CN113368071A - 一种含盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂及其制备方法 - Google Patents

一种含盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂及其制备方法，该口服固体制剂包括主药盐酸伐地那非三水合物，辅料填充剂、碱性稳定剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂。盐酸伐地那非三水合物粒径D90为25~60μm，碱性稳定剂不仅可作为赋形剂，还能确保生产工艺良好的操作性和成品的稳定性。本发明公开的口服固体制剂含量均匀，崩解迅速，能在30秒内崩解完全，5分钟内释放完全，及时起效，口服无沙砾感，极大地增加了口服生物利用度。该口服固体制剂均采用本领域常规技术手段制得，无需特殊的辅料和设备，用现有的设备和辅料就可以实现大规模生产。

Description

一种含盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有盐酸伐地那非的口服固体制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸伐地那非三水合物（Vardenafil Hydrochloride Trihydrate）其化学名为2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰苯基]-5-甲基-7-丙基-1H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮盐酸盐三水合物，化学结构如下：
Figure 166156DEST_PATH_IMAGE001
伐地那非是一种抑制磷酸二酯酶活性的5型磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制降解cGMP的5型磷酸二酯酶活性而增加细胞内cGMP浓度，导致平滑肌松弛，使阴茎海绵体内动脉血流增加，产生勃起。相比于西地那非，本品用量少、起效快、副作用小，是目前世界上勃起功能障碍症（ED）治疗领域的最新药物。
伐地那非是由德国拜耳（Bayer）与葛兰素史克（Glaxo Smith Kline）公司共同研制开发，盐酸伐地那非口崩片于2010年06月17日在FDA获批，商品名为STAXYN®，持证商为Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.，规格为10mg。国内目前盐酸伐地那非口崩片无原研进口，无原研地产化。
原研拜耳公司在其专利CN101141950A中公开了包含盐酸伐地那非三水合物的口崩片药用组合，该药用组合中包含0.8-25%盐酸伐地那非三水合物（粒径＜20μm），40%-99%甘露醇和山梨醇。活性成分粒径＜20μm，与辅料粒径相差较大，易导致活性成分和辅料分层现象，从而降低药物混合均匀度。经对比研究发现，目前国外上市销售盐酸伐地那非口崩片，口服后有部分颗粒未快速溶解造成口服后会有沙粒感，且市售品崩解速率较慢，崩散效果较差。
盐酸伐地那非易氧化，在储存过程中易产生氧化杂质影响药物疗效。专利CN108272765B公开了一种盐酸伐地那非药用组合物及其制备方法，包含活性成分、填充剂和崩解剂，且活性成分D90粒径为45-180μm。该技术方案未采用相关技术手段来降低有关物质产生，片剂稳定性不高。经研究发现，活性成分粒径大小会影响崩解时限，且粒径＞100μm时，片剂崩解速率明显减慢、沙烁感明显。
对于盐酸伐地那非三水合物易氧化问题一般通过添加抗氧剂或者酸性pH调节剂来增加主药的稳定性，如：CN103372014B公开了一种盐酸伐地那非口服固体制剂的药物组合，以盐酸伐地那非三水合物为有效药物，配以填充剂、崩解剂、抗氧剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等辅料，该药用组合物中加入了抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚来增加药物稳定性；CN110840851A公开了一种盐酸伐地那非口腔崩解片的药用组合及其制备方法，加入酸性pH调节剂来增加主药的稳定性。该类专利辅料使用较多，容易在制剂制备过程中引入新的杂质而影响药效。
发明内容
本发明目的在于克服现有产品崩解时间久、稳定性差、崩散效果差缺陷，提供一种既能够迅速崩解，也能够很好掩盖盐酸伐地那非的苦麻刺激感，制剂稳定性高的含有盐酸伐地那非三水合物口服固体制剂。
本发明的另一目的在于提供上述固体制剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明实施的技术方案如下：
本发明一方面提供了一种含有盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂，该口服固体制剂包含主药盐酸伐地那非三水合物，辅料填充剂、碱性稳定剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂，其中，主药和辅料重量百分比为：
