KR101633939B1 - 직접 압축성 고기능성 과립 미세결정 셀룰로스계 부형제, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

직접 압축성 고기능성 과립 미세결정 셀룰로스계 부형제, 그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

압축성 고기능성 과립의 미세결정 셀룰로스계 부형제의 실질적으로 균질한 입자를 포함하는 개선된 부형제를 제공한다. 상기 개선된 부형제는 미세결정 셀룰로스, 결합제 및 붕해제를 포함하며, 상기 성분들의 균질한 슬러리를 분무함으로써 형성된다. 상기 부형제는, 개별 성분에 비해 그리고 동일한 물질로부터 형성된 통상적인 부형제에 비해, 향상된 유동성/양호한 유동 특성, 우수한/높은 압착성, 및 증가된 API 사용량 및 블렌드성을 제공한다. 상기 개선된 부형제는 성분들 사이에 강한 입자내 결합 브리지를 가지므로, 의미있는 열린 구조 또는 중공 세공을 비롯한 독특한 구조적 형태를 유발한다. 상기 세공의 존재는 API와의 개선된 블렌딩에 이상적인 환경인 표면 거침(roughness)을 제공한다.

Description

직접 압축성 고기능성 과립 미세결정 셀룰로스계 부형제, 그의 제조 방법 및 용도 {Directly Compressible High Functionality Granular Microcrystalline Cellulose Based Excipient, Manufacturing Process and Use Thereof}
가장 통상적으로 사용되는 약물 전달 수단은, 적절하게 제형화된 부형제 분말의 압축을 통해 전형적으로 얻어지는 정제이다. 정제는 결함이 없고, 기계적 충격을 견디는 강도를 가지며, 시간에 따라 그리고 저장하는 동안 물리적 특성을 유지하도록 화학적 및 물리적 안정성을 가져야 한다. 화학적 또는 물리적 안정성에서의 바람직하지 못한 변화는 약물의 생체이용률에서의 허용불가능한 변화를 야기할 수 있다. 또한, 정제는 예측가능하고 재현가능한 방식으로 약물을 방출할 수 있어야 한다. 본 발명은 정제와 같은 제약 고체 투여형의 제조에 사용하기 위한 신규 부형제에 관한 것이다. 상기 신규 부형제는 유리하게는 1종 이상의 약물, 이하 활성 제약 성분 (API)과 조합되고, 직접 압축 제조 방법을 이용하여 정제로 형성된다.
정제를 성공적으로 형성하기 위하여, 타정 혼합물은 피더 호퍼(feeder hopper)로부터 정제 다이로 자유롭게 유동해야 하고, 적합하게 압축가능해야 한다. 대부분의 API가 불량한 유동성 및 압축성을 가지기 때문에, API는 전형적으로 다양한 비율의 각종 부형제와 혼합되어 원하는 유동성 및 압축성을 갖는다. 전형적인 실시에서, 압축성 혼합물은 API를 희석제/충전재, 결합제/부착제, 붕해제, 활택제/유동 촉진제, 색소, 및 향료와 같은 부형제와 블렌딩함으로써 수득된다. 상기 물질은 간단히 블렌딩될 수 있거나, 또는 통상적인 방법으로 습윤 또는 건조 과립화될 수 있다. 일단 혼합이 완료되면, 전형적으로 윤활 부형제를 첨가하고, 생성된 물질을 정제로 압축한다.
안타깝게도, 특정 API와의 부형제 압착성과 관련하여 일반적인 규칙이 거의 없다. 따라서, 특정한 원하는 특성을 만족시키는 정제 제제를 개발할 때, 제약 과학자들은 전형적으로 어떤 부형제가 특정 API와 물리적 및 화학적으로 상용성인지 결정하기 위해 고안된 광범위한 일련의 실험을 수행해야 한다. 이 작업을 완료하면, 과학자들은 1종 이상의 시험 조성물에 사용하기에 적합한 성분을 추론해 낸다.
두가지 통상적인 정제 제조 방법은 건조 블렌딩 후 직접 압축, 및 과립화 후 직접 압축이다. 전형적인 직접 압축 방법에서, API는 원하는 부형제, 예를 들어 희석제/충전재, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 색소와 블렌딩된다. 일단 블렌딩이 완료되면, 윤활 부형제를 첨가하고, 생성된 물질을 정제로 압축한다.
직접 압축 방법은 특정한 API 특성에 의해 제한되고 이에 의존하며, 추가로 다양한 부형제들의 조합에 의존한다. 그러므로, 부형제와 API의 과립화는 전형적으로 만족스러운 정제를 수득하고/거나 정제 생산 속도를 개선하기 위하여 사용된다. 전통적인 과립화 방법에는 건조 과립화, 습윤 과립화, 및 분무 과립화가 포함된다. 이들 방법 각각은 그 방법으로부터 생산되는 입자와 관련하여 한계를 갖는다.
건조 과립화 방법은 성분들을 혼합하여 블렌드 (이는 롤 압착됨)를 형성하는 것으로 이루어진다. 상기 방법은 입자들이 강하게 함께 뭉쳐지지 않고 쉽게 떨어지므로 제한된다. 롤 압착 가공은 또한 다수의 부형제의 압착성 감소를 야기한다.
습윤 과립화는 부형제가 블렌더 시스템에서 액체 결합제의 존재하에 함께 결합되어 습윤 과립 블렌드 (이는 건조됨)를 생성하는 방법이다. 분무 과립화는 부형제가 유동화 베드에서 함께 결합되는 방법이다. 상기 방법은 생산 속도를 제한하고 다양한 생성물을 생산할 수 있는 배치 방법이다.
