CN108272765A - 含盐酸伐地那非的药物组合物、口崩片及其制备、应用 - Google Patents

含盐酸伐地那非的药物组合物、口崩片及其制备、应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种含盐酸伐地那非的药物组合物、口崩片及其制备、应用。所述药物组合物包括活性成分、填充剂和崩解剂，其中，所述活性成分为盐酸伐地那非或盐酸伐地那非三水合物，所述活性成分的D90粒径为45‑180μm。该药物组合物均采用本领域常规的辅料制得，无需特殊的辅料和设备，用现有的设备和辅料就可实现大规模生产。包含该药物组合物的口崩片，药物含量均匀度更好，稳定性与对照药品一致，硬度适中，在口腔内能够快速崩，且服用口感良好。

Description

含盐酸伐地那非的药物组合物、口崩片及其制备、应用
技术领域
本发明涉及一种含盐酸伐地那非的药物组合物、口崩片及其制备、应用。
背景技术
口腔崩解片(Oral Disintegrating Tablets，ODT，以下简称口崩片)与普通片剂相比，具有显著的特点和优势。其最大的2个优点为：①服用方便，口崩片由于不需要用水送服，也不用咀嚼吞咽，可在口腔中快速崩解或溶解而发挥药效。因此特别适用于老年人、幼儿、户外工作者、咀嚼/吞咽障碍者或其他特殊人群(发病状态的精神病人或癫痫患者等)。②吸收快，由于在口腔中快速崩解或溶解，除部分药物随吞咽进入胃肠道外，也有部分药物经口腔粘膜吸收。所以口崩片最基本的技术指标就是崩解时限，用于衡量其在口腔中崩解和溶解的时间。口崩片除需要快速崩解外，所用辅料最好能全部溶解，因为崩解的颗粒过大或颗粒数量较多，这些不溶的颗粒会留存在口腔中给人一种砂砾感，严重影响口感。除此之外，口崩片还应注意矫味/掩味用来改善活性成分带来的苦涩感。
盐酸伐地那非三水合物是磷酸二酯酶抑制剂，其化学名为：2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f]-[1,2,4]三联氮-4-酮单盐酸盐三水合物，其无水物(也即，盐酸伐地那非)的化学结构为：
盐酸伐地那非三水合物是由德国拜耳制药公司在西地那非基础上开发出的高选择性磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5)，是迄今起效最迅速的药物，对轻、中、重度ED患者疗效均很好。
2003年FDA批准了拜耳制药公司的盐酸伐地那非片(薄膜包衣片)上市申请，并于2010年6月17日批准了其口崩片的上市申请，并被列为参比制剂(RLD)和对照药品(RS)。
2004年8月中国食品药品监督管理局(CFDA)批准了拜耳医药保健有限公司(BayerPharma AG，以下简称“拜耳公司”)的盐酸伐地那非片上市申请，但拜耳公司未向CFDA递交盐酸伐地那非口崩片进口注册申请。至2017年10月25日为止，仍无国内制药企业或药品上市许可持有人向CFDA提交伐地那非口崩片的注册申请，即国内目前仍无本申请所保护的产品上市销售。
中国专利文献CN 1681481A，公开日2005年10月12日，其公开了包含盐酸伐地那非三水合物的药物，独立权利要求保护的是盐酸伐地那非三水合物的制备方法以及包含盐酸伐地那非三水合物的包衣片剂。该专利为拜耳公司为其盐酸伐地那非片申请的专利，其还公开了包衣片剂中的组分及含量：盐酸伐地那非三水合物占重量的0.1-70％，崩解剂占重量的0.1-10％，润滑剂占重量的0.1-2％，并且任选，还包含助剂以及作为剩余成分的填充剂。
中国专利文献CN 101141950A，公开日2008年03月12日，也是拜耳公司申请的专利，发明名称：具有改进的药物代谢动力学特性的药物。独立权利要求保护的是研磨的、非结晶的或已经溶解的形式的盐酸伐地那非及包含盐酸伐地那非三水合物的伐地那非口崩片。该口崩片包含0.8-25％盐酸伐地那非三水合物，且粒径小于20μm，40-99％甘露醇和山梨醇，在25℃时，该口崩片至少80％的盐酸伐地那非三水合物能溶解在10mL生理盐水中，且在37℃900mL生理盐水中和搅拌速度50r/min条件下，在5min内释放率至少为70％。该专利保护的活性成分为盐酸伐地那非三水合物，在水中溶解度为35mg/mL，药物规格为10mg(以伐地那非计)系小剂量药物。溶解性不佳的药物，可通过降低粒径来增加比表面积以增加药物的溶解度。小剂量药物的溶解性满足要求的情况下，活性成分粒径＜20μm，其与辅料粒径、密度差距较大，在生产过程中会导致活性成分和辅料分层从而增加药物均匀度不合格的风险。