Figure 560228DEST_PATH_IMAGE002
经过研究发现盐酸伐地那非的粒径大小影响产品的混合均匀度和体外释放速率，为了保证混合均匀度及体外释放速率，其粒径D90需控制在一定范围内，原料可采用粉碎、研磨等工艺控制粒径范围。根据本发明的实施方式，盐酸伐地那非三水合物粒径D90优选自25~60μm。
本发明所提供的含有盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂含有一定比例的填充剂，填充剂本身具有很好的孔隙结构，可以将粉碎后盐酸伐地那非吸附在孔隙中，确保混合均匀性。该填充剂又具有良好的崩解性、口感和流动性等优点，可以大力提高片剂在生产过程中合格率。活性物质吸附在填充剂孔隙结构后，加入碱性稳定性，使其颗粒本身就具有良好的稳定性，生产过程可操作性较高。制备后的盐酸伐地那非口崩片具有良好的崩解效果，在患者服用药物后可以迅速崩解，释放活性物质，使人体快速吸收。根据本发明的实施方式，填充剂选自微晶纤维素，乳糖，甘露醇，淀粉中的一种或几种；
为了改善市售口崩片的崩散差以及沙烁感问题，经研究发现，选取乳糖作为填充剂，不仅降低了填充剂用量，还保证了服用口感和可压性。根据本发明的实施方式，填充剂优选自乳糖。
另外，根据本发明的实施方式，在上述口腔崩解剂中加入了碱性稳定剂能提高药品的稳定性，碱性稳定剂选自磷酸氢钙，碳酸钠，精氨酸，硫酸钙的一种或几种。
根据本发明的实施方式，磷酸氢钙本身无引湿性且有较好的流动性和稳定性，不仅可作为赋形剂，还能确保生产工艺良好的操作性和成品的稳定性，碱性稳定剂优选自磷酸氢钙。
根据本发明的实施方式，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维钠，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠中的一种或几种；优选交联羧甲基纤维钠。
根据本发明的实施方式，所述的矫味剂选自蔗糖，阿斯巴甜，糖精钠，香精中的一种或几种；优选甜菊素和/或薄荷香精。
根据本发明的实施方式，所述的润滑剂选自滑石粉，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸富马酸钠，胶态二氧化硅中的一种或几种；优选胶态二氧化硅和/或硬脂富马酸钠。
本发明另一方面提供了上述含有盐酸伐地那非三水合物口服固体制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
（a）盐酸伐地那非三水合物经过机械打粉处理，控制粒径D90为 25~60μm；
（b）将已处理的盐酸伐地那非三水合物与一定比例的填充剂在料斗混合机中混合，充分混合后进行过筛处理；
（c）向所得到的盐酸伐地那非三水合物-填充剂混粉中加入其他辅料在料斗混合机中混合，使其充分混合；
（d）将混合均匀后的混粉颗粒与润滑剂进行总混，使其混合均匀；
（e）将盐酸伐地那非三水合物混粉颗粒进行压片，即得盐酸伐地那非口服固体制剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1）本发明制得的含有盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂，含量均匀，崩解迅速，能在30秒内崩解完全，5分钟内释放完全，及时起效，口服无沙砾感，极大地增加了口服生物利用度。
2）本发明所涉及的口腔崩解片制备工艺简单，适合工业化生产。
附图说明
图1为盐酸伐地那非粒径分布图。
图2为图2 pH1.2盐酸溶液中实施例与对比例溶出数据对比图。
图3为pH4.0醋酸盐缓冲液中实施例与对比例溶出数据对比图。
图4为pH6.8磷酸盐缓冲液中实施例与对比例溶出数据对比图。
图5为水中实施例与对比例溶出数据对比图。
图6为实施例与对比例溶出数据对比图。
图7为实施例与对比例加速条件下降解杂质增长趋势图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实验材料：乳糖（MEGGLE）、微晶纤维素（安徽山河药用辅料股份有限公司）、甘露醇（罗盖特）、碳酸钙(湖南新绿方药业有限公司)、交联聚维酮（安徽山河药用辅料股份有限公司）、阿斯巴甜（湖南九典制药股份有限公司）、薄荷香精（美国森馨色素科技有限公司）、二氧化硅（安徽山河药用辅料股份有限公司）、硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司）、甜菊素（湖南尔康制药股份有限公司）、硬脂富马酸钠(生达化学制药股份有限公司)、甘露醇交聚共聚麦山共处理物Pharmaburst 500(深圳市优普惠药品股份有限公司)、盐酸伐地那非口崩片Staxyn（Bayer HealthCare pHarmaceuticals Inc）。
实验设备：电子天平（梅特勒-托利多国际贸易（上海）有限公司）、三维混合机（江阴市康和机械制造有限公司）、旋转压片机（上海天祥健台制药机械有限公司）、激光粒径仪（欧美克 Topseizer）、溶出仪（深圳市锐拓仪器设备有限公司 RT612）。
检测方法：崩解时限的测定方法，采用《中国药典》2020版4部0921崩解时限检测法项下口崩片检测方法进行测定。
实施例1
处方
