TWI498130B - 以可直接壓縮高功能性粒狀微晶為主之賦形劑，其製造方法及用途 - Google Patents

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Description

以可直接壓縮高功能性粒狀微晶為主之賦形劑，其製造方法及用途
釋放藥物最通常使用之方法為一般經由壓縮適當配製賦形劑粉末獲得之錠劑。此錠劑應無缺陷，具有經得起機械振動之強度，並且具有化學和物理穩定性以在將來和貯存期間維持物理性質。化學或物理穩定性之非所需變化可能產生藥物生物利用率方面之無法接受變化。另外，錠劑必須以可預測且可再現地方式釋放藥物。本發明有關用於製造醫藥固體劑型如錠劑的新穎賦形劑。新穎賦形劑有利地與至少一種藥物、後述活性醫藥成分(API)相結合，並且使用直接壓縮製造方法形成錠劑。
為成功地形成錠劑，錠劑混合物必須自由地從加料斗流入錠劑壓模中，並且可適宜地壓縮。由於大部分APIs具有不良流動性和壓縮性，故APIs一般與變化比例之各種賦形劑混合以賦予所需流動和壓縮性性能。在一般實務中，藉由摻和API與如稀釋劑/填充劑、黏合劑/膠黏劑、崩解劑、滑動劑/流動性促進劑、染料和香料之賦形劑而獲得可壓縮混合物。此類材料藉一般方法簡單摻和或濕法粒化或乾法粒化。一旦混合完成，一般添加潤滑賦形劑，並將所得材料壓縮成錠劑。
令人遺憾地，存在少數和特定的APIs之賦形劑壓縮性有關之一般規則。因此，當研發滿足特定要求特性的錠劑調配物時，醫藥科學家一般必須實施廣泛的系列實驗設計以確定哪些賦形劑在物理上和化學上與特殊的API相容。當完成此項工作時，科學家推論出用於一種或多種試驗組合物的適宜成分。
製造錠劑之兩種一般方法為乾式混合繼之直接壓縮，以及粒化繼之直接壓縮。在一般直接壓縮法中，摻合API和所需賦形劑如稀釋劑/填充劑、黏合劑、崩解劑、滑動劑和染料。摻和完成後，添加潤滑賦形劑，且使所得材料壓縮成錠劑。
直接壓縮方法受限於和取決於特殊API性質，且進而取決於各種賦形劑組合。因此，一般粒化賦形劑和API以獲得滿意的錠劑及/或改良之的錠劑生產速度。粒化傳統方法之包括乾法粒化、濕法粒化及噴霧粒化。關於由此方法產生之顆粒，此類方法均具有侷限性。
乾粒化方法包含混合諸成分以形成輥壓密的摻合物。由於顆粒無法牢固地聚集在一起並容易分離，故此方法受到限制。輥壓密過程也導致諸多賦形劑壓密性降低。
濕粒化法為賦形劑在攪拌器系統中，在液體黏合劑存在下結合在一起以產生濕粒狀摻合物隨後被乾燥之方法。噴霧粒化為賦形劑在流化床中一起結合之方法。此類處理為分批法，其限制生產速度，且可能產生變異產品。
使用此類慣用方法以產生具改良粉末流動特性之顆粒，從而產生具改良物理性質之錠劑。然而，此類方法為費時且無法與諸多APIs相容。
已經做出不同嘗試以產生改良賦形劑。Chu等人之美國專利號4,675,188揭露據稱足以用於有效直接壓縮製錠之顆粒大小之粒狀可直接壓縮的無水磷酸二鈣賦形劑。根據本發明，磷酸二鈣經脫水，且接著使用黏合劑粒化。產生之產品據稱為粒狀無水磷酸二鈣，其特徵在於：至少90%顆粒大於44微米。據稱：此粒狀產品用於改良之通常使用之沉澱無水磷酸二鈣，其為在被用於直接壓縮製錠以前必須與黏合劑例如澱粉凝集的精細緻密粉末。此專利揭露之方法包含：使用澱粉或另一黏合劑包覆無水磷酸鈣，導致磷酸鈣顆粒相互結合以形成大的顆粒。然而，此粒化產品不是通用賦形劑，因為其缺乏在壓縮以後用於製造醫藥可接受錠劑所需之其他必需賦形劑如崩解劑。
美國專利號6,746,693揭露包含二氧化矽之凝聚微晶纖維素摻合物，據稱具有改良壓縮性。此發明陳述：二氧化矽為改良壓縮性之關鍵成分。所述之二段步驟法包括噴霧粒化，繼之濕法粒化，並且不提供完全通用的賦形劑。
