CN100425228C - 一种分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种分散片，其中含有重量百分比为50%～90%的L-谷氨酰胺、0.1%～1%的薁磺酸钠和剩余量的辅料，该辅料至少包括崩解剂；本发明还提供了上述分散片的制备方法，其为采用崩解剂内加或外加或内外均加的工艺制得。

Description

一种分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种分散片，具体地说，是一种含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的分散片制剂，该药物可迅速释放有效成分，起效快，无不良反应和毒副作用。

背景技术

薁磺酸钠的化学名为1，4-二甲基-7-异丙薁-3-磺酸钠，是洋甘菊花(Camomile)中的有效成分-薁的衍生物，能直接作用于胃粘膜局部炎症部位并产生抗炎作用；L-谷氨酰胺对溃疡组织具有修复作用。二者合并用药，兼有抗炎和组织再生的作用，二者组成的复方制剂，主要用于慢性胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的治疗。

薁磺酸钠结构式：                 L-谷氨酰胺结构式：

目前，含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的上市制剂有颗粒剂。颗粒剂用水冲服虽然吸收快、见效快，但是存在携带和服用不方便，服用时颗粒容易洒落，造成剂量不准确影响疗效等问题；另外L-谷氨酰胺在水中有很大的粘性，薁磺酸钠在强光照射和高温环境下易分解，并有一定的挥发性，所以目前已有的颗粒剂存在分散速度慢、易分解和挥发的缺点。因此，从临床角度上希望提供一种剂型，既能保证原有的含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠药剂的疗效水平，还能克服其缺点，并且制剂的稳定性更高。

分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。其特点除了具有片剂的质量稳定，剂量准确，生产、携带、运输方便等优势外，还具有以下特点：崩解时间短、分散均匀、药物溶出迅速；吸收快、生物利用度高；服用方便，可吞服、咀嚼吸吮或用水分散后服用，尤其适合老人和吞咽困难的患者服用；分散片的生产工艺和生产设备与普通片剂相同，无需特殊要求，无需新购设备等。

因此，人们希望能够研发出一种保留原有的药物成分和活性、与其他药物的相容性好、稳定而且起效块的含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的制剂。

发明内容

为了克服现有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠颗粒剂存在的缺陷，申请人开发了含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠分散片，经过验证，含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的分散片崩解迅速，药物溶出效果好，尤其稳定性和相容性好，其应用前景非常广阔。

本发明的目的在于提供一种含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的分散片，该药物崩解、溶出度和稳定性良好。

本发明的目的还在于提供上述分散片的制备方法，通过该方法，可以得到各项指标均良好的L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的分散片。

为达到上述目的，本发明提供了一种分散片，含有重量百分比为50％～90％的L-谷氨酰胺、0.1％～1％的薁磺酸钠和剩余量的辅料，该辅料包括崩解剂，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠(CMSNa)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和交联羧甲基纤维素钠(cCMCNa)中至少一种。

本发明提供的上述分散片经实验证明，其崩解度和溶出性能均良好，与已有的颗粒剂相比，稳定性得到了一定程度的改善，疗效迅速，治疗效果良好。

本发明的分散片包含的辅料约占分散片总重量的10％～49.9％，除了其中约1％～20％的崩解剂外，优选还包括余量的填充剂和/或粘合剂(湿润剂)和/或润滑剂，该辅料中所述的填充剂、粘合剂(湿润剂)、润滑剂等在药物中所占的比例为本领域中该辅料的常规配比范围，其总量优选为分散片重量的10％～35％。

在本发明的优选实施例中所述的L-谷氨酰胺和薁磺酸钠分散片，其包括：50％～70％的L-谷氨酰胺、0.2％～0.5％的薁磺酸钠和余量的辅料，经过大量的筛选实验(部分试验结果见表1)发现，本发明辅料中崩解剂优选为交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联羧甲基纤维素钠，更优选交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠并用，即PVPP和cCMCNa共同(协同作用)促进片剂的崩解和溶出，崩解剂用量为1～20％，优选2％～15％，其中交联羧甲基纤维素钠的用量最高为2％，二者配伍比例的选择范围可以很宽，只要控制交联羧甲基纤维素钠用量不超过2％，剩余量的即为交联聚乙烯吡咯烷酮，其均为理论上的合理用量范围。