Figure 253378DEST_PATH_IMAGE003
制备方法
①原料处理：将盐酸伐地那非三水合物粉碎至粒径D90为100 μm以上；
②预混：将盐酸伐地那非三水合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、蔗糖、薄荷香精加入混合机中混合均匀；
③总混：加入处方量的二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀；
④压片：采用普通压片机进行压片。
实施例2
处方
Figure 314875DEST_PATH_IMAGE004
制备方法
①原料处理：将盐酸伐地那非三水合物粉碎至粒径D90为10 μm以下；
②预混：将盐酸伐地那非三水合物、甘露醇、交联聚维酮、阿斯巴甜加入混合机中混合均匀；
③总混：加入处方量的滑石粉、硬脂酸钙，混合均匀；
④压片：采用普通压片机进行压片。
实施例3
处方
Figure 68067DEST_PATH_IMAGE005
制备方法
①原料处理：将盐酸伐地那非三水合物粉碎至粒径D90为25~45 μm；
②预混：将盐酸伐地那非三水合物、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜、薄荷香精加入混合机中混合均匀；
③总混：加入处方量的滑石粉、硬脂酸镁，混合均匀；
④压片：采用普通压片机进行压片。
实施例4
处方
Figure 949436DEST_PATH_IMAGE006
制备方法
①原料处理：将盐酸伐地那非三水合物粉碎至粒径D90为40~60μm；
②预混：将盐酸伐地那非三水合物、乳糖、轻质碳酸钙、交联聚维酮、阿斯巴甜、薄荷香精加入混合机中混合均匀；
③总混：加入处方量的二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀；
④压片：采用普通压片机进行压片。
实施例5
处方
Figure 446276DEST_PATH_IMAGE007
制备方法
①原料处理：将盐酸伐地那非三水合物粉碎至粒径D90为25~60μm；
②预混：将盐酸伐地那非三水合物、甘露醇、重质碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜、薄荷香精加入混合机中混合均匀；
③总混：加入处方量的二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀；
④压片：采用普通压片机进行压片。
实施例6
处方
Figure 96700DEST_PATH_IMAGE008
制备方法
①原料处理：将盐酸伐地那非三水合物粉碎至粒径D90为25~45μm；
②预混：将盐酸伐地那非三水合物和乳糖先混合过筛，再将甘露醇、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜、薄荷香精加入混合机中混合均匀；
③总混：加入处方量的硬脂富马酸钠，混合均匀；
④压片：采用普通压片机进行压片。
实施例7
处方
Figure 286373DEST_PATH_IMAGE009
制备方法
①原料处理：将盐酸伐地那非三水合物粉碎至粒径D90为30~40μm；
②预混：将盐酸伐地那非三水合物和乳糖先混合过筛；再将无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、甜菊素、薄荷香精加入混合机中混合均匀；
③总混：加入处方量的硬脂富马酸钠，混合均匀；
④压片：采用普通压片机进行压片。
实施例8
处方
Figure 655037DEST_PATH_IMAGE010
制备方法
①原料处理：将盐酸伐地那非三水合物粉碎至粒径D90大于60μm；
②预混：将盐酸伐地那非三水合物和乳糖先混合过筛，再将微晶纤维素、轻质碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、甜菊素、薄荷香精加入混合机中混合均匀；
③总混：加入处方量的硬脂富马酸钠，混合均匀。
④压片：采用普通压片机进行压片。
对比例1
盐酸伐地那非口崩片原研制剂，商品名为Staxyn®，规格为10mg，持证商为BayerHealthCare Pharmaceuticals Inc，美国上市药品。
试验例1
混合均匀度测定
混合均匀度的测定方法为：料斗混合机总混结束后，物料在料斗中7个不同位置（上层中间、上层贴壁、中层前部、中层中部、中层下部、下层中间、下层贴壁）分别取样，测定含量，计算不同位置RSD不得大于5%。
混合均匀度判定标准为，RSD≤3%认为优秀，RSD≤5%认为合格，RSD＞5%认为不合格。
上述试例测定结果详见表1。
表1 混合均匀度RSD测定结果
Figure 689990DEST_PATH_IMAGE011
“--”代表没有检测相应参数。
试验例2
崩解时限的测定
崩解时限的测定方法：将口崩片置于盛有2mL 37℃纯化水的培养皿中，目测片剂崩解至未见硬心时视为崩解完毕，记录这段时间即为崩解时间，同时测量完全崩解后，物料堆底表面直径，以此评价片剂崩散效果。轻摇容器，然后将溶液倾倒于30目不锈钢筛网上，筛网上基本无残留物视为口崩片崩解后砂砾感合格。重复测定6片，对上述实施例及对比例进行测定，测试结果见下表：
表2 崩解测定结果
