CN102614185A - 缬沙坦和氢氯噻嗪的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含缬沙坦和氢氯噻嗪的组合物及其制备方法。本发明以缬沙坦和氢氯噻嗪为活性成分，辅料为崩解剂、填充剂和润滑剂，其成分组成简单，使用较少量的崩解剂即可获得令人满意的崩解时限，表现出良好的溶出效果；采用湿法制粒工艺，更易于广泛的工业化生产。

Description

缬沙坦和氢氯噻嗪的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种缬沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂，具体涉及一种缬沙坦和氢氯噻嗪的复方片剂。

背景技术

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活剂是血管紧张素(AT)II，是由血管紧张素I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下形成的。AT II是一种强的缩血管物质，可发挥直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮的分泌。

缬沙坦是一种口服有效且特异性强的AT II受体拮抗剂，它可选择性的作用于AT 1受体亚型却对AT1受体没有任何部分激动剂的活性，AT1受体亚型对AT II的已知作用产生反应。

氢氯噻嗪是一种传统的抗高血压药物，属于中效利尿药；作用于远端肾小管，激活肾素-血管紧张素系统(RAS)。本品还有降压作用，并能增强其他降压药的降压作用。

缬沙坦和氢氯噻嗪两者联用可以使血压得到更为有效的控制，相对于单方制剂每种药物的服用量可减少，不良反应的发生率也相应减少。目前临床上使用的含缬沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂主要是片剂。

氢氯噻嗪口服后1小时出现作用，约2小时达高峰，维持12-18小时。缬沙坦口服后吸收迅速，其吸收量差异很大，平均绝对生物利用度为23％(23±7)。而这两者在水中的溶解性并不好。本领域技术人员熟知，加快片剂崩解、提高片剂溶出速率和溶出度对提高难溶性药物生物利用度和效力的迅速发挥十分有利。并且从诺华上市制剂Diovan HCT来看，其片剂可在1分钟内崩解。

缬沙坦和氢氯噻嗪的复方片剂的上市产品Diovan HCT，其说明书指出该产品中除活性成分外，还含有填充剂微晶纤维素，粘合剂羟丙基甲基纤维素，崩解剂交联聚维酮，润滑剂硬脂酸镁，助流剂二氧化硅和滑石粉，抗氧化剂二氧化钛，以及表面活性剂聚乙二醇。

中国专利CN101396366公开的缬沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂中除活性成分还含有填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，使用的干法制粒压片法。其中崩解剂的用量为0-15％。但是本发明的发明人在实践中发现，崩解剂的用量过低，例如低于5％时，不能获得令人满意的崩解效果。

中国专利CN1232394、1475207和1951372，欧洲专利EP1410797和美国专利US6294197公开的缬沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂中含有崩解剂、结合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填料或稀释剂、表面活性剂等。其实施例中公开的处方中除活性成分还含有填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。其中崩解剂的用量为10-30wt％，润滑剂和助流剂的用量为1％和3％。本发明的发明人在实践中发现，以单一方式大量地使用崩解剂并不一定会加快片剂的崩解速度。

上述专利中采用的都是干法制粒压片法。由于干法制粒对原料药要求较高，要求原料药粒径大小均一、密度均匀、流动性好，而目前多数厂家的缬沙坦原料流动性极差，不易满足干法制粒要求；且干法制粒产尘量较大、噪音较大、设备造价较高，因此目前干法制粒压片设备在生产领域的普及性不够高。

中国专利CN1732952公开了一种湿法制粒工艺制备缬沙坦和氢氯噻嗪的复方分散片方法。其处方包括：原料药、填充剂、崩解剂、促崩解剂、润滑剂，除常用辅料以外还是用促崩解剂，使处方复杂化；并且在制粒时使用了高分子粘合剂，处方配比在制粒过程中易发生变化。