中国专利文献CN 103372014A，公开日2013年10月30日，公开了一种能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂及其制备方法。该专利由齐鲁制药有限公司申请，独立权利要求保护采用不同处方工艺制备的能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂：盐酸伐地那非片、盐酸伐地那非咀嚼片、盐酸伐地那非颗粒剂，所述的盐酸伐地那非三水合物，进行微粉化处理，粒度为D90≤40μm。以上剂型中，颗粒剂采用干法制粒、其余剂型采用干压法或直压法制粒。该专利保护的活性成分粒径范围与CN 101141950A存在同样的风险。
中国专利文献CN 101277721A，公开日2008年10月1日，公开一种口崩片。该专利由JRS Pharma公司申请，独立权利要求保护的是一种口崩片，其中含有活性成分、结晶纤维素、无水磷酸氢钙(堆密度范围0.3-1.0g/mL)、1-30％重量的羧甲基纤维素、0.8％重量以下的润滑剂(硬脂酸镁，以外部润滑法添加)和10％重量以下的甜味剂(乙酰磺胺酸钾或三氯蔗糖)，不含糖类和糖醇。该专利所用处方与本发明所用处方不一致，且独立权利要求书内容中未对活性成分进行界定，发明内容[0055]中申明该组合物可以使用任何活性成分，由于不同的活性成分理化性质及配伍禁忌均不同，且活性成分占整个药物制剂的重量比例也不同，可能需要调整各助剂用量或直接替换该专利中的助剂种类，从药剂学角度看该发明可操作性不强。
中国专利CN 101868228A，公开日2010年10月20日，公开一种口腔内崩解片。该专利由大日本住友制药株式会社申请，独立权利要求保护的是一种口腔内崩解片，其含有(a)结晶纤维素、(b)磷酸氢钙类、(c)天然淀粉类、(d)润滑剂、(e)药效成分，其中，相对于该崩解片100重量％的配合比例为(a)9-53重量％、(b)16-60重量％、(c)3-30重量％、(d)0.01-1.8重量％、(e)0.01-60重量％。该口崩片进一步地含有选自赋形剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、香料、流化剂、抗静电剂、着色剂和包衣剂中的一种以上添加剂，且通过直接压片进行压缩成形而制备。天然淀粉类为玉米淀粉，润滑剂为硬脂酸镁。该专利的具体实施方式中罗列了该口崩片适用的药效成分，但并未罗列磷酸二酯酶抑制剂盐酸伐地那非。不同药效成分理化性质及配伍禁忌均不同，该专利几乎保护了所有临床领域的药效成分，从药剂学角度来看可操作性不强。本专利还申明，用其保护的方法制备出的产品在加湿条件下，片剂硬度下降很小，这与口崩片的性质不符，即口崩片在湿度增加的条件下会迅速崩解。
美国专利文献US 8377995 B2、US 8647668 B2、US 8715729 B2、US 8900602 B2、US 9446055 B2、US 9744134 B2为上一段中所提及的中国专利文献CN 101868228A的同族专利或分案专利，其保护的是一种口崩片，至少含有一种无机辅料、一种崩解剂、羧甲基纤维素、甘露醇和木糖醇制备成溶液后采用喷雾干燥的方法制备成分散体。这些专利保护了甘露醇用量、木糖醇用量、崩解剂选自天然淀粉或交联聚维酮等及其用量、羧甲基纤维素的用量、无机辅料选自含有铝钙镁硅元素的润滑剂及其用量和粒径。这些专利中的口崩片存在与中国专利文献CN 101868228A中同样的技术问题。
余楚欣等人于2017年1月1日发表的《盐酸伐地那非口崩片的制备与质量评价》一文，该方法选用盐酸伐地那非为主药，交联聚维酮(PVPP)为崩解剂，采用粉末直接压片法制备口崩片；以PVPP、薄荷脑、复配掩味剂SGxj用量为考察因素，以崩解时间、苦距为考察指标，设计响应面优化实验筛选处方；该文献还制定了口崩片口感的评价方法，同时以外观、崩解时间、含量、含量均匀度等指标进行质量评价。所制得的口崩片的各项指标均符合规定，崩解时间为(22.34±0.34)s。该文献公布的优选处方为：盐酸伐地那非7.18％，PVPP13.26％，薄荷脑0.43％，复配掩味剂SGxj1.26％；二氧化硅、阿斯巴甜、MCC、山梨醇、甘露醇、硬脂酸镁，片重0.165g。