상기 통상적인 방법들은 개선된 물리적 특성을 갖는 정제를 제조하기 위한 개선된 분말 유동 특성을 갖는 입자를 생산하기 위해 사용된다. 그러나, 이들 방법은 시간 소모적이고, 많은 API와 상용성이지 않을 수 있다.
개선된 부형제를 제조하기 위해 다양한 시도들이 행해졌다. 추(Chu) 등의 미국 특허 제4,675,188호에는 효율적인 직접 압축 타정에 충분한 입도를 갖는다고 일컬어지는 과립의 직접 압축성 무수 디칼슘 포스페이트 부형제가 개시되어 있다. 상기 개시내용에 따르면, 디칼슘 포스페이트는 탈수된 후, 결합제와 과립화된다. 생성된 생성물은 입자의 90％ 이상이 44 ㎛보다 큰 것을 특징으로 하는 과립의 무수 디칼슘 포스페이트라고 일컬어진다. 상기 과립 생성물은 통상 사용되는 침전된 무수 디칼슘 포스페이트 (이는 직접 압축 타정에 사용될 수 있기 전에 전분과 같은 결합제와 응집되어야 하는 미세한 고밀도(dense) 분말임)에 비해 개선된 것으로 일컬어진다. 상기 특허에 개시된 방법은 무수 칼슘 포스페이트를 전분 또는 다른 결합제로 코팅하는 것 (그 결과 칼슘 포스페이트 입자가 서로 결합하여 큰 입자를 형성한다고 일컬어짐)으로 이루어진다. 그러나, 상기 과립화된 생성물은 압축 후 제약상 허용되는 정제를 제조하기 위해 필수적인, 붕해제와 같은 다른 필수 부형제가 없다는 점에서, 보편적인 부형제가 아니다.
미국 특허 제6,746,693호는 개선된 압축성을 갖는다고 일컬어지는, 이산화규소를 함유하는 응집된 미세결정 셀룰로스 블렌드를 개시하고 있다. 상기 개시는 이산화규소가 압축성 개선에 결정적인 성분임을 언급한다. 기재된 2단계 방법은 분무 과립화, 이어서 습윤 과립화를 포함하며, 완전한 보편적 부형제를 제시하지 않는다.
시판되는 부형제인 루디프레스(Ludipress)?는 EP 0192173B1에 개시되어 있다. 루디프레스?는 락토스, 크로스포비돈, 및 포비돈으로 구성된다. 락토스는 본래의 상이한 입자 모양 및 형태 때문에 미세결정 셀룰로스보다 유동성이 더 좋다고 알려져 있다. 락토스 및 포비돈은 분무 건조에 의한 과립화의 경우 제3의 비-수용성 성분과 잘 혼합되는 수용성 성분이다. 2개 이상의 불용성 성분을 비롯하여 완전히 보편적인 부형제, 또는 증가된 유동성, 다양한 API와의 압착성 및 다양한 정도의 사용량을 가능하게 하는 특정 입자 형태는 개시되어 있지 않다.
그러므로, 제약 업계에는, 충전재 뿐만 아니라 결합제 및 붕해제로도 이루어지는 완전하고 보편적인 직접 압축성 고기능성 과립의 부형제에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 원하는 부형제는 광범위한 API와 상용성이고, 최적의 유동성 및 압축성을 제공하는 입자 모양, 크기 및 형태를 갖는다. 상기 고기능성 부형제는 타정을 단순화할 것이고, 직접 압축 전에 API 및 윤활제의 1단계 혼합을 요구할 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 예시적 측면은 약 75％ 내지 약 98％의 미세결정 셀룰로스, 약 1％ 내지 약 10％의 1종 이상의 결합제, 및 약 1％ 내지 약 15％의 1종 이상의 붕해제를 포함하는 실질적으로 균질한 입자를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또다른 예시적 측면은 약 75％ 내지 약 98％의 미세결정 셀룰로스, 약 1％ 내지 약 10％의 1종 이상의 결합제, 및 약 1％ 내지 약 15％의 1종 이상의 붕해제를 포함하는 부형제이며, 여기서 부형제는 미세결정 셀룰로스, 결합제 및 붕해제로 구성되는 수성 슬러리를 분무함으로써 형성된다.
본 발명의 또다른 예시적 측면은 부형제의 제조 방법이다. 상기 방법은 결합제를 물 중에 혼합시켜 점성의 용액을 형성하는 단계; 미세결정 셀룰로스 및 붕해제를 상기 점성의 용액으로 균질화하여 슬러리를 형성하는 단계; 및 상기 슬러리를 분무하여 부형제의 실질적으로 균질한 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 예시적 측면은 부형제의 또다른 제조 방법이다. 상기 방법은 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 물 중에 용해시켜 점성의 용액을 형성하는 단계; 미세결정 셀룰로스 및 가교된 폴리비닐피롤리돈을 상기 점성의 용액으로 혼합하여 슬러리를 형성하는 단계; 및 상기 슬러리를 분무하여 실질적으로 균질한 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 예시적 측면은 1종 이상의 활성 제약 성분 및 부형제를 포함하는 제약 정제이다. 부형제는 미세결정 셀룰로스, 1종 이상의 결합제, 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 실질적으로 균질한 입자를 포함한다.
본 발명의 또다른 예시적 측면은 제약 정제의 제조 방법이다. 상기 방법은 1종 이상의 활성 제약 성분 및 부형제를 혼합하는 단계 및 생성된 혼합물을 압축시켜 정제를 형성하는 단계를 포함한다. 부형제는 미세결정 셀룰로스, 1종 이상의 결합제, 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 실질적으로 균질한 입자를 포함한다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 본 발명의 개선된 부형제의 SEM 현미경사진의 예시이다.
도 2는 실시예 2에 따라 제조된 본 발명의 개선된 부형제의 SEM 현미경사진의 예시이다.
도 3은 미세결정 셀룰로스의 SEM 현미경사진의 예시이다.