发明内容

对于药用组合物而言，其含有的多种组分之间存在着复杂的相互关系，其中一种组分、含量的变化，甚至加入方式的变化，都可能对其他组分构成影响，进而影响整个组合物的性质。本发明的发明人在实践的过程上，出乎意料地发现了本发明的缬沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂，其成分组成简单，不需要使用促崩解剂；采用内外加法加入崩解剂，使用较少量的崩解剂即可获得令人满意的崩解时限，表现出良好的溶出效果；采用湿法制粒工艺，更易于广泛的工业化生产；在制粒时使用醇的水溶液作为粘合剂，在干燥过程中可挥发，不会改变处方的比例。

本发明提供一种缬沙坦、氢氯噻嗪的复方制剂，含有缬沙坦、氢氯噻嗪、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中崩解剂的用量为制剂总重量的5％-20％，优选10％-15％。

其中崩解剂为交联聚维酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或者其任意组合。

本发明还提供一种缬沙坦、氢氯噻嗪的复方制剂的制备方法，包括以下步骤：i)将缬沙坦、氢氯噻嗪和辅料混合均匀，其中辅料包括填充剂、润滑剂和内加部分的崩解剂；ii)加入粘合剂制粒；iii)将所得颗粒干燥；iv)干燥颗粒整粒；v)颗粒与外加辅料混合均匀，其中辅料是外加部分的崩解剂；vi)压制成片。

其中内加的量占崩解剂总量的10％-90％，优选30％-65％。

其中粘合剂为醇的水溶液。

其中润滑剂的用量为制剂总重量的0.5％-5％，优选0.8％-3％。

其中润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁(M.S.)、硬脂酸、滑石粉及其混合物，优选微粉硅胶和硬脂酸镁。

其中填充剂为微晶纤维素(MCC)、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、胡精、磷酸氢钙、硫酸钙、甘露醇或木糖醇。

其中填充剂用量为制剂总重量的20％-55％，优选25％-40％。

其中缬沙坦用量为制剂总重量的10％-70％，优选35％-55％。

其中氢氯噻嗪用量为制剂总重量的1.5％-30％。

辅料使用种类越多，质量控制越难，根据质量源于设计的思想，本发明设计了不超过四种药用辅料的处方组成，即整个制剂中包括两种原料药在内的总物质种类不超过六种。这既有利于质量控制，又有利于提高制剂的稳定性。所用辅料为一种填充剂、一种或两种崩解剂和一种或两种润滑剂。

填充剂可从微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、胡精、磷酸氢钙、硫酸钙、甘露醇、木糖醇中选择，本发明的发明人在实践中发现，混合使用崩解剂除了使工艺变的更复杂外，未发现其他优势。由于微晶纤维素生产工艺成熟、使用广泛、价格便宜、型号规格选择多且兼有崩解剂的性能，故在本发明中为优选。

本发明中崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或者其任意组合。本领域的技术人员知道每种崩解剂都有其建议用量的上限，本发明的发明人在实践中发现使用单一崩解剂，即使用量不断加大也并不一定会加快片剂的崩解速度。同时发现崩解剂全加在颗粒内或全加在颗粒外，所得片剂崩解慢，若将崩解剂采用内外加法加入，即将崩解剂分为在颗粒中内加和颗粒外外加两部分，可有效的减少崩解剂的总用量，以达到减少辅料用量、控制片重的效果。崩解剂占片剂总质量的5％-20％，优选10％-15％，内加的量占崩解剂总量的10％-90％，优选30％-65％。并且内外加法更有利于崩解剂的联合使用，减小不同崩解剂联用时作用相互抵消的风险。

药剂学上将广义的润滑剂定义为助流剂、抗粘剂和狭义的润滑剂的统称，本发明中的润滑剂指广义的润滑剂，为微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉及其混合物，优选微粉硅胶和硬脂酸镁；占片剂总质量的0.8％-3％。本发明的发明人在研究中发现，缬沙坦对金属表面有较强的亲和力，如果颗粒表面没有润滑剂的覆盖，或其使用量小于0.8％时，极易产生粘冲及片表面粗糙现象，难以工业化，并且影响片剂外观；而当使用量大于3％时，所得片剂不能在1min内崩解。