该文献中本品的核心处方为复配掩味剂，其未研究原辅料的微粉化与产品质量之间的关系，也未研究原、辅料粒径对产品质量的影响。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的口崩片崩解时间长、药物含量均匀度不佳的缺陷，而提供一种崩解时间更短、药物含量均匀度更好的含盐酸伐地那非的药物组合物、口崩片及其制备、应用。该药物组合物均采用本领域常规的辅料制得，无需特殊的辅料和设备，用现有的设备和辅料就可实现大规模生产。包含该药物组合物的口崩片，药物含量均匀度更好，稳定性与对照药品一致，硬度适中，在口腔内能够快速崩，且服用口感良好。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
本发明提供一种含盐酸伐地那非的药物组合物，所述药物组合物包括活性成分、填充剂和崩解剂，其中，所述活性成分为盐酸伐地那非或盐酸伐地那非三水合物，所述活性成分的D90粒径为45-180μm。
已授权专利CN101141950A、CN103372014A中活性成分即盐酸伐地那非三水合物的粒径范围分别为D90≤20μm和D90≤40μm，而本发明所采用的活性成分的D90粒径大于现有技术中的粒径，如此可降低对活性成分进行微粉化所需的能耗，同时避免了由于活性成分与辅料(例如：填充剂和崩解剂等)粒径分布相差过大导致在大规模生产过程中的分层现象，进而获得药物含量均匀度更好的口崩片。
本发明中，所述活性成分的颗粒的粒径可为本领域常规，较佳地，所述活性成分的最大粒径≤180μm。
本发明中，所述的“D90粒径”指的是所述活性成分的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径，例如：所述活性成分的D90粒径为45μm，指的是所测活性成分90％的颗粒粒径小于45μm。
本发明中，较佳地，所述活性成分的D90粒径为45-150μm，例如可为105μm。
本发明中，所述活性成分在所述药物组合物中的质量百分比可为本领域常规，较佳地为1.00％-10.00％，更佳地为5.00％-8.00％，例如可为5.00％、5.55％、5.92％或6.58％。
本发明中，所述填充剂可为本领域常规使用的填充剂，较佳地为微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、预胶化淀粉、无机盐类(如无水磷酸钙)、蔗糖和乳糖中的一种或多种，更佳地为微晶纤维素和甘露醇，进一步更佳地为微晶纤维素、甘露醇和无水磷酸氢钙。所述填充剂在所述药物组合物中的质量百分比可为本领域常规，较佳地为50.00％-90.00％，更佳地为60.00％-90.00％，例如可为66.85％、70.50％、74.58％、77.75％、80.00％、80.04％、80.08％、81.36％、81.70％、81.81％或83.38％。
本发明中，所述崩解剂可为本领域常规使用的崩解剂，较佳地为交联聚维酮和/或低取代羟丙纤维素。所述崩解剂在所述药物组合物中的质量百分比可为本领域常规，较佳地为1.00％-30.00％，更佳地为3.00％-25.00％，例如可为4.46％、4.90％、4.92％、5.00％、6.00％、7.18％、10.00％、12.50％、14.00％或22.00％。
本发明中，所述药物组合物还可按本领域常规包含矫味剂，所述矫味剂可为本领域常规使用的矫味剂，例如可为：阿司巴坦、三氯蔗糖、木糖醇、果糖、甜蜜素、糖精钠、安赛蜜、甜叶菊类提取物和香精中的一种或多种，且所述香精指的是口服固体制剂用的香精；较佳地为三氯蔗糖、果糖、香精、木糖醇、阿司巴坦、糖精钠、甜蜜素、菊糖苷和安赛蜜中的一种或多种。上述技术方案中提及的矫味剂在服用后均不会增加血糖，故不会增加患有糖尿病的勃起功能障碍患者的血糖升高的风险。所述矫味剂在所述药物组合物中的质量百分比可为本领域常规，较佳地为1.00％-10.00％，更佳地为2.00％-8.00％，例如可为1.00％、1.58％、3.88％、4.85％、4.87％、5.10％、5.86％、6.50％、7.42％、7.70％或10.00％。
