CN105030711A

CN105030711A - 一种阿齐沙坦片剂的制备方法

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Publication number: CN105030711A
Application number: CN201510577410.7A
Authority: CN
Inventors: 韩小军; 夏彬; 王飞; 唐景玉; 赵华阳
Original assignee: Jiangsu Zhongbang Pharmaceutical Coltd
Current assignee: Jiangsu Zhongbang Pharmaceutical Coltd
Priority date: 2015-09-11
Filing date: 2015-09-11
Publication date: 2015-11-11

Abstract

本发明公开了一种阿齐沙坦片剂的制备方法属于医药技术领域。本发明提供了一种阿齐沙坦片剂的制备方法，由如下方法制备：(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90＜15微米，处方量称取；(2)一水乳糖过60目筛，处方量称取；(3)将崩解剂、稀释剂分别过60目筛，处方量称取；(4)将(1)、(2)、(3)混合，再加入增溶剂等量递加混合后，一起过60目筛混匀；将上述原辅料混匀后，加入粘结剂制软材；过筛制粒，干燥整粒，再加入润滑剂混合均匀，压片。该制备方法通过控制阿齐沙坦的粒径、阿齐沙坦与一水乳糖的重量比以及调整崩解剂、润滑剂、稀释剂、增溶剂、黏合剂的种类及配比，不仅能够解决溶出速率的问题，还解决了体外溶出一致的问题。

Description

一种阿齐沙坦片剂的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦片剂的制备方法。

背景技术

阿齐沙坦是一款治疗高血压症的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(沙坦类)药物。该药物由日本武田制药公司在2012年上市，其临床阶段的疗效显著。

阿齐沙坦属于难容性药物，在水中的溶解度小于9μg/ml。结构式如下：

阿齐沙坦几乎不溶于水，在制成药物制剂时，往往需要特殊的方式处理，提高其体外的溶出速度，保证药物在体内的吸收和药物的临床疗效。CN102895205A公开了一种快速溶出的阿齐沙坦药物制剂，其特征在于控制阿齐沙坦粒径D90<20μm；CN103260605A公开了一种阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物，载体材料选自聚维酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯；CN103933000A公开了一种阿齐沙坦片剂及其制备方法，含有微粉化的阿齐沙坦、无水乳糖21AN、无水乳糖24AN、崩解剂、润滑剂，采用直接压片工艺压制而成；CN102793680A公开了一种阿齐沙坦固体分散体、制备方法及其药物组合物，采用阿齐沙坦与其药学上可接受的载体材料制成固体分散体系统。

以上专利，仅从如何提高溶出度方面进行研究，并未从根本上解决与市售品体外溶出一致的问题。

发明内容

本发明提供一种阿齐沙坦片剂及其制备方法，该制备方法通过控制阿齐沙坦的粒径、阿齐沙坦与一水乳糖的重量比以及调整崩解剂、润滑剂、稀释剂、增溶剂、黏合剂的种类及配比，不仅能够解决溶出速率的问题，还解决了体外溶出一致的问题。

一种阿齐沙坦片剂的制备方法，其步骤如下：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90在3-15微米；

(2)一水乳糖过0-60目筛，阿齐沙坦与一水乳糖的重量比为1:2-7；

(3)将崩解剂、稀释剂分别过0-60目筛；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的稀释剂为淀粉、微晶纤维素、糊精中的一种或多种；

(4)将(1)、(2)、(3)混合，再加入增溶剂等量递加混合后，一起过0-60目筛混匀；将上述原辅料混匀后，加入粘合剂制软材；过筛制粒，干燥整粒，再加入润滑剂混合均匀，压片；所述的增溶剂为月桂醇硫酸钠、聚乙二醇、吐温-80中的一种或多种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种；所述的粘合剂为微晶纤维素、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。

本发明所述的阿齐沙坦片剂，阿齐沙坦的粒径D90<15微米。

D90：一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径，物理意义是粒径小于它的的颗粒占90％。

所述的阿齐沙坦片剂，阿齐沙坦与一水乳糖的重量比为：1:2-7；优选的重量比为1:6。

所述的阿齐沙坦片剂，崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或两种；优选低取代羟丙基纤维素。稀释剂为淀粉、微晶纤维素中的一种或两种，优选淀粉。

所述的阿齐沙坦片剂，增溶剂为聚乙二醇、月桂醇硫酸钠中的一种或两种；润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或两种；粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮K30中的一种或两种。优选增溶剂为聚乙二醇；优选润滑剂为硬脂酸镁；优选粘合剂为羟丙甲纤维素。