在使用湿法制粒制备缬沙坦、氢氯噻嗪的复方制剂的过程中，本发明的发明人对所用的粘合剂进行筛选。发现有醇，尤其是乙醇存在时，可诱发物料的粘性，醇含量过高物料结成硬块难以制粒，醇含量过低所得颗粒松散难以成粒。本发明的发明人发现醇含量为5％-20％时可达到制粒目的，醇含量为8％-15％效果更好。而在仅使用水的情况下，可以使用聚维酮、羟丙甲纤维素等粘合剂，也可以达到制粒的效果，但是这些高分子粘合剂的加入势必影响片剂的崩解，且增加了质量控制的难度。本发明在制粒过程中所使用的粘合剂在干燥过程中均可挥发出去，所以不会引起处方组成及比例的变化。

本发明发明人发现水分和高温不利于药物的稳定，这一点本领域技术人员也容易理解。在制备步骤iii中既要使颗粒迅速干燥，缩短生产周期，又不能使用过高温度，引起有关物增多甚至超标。发现干燥温度不宜超过45℃，在30-40℃使用沸腾干燥或流化床效果最好。

按照质量标准对本发明样品进行检测，各项指标均符合规定。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。

实施例1、

制备工艺：

i)称取颗粒成分物料加入高速搅拌制粒机中，开机搅拌使混合均匀；ii)加入10％乙醇-水溶液制粒；iii)将所得颗粒使用流化床干燥，干燥温度控制在30-40℃；iv)干燥颗粒过20目筛整粒；v)颗粒与外加辅料混合均匀；vi)压制成片。

根据《中国药典》2010年版的要求进行各项检测，其中溶出条件为：采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录ⅩC第二法)的装置，以pH6.8磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为50r·min^-1，依法操作，在5min和30min时分别取溶液10ml，用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，并即时在操作容器中补充同体积空白介质溶液；分别精密量取续滤液适量，照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录ⅩD)，在265nm的波长处分别测定；另配置适宜浓度的氢氯噻嗪和缬沙坦对照溶液，同法测定，分别计算出每个制剂在不同时间的释放量。以溶出时片剂投入介质时为0点，以片剂分散成小颗粒为崩解终点记录崩解时限。

检测结果：

实施例2

制备工艺：i)称取颗粒成分物料加入高速搅拌制粒机中，开机搅拌使混合均匀；ii)加入15％乙醇-水溶液制粒；iii)将所得颗粒使用流化床干燥，干燥温度控制在30-40℃；iv)干燥颗粒过20目筛整粒；v)颗粒与外加辅料混合均匀；vi)压制成片。

检测结果：

实施例3

制备工艺：i)称取颗粒成分物料加入高速搅拌制粒机中，开机搅拌使混合均匀；ii)加入12％乙醇-水溶液制粒；iii)将所得颗粒使用流化床干燥，干燥温度控制在30-40℃；iv)干燥颗粒过20目筛整粒；v)颗粒与外加辅料混合均匀；vi)压制成片。

检测结果：

实施例4

制备工艺：

i)称取颗粒成分物料加入高速搅拌制粒机中，开机搅拌使混合均匀；ii)加入12％乙醇-水溶液制粒；iii)将所得颗粒使用流化床干燥，干燥温度控制在30-40℃；iv)干燥颗粒过24目筛整粒；v)颗粒与外加辅料混合均匀；vi)压制成片。

检测结果：

实施例5

制备工艺：i)称取颗粒成分物料加入高速搅拌制粒机中，开机搅拌使混合均匀；ii)加入15％乙醇-水溶液制粒；iii)将所得颗粒使用流化床干燥，干燥温度控制在30-40℃；iv)干燥颗粒过24筛整粒；v)颗粒与外加辅料混合均匀；vi)压制成片。