市售賦形劑Ludipress揭露於EP 0192173B1。Ludipress由乳糖、交聯聚乙烯聚吡咯烷酮和聚乙烯吡烷酮組成。已知乳糖由於固有地不同的顆粒形狀和形態，故具有優於微晶纖維素之流動性。乳糖和聚乙烯吡烷酮為水溶性成分，其與第三非水溶性成分良好地混合以用於噴霧乾燥粒化。並未揭露包括兩種或更多不可溶成分之完全通用賦形劑或可增大流動性、增加與各種APIs之壓密性以及改變負載量之特定顆粒形態。
因此，在製藥工業存在對用於不僅由填充劑且由黏合劑及崩解劑組成之完全且通用可直接壓縮高功能性粒狀賦形劑的需要。所需賦形劑也為與大量APIs相容，且具有顆粒形狀、大小和形態以提供最佳的流動性和壓縮性。此高功能性賦形劑將簡化製錠且在直接壓縮之前可能需要API和潤滑劑之單步驟混合。
本發明之一說明性目的為包括實質上均質顆粒的組合物，其包括約75%至約98%之微晶纖維素、至少一種約1%至約10%之黏合劑、至少一種約1%至約15%之崩解劑。
本發明之另一說明性目的為一種賦形劑，其包括約75%至約98%之微晶纖維素、至少一種約1%至約10%之黏合劑、至少一種約1%至約15%之崩解劑，其中該賦形劑係由噴霧由微晶纖維素、黏合劑和崩解劑組成之該含水漿液所形成。
本發明另一個說明性目的為製造賦形劑之方法。此方法包括在水中混合黏合劑以形成黏稠溶液、均質化微晶纖維素和崩解劑入黏稠溶液中以形成漿液；並噴霧該漿液以形成實質上均質的賦形劑顆粒。
本發明另一個說明性目的為另一種製造賦形劑之方法。此方法包括溶解羥丙基甲基纖維素於水中以形成黏稠溶液；將微晶纖維素和交聯聚乙烯基吡咯烷酮混合入該黏稠溶液中以形成漿液；噴霧該漿液以形成實質上均質的顆粒。
本發明再一說明性目的為包括至少一種活性醫藥成分和賦形劑的醫藥錠劑。賦形劑包括實質上均質的顆粒，其包括微晶纖維素、至少一種黏合劑及至少一種崩解劑。
本發明進一步之說明性目的為製造醫藥錠劑的方法。此方法包括混合至少一種活性醫藥成分和賦形劑並壓縮該所得混合物以形成錠劑。賦形劑包括實質上均質的顆粒，其包括微晶纖維素、至少一種黏合劑及至少一種崩解劑。
提供一種改良賦形劑，包括實質上均質的可壓縮、高功能性粒狀微晶纖維素為主的賦形劑顆粒。較之個別成分及由相同材料形成的一般賦形劑，該改良賦形劑提供增加流動性/良好流動性質、優異的/高的壓密性，及增大之API負載和可摻合性。
該改良賦形劑於成分之間具有粒子內的強接合鍵，產生包括重要開口結構或空腔的獨特結構。此類空腔提供用於改良與API摻合之理想環境之表面粗糙度。優異可摻合性為賦形劑之基本特徵，因為其可產生含有均一量API的錠劑。另外，此改良賦形劑，除可選潤滑劑，包含製造醫藥可接受的錠劑所需之必要賦形劑。
該改良賦形劑經工程處理以具有產生可直接壓縮的、完全且通用之用於製造醫藥錠劑之賦形劑之顆粒大小。因為此賦形劑包括稀釋劑、黏合劑和崩解劑故被視為完全，且令人驚訝地與多種APIs相容，故被視為通用的賦形劑。仔細選擇和最佳化該改良賦形劑之成分和物理性質以確保其用於調配大量APIs。
此賦形劑通用性可克服完成調配研發之傳統費時之缺點，其中科學家研發不同賦形劑的客製掺合物以最優化用於特定API之流動性和壓縮性。意外地發現：所揭露之組合物和製造該改良賦形劑之方法可提供具有可提供良好流動性和高壓密性之快速增加的孔隙度的實質上均質的、堅固的球狀顆粒。該改良賦形劑一般具有充氣體積密度為約0.1-0.4g/cc。