도 4는 시판되는 부형제, 프로솔브(Prosolv)? 90의 SEM 현미경사진의 예시이다.
도 5는 시판되는 부형제, 루디프레스?의 SEM 현미경사진의 예시이다.
도 6은 실시예 4에 따른 통상적인 고전단 습윤 과립화 방법에 의해 제조된 부형제의 SEM 현미경사진의 예시이다.
도 7은 실시예 4에 따른 통상적인 고전단 습윤 과립화에 의해 제조된 부형제 및 실시예 1, 2 및 3에 따라 제조된 본 발명의 개선된 부형제의 유동성 지수 비교의 예시이다.
도 8은 실시예 3에 따라 제조된 본 발명의 개선된 부형제의 다중 샘플링의 SEM 현미경사진의 예시이다.
압축성 고기능성 과립의 미세결정 셀룰로스계 부형제의 실질적으로 균질한 입자를 포함하는 개선된 부형제를 제공한다. 상기 개선된 부형제는 개별 성분에 비해 그리고 동일한 물질로부터 형성된 통상적인 부형제에 비해, 향상된 유동성/양호한 유동 특성, 우수한/높은 압착성 및 증가된 API 사용량 및 블렌드성을 제공한다.
상기 개선된 부형제는 성분들 사이에 강한 입자내 결합 브리지를 가지므로, 의미있는 열린 구조 또는 중공 세공을 비롯한 독특한 구조적 형태를 유발한다. 상기 세공의 존재는 API와의 개선된 블렌딩에 이상적인 환경인 표면 거침(roughness)을 제공한다. 우수한 블렌드성은 균일한 양의 API를 함유하는 정제가 제조되게 하므로, 부형제의 중요한 특성이다. 또한, 상기 개선된 부형제는 선택적 윤활제를 제외하고, 제약상 허용되는 정제를 제조하기 위해 요구되는 필수적인 부형제를 포함한다.
상기 개선된 부형제는 제약 정제 제조를 위한 직접 압축성이고 완전하고 보편적인 부형제를 생성하는 입도를 갖도록 가공처리된다. 상기 부형제는 희석제, 결합제 및 붕해제를 포함하기 때문에 완전하다고 여겨지며, 다양한 API와 놀랍게도 상용성이기 때문에 보편적이라고 여겨진다. 개선된 부형제의 성분 및 물리적 특성은 광범위한 API를 제제화함에 있어서의 그의 사용을 보장하도록 주의깊게 선택되고 최적화되었다.
상기 부형제의 보편성은 제제 개발에 대한 전통적인 시간소모적 접근법 (여기서 과학자들은 특정 API에 대한 유동성 및 압축성을 최적화하기 위하여 다양한 부형제들의 관행적 블렌드를 개발함)에 대한 필요성을 극복한다. 예상치 못하게도, 상기 개시된 조성물 및 상기 개선된 부형제의 제조 방법은 양호한 유동성 및 높은 압착성을 제공하는 높은 증가된 다공성을 갖는 실질적으로 균질한 강한 구형 입자를 제공한다는 것을 발견하였다. 상기 개선된 부형제는 전형적으로 약 0.1-0.4 g/cc의 통기 부피 밀도(aerated bulk density)를 갖는다.
미가공 미세결정 셀룰로스 (MCC)는 SEM으로 볼 때, 침상형 모양을 갖는다 (도 3에 예시한 바와 같음). 본원에 개시된 개선된 부형제의 입자 형상은 API 사용 능력을 개선시킬 수 있는 입자 내 구멍 또는 세공 및 중공 부분을 갖는 실질적으로 균질한 구형 구조로서 예상치 못하게 독특하다. 도 1 및 2에 예시한 바와 같이, 용어 실질적으로 균질한이란 본원에서 개개의 성분이 SEM 스캔 하에 구별될 수 없는 구조를 나타내는 것을 의미한다. 이는 프로솔브? (도 4에 예시한 바와 같음) 및 루디프레스? (도 5에 예시한 바와 같음)와 같은 전통적인 부형제와 대비된다. 상기 통상적으로 제조된 부형제는 상기 개선된 부형제의 실질적으로 균질한 입자 형상을 생성하지 않으나, 대신에 섬유형 필라멘트와 함께 결합된 쉽게 구별되는 응집된 입자로 구성된다. 전통적인 방법 및 다른 기재된 방법으로 형성된 과립은 별개의 입자들의 응집에 의해 제조된 불규칙적 모양의 과립으로 입자를 간단히 결합시키는 것이라고 여겨진다. 상기 응집된 입자가 수송 또는 거친 취급 과정 동안 별개의 성분으로 분리되는 것은 흔한 일이다. 상기 개선된 부형제의 연속적 구형 입자는 중공 부분을 포함하지만 예상치 못하게 강건하고(robust) 취급 및 프로세싱 동안 잘 부서지지 않는다.
본 발명에서, MCC는 중합체 결합제 및 가교된 흡습성 중합체와 함께 가공되어 높은 다공성 및 강한 입자내 결합을 갖는 구형 입자를 생성한다. 중합체 결합제는 약 80℃ 내지 약 120℃에서의 열 안정성, 약 0.5％ 내지 약 5％ wt/vol의 수용액에 대해 약 2 mPa 내지 약 50 mPa 범위의 동적 점도, 약 0.5％ 내지 약 5％ wt/vol 범위의 수용해도를 갖고, 약 0.5％ 내지 약 5％ wt/vol 수용액에 대해 약 40 dyne/cm 내지 약 65 dyne/cm 범위의 표면 장력을 제공하는 셀룰로스 중합체 또는 유기 합성 중합체 종류로부터 선택된다. 상기 종류의 바람직한 결합제로는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 및 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체가 포함된다. 여기서 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)가 바람직하다. 가교된 흡습성 중합체 붕해제는 바람직하게는 크로스포비돈 (CPVD)이다. 도 1 및 2에서 보는 바와 같이, 가공된 입자는 구의 적어도 부분적으로 중공인 부분을 야기하는 다공성 부분을 가진 구의 실질적으로 균질한 조성물이다. 상기 과립은 노즐의 팽창(blow out)시 별개의 입자가 되는 슬러리 혼합물의 실제적인 물리적 결합에 의해 제조된다. 다공성 및 중공 부분은 개선된 API 사용량 및 블렌드성을 야기한다.