检测结果：

实施例6

制备工艺：i)称取颗粒成分物料加入高速搅拌制粒机中，开机搅拌使混合均匀；ii)加入15％乙醇-水溶液制粒；iii)将所得颗粒使用流化床干燥，干燥温度控制在30-40℃；iv)干燥颗粒过24目筛整粒；v)颗粒与外加辅料混合均匀；vi)压制成片。

检测结果：

上述片剂使用欧巴代包衣，包衣增重为2％-5％。包衣片按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为50rpm，检测5min和30min时的溶出度。包衣片崩解时限均＜1min，在5min时可溶出氢氯噻嗪＞70％，可溶出缬沙坦＞80％；30min时氢氯噻嗪和缬沙坦＞90％。

为了进一步证明本发明的优良效果，发明人设计了如下对比实验。

对比例1

参照实施例1中各组分组成，按照CN1232394实施例2中各组分比例，采用单一加入崩解剂的方法(即处方A单独内加或处方B单独外加)制备片剂，与实施例1的处方进行对比。

检测结果：

对比结果发现崩解剂单一内加或外加时，处方A和B的崩解时限均长于本发明的内外加法，5min溶出度也均低于本发明的内外加法。可见本发明采用的内外加法与单纯的内加法或外加法相比，可以达到好的崩解和溶出效果。

对比例2

参照CN101396366和实施例5设计了处方A和B，参照CN1732952公开的促崩解剂的优选用量为0.02-0.2份(以缬沙坦和氢氯噻嗪重量之和为1份计)，根据实施例5分别设计了加入促崩解剂而崩解剂用量不同的处方C和D。

检测结果：

处方A和C中崩解剂PVPP的总量占片剂的5.45％，处方B和D中崩解剂PVPP的总量占片剂的4.09％。分别将A和B对比，C和D对比，可见当崩解剂总量小于5％(处方B和D)时崩解效果不好；分别将A和C对比，B和D对比，可见当崩解剂总量为大于5％时(处方A和C)，促崩解剂十二烷基硫酸钠的使用并没有显著改善崩解和释放。

Claims (9)

1.一种缬沙坦、氢氯噻嗪的复方制剂，含有缬沙坦、氢氯噻嗪、填充剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于崩解剂的用量为制剂总重量的5％-20％。

2.如权利要求1所述的缬沙坦、氢氯噻嗪的复方制剂，其特征在于崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或者其任意组合。

3.一种如权利要求1所述的缬沙坦、氢氯噻嗪的复方制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

i)将缬沙坦、氢氯噻嗪和辅料混合均匀，其中辅料包括填充剂、润滑剂和内加部分的崩解剂；

ii)加入粘合剂制粒；

iii)将所得颗粒干燥；

iv)干燥颗粒整粒；

v)颗粒与外加辅料混合均匀，其中外加辅料是外加部分的崩解剂；

vi)压制成片。

4.一种如权利要求3所述的复方制剂的制备方法，其特征在于所述内加部分的崩解剂的量占崩解剂总量的10％-90％。

5.一种如权利要求4所述的复方制剂的制备方法，其特征在于所述内加部分的崩解剂的量占崩解剂总量的30％-65％。

6.如权利要求3所述的复方制剂的制备方法，其特征在于粘合剂为醇的水溶液。

7.如权利要求1所述的缬沙坦、氢氯噻嗪的复方制剂，其特征在于润滑剂的用量为制剂总重量的0.8％-3％。

8.如权利要求1所述的缬沙坦、氢氯噻嗪的复方制剂，其特征在于润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉或者其混合物。

9.如权利要求1所述的缬沙坦、氢氯噻嗪的复方制剂，其特征在于填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糊精、磷酸氢钙、硫酸钙、甘露醇或木糖醇。