當在掃描電子顯微鏡(SEM)下觀察時，未加工的微晶纖維素(MCC)具有針狀形狀(如圖3所說明)。由於於顆粒中含有可以改良API負載容量之洞或孔和中空部份之實質上均質的球狀構造，於此揭露之改良賦形劑顆粒形態意外地具獨特性。如圖1和2所說明，術語"實質上均質"意指在SEM掃描下無法辨別個別成分之結構。此與傳統賦形劑比如Prosolv(如圖4所說明)和Ludipress(如圖5所說明)相反。此類習知產生之賦形劑不產生該改良賦形劑之實質上均質的顆粒形態，而是由與纖維狀細絲連結在一起之易辨別之粉末凝聚顆粒組成。在傳統的及其他揭露方法中形成之顆粒視為顆粒簡單結合成藉由不同顆粒間凝聚產生之不規則成型顆粒。此類粉末凝聚顆粒普遍上在運輸或處理不慎期間分散成不同成分。該改良賦形劑之連續球狀顆粒當包括空腔部分時，在裝卸和處理期間出乎意料地穩固且不易碎。
在本發明中，與聚合黏合劑和交聯吸濕聚合體一起處理MCC以產生具有高孔隙和堅固粒子內結合之球狀顆粒。此聚合黏合劑係選自纖維素聚合體類或有機合成聚合體，其具有在約80至約120℃之熱穩定性、對約0.5%至約5%wt/vol之水溶液為約2mPa至約50mPa之動態黏度、約0.5%至約5% wt/vol之水溶性，並提供對於約0.5%至約5%wt/vol之水溶液為約40dynes/cm至約65dynes/cm之表面張力。來自此類之較佳黏合劑包括羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和乙烯基吡硌烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。目前較佳者為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。交聯吸濕聚合體崩解劑為交聯聚乙烯聚吡咯烷酮(CPVD)較佳。從圖1和2可知：該經處理顆粒為含有導致球體至少部分空腔之多孔部分的實質上均質的球體組合物。顆粒由漿液混合物之實際物理結合產生，其在從噴嘴吹出時變成可區別顆粒。該孔隙度和空腔部分產生改良之API負載和可摻合性。
該改良賦形劑具有優異流動性。一般而言，當顆粒流動不良時，添加其他的滑動劑如二氧化矽以改良流動。如果粉末流動不足，將導致不良錠劑生產率。藉本技藝所熟知之Carr方法，對該改良賦形劑顆粒之表徵顯示超過80之流動性指數，而超過70之流動性指數表示良好流動性。從實例6可知，利用Carr方法之使用一組自動測試測量粉末特徵之試驗器--Hosokawa粉末檢測器係用於確定實例1之改良賦形劑具有之流動性指數為82。圖7說明根據實例4之習知製備之賦形劑和本發明改良賦形劑之流動性指數比較。
如實例5所說明，根據本發明產生之材料之顆粒強度大於通過傳統的高剪切濕法粒化產生之類似材料之顆粒強度。
如實例13和15所說明，當直接與低至如約5% API或高如約50% API混合時，通過直接壓縮，本發明改良賦形劑產生可接受的錠劑。此表示本發明產生之材料之普遍應用應和利用性。
本文揭露之方法為新穎形式之噴霧乾燥粒化方法。此新穎方法包括在水存在下均化賦形劑所有三種成分以產生成分漿液組成。實施均化方法以使得兩種不可溶解成分MCC和崩解劑彼此接觸並與黏性黏合劑溶液例如羥丙基甲基纖維素緊密結合。以高速、在120℃或更高溫下蒸發水分且HPMC之局部作用使所有成分結合在一起，產生具有獨特形狀和形態之顆粒。
相反地，傳統噴霧乾燥法使用一種或兩種可溶成分之組合物。實例4、圖6說明藉傳統濕法粒化方法處理之本發明之組合物成分。如實例1和3所說明，從習知高剪切濕法粒化獲得之材料由性能不如依本方法形成之產品之針狀易碎顆粒組成。參見實例7，較之如實例1之改良，自習知產生之材料壓縮之安慰劑錠劑壓縮性降低導致硬度減少1.8倍。如實例6所見，顆粒形態由藉由簡單的晶粒間的橋而結合在一起之不規則顆粒組成。
該改良賦形劑的成分藉改良之濕均化作用/噴霧乾燥器粒化方法加工。在此加工中，漿液由兩種水不溶性成分(一般在兩種水不溶性的成分之間組成存在相當差異)和第三種水溶性成分形成。產生之漿液粒化至所需顆粒大小，一般大於約50μm，在約50μm至約250μm較佳，在約90μm至約150μm更佳。
