CN102215823A - 直接可压制的基于高功能性颗粒磷酸氢钙的共处理的赋形剂 - Google Patents

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Abstract

提供一种包含基本上均匀的可压性颗粒的改进赋形剂，该赋形剂是基于高功能性颗粒磷酸氢钙的赋形剂。所述改进的赋形剂包含磷酸氢钙、粘合剂以及崩解剂，并且通过喷雾均匀的浆料成分而形成。与单独成分以及与由相同材料通过常规方法形成的赋形剂相比，所述改进的赋形剂具有增强的流动性/良好的流动特性、增强的API负载和混合能力以及更高的压实性。所述改进的赋形剂在成分间具有强的颗粒间结合桥，使得其具有包括显著的开口结构或空孔的独特结构形态。这些孔的存在提供了表面粗糙度，该表面粗糙度是促进与API混合的理想环境。

Description

直接可压制的基于高功能性颗粒磷酸氢钙的共处理的赋形剂
背景技术
最常用于递送(diliver)药物的方式是片剂，其典型地通过压制适当配制的赋形剂粉末而获得。片剂应该避免缺陷，具有对抗机械冲击的强度，并且应具有化学和物理稳定性以随着时间的流逝和在保存过程中保持物理特性。化学或物理稳定性方面的不期望的改变会导致药物生物利用度方面不能接受的改变。另外，片剂必须以一种可预见且可重现的方式释放药物。本发明涉及一种用于制造药物固体剂型(例如片剂)的新型赋形剂。该新型赋形剂便于与至少一种药物(下面称为活性药物成分(API))混合，并通过直接压片制备法制成片剂。
为了顺利地形成片剂，压片混合物必须能自由地由进料斗流入压片模具中，并且适于压制。由于大多数API的流动性和可压性差，通常将API与不同比例的各种赋形剂混合以赋予所期望的流动性和可压性。典型地，通过下述方法获得可压性混合物：将API与赋形剂例如稀释剂/填充剂、粘合剂/胶粘剂、崩解剂、助流剂/流动促进剂、着色剂以及香料混合。可将这些材料简单混合，或通过常规方法进行湿法或干法制粒。通常在混合结束后，加入润滑赋形剂并将得到的材料压制成片剂。
不幸的是，关于赋形剂与特定API的相容性的一般规律很少。因此，当研制一种片剂制剂以满足特殊的、所期望的特征时，药学科学家们通常必须进行一系列大量的试验，这些实验设计用来确定哪种赋形剂与特定的API物理和化学相容。完成这项工作后，科学家推导出用于一种或多种试验组合物的适当成分。
常用的赋形剂是微晶纤维素(MCC)。MCC具有适当的可压性并且对多种API具有化学惰性。但MCC上的官能团具有与特定API官能团反应的潜力。一种可能的MCC代用品是磷酸氢钙(DCP)，其对大多数API具有化学惰性。磷酸氢钙是最常用作药学赋形剂的无机盐。但DCP的应用主要具有两大缺陷。第一，DCP具有极低的可压性，这导致其很难通过直接压制形成适当的片剂。第二，DCP是物理磨损的，带给片剂很糟糕的口感，而且导致压片冲头的加速磨损和破损。
已在制备改进的DCP制剂方面进行了尝试。Chu等的美国专利No.4,675,188公开了一种可直接压制的无水磷酸氢钙赋形剂颗粒，其声称具有足以有效地进行直接压片的粒度。根据其公开的内容，磷酸氢钙被脱水，然后与粘合剂一起制粒。得到的最终产物据称为无水磷酸氢钙颗粒，并且其特征在于至少90％的颗粒大于44微米。据称该颗粒产品相对常用的沉淀的(precipitated)无水磷酸氢钙进行了改进，常用的沉淀的无水磷酸氢钙是一种精细的、致密的粉末，其在进行直接压片前必然与粘合剂例如淀粉发生聚集(agglomerate)。Chu等公开的方法由以下组成：用淀粉或其它粘合剂涂覆无水磷酸钙，据称使磷酸钙颗粒彼此粘结形成大的颗粒。但该颗粒产品并不是能普遍应用的赋形剂，因其缺乏其它的必需赋形剂，例如崩解剂，其对于压制后制备药学上可接受的片剂是必需的。
因此，需要一种含有改进的DCP制剂的能普遍应用的赋形剂，其提供充足的可压性且减少磨损性。
发明内容
本发明一方面提供一种组合物，其含有约75％～约98％的磷酸氢钙；约1％～约10％的至少一种粘合剂；以及约1％～约20％的至少一种崩解剂。
本发明另一方面提供一种赋形剂，其含有约75％～约98％的DCP、约1％～约10％的至少一种粘合剂以及1％～约约20％的至少一种崩解剂，其中，所述赋形剂是通过喷雾含有DCP、粘合剂和崩解剂的水性浆料形成的。所述磷酸氢钙、粘合剂和崩解剂形成基本上均匀的球形颗粒，用SEM对其进行观察时，无法将磷酸氢钙、粘合剂和崩解剂区分。
本发明另一方面提供一种制备赋形剂的方法。该方法包括：形成磷酸氢钙浆料；形成粘合剂浆料；以及形成崩解剂浆料；使磷酸氢钙浆料和崩解剂浆料均匀化，以形成DCP/崩解剂浆料；将粘合剂浆料添加到DCP/崩解剂浆料中；以及将最终得到的浆料喷雾干燥制粒，形成均匀的球形赋形剂颗粒。用SEM对其进行观察时，无法将磷酸氢钙、粘合剂和崩解剂区分，从而形成了基本上均匀的球形颗粒。
本发明另一方面提供一种制备赋形剂的方法。该方法包括：形成磷酸氢钙浆料；形成羟丙基甲基纤维素浆料；形成交联聚乙烯吡咯烷酮(CPVD)浆料；使磷酸氢钙浆料和交联聚乙烯吡咯烷酮浆料均匀化，形成DCP/CPVD浆料；将羟丙基甲基纤维素浆料加入DCP/CPVD浆料中；以及将最终得到的浆料喷雾干燥制粒，形成均匀的球形赋形剂颗粒。用SEM对其进行观察时，无法将磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮区分，从而形成了基本上均匀的颗粒。
