CN105456210A - 一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物,是将阿齐沙坦和药用辅料混合并微粉化,再添加其他辅料后制得。与现有制剂相比,本发明组合物提高了阿齐沙坦的生物利用度。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种药物组合物,具体地说是一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物,属于医药技术领域。
二、背景技术
高血压是常见的一类心脑血管疾病,全球高血压患者已超过10亿人。我国高血压的患病率也呈上升趋势,估计目前全国有2亿高血压患者。在庞大的抗高血压药物市场中,由于非肽类血管紧张素II受体拮抗剂(ARB,简称“沙坦类”)药物降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好,尤其在预防卒中、延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全、改善左心室肥厚、对靶器官的保护作用等方面具有优势。
阿齐沙坦(Azilsartan)是一种新型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,由武田药品工业株式会社首先开发,于2012年1月在日本获得批准上市,商品名为临床结果显示,与市面上同类的药物颉沙坦和奥美沙坦酯相比,阿齐沙坦20mg/d、40mg/d使24h平均动态血压收缩压的降幅明显优于奥美沙坦酯和颉沙坦,并且还能通过部分激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ而对糖尿病患者产生潜在的保护作用,显示出非常良好的临床特征,被认为是用以评价降压药临床效果的黄金标准用药。
阿齐沙坦的结构式如下:
化学名为2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸,在水中几乎不溶,溶解度约为4.55μg/ml,为难溶性药物,武田药品工业株式会社将其开发制成普通片剂,由市售品在日本申报时的审评公开资料显示,口服20mg的市售品的药代动力学参数见图1。
为了确保药物产品的有效性和安全性,不仅需要确保活性成分本身的有效性和安全性,而且需要对剂型进行控制,比如活性成分在制剂中的稳定性、从制剂中的溶出特性等都是非常重要的。阿齐沙坦不溶于水,为难溶性药物,难溶性药物在制成药物制剂时,往往需要特殊的方式处理,提高其体外的溶出速度,而这种特殊处理方式又容易影响活性成分的安全性。
专利CN101528262A公开了一种稳定和具有优良溶出性质的药物组合物,其特征在于含有低熔点的油状物,低粘度的粘合剂,其主要特点是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的体外溶出往往有限。
专利CN102895205A公开了一种快速溶出的阿齐沙坦药物制剂,其特征在于将阿齐沙坦的粒径D90控制到≤20μm,采用直接粉末压片,提高阿齐沙坦的体外溶出度,但其并说明采用何种方法控制阿齐沙坦的粒径,控制粒径是否会导致阿齐沙坦原料的有关物质增加,且将阿齐沙坦粒径控制到≤20μm,与直压工艺的辅料粒径差别很大,工艺生产的可行性不高。专利CN104288113A和CN104306344A存在同样的问题。
专利CN103705510A公开了一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法。将阿齐沙坦制备混悬溶液后进行湿法粉碎,采用喷入的方式加入到辅料中,干燥制备成阿剂沙坦药物组合物的颗粒和粉末;最后将颗粒和粉末制备成阿齐沙坦制剂。然而由于阿齐沙坦结构中含有酰胺键,对湿度较为敏感,采用湿法粉碎可能会导致阿齐沙坦有关物质急剧增大,影响用药安全性。
专利CN104523632A公开了一种阿齐沙坦片剂,其特征在于将阿齐沙坦溶解在二乙二醇单乙基醚中,再用气相二氧化硅吸附后再与其他辅料混合后压片获得。然而其引入了新溶剂二乙二醇乙基醚,高沸点、有微毒,用气相二氧化硅吸附后可能残留在微丸中,极大影响了用药安全性。
以上专利技术仅部分解决了阿齐沙坦制剂的问题,而且均没有经过健康志愿者人体药代动力学参数验证,未能充分的提供一种工艺简单可行、对用药安全性无影响、生物利用度高、质量稳定的阿齐沙坦制剂。
三、发明内容
本发明旨在提供一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物,所要解决的技术问题是提高阿齐沙坦的溶出度以提高其生物利用度,并简化其生产工艺。
本发明高生物利用度的阿齐沙坦组合物,是将阿齐沙坦和药用辅料混合并微粉化,再添加其他辅料后制得。
所述阿齐沙坦组合物为分散片,要求在3分钟内分散均匀,且全部通过2号筛;优选在1分钟内分散均匀,且全部通过2号筛。分散片系指在水中可迅速崩解均匀分散的片剂,相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂,分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。它具有制备简单、服用方便,能降低药物的不良反应、提高药物生物利用度等优点。
所述药用辅料选自乳糖、微晶纤维素、淀粉或羟丙基-β-环糊精中的一种或几种,优选乳糖和淀粉;其中阿齐沙坦与药用辅料的重量比为2:1~1:10,优选1:3。
所述其他辅料为稀释剂、崩解剂、助溶剂、润滑剂中的一种或几种。