賦形劑由處理或均質化MCC和聚合黏合劑及交聯的吸濕聚合體崩解劑形成。在一說明性實施例中，賦形劑由約75%至約98%之MCC和約1%至約10%之黏合劑和約1%至15%之崩解劑形成。在一較佳實施例中，賦形劑由約80%至約90%之MCC和約2%至約8%之黏合劑和約3%至約12%之崩解劑形成。在一更佳實施例中，賦形劑由約85%至約93%之MCC和約2%至約5%之黏合劑和約10%之崩解劑形成。
進而確定改變MCC及崩解劑與黏合劑之比率影響最終賦形劑之密度。在一說明性實例中，參見實例2，利用HPMC作為黏合劑，5.5% HPMC產生0.2g/cc充氣鬆密度之賦形劑，參見實例1，其中2% HPMC產生0.3g/cc充氣鬆密度之賦形劑。鬆密度增加顯示較低孔隙度。
使用該改良賦形劑將減少調配物發展成一系列摻合步驟：摻合API與改良賦形劑(其含有錠劑調配物之主要成分、稀釋劑、黏合劑和崩解劑)和視情況之潤滑劑。適宜APIs僅限制於其與MCC和其他賦形劑成分相容。摻合處理後繼之以直接壓縮高品質錠劑。
因此，揭露於本文之組合物和處理步驟產生顯示出新穎最終粒子形態和出乎意料地改良壓縮性之改良賦形劑。
實例1：根據本發明製備微晶纖維素-2%羥丙基甲基纖維素-交聯聚乙烯聚吡咯烷酮賦形劑
該改良賦形劑由85%微晶纖維素、2%羥基丙基甲基纖維素及13%交聯聚乙烯聚吡咯烷酮組成。賦形劑藉濕的均化作用/噴霧乾燥器粒化法產生。用來生產賦形劑之儀器為圓盤rpm介於12000和25000之間和入口溫度介於180-250℃之間之並流霧化盤類型。在混合室中，使用去離子水將粉末MCC轉變為漿液以產生23.34%之濃度。在另一分離混合室中，在60℃下，亦以去離子水將其他成分HPMC和交聯聚乙烯聚吡咯烷酮轉變為漿液以產生5.93%之濃度。然後，HPMC/交聯聚乙烯聚吡咯烷酮混合物被轉送入包含MCC漿液之室中且在40-60℃下、持續2小時均質化至勻質混合物，其中利用循環剪切泵和攪拌器保持固體懸浮在溶液中以形成均勻漿液。進而，經由旋轉噴嘴，馬達頻率33Hz，在熱空氣存在下，於106-109℃之間之出口溫度下，漿液混合物經噴霧乾燥。此構成顆粒形成步驟。在氣旋中，除去微粉並收集最終產品產生新穎改良賦形劑。實例1賦形劑之SEM顯微照片見於圖1。除非另作說明，否則所有SEM顯微照片於本文係利用FEI XL30 ESEM(環境掃描電子顯微鏡)、電壓5千伏、點尺寸3、SE偵測器加以記錄。在SEM分析之前，樣品使用銥濺射(濺射時間40秒)。
利用粉末檢測器(Hosokawa Micron公司)型號PT-S，測量顆粒材料之壓縮性、充氣鬆密度和輕敲鬆密度。使用Hosokawa粉末檢測器軟體之電腦用於在測量操作期間控制Hosokawa粉末檢測器，使能夠簡單使用和處理資料。為測量充氣鬆密度和輕敲鬆密度，使用50cc杯子。測量之輕敲鬆密度之標準輕敲數為180和輕敲範圍為18mm。基於於"粒度分佈"測量所收集之資料，計算D50值。使用空氣噴射篩分儀(Hosokawa Micron系統)以確定顆粒材料的粒度分佈。使用一組4個篩網(270網孔、200網孔、100網孔和60網孔)。每一篩網過篩時間為60秒，而真空壓力維持在12-14吋H2 O。樣品量為5g。
利用Mettler Toledo紅外線乾燥器LP16，確定"乾燥失重"(LOD)。設定溫度為120℃且分析直至達到恒重。
實例2：根據本發明、製備微晶纖維素-5.5%羥丙基甲基纖維素-交聯聚乙烯聚吡咯烷酮賦形劑