本发明另一方面提供一种药物片剂，其包含至少一种活性药物成分和基本上均匀的赋形剂颗粒，所述赋形剂包含磷酸氢钙、至少一种粘合剂和至少一种崩解剂。
本发明另一方面提供一种制备药物片剂的方法，其包括：将至少一种活性药物成分与基本上均匀的赋形剂颗粒混合来形成混合物，其中所述赋形剂包含磷酸氢钙、至少一种粘合剂和至少一种崩解剂；以及将该混合物压制成片剂。
附图说明
图1示出了本发明实施例1制备的改进的赋形剂的SEM显微照片。
图2示出了实施例3制备的颗粒材料的SEM显微照片。
图3示出了从Malinckrodt Baker公司购买的磷酸氢钙的SEM显微照片。
图4示出了从Rhodia公司购买的磷酸氢钙的SEM显微照片。
图5示出了从Nitika Chemicals购买的磷酸氢钙的SEM显微照片。
图6示出了双氯芬酸钠从片剂溶出的曲线，该片剂是根据实施例9在5000lbs-力条件下制备的。
发明详述
提供一种改进的赋形剂，其包含基本上均匀的球形颗粒，为可压的基于高功能性颗粒磷酸氢钙的赋形剂。与单独成分以及与由相同材料通过常规方法形成的赋形剂相比，所述改进的赋形剂具有增强的流动性/良好的流动特性、增加的API负载和混合能力以及更高的压实性(compactibiltiy)。所述改进的赋形剂尤其适用于具有与其它稀释剂/填充剂反应的可能性的API。
所述改进的赋形剂在成分间具有强的颗粒内结合架桥(bonding bridge)，这使其具有独特的结构形态，包括显著的开口结构或空心孔。这些孔的存在使其具有表面粗糙度，其为促进与API混合的理想环境。优异的混合能力是赋形剂的必需特征，因为其使得片剂能够制备成含有统一量的API。另外，上述改进的赋形剂包含用于制备药学上可接受的片剂所必需的赋形剂(除了任选的润滑剂之外)。
所述改进的赋形剂被设计成：与常规DCP相比，具有大大改善可压性的粒度和密度。这使得所述改进的赋形剂成为用于制备药物片剂的可直接进行压制的、完整的、和可普遍应用的赋形剂。认为该赋形剂是完整的，因其包含稀释剂、粘合剂和崩解剂，并且认为该赋形剂是普遍应用的，因其与多种API具有相容性。仔细选择和优化所述改进的赋形剂的成分和物理特性以确保其在配制广泛范围的API中的用途。
该赋形剂的普遍应用性避免了以往的配制开发中消耗的时间的需求，以往科学家研发一种多种赋形剂的定制混合物来优化用于特定API的流动性和可压性。令人意外地发现了所述公开的组合物和制备所述改进的赋形剂的方法，提供了一种基本上均匀的、具有高度增加的多孔性的结实的(strong)球形颗粒，所述多孔性提供良好的流动性和压实性。典型地，该改进的赋形剂具有约0.5g/cc的松密度(aerated bulk density)。
当用SEM观察时，未加工的DCP具有平行六面体或不规则形状(如图3、4和5)。本文公开的改进的赋形剂的颗粒形态出乎意料的独特，为在颗粒中具有空穴或孔隙以及空孔部分的基本上均匀的球形结构，所述空穴或孔隙以及空孔能够改善API负载能力。如图1所示，术语“基本上均匀的”是指结构中的各单独成分不能通过SEM扫描来区分。
观察到在以往和其它公开的方法中形成的颗粒，为颗粒简单结合而成的不规则形状的颗粒，其通过单独颗粒的聚集产生。这由实施例3和图2可以看出。通常，这些聚集的颗粒在运输或粗处理过程中分成单独的成分。尽管所述改进的赋形剂的连续的球形颗粒包含空孔部分，但在处理和加工过程中非常结实并且不易碎。
在本发明中，将DCP与聚合粘合剂和交联的吸湿性聚合物一起加工，来制备具有高多孔性和强颗粒内结合的球形颗粒。所述聚合粘合剂选自纤维素聚合物或有机合成聚合物种类，其在约80℃～约120℃具有热稳定性，在约0.5％～约5％wt/vol的水溶液的动力学粘度为约2mPa～约50mPa，水溶性为约0.5％～约5％wt/vol并且约0.5％～约5％wt/vol的水溶液的表面张力为约40dynes/cm～65dynes/cm。其中，优选的粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠以及聚乙烯基醇-聚乙二醇接枝共聚物以及乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。目前，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)。优选交联的吸湿性聚合物崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(CPVD)。如图1所示，加工而成的颗粒为基本上均匀的组合物的球体，该球体具有多孔部分，这使得球体的至少一部分为空孔部分。所述颗粒是通过浆料混合物的实际的物理结合而制备的，所述浆料混合物在由喷嘴喷出时变成单独的颗粒。多孔性和空孔部分使得API负载和混合能力得到提高。
实施例1记载了改进的赋形剂制剂，而实施例2和3记载了具有相同组分百分比的常规(高剪切湿法制粒)制剂，实施例4提供了常规粉末混合物。
实施例5将按照本发明实施例1制备的颗粒的脆性与按照常规方法即实施例3制备的颗粒的脆性进行了比较。改进的赋形剂中细粉(fines)所占的百分比实际上未发生改变，而按照常规方法制备的赋形剂中细粉的百分比增加了约70％。这表明所述改进的赋形剂具有很结实的颗粒，可承受粗处理。