상기 개선된 부형제는 우수한 유동성을 갖는다. 일반적으로, 입자 유동이 불량하면, 추가의 활택제, 예컨대 이산화규소를 첨가하여 유동을 개선시킨다. 입자 유동이 충분치 않으면, 불량한 정제 생산성이 얻어질 것이다. 당업계에 공지되어 있는 카르(Carr) 방법에 의한 상기 개선된 부형제 입자의 특징규명은 80을 초과하는 유동성 지수를 나타냈으며, 여기서 70을 초과하는 유동성 지수는 양호한 유동성을 나타낸다. 실시예 6에 나타난 바와 같이, 카르 방법을 사용하는 한 세트의 자동화된 시험을 사용하여 분말 특성을 측정하는 시험 기구인 호소카와(Hosokawa) 분말 시험기구를 사용하여, 실시예 1의 개선된 부형제가 82의 유동성 지수를 갖는다는 것을 결정하였다. 도 7은 본 발명의 개선된 부형제와 실시예 4에 따른 통상적으로 제조된 부형제에 대한 유동성 지수의 비교를 예시한다.
실시예 5에 예시된 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 물질의 과립은 전통적인 고전단 습윤 과립화 방법에 의해 제조된 유사한 물질의 과립보다 더 강하다.
실시예 13 및 15에 예시된 바와 같이, 본 발명의 개선된 부형제는 약 5％만큼 낮은 API 또는 약 50％만큼 높은 API와 직접 혼합되었을 때, 직접 압축에 의해 허용되는 정제를 생성하였다. 이는 본 발명에 따라 제조된 물질의 보편적 적용 및 사용을 나타낸다.
본원에 개시된 방법은 분무 건조 과립화 방법의 신규한 형태이다. 상기 신규 방법은 물의 존재하에 부형제의 세 성분 모두를 균질화하여 성분들의 슬러리를 생성하는 것으로 이루어진다. 균질화 방법을 수행하여 2개의 불용성 성분인 MCC 및 붕해제를 서로 접촉하게 하고, 점성의 결합제 용액, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 친밀한 관계로 결합하게 한다. 120℃ 이상의 고온에서 높은 속도로의 물의 증발 및 모든 성분들을 보유하는 HPMC의 국소적 작용이 함께 독특한 모양 및 형상을 가진 입자를 생산해 낸다.
대조적으로, 전통적인 분무 건조 방법은 1 또는 2개의 가용성 성분의 조성물을 사용한다. 실시예 4, 도 6은 전통적인 습윤 과립화 방법에 의해 가공된 본 발명의 조성물 성분을 예시한다. 통상적인 고전단 습윤 과립화 방법으로 제조된 물질은 실시예 1 및 3에 예시된 바와 같은 본 발명의 방법에 의해 형성된 생성물 뿐만 아니라 수행하지 않았던 침상형 파쇄성 입자로 이루어졌다. 압축성이 감소하였고, 그 결과 실시예 1에 따른 개선된 부형제와 비교할 때, 통상적으로 제조된 물질로부터 압축된 플라시보 정제의 경도에서 1.8배의 감소가 있었다 (실시예 7 참조). 입자 형상은 도 6에 나타난 바와 같이, 단순한 과립간 브리지에 의해 함께 결합된 불규칙한 입자로 구성된다.
개선된 부형제의 성분은 개선된 습윤 균질화/분무 건조 과립화 방법에 의해 가공된다. 상기 방법에서, 슬러리는 2개의 수불용성 성분 (전형적으로 2개의 수불용성 성분 사이에는 조성 면에서 큰 차이가 있음) 및 제3의 수용성 성분으로 형성된다. 생성된 슬러리는 원하는 입도, 전형적으로 약 50 μm 초과, 바람직하게는 약 50 μm 내지 약 250 μm, 더욱 바람직하게는 약 90 μm 내지 약 150 μm로 과립화된다.
부형제는 중합체 결합제 및 가교된 흡습성 중합체 붕해제와 MCC를 가공하거나 균질화함으로써 형성된다. 예시적 실시양태에서, 부형제는 약 1％ 내지 약 10％의 결합제 및 약 1％ 내지 약 15％의 붕해제와 함께 약 75％ 내지 약 98％의 MCC로부터 형성된다. 바람직한 실시양태에서, 부형제는 약 80％ 내지 약 90％의 MCC, 약 2％ 내지 약 8％의 결합제 및 약 3％ 내지 약 12％의 붕해제로부터 형성된다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 부형제는 약 85％ 내지 약 93％의 MCC, 약 2％ 내지 약 5％의 결합제 및 약 10％의 붕해제로부터 형성된다.
추가로, MCC 및 붕해제 대 결합제의 비율을 변화시키는 것은 최종 부형제의 밀도에 영향을 준다고 결정되었다. 예시적인 예에서, 결합제로서 HPMC를 사용할 때, 5.5％ HPMC는 통기 부피 밀도 0.2 g/cc의 부형제를 생성하고 (실시예 2 참조), 여기서 2％ HPMC는 통기 부피 밀도 0.3 g/cc의 부형제를 생성한다 (실시예 1 참조). 부피 밀도에서의 증가는 보다 낮은 다공성을 나타낸다.