Figure 460499DEST_PATH_IMAGE012
实施例5与对比例2崩解时间及崩散程度一致，实施例3-8均优于对比例1，与对比例1相比，实施例具有与参比相同甚至更短的崩解时间及更优的崩散效果。
试验例3
溶出度测定
对实施例1-8以及对比例1进行溶出度测定。实验方法按照溶出度测定法，选择0.1N盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH4.0醋酸盐缓冲液、水介质，体积900m，转速50rpm，n=12，取样时间点3分钟。结果如下：
表3 实施例与对比例溶出度比较
Figure 555494DEST_PATH_IMAGE013
从表3可以看出，在不同溶出介质中实施例2、4-8样品在3min内溶出速率均优于对比例1。
试验例4
溶出曲线测定
对实施例1-8以及对比例1进行溶出曲线测定。实验方法按照溶出度测定法，选择pH6.8磷酸盐缓冲液介质，体积900ml，转速50rpm，n=12，分别于5、10、15、20、30分钟取样，测定其累计溶出量。结果如下：
表4 实施例与对比例溶出曲线比较
Figure 411455DEST_PATH_IMAGE014
从表4可以看出，在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中实施例2、实施例4-8样品在前15min累计溶出量均优于对比例1。
试验例5
稳定性考察
取本发明实施例1-8和对比例1的样品，放置于加速条件（40℃±2℃/75%RH±5%RH）进行初步稳定性考察。
表5 稳定性对比
Figure 250098DEST_PATH_IMAGE015
实施例6-7制备样品在高湿条件下杂质增加趋势小于对比例1和其他实施例制备样品，由此可见，碱性辅料无水磷酸氢钙可以增加样品的稳定性。

Claims (8)

1.一种含有盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂，其特征在于，所述的含有盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂包含主药盐酸伐地那非三水合物，辅料填充剂、碱性稳定剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，该固体制剂中主药和辅料的重量百分比为：
Figure 584372DEST_PATH_IMAGE001
其中，盐酸伐地那非三水合物粒径D90为25~60μm。
2.根据权利要求1所述的含有盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的含有盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂，其特征在于，所述的填充剂选自乳糖。
4.根据权利要求1所述的含有盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂，其特征在于，所述的碱性稳定剂选自无水磷酸氢钙、碳酸钠、精氨酸、硫酸钙的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的含有盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂，其特征在于，所述的碱性稳定剂选自无水磷酸氢钙。
6.根据权利要求1所述的含有盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂，其特征在于，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；
所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、甜菊素、薄荷香精中的一种或几种；
所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、胶态二氧化硅中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的含有盐酸伐地那非的口服固体制剂，其特征在于，
所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；
所述的矫味剂选自甜菊素和/或薄荷香精；
所述的润滑剂选自胶态二氧化硅和/或硬脂富马酸钠。
8.权利要求1-7任意一项所述的含有盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
（a）盐酸伐地那非三水合物经过机械打粉处理，控制粒径D90为 25~60μm；
（b）将已处理的盐酸伐地那非三水合物与一定比例的填充剂在料斗混合机中混合，充分混合后进行过筛处理；
（c）向所得到的盐酸伐地那非三水合物-填充剂混粉中加入其他辅料在料斗混合机中混合，使其充分混合；
（d）将混合均匀后的混粉颗粒与润滑剂进行总混，使其混合均匀；
（e）将盐酸伐地那非三水合物混粉颗粒进行压片，即得盐酸伐地那非口服固体制剂。
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