CN106038502A

CN106038502A - 一种雷美替胺口崩片及其制备方法

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Publication number: CN106038502A
Application number: CN201610505210.5A
Authority: CN
Inventors: 付强; 马莉
Original assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2016-07-01
Filing date: 2016-07-01
Publication date: 2016-10-26

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种雷美替胺口崩片及其制备方法，本发明的雷美替胺口崩片崩解时限按照中国药典标准在60秒钟内全部崩解并通过筛网，且无硬心。本发明针对原料药对湿度敏感，采用干法制粒替代传统湿法制粒。本发明的雷美替胺口崩片包含雷美替胺、崩解剂、填充剂、粘合剂、甜味矫味剂等辅助成分，并采用干法制粒工艺。本发明从整体效果表现为崩解速度快，工艺步骤简单，成本低，服用方便，口感良好，质量稳定，疗效可靠等优点，本发明雷美替胺口崩片口服后在口腔中迅速分散成细微颗粒或粉末，尤其适用于口服困难以及失眠症患者，并且该制剂在到达胃肠道已经成为细微颗粒形式存在，药物溶出加快，在胃肠道分布广，吸收点多，可以提高其生物利用度。

Description

一种雷美替胺口崩片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂技术领域，具体涉及到雷美替胺口崩片及其制备方法。雷美替胺作为活性成分在口服制剂中用来治疗难以入睡型失眠症以及双向情感障碍疾病。

背景技术

雷美替胺（(S)-N-(2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并(5,4-b)呋喃-8-基)乙基)丙酰胺）为日本武田公司开发的褪黑激素受体激动剂。雷美替胺是目前唯一上市的用于治疗难入睡型失眠症褪黑素受体激动剂，用于治疗难以入睡型失眠症以及双向情感障碍，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效，由于本品无依赖性和药物滥用倾向，FDA 将其列为不受管制的催眠药物。

目前雷美替胺的上市剂型仅有普通片剂，普通片剂在服用过程中会导致某些患者吞咽困难。本发明雷美替胺口崩片须在睡前半小时服用，无需用水也不必咀嚼，在口中遇到唾液会分解成细微颗粒，使得药物的溶出速度加快，在胃肠道的分布面积增大，吸收点多，能够提高生物利用度。极大的提高了患者的顺应性，改善了临床的有效性以及应急性，对于长期给药治疗的患者更加容易接受口崩片这种剂型。

因雷美替胺对湿度敏感，传统湿法制粒技术会造成稳定性问题，因此本发明利用干法制粒技术，采取粉末直压方式进行压片，避免了对湿度敏感带来的稳定性问题。本发明提供了一种制备工艺简单、成本低，并且服用方便，对适应症起效快的雷美替胺口崩片。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种雷美替胺口崩片及其制备方法，采用了淀粉与乳糖等混合作为填充剂的配比，所得的雷美替胺口崩片服用方便、溶出合格、对适应症、达峰早、疗效明显、口感好；其制备方法采用了普通的压制设备及简单工艺，工艺步骤简单，成本低，适合于广泛的推广和应用。

本发明的技术方案如下：处方中采用乳糖作为填充剂，其用量按重量百分比计为30％～50％，优选 35％～45％，同时还含有 10％～30％的乳糖；

雷美替胺口崩片制剂，以重量百分比计，具体的成份如下：

雷美替胺 3%～9%

填充剂 10%～60%

崩解剂 5%～15%

干粘合剂 5%～15%

润滑剂 0.2%～1.0%

矫味剂 0.2%～1.0%。

本发明所述的处方中乳糖在雷美替胺口崩片中的比例为片剂总重量的30％～50％，优选为 35％～45％；乳糖型号选自α- 一水乳糖、无水乳糖、粉末直压乳糖，优选α-一水乳糖。

所述的口腔崩解片，其所述的干粘合剂为乙基纤维素、共聚维酮、微晶纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素的一种或几种，优选共聚维酮，型号为VA64。

所述的口腔崩解片，其所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯维酮中的一种或几种，优选低取代羟丙基纤维素，所制备样品崩解时限短，稳定性好。

所述的口腔崩解片，其所述的润滑剂为滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸钙、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁的一种或几种，优选硬脂酸镁。

所述的口腔崩解片，其甜味矫味剂选自DL-酒石酸、阿斯帕坦、薄荷脑、安赛蜜，优选安赛蜜、薄荷脑的组合物。

本发明所述的雷美替胺口崩片的制备工艺如下：为适应不同的生产工艺要求，可采用粉末直接压片法和干法制粒法：

(1) 粉末直接压片法

将主药雷美替胺研细过80目筛，崩解剂过100目筛，羟丙基甲基纤维素、粘合剂、填充剂分别过60目筛，按量分别称取并按上述顺序依次加入步骤一中的混合药物中混匀；向步骤二中所得混合药物中加入处方量的润滑剂，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得；采用该方法制得的口崩片，其崩解时限为 10～45s，15min 时在水中的溶出量大于 85％；

(2) 干法制粒压片法

将主药、乳糖、淀粉、崩解剂、羟丙基甲基纤维素、干粘合剂、矫味剂按重量分别称取并按照上述顺序依次加入，过筛混匀，压片，过18目筛干法制粒；向上述所得的药物中加入处方量的润滑剂，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后压片即得采用该方法制得的口崩片，其崩解时限为 10～45s，15min 时在水中的溶出量大于 85％；

采用上述两种常规方法制得的雷美替胺口崩片，片重150mg，硬度 20～40N，脆碎度小于 0.5％；上述雷美替胺口崩片制备中，为确保原辅料混合均匀，对辅料进行了粒度测定。最终在确保口感及崩解的前提下，根据粒度范围确定各辅料的加入顺序。