所述改进的赋形剂具有优异的流动性。一般而言，当颗粒的流动性差时，额外添加助流剂(例如二氧化硅)来改善其流动。如果粉末的流动性不够，会导致片剂的生产率较差。用本领域公知的Carr法来表征所述改进的赋形剂颗粒，显示出流动性指数超过85，其中流动性指数高于70即表明具有良好的流动性。如实施例6所述，使用Hosokawa粉末测试仪(一种测试仪器)来确定与通过常规方法制备的赋形剂相比所述改进的赋形剂具有非常好的流动性，所述Hosokawa粉末测试仪通过一系列自动化测试利用Carr法来测定粉末特性。与用于制备所述改进的赋形剂具有相同成分的粉末混合物(实施例4b)的流动性极差，很难进行测定。
实施例7比较了实施例1、实施例3以及实施例4b的赋形剂的可压性指数和豪斯纳比率(Hausner ratios)。Carr’s可压性指数的值为20-21％或更低并且豪斯纳比率的值低于1.25表明材料具有良好的流动性。与实施例3和实施例4b相比，实施例1的材料的流动性最好。
实施例8将用所述改进的赋形剂制备的片剂的崩解时间和硬度值与用常规DCP制剂制备的片剂进行了比较。用所述改进的赋形剂制备的片剂具有可接受的硬度，而用实施例3和4b的赋形剂制备的片剂软。这表明与实施例3和4b的赋形剂相比，实施例1的赋形剂具有更好的可压性。
本发明公开的方法是一种新型喷雾干燥制粒法。该新方法由以下组成：将每种成分与去离子水混合，形成DCP浆料、粘合剂浆料以及崩解剂浆料。首先将DCP浆料与崩解剂浆料一起混合，然后添加粘合剂浆料。进行均匀化工序使两种不溶性成分DCP和崩解剂彼此相互接触并通过粘稠的粘合剂浆料(例如羟丙基甲基纤维素)紧密粘结在一起。在120℃或更高的高温，水的迅速蒸发以及使所有成分保持在一起的HPMC的局部作用，使得颗粒具有独特的形状和形态。实施例1对该方法进行了非限制性描述。
相反，实施例2和3采用了常规的湿法制粒，其由以下组成：将三种成分干燥混合并添加液体粘合剂(水)。图2示出了通过常规湿法制粒制备使用本发明的组合物成分得到的颗粒材料。由常规的高剪切湿法制粒工序制备的材料由不规则形状的易碎颗粒组成，其不如本发明形成的产品。可压性降低致使与按照实施例1制备的所述改进的赋形剂相比，由用常规方法制成的材料压制而成的对照片剂的硬度降低为2.25分之一(2.25times decrease)，见实施例8。颗粒形态通过以下构成：不规则颗粒通过简单的颗粒间架桥(intergranular bridges)粘合在一起，如图2所示。
所述改进的赋形剂的成分用改进的湿式均匀化/喷雾干燥制粒法进行处理。在该工艺中，浆料由两种水不溶性成分(典型地，两种水不溶性成分的组成明显不同)和第三种水溶性成分形成。将得到的浆料制粒成所期望的粒度，典型地大于约50μm，优选为约50μm～约250μm，更优选为约90μm～约150μm。
改进的赋形剂是通过下述方法形成的：用去离子水将DCP转化为浆料；形成粘合剂浆料；并形成崩解剂浆料；将磷酸氢钙浆料和崩解剂浆料均匀化形成DCP/崩解剂浆料；将粘合剂浆料加入DCP/崩解剂浆料中；并将最终得到的浆料喷雾干燥制粒形成均匀的球形赋形剂颗粒。在一个示例实施方式中，赋形剂由约75％～约98％的DCP、以及约1％～约10％粘合剂和约1％～约20％的崩解剂形成。在一个优选实施方式中，赋形剂由约80％～约90％的DCP、约2％～约8％的粘合剂和约3％～约12％的崩解剂形成。在一个更优选实施方式中，赋形剂由约85％～约93％的DCP、约2％～约5％的粘合剂和至少约10％的崩解剂形成。
所述改进的赋形剂的应用可将制剂开发(formulation development)简化为一系列混合步骤：将API与所述改进的赋形剂(其包含片剂制剂的必需成分、稀释剂、粘合剂和崩解剂)和任选的润滑剂混合。
API为一或多种具有包括治疗、诊断或预防功效在内的药学活性的化合物。药物试剂可以以无定形状态、结晶状态或其混合物存在。活性成分可以以下状态存在：被掩味、或被包肠溶衣或被控制释放的。适当的API的唯一限制是其与DCP和其它赋形剂成分是相容的。这使得本发明的改进的DCP赋形剂能够与API(其可能与其它填充剂/稀释剂发生化学反应)一起被使用。在混合工序后，通过直接压片来压制高品质的片剂。
可用于本发明的适当的API示例包括但并不限于：抗病毒剂，包括但并不限于阿昔洛韦、泛西洛韦；驱肠虫药，包括但并不限于丙硫咪唑；调血脂药，包括但并不限于阿托伐他汀钙、辛伐他汀；血管紧张素转换酶抑制剂包括但并不限于盐酸贝那普利、福辛普利钠；血管紧张素II受体拮抗剂，包括但并不限于依贝沙坦、洛沙坦、缬沙坦；抗生素包括但并不限于盐酸强力霉素；抗菌剂包括但并不限于利奈唑胺、甲硝唑、氟哌酸；抗真菌药包括但并不限于特比萘芬；抗微生物剂包括但并不限于环丙沙星、头孢地尼、头孢克肟；抗抑郁药包括但并不限于盐酸丁氨苯丙酮、氟西汀；抗惊厥剂包括但并不限于卡马西平；抗组胺剂包括但并不限于氯雷他定；抗疟药包括但并不限于甲氟喹；抗精神病药包括但并不限于奥氮平；抗凝血剂包括但并不限于华法林；α-肾上腺素能阻断剂包括但并不限于卡维地洛、普萘洛尔；选择性H1-受体拮抗剂包括但并不限于盐酸西替立嗪、非索非那定；组胺H2-受体拮抗剂包括但并不限于西米替丁、法莫替丁、盐酸雷尼替丁、雷尼替丁；抗焦虑剂包括但并不限于地西泮、劳拉西泮；抗惊厥剂包括但并不限于双丙戊酸钠(divalproex