該賦形劑由85.5%微晶纖維素、5.5%羥基丙基甲基纖維素及9%聚乙烯聚吡咯烷酮組成。賦形劑藉濕的均化作用/噴霧乾燥粒化法產生。用來生產賦形劑之儀器為圓盤rpm介於12000和25000之間和入口溫度介於180-250℃之間之並流霧化盤類型。粒化之後，使用旋渦分離裝置除去微粉。在混合室中，使用去離子水將粉末MCC轉變為漿液以產生25.12%之濃度。在另一分離混合室中，先使其他成分HPMC和聚乙烯聚吡咯烷酮乾攪拌然後一使用去離子水轉變為漿液以產生11.4%之濃度。然後，HPMC/交聯聚乙烯聚吡咯烷酮混合物被轉送入包含MCC漿液之室中且在40-60℃下、持續2小時均質化至勻質混合物，其中利用循環剪切泵和攪拌器保持固體懸浮在溶液中以形成均勻漿液。進而，經由旋轉噴嘴、馬達頻率40.1Hz、在熱空氣存在下、於106-109℃之間之出口溫度下，漿液混合物經噴霧乾燥。此構成顆粒形成步驟。在氣旋中，除去微粉和收集最終產品，參見圖2。
如敘述於實例1之方式確定粉末特徵。
實例3
該賦形劑係由89%微晶纖維素、2%羥基丙基甲基纖維素及9%交聯聚乙烯聚吡咯烷酮組成。賦形劑藉由濕的均化作用/噴霧乾燥粒化法製造。用來製造賦形劑之儀器為圓盤rpm介於12000和25000之間和入口溫度介於180-250℃之間之並流霧化盤類型。粒化之後，旋渦分離裝置用於除去微粉。粒狀賦形劑之製造始於：在混合室中，使用去離子水將粉末MCC(其由棒狀顆粒組成)轉變為漿液以產生23.34%之濃度。在另一分離混合室中，首先將其他成分HPMC和交聯聚乙烯聚吡咯烷酮乾攪拌且亦以去離子水轉變為漿液以產生10.1%之濃度。然後，HPMC/交聯聚乙烯聚吡咯烷酮混合物被轉送入含MCC漿液之室且在40-60℃下持續2小時均質化成勻質混合物，其中利用循環剪切泵和攪拌器保持固體懸浮在溶液中以形成均勻漿液。進而，經由旋轉噴嘴，以馬達頻率32.5Hz，在熱空氣存在下，在介於106-109℃之間之出口溫度下，漿液混合物經噴霧乾燥。此構成該顆粒形成步驟。在氣旋中，除去微粉和收集最終產品。自若干樣本獲得之產品均勻度說明於圖8。
如敍述於實例1之方式確定粉末特徵。
實例4：微晶纖維素(89%)-HPMC(2%)-交聯聚乙烯聚吡咯烷酮(9%)之高剪切濕法粒化
133.5g微晶纖維素、3.0g羥丙基甲基纖維素和13.5g交聯聚乙烯聚吡咯烷酮置於1L不銹鋼碗中。此碗附於GMX.01 vector微高剪切混合器/造粒機(Vector公司)。在870rpm葉輪速度和1000rpm切板速度下，混合乾燥混合物2分鐘。利用處置率16rpm之蠕動泵，滴加70g去離子水(液體黏合劑)至乾燥混合物中。在液體黏合劑添加期間，葉輪速度為700rpm且切板速度為1500rpm。濕塊化時間為60秒，維持如在液體添加期間之相同的葉輪和切板速度。接著粒化，濕的顆粒材料在托盤中、在60℃下乾燥。產生之顆粒材料(含水量2.35%)經由30網篩過篩。通過30網篩之顆粒材料之收率為116.73g(79.3%，參考乾燥起始材料和乾燥產品)。參見圖6。
實例5：對實例1賦形劑和根據實例4藉高剪切濕法粒化而獲得之材料之顆粒脆性試驗
75-100g顆粒材料裝填到4L V-攪拌器中並翻轉持續2小時。收集並分析顆粒材料。使用空氣噴射篩分儀(Hosokawa Micron系統)以確定翻轉前後顆粒材料之粒度分佈。使用一組4個篩網(270網孔、200網孔、100網孔和60網孔)。每一篩網過篩時間為60秒，而真空壓力維持在12-14吋H2 O。樣品量為5g。
實例6：對實例1、3賦形劑和根據實例4藉高剪切濕法粒化而獲得之材料之粉末特徵比較
利用粉末檢測器(Hosokawa Micron公司)型號PT-S，測量顆粒材料的粉末特徵。根據R. L. Carr之檢驗方法，Hosokawa粉末檢測器確定乾燥固體流動性。使用Hosokawa粉末檢測器軟體之電腦用於在測量操作期間控制Hosokawa粉末檢測器，使能夠簡單使用和處理資料。為測量充氣鬆密度和輕敲鬆密度，使用50cc杯子。測量之輕敲鬆密度之標準輕敲數為180且輕敲範圍為18mm。