本发明中，所述药物组合物还可按本领域常规包含润滑剂，所述润滑剂可为本领域常规使用的润滑剂如：硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、PEG4000和胶态二氧化硅中的一种或多种，较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种或多种。所述润滑剂在所述药物组合物中的质量百分比可为本领域常规，较佳地为0.50％-10.00％，更佳地为1.00％-8.00％，例如可为0.50％、0.80％、1.00％、1.70％、1.82％、2.31％或3.00％。
本发明中，所述药物组合物可包括如下质量分数的各组分：1.00％-10.00％的所述活性成分、50.00％-90.00％的所述填充剂、1.00％-30.00％的所述崩解剂、1.00％-10.00％的所述矫味剂和0.50％-10.00％的所述润滑剂。
较佳地，所述药物组合物包括如下质量分数的各组分：5.00-8.00％的所述活性成分、60.00％-90.00％的所述填充剂、3.00％-25.00％的所述崩解剂、1.00％-8.00％的所述矫味剂和1.00％-8.00％的所述润滑剂。
更佳地，所述药物组合物包括如下质量分数的各组分：5.00％-6.58％的所述活性成分、66.85％-83.38％的所述填充剂、4.46％-22.00％的所述崩解剂、1.00％-10.00％的所述矫味剂和0.50％-3.00％的所述润滑剂；
本发明中，所述药物组合物可由如下质量分数的各组分组成：1.00％-10.00％的所述活性成分、50.00％-90.00％的所述填充剂、1.00％-30.00％的所述崩解剂、1.00％-10.00％的所述矫味剂和0.50％-10.00％的所述润滑剂。
较佳地，所述药物组合物由如下质量分数的各组分组成：5.00-8.00％的所述活性成分、60.00％-90.00％的所述填充剂、3.00％-25.00％的所述崩解剂、1.00％-8.00％的所述矫味剂和1.00％-8.00％的所述润滑剂。
更佳地，所述药物组合物由如下质量分数的各组分组成：5.00％-6.58％的所述活性成分、66.85％-83.38％的所述填充剂、4.46％-22.00％的所述崩解剂、1.00％-10.00％的所述矫味剂和0.50％-3.00％的所述润滑剂。
本发明中，较佳地，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇，所述崩解剂为交联聚维酮。
其中，较佳地，所述填充剂中甘露醇与微晶纤维素的质量比为3.14-6.46，更佳地为3.69、5.40或6.33。
其中，较佳地，当所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇，所述崩解剂为交联聚维酮时，所述药物组合物中的润滑剂为胶态二氧化硅，所述药物组合物中的矫味剂为果糖。上述技术方案中提及的辅料在服用后均不会增加血糖，故不会增加患有糖尿病的勃起功能障碍患者的血糖升高的风险。
本发明中，较佳地，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇和无水磷酸氢钙，所述崩解剂为交联聚维酮。
其中，较佳地，所述填充剂中甘露醇与微晶纤维素的质量比为3.14-6.46，更佳地为3.69、5.40或6.33，且所述填充剂中甘露醇与无水磷酸氢钙的质量比为16.33-28。
其中，较佳地，当所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇和无水磷酸氢钙，所述崩解剂为交联聚维酮时，所述药物组合物中的矫味剂为木糖醇。上述技术方案中提及的辅料在服用后均不会增加血糖，故不会增加患有糖尿病的勃起功能障碍患者的血糖升高的风险。
在本发明一较佳实施方式中，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.92％盐酸伐地那非三水合物、10.00％微晶纤维素、64.58％甘露醇、10.00％低取代羟丙纤维素、0.50％三氯蔗糖、3.00％果糖、3.00％香精、2.50％胶态二氧化硅和0.50％硬脂酸镁。
在本发明一较佳实施方式中，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.00％盐酸伐地那非、30.00％微晶纤维素、40.50％山梨醇、14.00％交联聚维酮、6.50％木糖醇、0.50％阿司巴坦、3.00％香精和0.50％十二烷基硫酸镁。