sodium)、拉莫三嗪；类固醇II型5α-还原酶抑制剂包括但并不限于非那雄胺；乙酰胆碱酯酶抑制剂包括但并不限于加兰他敏；降血糖药包括但并不限于格列美脲、格列本脲；血管扩张剂包括但并不限于硝酸异山梨酯；钙通道阻滞剂包括但并不限于硝苯地平；胃酸分泌抑制剂包括但并不限于奥美拉唑；止痛剂/解热药包括但并不限于阿斯匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、甲氧萘丙酸钠、羟考酮、羟吗啡酮、氢可酮、氢化吗啡酮、吗啡以及可待因；勃起机能障碍治疗药(erectile dysfunction)包括但并不限于昔多芬；利尿剂包括但并不限于氢氯噻嗪；维生素包括但并不限于维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K或叶酸。
实施例9中制备了包含所述改进的赋形剂和API(具体是双氯芬酸钠)的片剂的非限制性实施例。实施例9的速释片剂的崩解时间低于约30分钟。图6示出了其溶出曲线。
因此，本发明公开的组合物和加工步骤制备了一种改进的赋形剂，其展现出新的最终颗粒形态，较未加工的DCP可压性得到了出乎意料的改进，以及降低的磨损性。
实施例1
制备本发明的磷酸氢钙-5％羟丙基甲基纤维素-交联聚乙烯吡咯烷酮赋形剂：
该赋形剂由86％的磷酸氢钙(DCP)、5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)以及9％的交联聚乙烯吡咯烷酮(CPVD)组成。所述赋形剂通过湿式均匀化/喷雾干燥制粒法制备。采用具有盘RPM(disc RPM)为12000-25000的并流盘型喷雾器(co-current atomizer disc type)装置来制备赋形剂，进料口温度为180-250℃。制粒后用旋流分离装置(cyclone separation device)来除去细粉。在混合室中用去离子水将粉末化的DCP转化成浆料达到浓度为28.7％w/w。在分离槽中将交联聚乙烯吡咯烷酮与去离子水混合，制成浓度为15.3％w/w的浆料。将交联聚乙烯吡咯烷酮浆料加入DCP浆料中并对该混合物进行搅拌，循环并均匀化75分钟。向DCP/CPVD浆料中加入14.3％w/w的HPMC/去离子水浆料并对得到的混合物进行搅拌，循环并均匀化60分钟，形成总浆料浓度为25.0％的均匀浆料。然后，在热风存在下，通过旋转喷嘴将浆料混合物进行喷雾干燥，发动机频率为22-28Hz，出口温度为113-118℃。这构成了制粒步骤。实施例1的赋形剂的SEM显微照片如图1所示。用FEIXL30 ESEM(环境扫描电子显微镜，environmental scanning electron microscope)记录SEM显微照片，电压5kV，斑点大小2.5，SE检测器。SEM分析前将样品与铱一起溅射(溅射时间40秒)。
使用粉末测试仪(Powder Tester，Hosokawa Micron公司)Model PT-S测定颗粒材料可压性、松密度和振实密度(tapped bulk density)。在测定操作过程中，采用使用Hosokawa粉末测试仪软件的计算机来控制Hosokawa粉末测试仪，以确保简单使用和数据处理。使用50cc的杯来测定松密度和振实密度。用来测定振实密度的标准叩击次数为180，叩击行程(stroke)为18mm。基于“粒度分布”测定所收集的数据来计算D50值。用空气喷射筛分装置(Air Jet Sieving instrument，Hosokawa Micron System)来测定颗粒材料的粒度分布。采用一组4个筛(270目、200目、100目和60目)。每个筛的筛分时间为60秒，而真空压力(vacuum pressure)保持在10-12in.H2O。样本量为5g。
使用Mettler Toledo Infrared Dryer LP16来测定“干燥失重”(LOD)值。设定温度为120℃，达到恒重后停止分析。
表1
Figure BDA0000062246350000091
实施例2
磷酸氢钙(89％)-HPMC(2％)-交联聚乙烯吡咯烷酮(9％)的高剪切湿法制粒：
将179.1g磷酸氢钙、4.0g羟丙基甲基纤维素和18.1g交联聚乙烯吡咯烷酮置于1L的不锈钢钵中。该不锈钢钵连接至GMX.01矢量微高剪切(vector micor high shear)混合机/制粒机(Vector公司)。以870rpm的叶轮速度和1000rpm的切割速度(chopper speed)将干混合物混合2分钟。使用蠕动泵以剂量率43rpm向干混合物中一滴一滴地加入35g去离子水(“液体粘合剂”)。在添加液体粘合剂的过程中，叶轮转速为1450rpm，切割速度为1500rpm。润湿聚集时间(wet massing time)为180秒，在添加液体的过程中保持相同的叶轮转速和切割速度。制粒后，将湿的颗粒材料放在托盘上于60℃进行干燥。将得到的颗粒材料(水分含量2.5％)通过30目的筛筛分。通过30目筛的颗粒材料的产量为123.0g。
实施例3
磷酸氢钙(86％)-HPMC(5％)-交联聚乙烯吡咯烷酮(9％)的高剪切湿法制粒：