개선된 부형제의 사용은 제제 개발을 일련의 블렌딩 단계: API를 개선된 부형제 (정제 제제, 희석제, 결합제 및 붕해제의 본질적인 성분을 함유함) 및 임의로 윤활제와 블렌딩하는 것으로 감소시킬 것이다. 적합한 API는 MCC 및 다른 부형제 성분과 상용성인 것으로만 제한된다. 블렌딩 공정 후 직접 압축에 의해 고품질 정제를 압축하는 것이 뒤따를 것이다.
그러므로, 본원에 개시된 조성물 및 가공 단계는 신규 최종 입자 형상 및 예상치 못한 개선된 압축성을 나타내는 개선된 부형제를 제조한다.
실시예 1: 본 발명에 따른 미세결정 셀룰로스 - 2％ 히드록시프로필 메틸셀룰로스 - 크로스포비돈 부형제의 제조.
개선된 부형제는 미세결정 셀룰로스 85％, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2％, 및 크로스포비돈 13％로 이루어졌다. 부형제는 습윤 균질화/분무 건조 과립화 방법으로 제조하였다. 부형제 제조에 사용된 기구는 디스크 RPM이 12000-25000이고 입구 온도가 180-250℃인 코-커런트(Co-current) 아토마이저 디스크 유형이었다. 분말화된 MCC를 탈이온수와 함께 혼합 챔버에서 슬러리로 전환시켜 23.34％의 농도를 얻었다. 다른 성분 HPMC 및 크로스포비돈도 탈이온수와 함께 60℃에서 별개의 혼합 챔버에서 슬러리로 5.93％의 농도로 전환시켰다. 이어서, HPMC/크로스포비돈 혼합물을 MCC 슬러리를 함유하는 챔버로 이동시키고, 40-60℃에서 2시간 동안 순환 전단 펌프 및 교반기를 사용하여 균일한 혼합물로 균질화하여 고체를 용액 중에 계속 현탁되게 하여 균일한 슬러리를 형성하였다. 이어서, 슬러리 혼합물을 106-109℃의 출구 온도에서 뜨거운 공기의 존재하에 33 Hz의 모터 진동수의 회전 노즐을 통해 분무 건조하였다. 이것이 과립 형성 단계를 구성한다. 미세물질을 사이클론에서 제거하고, 최종 생성물을 수집하여 신규한 개선된 부형제를 수득하였다. 실시예 1의 부형제의 SEM 현미경사진을 도 1에 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 본원의 모든 SEM 현미경사진은 FEI XL30 ESEM (환경 주사 전자 현미경), 전압 5 kV, 스팟 크기 3, SE 검출기를 사용하여 기록하였다. 샘플을 SEM 분석 전에 이리듐(Iridium)과 스퍼터링하였다 (스퍼터링 시간 40초).
과립 물질의 압축성, 통기 부피 밀도 및 탭 부피 밀도(tapped bulk density)는 파우더 테스터(Powder Tester) (호소카와 마이크론 코퍼레이션(Hosokawa Micron Corporation)) 모델 PT-S를 사용하여 측정하였다. 호소카와 파우더 테스터 소프트웨어를 이용하는 컴퓨터를 사용하여 측정 작업 동안 호소카와 파우더 테스터를 제어하여 간단한 사용 및 데이터 프로세싱을 가능하게 하였다. 통기 부피 밀도 및 탭 부피 밀도의 측정을 위하여, 50 cc 컵을 사용하였다. 탭 부피 밀도 측정을 위한 표준 탭핑 계수는 180이었고, 탭핑 스트로크는 18 mm이었다. D50 값은 "입도 분포" 측정으로 수집된 데이타를 바탕으로 계산하였다. 에어 젯 시빙(Air Jet Sieving) 기구 (호소카와 마이크론 시스템)를 사용하여 과립 물질의 입도 분포를 결정하였다. 4개의 체 (270 메쉬, 200 메쉬, 100 메쉬 및 60 메쉬)로 이루어진 한 세트를 사용하였다. 각 체에 대한 체질(sieving) 시간은 60초이었고, 그 동안 진공 압력은 12-14 in. H2O로 유지하였다. 샘플 크기는 5 g이었다.
"건조중 손실" (LOD) 값은 메틀러 톨레도 적외선 건조기(Mettler Toledo Infrared Dryer) LP16을 사용하여 결정하였다. 설정 온도는 120℃이었고, 일정한 중량에 이르렀을 때 분석을 중지하였다.
Figure 112010022714023-pct00001
실시예 2: 본 발명에 따른 미세결정 셀룰로스 - 5.5％ 히드록시프로필 메틸셀룰로스 - 크로스포비돈 부형제의 제조.
부형제는 미세결정 셀룰로스 85.5％, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 5.5％, 및 크로스포비돈 9％로 이루어졌다. 부형제를 습윤 균질화/분무 건조 과립화 방법으로 제조하였다. 부형제 제조에 사용된 기구는 디스크 RPM이 12000-25000이고 입구 온도가 180-250℃인 코-커런트 아토마이저 디스크 유형이었다. 과립화 후, 사이클론 분리 디바이스를 사용하여 미세물질을 제거하였다. 분말화된 MCC를 탈이온수를 사용하여 혼합 챔버에서 슬러리로 전환시켜 25.12％의 농도에 도달시켰다. 다른 성분 HPMC 및 크로스포비돈을 먼저 건조 혼합시킨 후, 또한 탈이온수와 함께 별개의 혼합 챔버에서 슬러리로 11.4％의 농도로 전환시켰다. 이어서, HPMC/크로스포비돈 혼합물을 MCC 슬러리를 함유하는 챔버로 이동시키고, 40-60℃에서 2시간 동안 순환 전단 펌프 및 교반기를 사용하여 균일한 혼합물로 균질화하여 고체를 용액 중에 계속 현탁되게 하여 균일한 슬러리를 형성하였다. 이어서, 슬러리 혼합물을 106-109℃의 출구 온도에서 뜨거운 공기의 존재하에 40.1 Hz의 모터 진동수의 회전 노즐을 통해 분무 건조하였다. 이것이 과립 형성 단계를 구성한다. 미세물질을 사이클론에서 제거하고, 최종 생성물을 수집하였다 (도 2 참조).