所述的崩解剂加入的量为总质量为3.0％-7.5％；所述的稀释剂加入的量为总质量为0％-50％；所述的增溶剂加入的量为总质量为1.5％-4.0％；所述的润滑剂加入的量为总质量为0.5％-2.0％；所述的粘合剂加入的量为总质量为1.5％-4.0％。

本发明提供了一种阿齐沙坦片剂的制备方法，由如下方法制备：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<15微米，处方量称取；

(2)一水乳糖过60目筛，处方量称取；

(3)将崩解剂、稀释剂分别过60目筛，处方量称取；

(4)将(1)、(2)、(3)混合，再加入增溶剂等量递加混合后，一起过60目筛混匀；将上述原辅料混匀后，加入粘结剂制软材；过筛制粒，干燥整粒，再加入润滑剂混合均匀，压片。

有益效果：

现有技术都是针对阿齐沙坦片溶出速度慢这一方面进行研究的，并未考虑到体外溶出一致性的问题。本发明通过控制阿齐沙坦的粒径<15微米、阿齐沙坦与一水乳糖的重量比为1:2-7以及调整崩解剂、润滑剂、稀释剂、增溶剂、黏合剂的种类及配比，不仅使溶出速度加快，工艺简单，而且与市售品在胃液中溶出曲线一致，稳定性好。

附图说明

图1为在胃液中实施例1、实施例2、对比实例1、对比实例2与市售品溶出曲线对比研究。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

阿齐沙坦20g

一水乳糖120g

淀粉30g

羟丙甲纤维素E57g

低取代羟丙甲纤维素15g

聚乙二醇60006g

硬脂酸镁1.0g

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<15微米，处方量称取；

(2)一水乳糖过60目筛，处方量称取；

(3)将低取代羟丙甲纤维素、淀粉分别过60目筛，处方量称取；

(4)将(1)、(2)、(3)混合，再加入聚乙二醇6000等量递加混合后，一起过60目筛混匀；将上述原辅料混匀后，加入羟丙甲纤维素E5制软材；过筛制粒，干燥整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例2

阿齐沙坦20g

一水乳糖140g

淀粉30g

羧甲基淀粉钠8g

聚维酮K304g

滑石粉2g

硬脂酸镁2g

月桂醇硫酸钠6g

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<15微米，处方量称取；

(2)一水乳糖过60目筛，处方量称取；

(3)将羟甲基淀粉钠、淀粉分别过60目筛，处方量称取；

(4)将(1)、(2)、(3)混合，再加入月桂醇硫酸钠等量递加混合后，一起过60目筛混匀；将上述原辅料混匀后，加入聚维酮K30制软材；过筛制粒，干燥整粒，再加入硬脂酸镁、滑石粉混合均匀，压片。

实施例3

阿齐沙坦20g

一水乳糖120g

交联羧甲基纤维素钠6g

吐温-803.5g

硬脂酸镁2g

微晶纤维素6g

羟丙基纤维素5g

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<15微米，处方量称取；

(2)一水乳糖过60目筛，处方量称取；

(3)将交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素分别过60目筛，处方量称取；

(4)将(1)、(2)、(3)混合，再加入吐温-80等量递加混合后，一起过60目筛混匀；将上述原辅料混匀后，加入羟丙基纤维素制软材；过筛制粒，干燥整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例4

阿齐沙坦20g

一水乳糖40g

淀粉50g

微晶纤维素30g

低取代羟丙基纤维素钠8g

交联聚维酮4g

聚乙二醇60006g

羟丙甲纤维素6g

硬脂酸富马酸钠1g

二氧化硅1g

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<15微米，处方量称取；

(2)一水乳糖过60目筛，处方量称取；

(3)将低取代羟丙基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、微晶纤维素分别过60目筛，处方量称取；

(4)将(1)、(2)、(3)混合，再加入聚乙二醇6000等量递加混合后，一起过60目筛混匀；将上述原辅料混匀后，加入羟丙甲纤维素制软材；过筛制粒，干燥整粒，再加入硬脂酸富马酸钠、二氧化硅混合均匀，压片。

实施例5

阿齐沙坦20g

一水乳糖120g

糊精20g

微晶纤维素10g

羧甲基淀粉钠4g

交联羧甲基纤维素钠3g

月桂醇硫酸钠3g

聚乙二醇60003g

聚维酮K302g

羟丙基纤维素3g

二氧化硅1g

硬脂酸镁1g

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<15微米，处方量称取；

(2)一水乳糖过60目筛，处方量称取；

(3)将羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、糊精、微晶纤维素分别过60目筛，处方量称取；