将173.0g磷酸氢钙、10.1g羟丙基甲基纤维素和18.1g交联聚乙烯吡咯烷酮置于1L的不锈钢钵中。该不锈钢钵装连接至GMX.01矢量微高剪切混合机/制粒机(Vector公司)。以870rpm的叶轮转速和1000rpm的切割速度将干混合物混合2分钟。使用蠕动泵以剂量率43rpm向干混合物中一滴一滴地加入35g去离子水(“液体粘合剂”)。在添加液体粘合剂的过程中，叶轮转速为1450rpm，切割速度为1500rpm。润湿聚集时间为180秒，在添加液体的过程中保持相同的叶轮转速和切割速度。制粒后，将湿的颗粒材料放在托盘上于60℃进行干燥。将得到的颗粒材料(水分含量2.0％)通过30目的筛筛分。通过30目筛的颗粒材料的产量为97.3g。用FEI XL30ESEM(环境扫描电子显微镜)记录该材料的SEM显微照片，电压5kV，斑点大小2.5，SE检测器。SEM分析前将样品与铱一起溅射(溅射时间40秒)。见图2。
实施例4
磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的粉末混合物：
将预先定量(见表2)的磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮于4-L V-混合器中混合2小时。
表2
Figure BDA0000062246350000101
实施例5
实施例1的赋形剂和按照实施例3的高剪切湿法制粒所得材料的颗粒脆性试验：
分析75-100g颗粒材料的粒度分布，然后将这些颗粒材料装载在4LV-混合器中振荡2h。收集该颗粒材料并再次分析粒度分布。用空气喷射筛分装置(Hosokawa Micron System)测定振荡前后颗粒材料的粒度分布。采用一组4个筛(270目、200目、100目和60目)。每个筛的筛分时间为60秒，而真空压力(vacuum pressure)保持在12-14in.H2O。样本量为5g。
表3
Figure BDA0000062246350000111
实施例6
实施例1、实施例3与实施例4b的赋形剂的粉末特性的比较：
使用粉末测试仪(Hosokawa Micron公司)Model PT-S测定实施例1、实施例3和实施例4b所制备材料的粉末特性。该Hosokawa粉末测试仪根据R.L.Carr的证明的方法测定干燥固体的流动性。在测定操作过程中，采用使用Hosokawa粉末测试仪软件的计算机来控制Hosokawa粉末测试仪，以确保简单使用和数据处理。使用50cc的杯来测定松密度和振实密度。用来测定振实密度的标准叩击次数为180，叩击行程为18mm。
表4
按照实施例1、3和4b制备的DCP(89％)-HPMC(5％)-CPVD(9％)材料的粉末特性分别为：
Figure BDA0000062246350000112
Figure BDA0000062246350000121
*按照实施例4b制备的粉末的流动性极差。
实施例7
实施例1、实施例3与实施例4b的赋形剂的豪斯纳比率和Carr’s可压性指数(％)的比较：
使用松密度和振实密度可以算出Carr’s可压性指数和豪斯纳比率。Carr’s可压性指数为20-21％或更低的值和豪斯纳比率为低于1.25的值表明材料具有良好的流动性。
表5
Figure BDA0000062246350000122
实施例8
用实施例1、按照实施例3通过高剪切湿法制粒得到的材料以及按照实施例4b得到的粉末混合物制备的对照片剂的片剂硬度和片剂崩解时限的比较：
由相应颗粒材料以不同压力用Carver手动压片机(Carver manual press)和13mm的模具(die)压片得到大约0.5g的片剂。停留时间为5秒。未添加润滑剂。用Varian的VK200片剂硬度计(BenchsaverTM系列)来测定片剂的硬度。记录在下表中的值为三次测定的平均值。
表6
实施例9
使用按照实施例1制备的赋形剂来制备含33.3％双氯芬酸钠的速释片剂：
将100g双氯芬酸钠和197g实施例1的赋形剂在V-混合器中以20rpm混合15分钟。将3g硬脂酸镁加入所得混合物中并将得到的混合物以20rpm再混合2分钟。由最终的混合物以不同压力用Carver手动压片机和13mm的模具(die)压片得到大约0.5g的片剂。停留时间为5秒。用Varian的VK200片剂硬度计(BenchsaverTM系列)来测定片剂的硬度。通过DistekDisintegration System 3100用900mL去离子水在37±0.5℃下进行崩解试验。
通过USP Apparatus2 Distek Dissolution System 2100A、用900mL磷酸钠缓冲液(pH 6.8)作为溶出介质、在37±0.5℃下进行溶出研究。桨转速为50rpm。分别在5、10、15、20、30、45和60分钟取样。溶出的双氯芬酸钠的量通过以下测定：在约276nm，测定用介质适当稀的、测试溶液的滤过部分的UV吸光率，与含有双氯芬酸钠的标准溶液进行比较。
表7
按照实施例9制备的片剂的硬度作为压力的函数
Figure BDA0000062246350000141
按照实施例9制备的片剂的崩解时间在20分钟～30分钟之间。双氯芬酸钠从按照实施例9以5000lbs-力制备的片剂中溶出的溶出曲线如图6所示。