在本发明一较佳实施方式中，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：6.58％盐酸伐地那非三水合物、50.00％微晶纤维素、20.00％山梨醇、10.00％无水磷酸氢钙、5.00％交联聚维酮、6.92％木糖醇、0.50％香精和1.00％硬脂酸镁。
在本发明一较佳实施方式中，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.55％盐酸伐地那非、75.75％甘露醇、2.00％无水磷酸氢钙、6.00％交联聚维酮、1.00％糖精钠、5.20％木糖醇、1.50％香精和3.00％硬脂富马酸纳。
在本发明一较佳实施方式中，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.92％盐酸伐地那非三水合物、62.28％淀粉、8.90％糊精、8.90％蔗糖、12.50％低取代羟丙纤维素、0.50％安赛蜜、0.50％香精、0.25％微粉硅胶和0.25％硬脂酸镁。
在本发明一较佳实施方式中，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.92％盐酸伐地那非三水合物、50.00％乳糖、31.70％预胶化淀粉、10.00％低取代羟丙纤维素、1.00％菊糖苷、0.58％香精、0.30滑石粉和0.50％硬脂酸镁。
在本发明一较佳实施方式中，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：6.58％盐酸伐地那非三水合物、70.36％甘露醇、13.02％微晶纤维素、4.46％交联聚维酮、2.88％果糖、0.50％香精、0.50％阿司巴坦、1.20％胶态二氧化硅和0.50％硬脂酸镁。
在本发明一较佳实施方式中，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：6.58％盐酸伐地那非三水合物、61.70％甘露醇、19.66％微晶纤维素、4.90％交联聚维酮、4.35％果糖、0.50％香精、1.81％胶态二氧化硅和0.50％PEG4000。
在本发明一较佳实施方式中，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.55％盐酸伐地那非、56.00％甘露醇、8.85％微晶纤维素、2.00％无水磷酸氢钙、22.00％交联聚维酮、1.50％香精、2.60％木糖醇、1.00％甜蜜素和0.50％硬脂酸镁。
在本发明一较佳实施方式中，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.92％盐酸伐地那非、60.08％甘露醇、16.28％微晶纤维素、3.68％无水磷酸氢钙、7.18％交联聚维酮、4.78％木糖醇、0.58％三氯蔗糖、0.50％香精和1.00％硬脂富马酸钠。
在本发明一较佳实施方式中，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：6.58％盐酸伐地那非三水合物、62.44％甘露醇、19.77％微晶纤维素、4.92％交联聚维酮、4.37％果糖、0.50％香精和1.82％胶态二氧化硅。
在本发明一较佳实施方式中，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.92％盐酸伐地那非、60.08％甘露醇、16.28％微晶纤维素、3.68％无水磷酸氢钙、7.18％交联聚维酮、4.78％木糖醇、0.58％菊糖苷、0.50％香精和1.00％硬脂富马酸钠。
本发明还提供一种口崩片，所述口崩片包含前述的药物组合物。其中，较佳地，所述药物组合物的总质量为5mg-20mg，更佳地为10mg。
本发明还提供一种口崩片的制备方法，所述制备方法可为本领域常规的制备方法，例如将所述药物组合物的粉末进行直接压片(直压法)即可；或者，将所述药物组合物的粉末经干法制粒后再压片即可。上述两种制备方法的工艺简单，涉及的生产设备较为常见，生产成本投入较少。