所述稀释剂选自乳糖、淀粉、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种,阿齐沙坦组合物中稀释剂的质量百分比为30-65%,优选乳糖、淀粉和微晶纤维素。
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种,阿齐沙坦组合物中崩解剂的质量百分比为3.0-10%,优选低取代羟丙基纤维素。
所述助溶剂选自聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、聚山梨醇酯80中的一种或几种,阿齐沙坦组合物中助溶剂的质量百分比为0-5%,优选聚乙二醇6000。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸硬脂酰富马酸钠中的一种或几种,阿齐沙坦组合物中润滑剂的质量百分比为0.5-2.5%,优选硬脂酸镁。
所述微粉化是采用球磨粉碎或气流粉碎,微粉化后的原料应全部能过200目标准筛。
本发明人经大量的试验研究,惊奇的发现将阿齐沙坦与特定的药用辅料进行混合微粉化,可以大大的减少微粉化过程中阿齐沙坦的降解,并且也能达到满意的粉碎效果,不影响后期制剂的制备,提高了制剂成品的体外溶出度和生物利用度。
在处方筛选同时,考察了阿齐沙坦组合物的制备工艺,最终采用如下的方法制备:
1、将阿齐沙坦与药用辅料混合并微粉化处理;
2、将处理后的混合粉与其他辅料(除润滑剂)按等量递增法混合均匀;
3、加入润滑剂,混合均匀;
4、压片。
本发明的阿齐沙坦组合物的生产设备均为固体制剂常用生产设备,不需特殊设备,生产成本较低。制备工艺稳定,重复性好。
四、附图说明
图1为口服20mg的市售品的药代动力学参数。
图2是实施例1体外溶出曲线。
图3是实施例2体外溶出曲线。
图4是实施例3体外溶出曲线。
图5是实施例4体外溶出曲线。
图6是阿齐沙坦片(20mg规格)体外溶出曲线。
五、具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步的说明,但并非对本发明的限制。
实施例1:
1、阿齐沙坦组合物组成(1000片)
成分 | 用量 |
阿齐沙坦 | 20g |
乳糖 | 40g |
微晶纤维素 | 46g |
低取代羟丙基纤维素 | 8g |
聚乙二醇6000 | 3g |
滑石粉 | 2g |
硬脂酸镁 | 1g |
2、制备
阿齐沙坦与乳糖混合后通过气流粉碎并过200目筛,微晶纤维素过100目筛,其余原料过80目筛;按处方量准确称取微粉化后阿齐沙坦与乳糖混合粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇6000,按等量递增法混合均匀,加入处方量的滑石粉和硬脂酸镁,混合均匀;压片即得。
3、溶出度与崩解测定
测定方法:
崩解时限:按照中国药典2010年版二部附录ⅩA检测;
溶出度:按照中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法检测,转速50转/分,以1000ml磷酸盐缓冲液(pH6.8)为介质,在15分钟取样。
实施例2:
1、阿齐沙坦组合物组成(1000片)
成分 | 用量 |
阿齐沙坦 | 40g |
淀粉 | 40g |
微晶纤维素 | 80g |
交联羧甲基纤维素钠 | 10g |
十二烷基硫酸钠 | 3g |
硬脂酸镁 | 2g |
2、制备
阿齐沙坦与淀粉混合后通过球磨粉碎并过200目筛,微晶纤维素过100目筛,其余原料过80目筛;按处方量准确称取微粉化后阿齐沙坦与淀粉混合粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠,按等量递增法混合均匀,用纯化水制粒,烘干后加入处方量硬脂酸镁,混合均匀;压片即得。
3、溶出度与崩解测定
测定方法:
崩解时限:按照中国药典2010年版二部附录ⅩA检测;
溶出度:按照中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法检测,转速50转/分,以1000ml磷酸盐缓冲液(pH6.8)为介质,在15分钟取样。
实施例3:
1、阿齐沙坦组合物组成(1000片)
2、制备
阿齐沙坦与微晶纤维素混合后通过气流粉碎并过200目筛,乳糖过100目筛,其余原料过80目筛;按处方量准确称取微粉化后阿齐沙坦与微晶纤维素混合粉、乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇6000,按等量递增法混合均匀,加入处方量的硬脂酸镁,混合均匀;压片即得。
3、溶出度与崩解测定
测定方法:
崩解时限:按照中国药典2010年版二部附录ⅩA检测;
溶出度:按照中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法检测,转速50转/分,以1000ml磷酸盐缓冲液(pH6.8)为介质,在15分钟取样。
实施例4:
1、阿齐沙坦组合物组成(1000片)
成分 | 用量 |
阿齐沙坦 | 40g |
羟丙基-β-环糊精 | 20g |
微晶纤维素 | 100g |
麦芽糊精 | 15g |
交联羧甲基纤维素钠 | 10g |
硬脂酸镁 | 1g |
2、制备
阿齐沙坦与羟丙基-β-环糊精混合后通过球磨粉碎并过200目筛,微晶纤维素过100目筛,其余原料过80目筛;按处方量准确称取微粉化后阿齐沙坦与羟丙基-β-环糊精混合粉、微晶纤维素、麦芽糊精、交联羧甲基纤维素钠,按等量递增法混合均匀,加入处方量的硬脂酸镁,混合均匀;压片即得。
3、溶出度与崩解测定
测定方法:
崩解时限:按照中国药典2010年版二部附录ⅩA检测;