已对本发明进行了详细描述，在不偏离本发明精神和范围的情况下，本领域技术人员可对发明作出适当改变。因此，本发明的范围并不受具体实施方式的限制。相反，应根据权利要求及与权利要求等同的内容来确定本发明的范围。
如无特别说明，所有的百分比均为重量/重量百分比。

Claims (24)

1.组合物，其包含：
约75％～约98％磷酸氢钙；
约1％～约10％至少一种粘合剂；以及
约1％～约20％至少一种崩解剂，
其中，所述磷酸氢钙、粘合剂和崩解剂形成基本上均匀的球形颗粒，当用SEM观察时在该球形颗粒中磷酸氢钙、粘合剂和崩解剂不可区分。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包含：
约80％～约90％磷酸氢钙；
约2％～约8％至少一种粘合剂；以及
约3％～约12％至少一种崩解剂。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包含：
约85％～约93％磷酸氢钙；
约2％～约5％至少一种粘合剂；以及
约10％至少一种崩解剂。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素，所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述赋形剂通过喷雾含有磷酸氢钙、粘合剂和崩解剂的水性浆料而形成。
6.制备赋形剂的方法，其包括：
形成磷酸氢钙浆料；
形成粘合剂浆料；
形成崩解剂浆料；
将磷酸氢钙浆料和崩解剂浆料均匀化，形成DCP/崩解剂浆料；
将粘合剂浆料加入DCP/崩解剂浆料中；以及
将最终得到的浆料喷雾干燥制粒，形成赋形剂颗粒，
其中，用SEM观察时无法区分磷酸氢钙、粘合剂和崩解剂，从而形成基本上均匀的球形颗粒。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述赋形剂包含：
约75％～约98％磷酸氢钙；
约1％～约10％至少一种粘合剂；以及
约1％～约20％的至少一种崩解剂。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述赋形剂包含：
约80％～约90％磷酸氢钙；
约2％～约8％至少一种粘合剂；以及
约3％～12％至少一种崩解剂。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，所述赋形剂包含：
约85％～约93％磷酸氢钙；
约2％～约5％至少一种粘合剂；以及
约10％至少一种崩解剂。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素，所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮。
11.制备赋形剂的方法，其包括：
形成磷酸氢钙浆料；
形成羟丙基甲基纤维素浆料；
形成交联聚乙烯吡咯烷酮浆料；
将磷酸氢钙浆料和交联聚乙烯吡咯烷酮浆料均匀化，形成DCP/交联聚乙烯吡咯烷酮浆料；
将羟丙基甲基纤维素浆料加入DCP/交联聚乙烯吡咯烷酮浆料中；以及
将最终得到的浆料喷雾干燥制粒，形成赋形剂颗粒，
其中，用SEM进行观察时，无法将磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮区分，从而形成基本上均匀的球形颗粒。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述赋形剂包含：
约75％～约98％磷酸氢钙；
约1％～约10％羟丙基甲基纤维素；以及
约1％～约20％的至少一种交联的聚乙烯吡咯烷酮。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述赋形剂包含：
约80％～约90％磷酸氢钙；
约2％～约8％羟丙基甲基纤维素；以及
约3％～约12％至少一种交联的聚乙烯吡咯烷酮。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，所述赋形剂包含：
约85％～约93％磷酸氢钙；
约2％～约5％羟丙基甲基纤维素；以及
约10％至少一种交联的聚乙烯吡咯烷酮。
15.药物片剂，其包含：
至少一种活性药物成分；以及
基本上均匀颗粒的赋形剂，所述赋形剂包含：
a)磷酸氢钙；
b)至少一种粘合剂；以及
c)至少一种崩解剂。
16.根据权利要求15所述的片剂，其中，所述赋形剂包含：
约75％～约98％磷酸氢钙；
约1％～约10％至少一种粘合剂；以及
约1％～约20％的至少一种崩解剂。
17.根据权利要求15所述的片剂，其中，所述赋形剂包含：
约80％～约90％磷酸氢钙；
约2％～约8％的至少一种粘合剂；以及
约3％～12％至少一种崩解剂。
18.根据权利要求15所述的片剂，其中，所述赋形剂包含：
约85％～约93％磷酸氢钙；
约2％～约5％至少一种粘合剂；以及
约10％至少一种崩解剂。
19.根据权利要求15所述的片剂，其中，所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素，所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮。
20.制备药物片剂的方法，其包括：