분말 특성은 실시예 1에 기재된 바와 같이 결정하였다.
Figure 112010022714023-pct00002
실시예 3
부형제는 미세결정 셀룰로스 89％, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2％, 및 크로스포비돈 9％로 이루어졌다. 부형제를 습윤 균질화/분무 건조 과립화 방법으로 제조하였다. 부형제 제조에 사용된 기구는 디스크 RPM이 12000-25000이고 입구 온도가 180-250℃인 코-커런트 아토마이저 디스크 유형이었다. 과립화 후, 사이클론 분리 디바이스를 사용하여 미세물질을 제거하였다. 과립의 부형제의 제조는 분말화된 MCC (막대형 입자들로 이루어짐)를 탈이온수를 사용하여 혼합 챔버에서 슬러리로 23.34％의 농도로 전환시키는 것으로 시작하였다. 다른 성분 HPMC 및 크로스포비돈을 먼저 건조 혼합시킨 후, 또한 탈이온수와 함께 별개의 혼합 챔버에서 슬러리로 10.1％의 농도로 전환시켰다. 이어서, HPMC/크로스포비돈 혼합물을 MCC 슬러리를 함유하는 챔버로 이동시키고, 40-60℃에서 2시간 동안 순환 전단 펌프 및 교반기를 사용하여 균일한 혼합물로 균질화하여 고체를 용액 중에 계속 현탁되게 하여 균일한 슬러리를 형성하였다. 이어서, 슬러리 혼합물을 106-109℃의 출구 온도에서 뜨거운 공기의 존재하에 32.5 Hz의 모터 진동수의 회전 노즐을 통해 분무 건조하였다. 이것이 과립 형성 단계를 구성한다. 미세물질을 사이클론에서 제거하고, 최종 생성물을 수집하였다. 몇몇 샘플링으로부터 얻은 생성물의 균일성을 도 8에 예시한다.
분말 특성은 실시예 1에 기재된 바와 같이 결정하였다.
Figure 112010022714023-pct00003
실시예 4: 미세결정 셀룰로스 (89％) - HPMC (2％) - 크로스포비돈 (9％)의 고전단 습윤 과립화
133.5 g 미세결정 셀룰로스, 3.0 g 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 13.5 g 크로스포비돈을 1 L 스테인레스 스틸 볼에 놓았다. 상기 볼을 GMX.01 벡터 마이크로 고전단 혼합기/과립화기 (벡터 코퍼레이션(Vector Corporation))에 부착하였다. 건조 혼합물을 870 rpm 임펠러 속도 및 1000 rpm 초퍼 속도로 2분 동안 혼합하였다. 탈이온수 ("액체 결합제") 70 g을 투여량 속도 16 rpm의 연동 펌프를 사용하여 상기 건조 블렌드에 한 방울씩 첨가하였다. 액체 결합제 첨가 동안, 임펠러 속도는 700 rpm이었고, 초퍼 속도는 1500 rpm이었다. 습윤 덩어리화 시간은 60초이었고, 그 동안 액체 첨가 동안과 동일한 임펠러 및 초퍼 속도를 유지하였다. 과립화 후, 습윤 과립 물질을 60℃의 트레이에서 건조하였다. 생성된 과립 물질 (수분 함량 2.35％)을 30 메쉬 체를 통하여 스크리닝하였다. 30 메쉬 스크린을 통과하는 과립 물질의 수율은 116.73 g이었다 (건조 출발 물질 및 건조 생성물에 대해 79.3％). 도 6을 참조한다.
실시예 5: 실시예 1 부형제 및 실시예 4에 따른 고전단 습윤 과립화에 의해 수득된 물질에 대한 과립 파쇄성 시험.
과립 물질 75 - 100 g을 4 L V-블렌더에 로딩하고, 2시간 동안 텀블링하였다. 과립 물질을 수집하고 분석하였다. 에어 젯 시빙 기구 (호소카와 마이크론 시스템)를 사용하여 텀블링 전과 후에 과립 물질의 입도 분포를 결정하였다. 4개의 체 (270 메쉬, 200 메쉬, 100 메쉬 및 60 메쉬)로 이루어진 한 세트를 사용하였다. 각 체에 대한 체질 시간은 60초이었고, 그 동안 진공 압력은 12-14 in. H2O로 유지하였다. 샘플 크기는 5 g이었다.
Figure 112010022714023-pct00004
실시예 6. 실시예 1 및 실시예 3 부형제 및 실시예 4에 따른 고전단 습윤 과립화에 의해 수득된 물질에 대한 분말 특성의 비교.
과립 물질의 분말 특성을 파우더 테스터 (호소카와 마이크론 코퍼레이션) 모델 PT-S를 사용하여 측정하였다. 호소카와 파우더 테스터는 알. 엘. 카르의 증명된 방법에 따라 건조 고체의 유동성을 결정한다. 호소카와 파우더 테스터 소프트웨어를 이용하는 컴퓨터를 사용하여 측정 작업 동안 호소카와 파우더 테스터를 제어하여 간단한 사용 및 데이터 프로세싱을 가능하게 하였다. 통기 부피 밀도 및 탭 부피 밀도의 측정을 위하여, 50 cc 컵을 사용하였다. 탭 부피 밀도 측정을 위한 표준 탭핑 계수는 180이었고, 탭핑 스트로크는 18 mm이었다.