表1.辅料的筛选实验

评价结果：

上表中“薁磺酸钠含重％”为分散片制剂中薁磺酸钠的量与薁磺酸钠的加入量的百分比。

由筛选结果可以看出，对于本发明的L-谷氨酰胺和薁磺酸钠分散片而言，如果不使用崩解剂(参见R6)则很难崩解分散，溶出效果不好；单独使用公知的崩解剂如低取代羟丙纤维素(R3)或羧甲基淀粉钠(R4)无法满足分散片的崩解要求；单独使用交联聚乙烯吡咯烷酮(R1)或交联羧甲基纤维素钠(R2)或两者合用(R5)可达到分散片的崩解要求，以单独使用交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠合用(R5)效果更好，其中两者合用作为崩解剂的崩解效果最佳，崩解剂的用量优选为2％～15％。

本发明所用的辅料还可含有填充剂，包括微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、山梨醇和甘露醇中的一种或几种，用量(重量)一般不超过48.8％，优选为1-48.8％，更优选5-45％。

本发明所用的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸(钠)、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中至少一种，用量一般不超过10％，上述粘合剂可为干粉，也可为其水溶液、乙醇溶液或乙醇-水溶液，其中的水、各种浓度的乙醇-水溶液或无水乙醇在配方中也可作为湿润剂起到润湿的作用。

本发明所用的润滑剂用量为0.1％～3％，可为硬脂酸镁和/或滑石粉。

本发明优选实施方案中所采用的填充剂、粘合剂、润滑剂等的选择及其用量均为本领域技术人员所公知，在合理范围内，可根据实际情况酌情增减。

本发明提供的含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的分散片在水中能迅速崩解，其完全崩解的时间不超过180秒，实施例中分散片的崩解时间不超过60秒，均达到分散片的要求，在本发明优选实施例中，崩解时间不超过30秒，显示了非常好的速溶效果，其与目前市售的颗粒剂比较，有以下特点：(1)药物崩解分散更迅速；(2)药物稳定性更高；(3)药物的剂量更准确；(4)便于包装和运输；(5)服用和携带更方便。

经实验验证，本发明分散片可在常温下保存，稳定性较其他剂型尤其是颗粒剂相比有了极大改善，方便了贮存和使用，更值得一提的是，临床上以分散片给患者施用给药，使用范围广，可施用于老人和吞咽困难的患者等特殊人群，服用量少，尤其是起效快，疗效好，而且携带方便。

本发明的上述分散片能作用于胃粘膜局部炎症并产生抗炎作用，同时对溃疡面具修复效果，兼有抗炎和组织再生的作用，主要用于在制备治疗慢性胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡药物中的用途。

本发明的上述分散片的制备工艺步骤包括：

(1)将L-谷氨酰胺、薁磺酸钠混合，优选同时加入填充剂；

(2)制软材，优选加粘合剂，将软材制湿颗粒，干燥，整粒，加入崩解剂，优选还加入润滑剂，混合均匀后，压片。

本发明提供含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的分散片优选如下几种制备方法：

1、L-谷氨酰胺、薁磺酸钠、填充剂和部分崩解剂混合，采用湿法制粒，加入粘合剂制软材，采用挤出制粒机挤出制粒或者用摇摆颗粒机制粒或者用流化床制粒，干燥，整粒，加余量崩解剂至处方量，再加入润滑剂，混合均匀后，压片，即得本发明分散片；

2、薁磺酸钠溶解于粘合剂，L-谷氨酰胺、薁磺酸钠、填充剂和部分崩解剂混合，采用湿法制粒，加入薁磺酸钠和粘合剂制软材，采用挤出制粒机挤出制粒或者用摇摆颗粒机制粒或者用流化床制粒，干燥，整粒，加余量崩解剂至处方量，再加入润滑剂，混合均匀，压片，即得本发明分散片；