實例7：對利用實例1賦形劑製備之安慰劑錠劑和根據實例4以高剪切濕法粒化獲得之材料之硬度對壓縮力比較
利用Carver手動壓力機和13mm沖模，在不同的壓縮力下，自對應顆粒材料壓縮大約0.5g錠劑。停留時間為5秒。不添加潤滑劑。利用Varian、BenchsaverTM 系列、VK 200錠劑硬度計測量錠劑硬度。記錄在下表之數值為三次測量值之平均。
實例8：自不同的市售微晶纖維素、含微晶纖維素之市售共壓縮賦形劑及實例1、2和3之賦形劑之豪斯納比和Carr壓縮指數(%)比較
利用充氣及輕敲鬆密度，可計算Carr壓縮指數及豪斯納比。小於等於20-21%之Carr壓縮指數及小於1.25之豪斯納比顯示具有良好流動性之材料。
Emcocel 90,Avicel PH 102-微晶纖維素品牌
Prosolv 90-矽化微晶纖維素
實例9：用於以粒狀賦形劑為主之MCC安慰劑錠劑之崩解時間相對於硬度比較
利用Carver手動壓力機和13mm沖模，在3000lbs-f壓縮力下，自對應顆粒材料壓縮大約0.5g錠劑。停留時間為5秒。不添加潤滑劑。使用Distek分解系統3100，使用900毫升去離子水，在37℃下，實施崩解實驗。
實例10：5%醋氨酚和實例1賦形劑之混合物之粉末性能
7.9g醋氨酚與150g實例1之賦形劑在4L V-攪拌器中摻合1小時30分鐘。利用實例6提及之相同方法，測量粉末特徵。基於類似實例5敘述之於"粒度分佈"測量所收集之資料，計算D50值。
實例11：30%醋氨酚和實例1賦形劑之混合物之粉末性能
64.9g醋氨酚與150g實例1賦形劑在4L V-攪拌器中摻合1小時30分鐘。利用實例6提及之相同方法，測量粉末特徵。基於類似於實例5敘述之於"粒度分佈"測量所收集之資料，計算D50值。
實例12：30%布洛芬和實例1賦形劑之混合物之粉末性能
64.3g布洛芬與150g實例1賦形劑在4L V-攪拌器中摻合1小時30分鐘。利用實例6提及之相同方法，測量粉末特徵。基於類似於實例5敍述之於"粒度分佈"測量所收集之資料，計算D50值。
實例13：利用實例10製備之粉末摻合物製備5%醋氨酚錠劑
利用Carver手動壓力機和13mm沖模，在不同的壓縮力下，自對應顆粒材料壓縮大約0.5g錠劑。停留時間為5秒。不添加潤滑劑。利用Varian、BenchsaverTM 系列、VK 200錠劑硬度計測量錠劑硬度。記錄在下表之數值為三次測量值之平均。使用Distek分解系統3100，利用900毫升去離子水，在37℃下，實施崩解實驗。
實例14：利用實例11製備之粉末摻合物製備30%醋氨酚錠劑
利用Carver手動壓力機和13mm沖模，在不同的壓縮力下，自對應顆粒材料壓縮大約0.5g錠劑。停留時間為5秒。不添加潤滑劑。利用Varian、BenchsaverTM 系列、VK 200錠劑硬度計測量錠劑硬度。記錄在下表之數值為三次測量值之平均。使用Distek分解系統3100，利用900毫升去離子水，在37℃下，實施崩解實驗。
實例15：製備50%萘普生鈉/實例3
8 0g萘普生鈉與80g實例3之賦形劑及800mg(0.5%)非晶形氧化矽(滑動劑)在4L V-攪拌器中摻合1小時30分鐘。利用Carver手動壓力機和13mm沖模，在不同的壓縮力下，自對應顆粒材料壓縮大約0.5g錠劑。停留時間為5秒。不添加潤滑劑。利用Varian、BenchsaverTM 系列、VK 200錠劑硬度計測量錠劑硬度。記錄在下表之數值為三次測量值之平均。使用Distek分解系統3100，利用900毫升去離子水，在37℃下，實施崩解實驗。