(4)将(1)、(2)、(3)混合，再加入月桂醇硫酸钠、聚乙二醇6000等量递加混合后，一起过60目筛混匀；将上述原辅料混匀后，加入聚维酮K30、羟丙基纤维素制软材；过筛制粒，干燥整粒，再加入二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例6

阿齐沙坦20g

一水乳糖120g

淀粉20g

糊精10g

羧甲基淀粉钠4g

交联聚维酮4g

月桂醇硫酸钠2g

吐温-802g

微晶纤维素3g

羟丙甲纤维素3g

硬脂酸富马酸钠1g

硬脂酸镁1g

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<15微米，处方量称取；

(2)一水乳糖过60目筛，处方量称取；

(3)将羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、淀粉、糊精分别过60目筛，处方量称取；

(4)将(1)、(2)、(3)混合，再加入月桂醇硫酸钠、吐温-80等量递加混合后，一起过60目筛混匀；将上述原辅料混匀后，加入微晶纤维素、羟丙甲纤维素制软材；过筛制粒，干燥整粒，再加入硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例1

阿齐沙坦20g

一水乳糖120g

淀粉30g

低取代羟丙甲纤维素15g

硬脂酸镁1.0g

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<15微米，处方量称取；

(2)一水乳糖过60目筛，处方量称取；

(4)将(1)、(2)、(3)混合后，过60目筛混匀；将上述原辅料混匀后，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例2

阿齐沙坦20g

一水乳糖150g

羟甲基淀粉钠8g

滑石粉2g

硬脂酸镁2g

月桂醇硫酸钠6g

制备工艺：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90<15微米，处方量称取；

(2)一水乳糖过60目筛，处方量称取；

(3)将羟甲基淀粉钠、淀粉分别过60目筛，处方量称取；

(4)将(1)、(2)、(3)混合后过60目筛混匀；将上述原辅料混匀后，加入聚维酮K30制软材；过筛制粒，干燥整粒，再加入硬脂酸镁、滑石粉混合均匀，压片。

验证实施例

胃液中溶出曲线研究方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以0.1mol/LHCL(含0.5％十二烷基硫酸钠)溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别经各种溶出介质取样时间点时，分别取溶液10ml(同时补加相同体积的溶出介质)，滤过，分别取续滤液各5ml，分别置10ml量瓶中，分别加各溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取供试品溶液适量，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在246nm的波长处测定吸光度；另取阿齐沙坦对照品约10mg,精密称定，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释至刻度，摇匀，精密量取1.0ml置100ml量瓶中，加各溶出介质稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算每片的溶出量。以相应时间点的溶出度结果绘制累积溶出曲线，并计算f2因子。

表1实施例测定结果

在胃液中市售品与实施例1的相似因子为81.33。

在胃液中市售品与实施例2的相似因子为77.12。

在胃液中市售品与对比实施例1的相似因子为17.16。

在胃液中市售品与对比实施例2的相似因子为19.44。

从表和图中可知，本发明实施例1-2采用湿法制粒工艺，加入适量的崩解剂、润滑剂、稀释剂、增溶剂、粘合剂后，在胃液中能与市售品溶出一致；对比实施1采用粉末直接压片法，并未加入增溶剂、粘合剂，所以溶出较差；对比实施2虽然采用湿法制粒工艺，但未添加增溶剂制粒，导致溶出较慢。

Claims

1.一种阿齐沙坦片剂的制备方法，其步骤如下：

(1)阿齐沙坦微粉化，控制D90在3-15微米；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，阿齐沙坦的D90为15微米。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，阿齐沙坦与一水乳糖的重量比为1:6。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或两种；稀释剂为淀粉、微晶纤维素中的一种或两种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，崩解剂为低取代羟丙基纤维素；稀释剂为淀粉。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，增溶剂为聚乙二醇、月桂醇硫酸钠中的一种或两种；润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或两种；粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮K30中的一种或两种。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，增溶剂为聚乙二醇；润滑剂为硬脂酸镁；粘合剂为羟丙甲纤维素。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的崩解剂加入的量为总质量为3.0％-7.5％；所述的稀释剂加入的量为总质量为0％-50％；所述的增溶剂加入的量为总质量为1.5％-4.0％；所述的润滑剂加入的量为总质量为0.5％-2.0％；所述的粘合剂加入的量为总质量为1.5％-4.0％。