3、采用直接压片法，L-谷氨酰胺、薁磺酸钠与所有辅料混合均匀，压片，即得本发明分散片。

上述“部分崩解剂”是指占崩解剂总量的比例不超过90％；优选20-80％。

本发明的工艺筛选与评价：

L-谷氨酰胺与薁磺酸钠的混合：直接混合工艺简单操作方便，但压出的片子表面颜色不均匀；薁磺酸钠溶解于粘合剂再与L-谷氨酰胺混合工艺较复杂，但压出的片子表面颜色均一，因此优选上述第二种制备工艺。

崩解剂的加入：内加促进溶出，外加加速崩解，优选二次加入法，即崩解剂内外都加，制得的产品崩解和溶出均有所提高。

制粒及压片工艺：用挤出制粒机挤出制粒，颗粒流动性好，但压出的片子表面不够光洁；用流化床一步制粒工艺简便，但颗粒流动性较差；用摇摆制粒机制粒，颗粒流动性比较好，压出的片子表面光洁，颜色均一，因此优选用摇摆制粒机制粒。

综合以上的工艺筛选和结果分析，本发明的分散片的制备工艺优选先将薁磺酸钠溶解于粘合剂，粘结剂的量足以使之溶解即可，再与L-谷氨酰胺混合，采用崩解剂二次加入法(即崩解剂在制粒前和制粒后压片前分两次加入，也就是说对分散片而言“内外都加”)，更优选用摇摆制粒机制粒，得到的分散片表面光洁，颜色均一，与同样的组成和配比的分散片相比较，崩解度和溶出度均有一定程度的提高。

将本发明以下配方的含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的分散片与含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的颗粒剂进行比较，考察其崩解时间和薁磺酸钠的稳定性。含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的分散片的处方(1000片)：

L-谷氨酰胺                 670g

薁磺酸钠                   2g

交联聚乙烯吡咯烷酮         100g

微晶纤维素                 150g

淀粉                       70g

硬脂酸镁                   10g

5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液    适量

含有L-谷氨酰胺和薁磺酸钠的颗粒剂处方(1000袋)：

L-谷氨酰胺                670g

薁磺酸钠                  2g

5％羟丙甲基纤维素         适量

将上述成品进行崩解试验比较：取上述样品置崩解仪中(水温20℃±1℃)，记录完全崩解并全部通过710μm筛网的时间，结果见下表。

将上述成品进行影响因素试验比较：

薁磺酸钠的含量测定：用十八烷基硅烷化硅胶为填充剂；乙腈-0.01mol/L醋酸钠(内含0.01mol/L苄基三乙基氯化铵)(4∶6)为流动相；检测波长为293nm。取成品10片(包)，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于薁磺酸钠7.5mg)，置25ml量瓶中，加流动相适量振摇，并稀释至刻度，充分振摇30分钟，离心(3000rpm)10分钟，精密量取上清液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，量取峰面积；另取薁磺酸钠对照品，加流动相配制成同浓度的溶液作为对照品溶液，与供试品溶液同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

高温试验(60℃)

强光照射试验(4500Lx±500Lx)

高湿试验(RH 92.5％)

上述“薁磺酸钠含量％”为分散片制剂中薁磺酸钠的测得量与制剂前薁磺酸钠的加入量的百分比。

由崩解试验结果可以看出，分散片有更快的崩解分散的速度。由影响因素结果看出，颗粒剂在高温和强光环境下的稳定性较差；而分散片的稳定性比较好，在高温和强光环境下，外观几乎没有变化，薁磺酸钠的含量下降较少。

具体实施方式

以下结合实施例详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。

实施例1：分散片的处方组成和制备

实施例1：

处方：

L-谷氨酰胺                           700g

薁磺酸钠                             2.2g

交联聚乙烯吡咯烷酮                   60g

交联羧甲基纤维素钠                   10g

微晶纤维素                           220g

硬脂酸镁                             10g

3％羧甲基纤维素钠(30％)乙醇水溶液    适量

工艺：

原辅料分别粉碎，并过100目筛，取L-谷氨酰胺、薁磺酸钠、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮投入混合机中混合均匀，加入3％羧甲基纤维素钠(30％)乙醇水溶液制软材，用摇摆式颗粒剂制粒，于热循环干燥箱40℃干燥，用整粒机整粒，加入交联羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀，用旋转式压片机压片，制成1000片本发明分散片，每片中含L-谷氨酰胺700mg，，薁磺酸钠2.2mg。