将至少一种活性药物成分与基本上均匀颗粒的赋形剂混合形成混合物；以及
将该混合物压制成片剂，
其中，所述赋形剂包含：
a)磷酸氢钙；
b)至少一种粘合剂；以及
c)至少一种崩解剂。
21.根据权利要求20所述方法，其中，所述赋形剂包含：
约75％～约98％磷酸氢钙；
约1％～约10％至少一种粘合剂；以及
约1％～约20％的至少一种崩解剂。
22.根据权利要求20所述方法，其中，所述赋形剂包含：
约80％～90％磷酸氢钙；
约2％～约8％至少一种粘合剂；以及
约3％～约12％至少一种崩解剂。
23.根据权利要求20所述方法，其中，所述赋形剂包含：
约85％～约93％磷酸氢钙；
约2％～约5％至少一种粘合剂；以及
约10％至少一种崩解剂。
24.根据权利要求20所述方法，其中，所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素，所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104189915A (zh) * 2014-07-30 2014-12-10 上海新亚药业闵行有限公司 一种固体制剂预混剂及其制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015063521A (ja) * 2013-09-02 2015-04-09 科研製薬株式会社 高い薬物含有率を有する錠剤及びその製造方法
CN106470811A (zh) * 2014-07-02 2017-03-01 康宁股份有限公司 用于等离子体熔融的喷涂干燥混合的批料材料
JP6742197B2 (ja) * 2016-08-29 2020-08-19 信越化学工業株式会社 ヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法
US20220000784A1 (en) * 2018-10-04 2022-01-06 Chemische Fabrik Budenheim Kg Spherical beads for use in producing pharmaceutically active pellets
EP3892262A1 (en) * 2020-04-06 2021-10-13 Chemische Fabrik Budenheim KG Beads comprising a buffer system

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3505433A1 (de) * 1985-02-16 1986-08-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Direkttablettierhilfsmittel
US4675188A (en) * 1985-08-02 1987-06-23 Stauffer Chemical Company Granular anhydrous dicalcium phosphate compositions suitable for direct compression tableting
US6277408B1 (en) * 1998-02-09 2001-08-21 Southwest Research Institute Silicate-containing powders providing controlled, sustained gas release
JP4711470B2 (ja) * 1998-04-24 2011-06-29 富士化学工業株式会社 崩壊補助剤、崩壊補助剤含有口腔内即（速）溶剤用組成物及び口腔内即（速）溶剤の製造方法
US6635281B2 (en) * 1998-12-23 2003-10-21 Alza Corporation Gastric retaining oral liquid dosage form
CA2395129C (en) * 1999-12-20 2008-12-16 Nicholas J. Kerkhof Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
GB0003782D0 (en) * 2000-02-17 2000-04-05 Dumex Ltd As Process
US6761905B2 (en) * 2001-05-01 2004-07-13 Wei Ming Pharmaceutical Mfg. Co., Ltd. Process for the preparation of direct tabletting formulations and aids
KR100425226B1 (ko) * 2001-07-03 2004-03-30 주식회사 팜트리 아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법
US20060057207A1 (en) * 2001-11-30 2006-03-16 Pfizer Inc Fast-disintegrating dosage forms of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