溶出度:按照中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法检测,转速50转/分,以1000ml磷酸盐缓冲液(pH6.8)为介质,在15分钟取样。
实施例5:阿齐沙坦原料微粉化有关物质变化研究
分别取阿齐沙坦原料、实施例1组合物(阿齐沙坦:乳糖=1:2)采用同样的气流粉碎参数(进气压力:0.4MPa,进料速度:15-30g/min)粉碎,再分别取阿齐沙坦原料、实施例2组合物(阿齐沙坦:淀粉=1:1)采用同样的球磨粉碎参数(100rpm/30分钟)粉碎,分别考察粉碎前后阿齐沙坦的有关物质变化情况及过筛情况,结果见下表。
气流粉碎考察结果表
项目 | 粉碎前 | 直接粉碎 | 实施例1混合物 |
过200目筛通过率 | 1.2% | 100% | 100% |
有关物质 | 0.117 | 0.390 | 0.146 |
阿齐沙坦混合物气流粉碎的有关物质明显小于阿齐沙坦直接气流粉碎。
球磨粉碎考察结果表
项目 | 粉碎前 | 直接粉碎 | 实施例2混合物 |
过200目筛通过率 | 1.2% | 63% | 100% |
有关物质大小 | 0.117 | 0.144 | 0.121 |
阿齐沙坦混合物球磨粉碎的过200目筛通过率明显高于阿齐沙坦直接球磨粉碎。
可见将阿齐沙坦与特定的药用辅料混合处理在有效性(过200目筛通过率)与安全性(有关物质大小)优于阿齐沙坦原料单独处理。
人体药代动力学试验:24名健康受试者随机分成2组,一组口服实施例1中的阿齐沙坦组合物制剂(20mg,1片),另外一组口服市售品(20mg,1片),分别测血浆中阿齐沙坦浓度,计算Cmax、Tmax及AUC等参数。结果如下:
结果表明:口服本发明实施例1中组合物的生物利用度明显高于市售品()。
Claims (10)
1.一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物,其特征在于:是将阿齐沙坦和药用辅料混合并微粉化,再添加其他辅料后制得;
所述药用辅料选自乳糖、微晶纤维素、淀粉或羟丙基-β-环糊精中的一种或几种,其中阿齐沙坦与药用辅料的重量比为2:1~1:10;
所述其他辅料为稀释剂、崩解剂、助溶剂、润滑剂中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于:
所述药用辅料为乳糖和淀粉,其中阿齐沙坦与药用辅料的重量比为1:3。
3.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于:
所述阿齐沙坦组合物为分散片,在水中3分钟内分散均匀,且全部通过2号筛;优选在1分钟内分散均匀,且全部通过2号筛。
4.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于:
所述稀释剂选自乳糖、淀粉、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种;
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种;
所述助溶剂选自聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、聚山梨醇酯80中的一种或几种;
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸硬脂酰富马酸钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1或4所述的组合物,其特征在于:
阿齐沙坦组合物中稀释剂的质量百分比为30-65%,崩解剂的质量百分比为3.0-10%,助溶剂的质量百分比为0-5%,润滑剂的质量百分比为0.5-2.5%。
6.根据权利要求1或4所述的组合物,其特征在于:
所述稀释剂为乳糖、淀粉和微晶纤维素。
7.根据权利要求1或4所述的组合物,其特征在于:
所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
8.根据权利要求1或4所述的组合物,其特征在于:
所述助溶剂为聚乙二醇6000。
9.根据权利要求1或4所述的组合物,其特征在于:
所述润滑剂为硬脂酸镁。
10.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于:
所述微粉化是采用球磨粉碎或气流粉碎,微粉化后的原料全部能过200目标准筛。
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WO2019130277A1 (en) * | 2017-12-30 | 2019-07-04 | Lupin Limited | Pharmaceutical formulations of azilsartan medoxomil |
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- 2015-12-10 CN CN201510926642.9A patent/CN105456210A/zh active Pending
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WO2019130277A1 (en) * | 2017-12-30 | 2019-07-04 | Lupin Limited | Pharmaceutical formulations of azilsartan medoxomil |
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