雖已詳細敘述本發明，但熟知本技術者應理解在不脫離本發明精神及範圍內可做各種修飾。因此，本發明的範圍並非意在限於特定實施例。而旨在以附加之申請專利範圍其均等物決定本發明之範圍。
除非另作說明，否則所有百分比為重量/重量百分比。
圖1係說明根據實例1製造的本發明之改良賦形劑之SEM顯微照片。
圖2係說明根據實例2製造的本發明之改良賦形劑之SEM顯微照片。
圖3說明微晶纖維素之SEM顯微照片。
圖4說明市售賦形劑Prosolv90之SEM顯微照片。
圖5說明市售賦形劑Ludipress之SEM顯微照片。
圖6說明根據實例4、由一般高剪切濕法粒化製備之賦形劑之SEM顯微照片。
圖7說明根據實例4、由高剪切濕法粒化製備之賦形劑及根據實例1、2及3製造的本發明改良賦形劑之流動性指數比較。
圖8說明根據實例3製造的本發明之改良賦形劑之多次抽樣之SEM顯微照片。
(無元件符號說明)

Claims (31)

  1. 一種組合物，其包括實質上均質顆粒，該顆粒包含：75重量%至98重量%微晶纖維素；1重量%至10重量%之至少一種黏合劑；及1重量%至15重量%之至少一種崩解劑，其中當以掃瞄電子顯微鏡(SEM)觀察時，該微晶纖維素、黏合劑及崩解劑係為難以辨別的(indistinguishable)，因此形成實質上均質、實質上球狀的顆粒，且其中該組合物係可直接壓縮、完整且通用的，並具有0.1至0.4g/cc之密度。
  2. 如請求項1之組合物，其中該組合物包含：80重量%至90重量%之微晶纖維素；2重量%至8重量%之至少一種黏合劑；及3重量%至12重量%之至少一種崩解劑。
  3. 如請求項1之組合物，其中該組合物包含：85重量%至89重量%之微晶纖維素；1重量%至5重量%之至少一種黏合劑；及10重量%之至少一種崩解劑。
  4. 如請求項1之組合物，其中該黏合劑包含羥丙基甲基纖維素且該崩解劑包含交聯聚乙烯基吡咯烷酮。
  5. 如請求項1之組合物，其中該賦形劑係由噴霧由微晶纖維素、黏合劑及崩解劑組成之含水漿液而形成。
  6. 如請求項1之組合物，其中該組合物包含： 85重量%之微晶纖維素；2重量%之至少一種黏合劑，其中該黏合劑為羥丙基甲基纖維素；及13重量%之至少一種崩解劑，其中該崩解劑為交聯聚乙烯聚吡咯烷酮。
  7. 如請求項1之組合物，其中該組合物包含：85.5重量%之微晶纖維素；5.5重量%之至少一種黏合劑，其中該黏合劑為羥丙基甲基纖維素；及9重量%之至少一種崩解劑，其中該崩解劑為交聯聚乙烯聚吡咯烷酮。
  8. 如請求項1之組合物，其中該組合物包含：89重量%之微晶纖維素；2重量%之至少一種黏合劑，其中該黏合劑為羥丙基甲基纖維素；及9重量%之至少一種崩解劑，其中該崩解劑為交聯聚乙烯聚吡咯烷酮。
  9. 一種製造賦形劑之方法，其包括：在水存在下混合微晶纖維素、至少一種黏合劑及至少一種崩解劑以形成均質漿液；及藉由RPM介於12000及25000間的旋轉噴嘴噴霧乾燥粒化該均質漿液以形成實質上均質的賦形劑顆粒。
  10. 如請求項9之方法，其中包括：75重量%至98重量%微晶纖維素； 1重量%至10重量%之至少一種黏合劑；及1重量%至15重量%之至少一種崩解劑。
  11. 如請求項9之方法，其包括：80重量%至90重量%之微晶纖維素；2重量%至8重量%之至少一種黏合劑；及3重量%至12重量%之至少一種崩解劑。
  12. 如請求項9之方法，其包括：85重量%至89重量%之微晶纖維素；1重量%至5重量%之至少一種黏合劑；及10重量%之至少一種崩解劑。
  13. 如請求項9之方法，其中該黏合劑包含羥丙基甲基纖維素且該崩解劑包含交聯聚乙烯基吡咯烷酮。
  14. 一種製造賦形劑之方法，其包括：在水存在下混合羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和交聯聚乙烯基吡咯烷酮以形成均質漿液；藉由RPM介於12000及25000間的旋轉噴嘴噴霧乾燥粒化該均質漿液以形成實質上均質的顆粒。