本发明还提供一种前述的药物组合物在制备治疗男性勃起功能障碍的药物中的应用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供一种含盐酸伐地那非的药物组合物、口崩片及其制备、应用。本发明所使用活性成分的D90粒径不必控制在40μm以下，其D90粒径范围在45-180μm即可，如此可减少活性成分微粉化所需的能耗，同时能降低由于活性成分与各辅料粒径差距大而导致生产过程中分层、含量均匀度不合格的风险。由本发明的药物组合物和制备方法制得的口崩片的崩解时限仅15s左右以内，比对照药品更快崩解完全，崩解效果更优。本发明优选的辅料，可溶性好，在崩解后几乎完全溶解，几乎无助剂残留在溶出仪、崩解仪内，在口腔内也能溶解完全，无砂砾感，口感好。
附图说明
图1为对照药品与实施例1的溶出曲线。
图2为对照药品与实施例2的溶出曲线。
图3为对照药品与实施例3的溶出曲线。
图4为对照药品与实施例4的溶出曲线。
图5为对照药品与实施例5的溶出曲线。
图6为对照药品与实施例6的溶出曲线。
图7为对照药品与实施例7的溶出曲线。
图8为对照药品与实施例8的溶出曲线。
图9为对照药品与实施例9的溶出曲线。
图10为对照药品与实施例10的溶出曲线。
图11为对照药品与实施例11的溶出曲线。
图12为对照药品与实施例12的溶出曲线。
图13为对照药品与对比例1的溶出曲线。
图14为对照药品与对比例2的溶出曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，对照药品的商品名为规格为10mg，生产厂家为拜耳医药保健有限公司。
下述各实施例中制得的口崩片的规格均为10mg。
下述各实施例中，D90粒径在马尔文激光粒度分析仪上检测获得，设备型号为Mastersizer 3000，光源为633nm高稳定氦-氖激光器，检测方法为干法。
下述表1罗列的是本发明的实施例中口崩片的考察指标及测试方法。
表1各口崩片实施例的考察指标及测试方法
表1中，含量均匀度的限度中，A为10片口崩片的平均百分含量与100之差的绝对值，S为10片药物含量的标准差。
实施例1
制备方法：
将盐酸伐地那非三水合物过80目筛，甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、果糖、香精、三氯蔗糖均过60目筛，硬脂酸镁、胶态二氧化硅过30目筛备用。依次按处方量称取微晶纤维素、盐酸伐地那非三水合物(其D90粒径为45μm)、三氯蔗糖、果糖、香精，置于V型混合机或万向混合机预混5分钟。再依次加入处方量低取代羟丙纤维素、甘露醇混合15min。置物料于干法制粒机料斗中制粒，制得的颗粒转移至混合机中，加入处方量胶态二氧化硅、硬脂酸镁总混3min。混合均匀后压片，制成的片剂不包衣。其中，干法制粒时压轮压力为30-50bar，螺旋杆转速为30-45rpm，压片时主压为4-8kN，浅凹型圆形冲。按照所述测试方法对该片剂进行测试，结果见表2、表3和图1。
实施例2
制备方法：
将盐酸伐地那非过80目筛，微晶纤维素、山梨醇、木糖醇、交联聚维酮、阿司巴坦、香精均过60目筛，十二烷基硫酸镁过30目筛备用。依次按处方量称取1/2微晶纤维素、木糖醇、盐酸伐地那非(其D90粒径为105μm)、阿司巴坦、香精、交联聚维酮，置V型混合机或万向混合机预混5分钟。再依次加入处方量剩余1/2微晶纤维素、山梨醇混合15min。加入处方量十二烷基硫酸镁总混3min。混合均匀后直接压片，制成的片剂不包衣。其中，压片参数与实施例1一致，浅凹型圆形冲。按照所述测试方法对该片剂进行测试，结果见表2、表3和图2。
实施例3
制备方法：
将盐酸伐地那非三水合物过80目筛，微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联聚维酮、山梨醇、木糖醇、香精均过60目筛，硬脂酸镁过30目筛备用。依次按处方量称取山梨醇、盐酸伐地那非三水合物(其D90粒径为45μm)、木糖醇、香精、交联聚维酮、无水磷酸氢钙，置V型混合机或万向混合机预混5分钟。再加入处方量微晶纤维素混合15min。置物料于干法制粒机料斗中制粒，制得的颗粒转移至混合机中，加入处方量硬脂酸镁总混3min。混合均匀后压片，制成的片剂不包衣。其中，干法制粒和压片参数均与实施例1一致，浅凹型圆形冲。按照所述测试方法对该片剂进行测试，结果见表2、表3和图3。
实施例4
制备方法：