具体实施方式

以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明：

实施例中试验方法及测试仪器如下：

A、硬度测定仪器： YPD-200C 片剂硬度测试仪 ( 上海黄海药检仪器厂 )

取雷美替胺口崩片 10 片 (n ＝ 10)，分别用 YD-200C 片剂硬度测试仪测定片剂硬度；

B、崩解时限测定，采用静态崩解法。取雷美替胺口崩片 1 片，置 10mL 试管( 试管内径为 13mm) 中，试管内盛有 2mL 水，水温为 37℃，片剂应在 1 分钟内崩解、分散在水中。倒出过筛，每次用水2mL 分两次冲洗试管和筛网，能全部通过孔径小于710um的筛网。按上述方法检查 6 片 (n＝6)，应符合规定。

以下实施例仅是本发明的进一步说明，不应理解为对本发明的限制。其中 “%”是指 “重量 %” 。

实施例 1

制备工艺：该剂型可使用常规的片剂制药设备生产并用直接压片工艺制备，具体制备方法如下：主药研细过 80 目筛，低取代羟丙基纤维素过 100 筛，淀粉和乳糖分别过 40目筛，按量分别称取剩余辅料依次加入主药中混匀，再加入处方量的硬脂酸镁以及矫味剂，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

实施例2

制备工艺：该剂型可使用常规的片剂制药设备生产并用直接压片工艺制备，具体制备方法如下：主药研细过 80 目筛，交联羧甲基纤维素钠过100 筛，淀粉和乳糖分别过 40目筛，按量分别称取剩余辅料依次加入主药中混匀，再加入处方量的硬脂酸镁以及矫味剂，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

实施例3

制备工艺：该剂型可使用常规的片剂制药设备生产并用直接压片工艺制备，具体制备方法如下：主药研、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖分别过 100 目筛，按量分别称取剩余辅料依次加入,过筛混匀，压片，过18目筛干法制粒。再加入处方量的硬脂酸镁以及矫味剂，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

实施例4

制备工艺：该剂型可使用常规的片剂制药设备生产并用干法制粒压片工艺制备，具体制备方法如下：将主药、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素和共聚维酮分别过 100 目筛，按量分别称取依次加入，过筛混匀，压片，过 18 目筛干法制粒。再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

溶出度实验

参照溶出度测定法（中国药典2015版四部通则0931二法），条件为50 r/min，主介质为水，体积为900ml，取样时间点为10、20、30、45min(FDA Dissolution Methods)，各实施例的崩解时限，脆碎度，药片硬度，溶出数值如下：

平均值±SD，n=4

由上表可以看出，提供一种雷美替胺口崩片及其制备方法，采用了微晶与乳糖等混合作为填充剂的配比，共聚维酮与羟丙基甲基纤维素为粘合剂的配比，所得的雷美替胺口崩片服用方便、对适应症、达峰早、疗效明显、口感好、生物利用度高；其制备方法采用了普通的压制设备及简单工艺，工艺步骤简单，成本低，适合于广泛的推广和应用。

Claims

1.根据权利要求1所述雷美替胺口崩片，其特征在于：以重量百分比计，具体成分如下：

雷美替胺 3%～9%

填充剂 10%～60%

崩解剂 5%～15%

干粘合剂 5%～15%

润滑剂 0.2%～1.0%

矫味剂 0.2%～1.0%

其中工艺如下：将主药、填充剂、崩解剂、粘合剂分别过筛后按量称取并按上述顺序依次加入，将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，过18目筛干法制粒；向上述所得药物中加入处方量的润滑剂、矫味剂过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用粉末直压技术压片，即得。

2.根据权利要求1或2所述雷美替胺口崩片，其特征在于：所述乳糖用量按质量百分比为35%～50%，淀粉为15%～25%。

3.根据权利要求1或2所述雷美替胺口崩片，其特征在于：所述填充剂乳糖采用α- 一水乳糖。

4.根据权利要求2所述雷美替胺口崩片，其特征在于：所用干粘合剂采用聚乙烯吡咯烷酮或其混合物共聚维酮，崩解剂采用低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮或交联羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠或其混合物，润滑剂采用硬脂酸镁或滑石粉或聚乙二醇或硬脂酸钙或微粉硅胶或十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁或其混合物，矫味剂采用薄荷脑或阿斯巴甜或苹果酸或DL-酒石酸或安赛蜜或其混合物。

5.根据权利要求1或2所述雷美替胺口崩片，其特征在于：所述的雷美替胺口崩片片重为150mg，硬度为20～40N，脆碎度<0.5%，崩解时限按照药典标准采用升降式崩解仪，本品在60秒钟内全部崩解并通过筛网且无硬心。

6.根据权利要求书1或2所述雷美替胺口崩片，其制备方法为：粉末直接压片步骤为：将主药雷美替胺研细过80目筛，崩解剂过100目筛，羟丙基甲基纤维素、粘合剂、填充剂分别过60目筛，按量分别称取并按照上述顺序依次加入步骤一中的混合物中混匀；向步骤二中所得混合药物加入处方量的润滑剂，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采取直接压片方式压片，即得。

7.根据权利要求1或2所述口崩片，其制备方法：干法制粒步骤为：将主药、乳糖、淀粉、崩解剂、羟丙基甲基纤维素、干粘合剂、矫味剂按重量分别称取并按照上述顺序依次加入，过筛混匀，压片，过18目筛干法制粒；向上述所得的药物中加入处方量的润滑剂，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后压片即得。