をプロットしたグラフである。
[図 4]図 4は、本発明の組成物中の結晶セルロースの割合に基づいて口腔内崩壊時 間をプロットしたグラフである。
[図 5]図 5は、本発明に関して、糖類 (マンニトール +キシリトール)中のキシリトールの 割合に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフである。
[図 6]図 6は、本発明の組成物中のリン酸水素カルシウムの割合に基づいて口腔内崩 壊時間をプロットしたグラフである。
[図 7]図 7は、本発明の組成物中のクロスポビドンの割合に基づいて口腔内崩壊時間 をプロットしたグラフである。
[図 8]図 8は、本発明の組成物中の結晶セルロースの割合に基づいて口腔内崩壊時 間をプロットしたグラフである。
[図 9]図 9は、本発明の実施例 14で得られた造粒物 2の走査型電子顕微鏡写真である

Claims

請求の範囲
[I] マン-トールとキシリトールが複合粒子を形成し、無機賦形剤および崩壊剤が複合 粒子中に均質に分散してなることを特徴とする、マン-トール、キシリトール、無機賦 形剤および崩壊剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤用の組成物。
[2] (a)マン-トールとキシリトールとの組み合わせ力 なる糖類が 40— 90重量部；
(b)無機賦形剤が 1一 30重量部；
(c)崩壊剤が 5— 40重量部であって、
かつ成分 (a)、（b)および (c)の総量力 100重量部となるように成分 (a)— (c)を含む請求項
1に記載の組成物。
[3] 糖類を 50— 80重量部含む請求項 1または 2に記載の組成物。
[4] 糖類を 62— 78重量部含む請求項 1または 2に記載の組成物。
[5] マン-トールとキシリトールとの重量比力 98— 67 : 2— 33である請求項 1一 4のいず れか 1項に記載の組成物。
[6] マン-トールとキシリトールとの重量比力 97— 87 : 3— 13である請求項 1一 4のいず れか 1項に記載の組成物。
[7] マン-トールとキシリトールとの重量比力 96— 89 : 4— 11である請求項 1一 4のいず れか 1項に記載の組成物。
[8] 無機賦形剤を 2— 15重量部含む請求項 1一 7のいずれか 1項に記載の組成物。
[9] 無機賦形剤を 2— 9重量部含む請求項 1一 7の ヽずれか 1項に記載の組成物。
[10] 無機賦形剤を 3— 8重量部含む請求項 1一 7のいずれか 1項に記載の組成物。
[I I] 無機賦形剤が、アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウムのいずれかを含有す る医薬的に許容される無機化合物である請求項 1一 10のいずれか 1項に記載の組成 物。
[12] 無機賦形剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウム、タルク、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、ハイド口タルサイト、炭 酸カルシウムおよびケィ酸カルシウム力 選択される請求項 11に記載の組成物。
[13] 無機賦形剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ハイド口タルサ イトおよびリン酸水素カルシウム力 選択される請求項 11に記載の組成物。
[14] 崩壊剤を 10— 36重量部含む請求項 1一 13のいずれか 1項に記載の組成物。
[15] 崩壊剤を 16— 35重量部含む請求項 1一 13のいずれか 1項に記載の組成物。
[16] 崩壊剤を 18— 34重量部含む請求項 1一 13のいずれか 1項に記載の組成物。
[17] 崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロ ースナトリウムおよび結晶セルロース力も選択される請求項 1一 16のいずれか 1項に 記載の組成物。
[18] 崩壊剤が、クロスポビドンおよび結晶セルロース力も選択される請求項 1一 16のいず れか 1項に記載の組成物。
[19] 崩壊剤として、クロスポビドンを 5— 15重量部、および結晶セルロースを 10— 22重量 部含む請求項 1一 18のいずれか 1項に記載の組成物。
[20] 崩壊剤として、クロスポビドンを 6— 13重量部、および結晶セルロースを 12— 21重量 部含む請求項 1一 18のいずれか 1項に記載の組成物。
[21] 複合粒子が固体分散体を形成し、微細な崩壊剤および微細な無機賦形剤が固体 分散体中に均質に分散してなる請求項 1一 20のいずれか 1項に記載の組成物。
[22] 崩壊剤および無機賦形剤が、それぞれ平均粒子径 1一 40 μ mである請求項 21に 記載の組成物。
[23] 示差走査熱量計で測定される糖類の吸熱ピークが、マンニトール単独で測定され る吸熱ピークより低温側へ 0.5— 19°Cシフトすることを特徴とする請求項 1一 22のいず れか 1項に記載の組成物。
[24] 示差走査熱量計で測定される糖類の吸熱ピークが、マンニトール単独で測定され る吸熱ピークより低温側へ 1一 9°Cシフトすることを特徴とする請求項 1一 22のいずれ 力 1項に記載の組成物。
[25] 示差走査熱量計で測定される糖類の吸熱ピークが、マンニトール単独で測定され る吸熱ピークより低温側へ 1一 8°Cシフトすることを特徴とする請求項 1一 22のいずれ 力 1項に記載の組成物。
[26] 圧縮成形したときに測定されるキヤッビング率が 0.85— 1.00である請求項 1一 25の
V、ずれか 1項に記載の組成物。
[27] 圧縮成形したときに測定されるキヤッビング率が 0.90— 1.00である請求項 1一 25のい ずれか 1項に記載の組成物。
[28] 平均粒子径が 30— 200 μ m、安息角が 27— 40° 、静的比容積力 5— 2.5 mL/gで ある請求項 1一 27のいずれ力 1項に記載の組成物。
[29] 成分 (a)— (c)を含む水溶液または水性分散液を噴霧乾燥することにより得られる請 求項 1一 28のいずれ力 1項に記載の組成物。
[30] マン-トールとキシリトールとを予め水性溶媒に溶解または分散させた後、さらに崩 壊剤および無機賦形剤を均一に分散させて得られた分散液を、噴霧乾燥することに より得られる請求項 29に記載の組成物。
[31] さらに、マン-トール、キシリトール、無機賦形剤および崩壊剤の総量 100重量部に 対して、速崩壊性を損わない成分を 0.01— 1000重量部および Zまたは薬効成分を 0.01— 100重量部配合してなる請求項 1一 30のいずれか 1項に記載の組成物。
[32] 請求項 1一 30のいずれか 1項に記載の組成物 100重量部に対して、速崩壊性を損 わない成分を 0.01— 1000重量部および Zまたは薬効成分を 0.01— 100重量部配合し てなる、該組成物を用いて得られる口腔内速崩壊性錠剤。
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