NZ532063A (en) * 2001-12-21 2006-03-31 Pfizer Prod Inc Methods for wet granulating azithromycin
AU2003269284A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Pharmakodex Limited Pharmaceutical excipients comprising inorganic particles in association with an organic polymeric material and forming a solid reticulated matrix, compositions, manufacturing and use thereof
US6703044B1 (en) * 2002-10-25 2004-03-09 Dexcel Pharma Tech, Ltd Venlafaxine formulations
US9107804B2 (en) * 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US7364755B2 (en) * 2003-07-07 2008-04-29 Synthon Ip Inc. Modified calcium phosphate excipient
JP3841804B2 (ja) * 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
US8734850B2 (en) * 2003-11-25 2014-05-27 Flamel Technologies Oral medicinal product with modified release of at least one active principle in multimicrocapsular form
US7645459B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US20060067953A1 (en) * 2004-09-29 2006-03-30 Conforma Therapeutics Corporation Oral pharmaceutical formulations and methods for producing and using same
WO2006082501A2 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Nycomed Pharma As Fast wet-massing method for the preparation of calcium-containing compositions
US20070105927A1 (en) * 2005-10-20 2007-05-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous rizatriptan benzoate
KR101405545B1 (ko) * 2005-11-28 2014-07-03 마리누스 파마슈티컬스 ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ 제형, 이의 제조방법 및 용도
PL1954241T3 (pl) * 2005-11-28 2013-03-29 Orexigen Therapeutics Inc Formulacja zonisamidu o przedłużonym uwalnianiu
US20070148211A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-28 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
DK1968523T3 (da) * 2005-12-23 2012-05-29 Gea Process Engineering As Direkte tabletting
WO2008020990A1 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Mallinckrodt Baker, Inc. New direct compressible excipient blend

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104189915A (zh) * 2014-07-30 2014-12-10 上海新亚药业闵行有限公司 一种固体制剂预混剂及其制备方法
CN104189915B (zh) * 2014-07-30 2016-08-10 上海新亚药业闵行有限公司 一种固体制剂预混剂及其制备方法

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