Figure 112010022714023-pct00005
실시예 7: 실시예 1 부형제 및 실시예 4에 따른 고전단 습윤 과립화에 의해 수득된 물질을 사용하여 제조된 플라시보 정제에 대한 경도 대 압축력 프로파일의 비교.
카버(Carver) 수동 프레스 및 13 mm 다이를 이용하여 다양한 압축력으로 상응하는 과립 물질로부터 대략 0.5 g 정제를 압축하였다. 체류 시간(dwell time)은 5초였다. 윤활제는 첨가하지 않았다. 정제의 경도는 배리안(Varian), 벤치세이버(Benchsaver)TM 시리즈, VK 200 정제 경도 시험기를 사용하여 측정하였다. 하기 표에 기록한 값은 3회 측정의 평균이다.
Figure 112010022714023-pct00006
실시예 8: 상이한 시판 공급원으로부터의 미세결정 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스를 함유하는 시판 공동-가공된 부형제, 및 실시예 1, 2 및 3 부형제의 하우스너(Hausner) 비율 및 카르 압축성 지수 (％) 비교.
통기 및 탭 부피 밀도를 이용하여, 카르 압축성 지수 및 하우스너 비율을 계산할 수 있다. 카르 압축성 지수의 경우 20-21％ 이하의 값 및 하우스너 비율의 경우 1.25 미만의 값이 양호한 유동성을 갖는 물질을 나타낸다.
Figure 112010022714023-pct00007
엠코셀 90, 아비셀 PH 102 - 미세결정 셀룰로스의 브랜드
프로솔브 90 - 규화 미세결정 셀룰로스
실시예 9: MCC계 과립 부형제의 플라시보 정제에 대한 붕해 시간 대 경도
카버 수동 프레스 및 13 mm 다이를 이용하여 3000 lbs-f의 압축력으로 상응하는 과립 물질로부터 대략 0.5 g 정제를 압축하였다. 체류 시간은 5초였다. 윤활제는 첨가하지 않았다. 붕해 실험은 37℃에서 900 mL 탈이온수를 사용하여 디스텍(Distek) 붕해 시스템 3100으로 수행하였다.
Figure 112010022714023-pct00008
실시예 10: 실시예 1 부형제와 5％ 아세트아미노펜의 혼합물의 분말 특성.
아세트아미노펜 7.9 g을 4 L V-블렌더에서 1시간 30분 동안 실시예 1 부형제 150 g와 블렌딩하였다. 분말 특성은 실시예 6에 언급된 동일한 방법을 이용하여 측정하였다. D50 값은 실시예 5에 기재된 것과 유사한 "입도 분포" 측정으로 수집된 데이타를 바탕으로 계산하였다.
Figure 112010022714023-pct00009
실시예 11: 실시예 1 부형제와 30％ 아세트아미노펜의 혼합물의 분말 특성.
아세트아미노펜 64.9 g을 4 L V-블렌더에서 1시간 30분 동안 실시예 1 부형제 150 g와 블렌딩하였다. 분말 특성은 실시예 6에 언급된 동일한 방법을 이용하여 측정하였다. D50 값은 실시예 5에 기재된 것과 유사한 "입도 분포" 측정으로 수집된 데이타를 바탕으로 계산하였다.
Figure 112010022714023-pct00010
실시예 12: 실시예 1 부형제와 30％ 이부프로펜의 혼합물의 분말 특성.
이부프로펜 64.3 g을 4 L V-블렌더에서 1시간 30분 동안 실시예 1 부형제 150 g와 블렌딩하였다. 분말 특성은 실시예 6에 언급된 동일한 방법을 이용하여 측정하였다. D50 값은 실시예 5에 기재된 것과 유사한 "입도 분포" 측정으로 수집된 데이타를 바탕으로 계산하였다.
Figure 112010022714023-pct00011
실시예 13. 실시예 10에 따라 제조된 분말 블렌드를 이용한 5％ 아세트아미노펜 정제의 제조.
카버 수동 프레스 및 13 mm 다이를 이용하여 다양한 압축력으로 상응하는 과립 물질로부터 대략 0.5 g 정제를 압축하였다. 체류 시간은 5초였다. 윤활제는 첨가하지 않았다. 정제의 경도는 배리안, 벤치세이버TM 시리즈, VK 200 정제 경도 시험기를 사용하여 측정하였다. 하기 표에 기록한 값은 3회 측정의 평균이다. 붕해 실험은 37℃에서 900 mL 탈이온수를 사용하여 디스텍 붕해 시스템 3100으로 수행하였다.
Figure 112010022714023-pct00012
실시예 14. 실시예 11에 따라 제조된 분말 블렌드를 이용한 30％ 아세트아미노펜 정제의 제조.
카버 수동 프레스 및 13 mm 다이를 이용하여 다양한 압축력으로 상응하는 과립 물질로부터 대략 0.5 g 정제를 압축하였다. 체류 시간은 5초였다. 윤활제는 첨가하지 않았다. 정제의 경도는 배리안, 벤치세이버TM 시리즈, VK 200 정제 경도 시험기를 사용하여 측정하였다. 하기 표에 기록한 값은 3회 측정의 평균이다. 붕해 실험은 37℃에서 900 mL 탈이온수를 사용하여 디스텍 붕해 시스템 3100으로 수행하였다.
Figure 112010022714023-pct00013
실시예 15. 50％ 나프록센 나트륨/실시예 3의 제조
80 g 나프록센 나트륨을 4 L V-블렌더에서 1시간 30분 동안 80 g 실시예 3 부형제 및 800 mg (0.5％) 무정형 실리카 (활택제)와 블렌딩하였다. 카버 수동 프레스 및 13 mm 다이를 이용하여 다양한 압축력으로 상응하는 과립 물질로부터 대략 0.5 g 정제를 압축하였다. 체류 시간은 5초였다. 윤활제는 첨가하지 않았다. 정제의 경도는 배리안, 벤치세이버TM 시리즈, VK 200 정제 경도 시험기를 사용하여 측정하였다. 하기 표에 기록한 값은 3회 측정의 평균이다. 붕해 실험은 37℃에서 900 mL 탈이온수를 사용하여 디스텍 붕해 시스템 3100으로 수행하였다.