  15. 如請求項14之方法，其包括：75重量%至98重量%微晶纖維素；1重量%至10重量%之羥丙基甲基纖維素；及1重量%至15重量%之交聯聚乙烯基吡咯烷酮。
  16. 如請求項14之方法，其包括：80重量%至90重量%之微晶纖維素；2重量%至重量8%之羥丙基甲基纖維素；及 3重量%至12重量%之至交聯聚乙烯基吡咯烷酮。
  17. 如請求項14之方法，其包括：85重量%至89重量%之微晶纖維素；1重量%至5重量%之羥丙基甲基纖維素；及10重量%之交聯聚乙烯基吡咯烷酮。
  18. 如請求項14之方法，其包含：85重量%之微晶纖維素；2重量%之羥丙基甲基纖維素；及13重量%之交聯聚乙烯基吡咯烷酮。
  19. 如請求項14之方法，其包含：85.5重量%之微晶纖維素；5.5重量%之羥丙基甲基纖維素；及9重量%之交聯聚乙烯基吡咯烷酮。
  20. 如請求項14之方法，其包含：89重量%之微晶纖維素；2重量%之羥丙基甲基纖維素；及9重量%之交聯聚乙烯基吡咯烷酮。
  21. 一種醫藥錠劑，其包括：至少一種活性醫藥成分；及實質上均質的顆粒賦形劑，包含：a)微晶纖維素；b)至少一種黏合劑；及c)至少一種崩解劑，且其中該賦形劑係可直接壓縮、完整且通用的，並具 有0.1至0.4g/cc之密度。
  22. 如請求項21之錠劑，其中此賦形劑包含：75重量%至98重量%微晶纖維素；1重量%至10重量%之至少一種黏合劑；及1重量%至15重量%之至少一種崩解劑。
  23. 如請求項21之錠劑，其中該賦形劑包含：80重量%至90重量%之微晶纖維素；2重量%至8重量%之至少一種黏合劑；及3重量%至12重量%之至少一種崩解劑。
  24. 如請求項21之錠劑，其中該賦形劑包含：85重量%至89重量%之微晶纖維素；1重量%至重量5%之至少一種黏合劑；及10重量%之至少一種崩解劑。
  25. 如請求項21之錠劑，其中該黏合劑包含羥丙基甲基纖維素且該崩解劑包含交聯聚乙烯基吡咯烷酮。
  26. 如請求項21之錠劑，其中該活性醫藥成分包含布洛芬(ibuprofen)。
  27. 如請求項21之錠劑，其中該至少一種活性醫藥成分包含該錠劑之5重量%至50重量%。
  28. 如請求項21之錠劑，其包含：5重量%之至少一種活性醫藥成分，其中該活性醫藥成分為醋氨酚(acetaminophen)；及95重量%之賦形劑，該賦形劑包含：85重量%之微晶纖維素； 2重量%之至少一種黏合劑，其中該黏合劑為羥丙基甲基纖維素；及13重量%之至少一種崩解劑，其中該崩解劑為交聯聚乙烯聚吡咯烷酮。
  29. 如請求項21之錠劑，其包含：30重量%之至少一種活性醫藥成分，其中該活性醫藥成分為醋氨酚；及70重量%之賦形劑，該賦形劑包含：85重量%之微晶纖維素；2重量%之至少一種黏合劑，其中該黏合劑為羥丙基甲基纖維素；及13重量%之至少一種崩解劑，其中該崩解劑為交聯聚乙烯聚吡咯烷酮。
  30. 如請求項21之錠劑，其包含：50重量%之至少一種活性醫藥成分，其中該活性醫藥成分為萘普生鈉(naproxen sodium)；及50重量%之賦形劑，該賦形劑包含：89重量%之微晶纖維素；2重量%之至少一種黏合劑，其中該黏合劑為羥丙基甲基纖維素；及9重量%之至少一種崩解劑，其中該崩解劑為交聯聚乙烯聚吡咯烷酮。
  31. 一種製造醫藥錠劑之方法，其包括：混合至少一種活性醫藥成分和根據請求項1之實質上 均質的顆粒賦形劑，及壓縮混合物以形成錠劑。
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