实施例2

处方：

L-谷氨酰胺                 500g

薁磺酸钠                   10g

交联聚乙烯吡咯烷酮         150g

甘露醇                     320g

硬脂酸镁                   20g

5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液    适量

工艺：

原辅料分别粉碎，并过100目筛，取L-谷氨酰胺、薁磺酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和甘露醇投入混合机混合均匀，再转移到流化床中，喷洒5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液一步制粒(出风口温度控制60℃以下)，用整粒机整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，用旋转式压片机压片，制成1000片本发明分散片，每片中含L-谷氨酰胺500mg，薁磺酸钠10mg。

实施例3

处方：

L-谷氨酰胺              900g

薁磺酸钠                5g

交联羧甲基纤维素钠        20g

微晶纤维素                70g

滑石粉                    5g

3％海藻酸钠水溶液         适量

工艺：

原辅料分别粉碎，并过100目筛，取薁磺酸钠溶于一定量的3％海藻酸钠水溶液中；L-谷氨酰胺与微晶纤维素投入混合机混合均匀，再加入薁磺酸钠和3％海藻酸钠水溶液混合制软材，再用挤出制粒机挤出制粒，于热循环干燥箱40℃干燥，用整粒机整粒，加入交联羧甲基纤维素钠和滑石粉混合均匀，用旋转式压片机压片，制成1000片本发明分散片，每片中含L-谷氨酰胺900mg，薁磺酸钠5mg。

实施例4

处方：

L-谷氨酰胺                650g

薁磺酸钠                  3g

交联聚乙烯吡咯烷酮        50g

交联羧甲基纤维素钠        20g

微晶纤维素                50g

可压性淀粉                130g

滑石粉                    10g

聚乙烯吡咯烷酮            100g

工艺：

原辅料粉碎混合，过100目筛，投入混合机混合均匀，用旋转式压片机压片，制成1000片本发明分散片，每片中含L-谷氨酰胺650mg，薁磺酸钠3mg。

Claims (10)

1.一种分散片，其由重量百分比为50％～90％的L-谷氨酰胺、0.1％～1％的薁磺酸钠和剩余量的辅料组成，所述辅料包括崩解剂，该崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中至少一种。

2.如权利要求1所述的分散片，其中崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联羧甲基纤维素钠，占分散片总重量的1～20％。

3.如权利要求1所述的分散片，该辅料还包括填充剂和/或粘合剂和/或润滑剂。

4.如权利要求3所述的分散片，其中填充剂包括淀粉、微晶纤维素、可压性淀粉、山梨醇和甘露醇中的一种或几种。

5.如权利要求3所述的分散片，其中粘合剂包括选自聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中至少一种。

6.如权利要求3所述的分散片，其中润滑剂包括硬脂酸镁和/或滑石粉。

7.权利要求1所述的分散片的制备方法，其中包括：

(1)将L-谷氨酰胺、薁磺酸钠混合；

(2)制软材，制湿颗粒，干燥，整粒，加入崩解剂，混合均匀，压片。

8.如权利要求7所述的分散片的制备方法，其中步骤(1)中还包括加崩解剂的工艺，使步骤(1)和(2)中加入崩解剂的总量占该分散片总重量的1％～20％。

9.如权利要求8所述的分散片的制备方法，其中包括：

(1)将薁磺酸钠溶于粘结剂中，再与L-谷氨酰胺、填充剂和部分崩解剂混合，所述部分崩解剂为不超过崩解剂总加入量的90％；

(2)加粘合剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入剩余量的崩解剂，再加入润滑剂，混合均匀，压片。

10.如权利要求8所述的制备方法，所述的制粒为湿法制粒或挤出制粒或流化床制粒。