Figure 112010022714023-pct00014
Figure 112010022714023-pct00015
본 발명을 상세히 기재하였으나, 당업자는 본 발명의 취지 및 범위에 벗어나지 않는 한 본 발명에 변형이 가해질 수 있음을 이해할 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위가 기재된 특정 실시양태로 제한된다고 의도되지 않는다. 오히려, 첨부되는 청구항 및 그의 동등범위가 본 발명의 범위를 결정한다고 의도된다.
달리 언급하지 않는 한, 모든 ％는 중량/중량 ％이다.

Claims (24)

  1. 75 내지 98 중량/중량 ％의 미세결정 셀룰로스;
    1 내지 10 중량/중량 ％의 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 결합제; 및
    1 내지 15 중량/중량 ％의 가교된 폴리비닐피롤리돈인 붕해제
    를 포함하는 실질적으로 균질한 입자를 포함하는 조성물로서,
    상기 미세결정 셀룰로스, 결합제 및 붕해제는 SEM으로 볼 때 구별되지 않아서 실질적으로 균질하고 구형인 입자를 형성하고, 상기 조성물은 미세결정 셀룰로스, 결합제 및 붕해제의 수성 슬러리를 분무함으로써 형성되고, 유동성 지수가 80 초과인 완전하고 보편적인 직접 압축성 부형제인 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    80 내지 90 중량/중량 ％의 미세결정 셀룰로스;
    2 내지 8 중량/중량 ％의 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 결합제; 및
    3 내지 12 중량/중량 ％의 가교된 폴리비닐피롤리돈인 붕해제
    를 포함하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    85 내지 89 중량/중량 ％의 미세결정 셀룰로스;
    1 내지 5 중량/중량 ％의 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 결합제; 및
    10 중량/중량 ％의 가교된 폴리비닐피롤리돈인 붕해제
    를 포함하는 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 75 내지 98 중량/중량 ％의 미세결정 셀룰로스, 1 내지 10 중량/중량 ％의 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 결합제, 및 1 내지 15 중량/중량 ％의 가교된 폴리비닐피롤리돈인 붕해제를 물의 존재 하에 혼합하여 균질화된 수성 슬러리를 형성하는 단계; 및
    상기 균질화된 수성 슬러리를 분무 건조 과립화하여, 상기 미세결정 셀룰로스, 결합제 및 붕해제는 SEM으로 볼 때 구별되지 않아서 실질적으로 균질하고 구형인 부형제 입자를 형성하는 단계
    를 포함하는, 유동성 지수가 80 초과인 완전하고 보편적인 직접 압축성 부형제의 제조 방법.
  12. 삭제
  13. 제11항에 있어서,
    80 내지 90 중량/중량 ％의 미세결정 셀룰로스;
    2 내지 8 중량/중량 ％의 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 결합제; 및
    3 내지 12 중량/중량 ％의 가교된 폴리비닐피롤리돈인 붕해제
    를 포함하는 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    85 내지 89 중량/중량 ％의 미세결정 셀룰로스;
    1 내지 5 중량/중량 ％의 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 결합제; 및
    10 중량/중량 ％의 가교된 폴리비닐피롤리돈인 붕해제
    를 포함하는 것인 방법.
  15. 1종 이상의 활성 제약 성분; 및
    a) 75 내지 98 중량/중량 ％의 미세결정 셀룰로스;
    b) 1 내지 10 중량/중량 ％의 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 결합제; 및
    c) 1 내지 15 중량/중량 ％의 가교된 폴리비닐피롤리돈인 붕해제
    를 포함하는 실질적으로 균질한 입자의, 유동성 지수가 80 초과인 완전하고 보편적인 직접 압축성 부형제
    를 포함하는 제약 정제로서,
    상기 미세결정 셀룰로스, 결합제 및 붕해제는 SEM으로 볼 때 구별되지 않아서 실질적으로 균질하고 구형인 입자를 형성하고, 상기 부형제가 미세결정 셀룰로스, 결합제 및 붕해제의 수성 슬러리를 분무함으로써 형성되는 것인 제약 정제.
  16. 삭제
  17. 제15항에 있어서, 부형제가
    80 내지 90 중량/중량 ％의 미세결정 셀룰로스;
    2 내지 8 중량/중량 ％의 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 결합제; 및
    3 내지 12 중량/중량 ％의 가교된 폴리비닐피롤리돈인 붕해제
    를 포함하는 것인 정제.
  18. 제15항에 있어서, 부형제가
    85 내지 89 중량/중량 ％의 미세결정 셀룰로스;
    1 내지 5 중량/중량 ％의 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 결합제; 및
    10 중량/중량 ％의 가교된 폴리비닐피롤리돈인 붕해제
    를 포함하는 것인 정제.
  19. 삭제
  20. 1종 이상의 활성 제약 성분을 제1항에 따른 실질적으로 균질한 입자의 조성물과 혼합하는 단계; 및
    상기 혼합물을 압축하여 정제를 형성하는 단계
    를 포함하는, 제약 정제의 제조 방법.
  21. 제15항에 있어서, 활성 제약 성분이 이부프로펜을 포함하는 것인 정제.
  22. 제15항에 있어서, 1종 이상의 활성 제약 성분이 정제의 5 내지 50 중량/중량 ％를 차지하는 것인 정제.
  23. 삭제
  24. 삭제
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