将盐酸伐地那非过80目筛，甘露醇、无水磷酸氢钙、交联聚维酮、糖精钠、木糖醇、香精均过60目筛，硬脂富马酸钠过30目筛备用。依次按处方量称取1/3甘露醇、交联聚维酮、糖精钠、盐酸伐地那非(其D90粒径为105μm)、木糖醇、无水磷酸氢钙、香精，置V型混合机或万向混合机预混5分钟。再加入处方量剩余2/3甘露醇混合15min。加入处方量硬脂富马酸钠总混3min。混合均匀后直接压片，制成的片剂不包衣。其中，压片参数与实施例2一致，浅凹型圆形冲。按照所述测试方法对该片剂进行测试，结果见表2、表3和图4。
实施例5
制备方法：
将盐酸伐地那非三水合物过80目筛，淀粉、糊精、蔗糖、低取代羟丙纤维素、安赛蜜、香精均过60目筛，微粉硅胶、硬脂酸镁过30目筛备用。依次按处方量称取处方量的糊精、安赛蜜、盐酸伐地那非三水合物(其D90粒径为45μm)、香精、蔗糖、低取代羟丙纤维素，置V型混合机或万向混合机预混5分钟。再加入处方量低取代羟丙纤维淀粉混合15min，加入处方量微粉硅胶、硬脂酸镁总混3min。物料转移至压片机直接压片，制成的片剂不包衣。其中，压片参数与实施例2一致，浅凹型圆形冲。按照所述测试方法对该片剂进行测试，结果见表2、表3和图5。
实施例6
制备方法：
将盐酸伐地那非三水合物过80目筛，乳糖、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、菊糖苷、香精均过60目筛，滑石粉、硬脂酸镁过30目筛备用。依次按处方量称取1/2预胶化淀粉、盐酸伐地那非三水合物(其D90粒径为180μm)、低取代羟丙纤维素、菊糖苷、香精，置V型混合机或万向混合机预混5分钟。再依次加入处方量剩余1/2预胶化淀粉、乳糖混合15min，加入处方量滑石粉、硬脂酸镁总混3min。物料转移至压片机直接压片，制成的片剂不包衣。其中，压片参数与实施例2一致，浅凹型圆形冲。按照所述测试方法对该片剂进行测试，结果见表2、表3和图6。
实施例7
制备方法：
将盐酸伐地那非三水合物过80目筛，甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、果糖、阿司巴坦、香精均过60目筛，胶态二氧化硅、硬脂酸镁过30目筛备用。依次按处方量微晶纤维素、盐酸伐地那非三水合物(其D90粒径为45μm)、交联聚维酮、果糖、阿司巴坦、香精，置V型混合机或万向混合机预混5分钟。再依次加入处方量甘露醇混合15min，加入处方量胶态二氧化硅、硬脂酸镁总混3min。物料转移至压片机直接压片，制成的片剂不包衣。其中，压片参数与实施例2一致，浅凹型圆形冲。按照所述测试方法对该片剂进行测试，结果见表2、表3和图7。
实施例8
制备方法：
将盐酸伐地那非三水合物过80目筛，甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、果糖、香精过60目筛，胶态二氧化硅、PEG4000(聚乙二醇4000)过30目筛备用。依次按处方量称取微晶纤维素、盐酸伐地那非三水合物(其D90粒径为105μm)、交联聚维酮、果糖、香精，置V型混合机或万向混合机预混5分钟。再加入甘露醇混合15min，加入处方量胶态二氧化硅、PEG4000总混3min。物料转移至压片机直接压片，制成的片剂不包衣。其中，压片参数与实施例2一致，浅凹型圆形冲。按照所述测试方法对该片剂进行测试，结果见表2、表3和图8。
实施例9
制备方法：
将盐酸伐地那非过80目筛，甘露醇、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联聚维酮、木糖醇、甜蜜素、香精过60目筛，硬脂酸镁过30目筛备用。依次按处方量称取1/2甘露醇、盐酸伐地那非(其D90粒径为105μm)、无水磷酸氢钙、木糖醇、甜蜜素、香精，置V型混合机或万向混合机预混5分钟。再依次加入处方量剩余1/2甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮混合15min，加入处方量硬脂酸镁总混3min。物料转移至压片机直接压片，制成的片剂不包衣。其中，压片参数与实施例2一致，浅凹型圆形冲。按照所述测试方法对该片剂进行测试，结果见表2、表3和图9。
实施例10
制备方法：
将盐酸伐地那非过80目筛，甘露醇、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联聚维酮、木糖醇、三氯蔗糖、香精过60目筛，硬脂富马酸纳过30目筛备用。依次按处方量称取微晶纤维素、无水磷酸氢钙、盐酸伐地那非(其D90粒径为105μm)、交联聚维酮、三氯蔗糖、香精、木糖醇，置V型混合机或万向混合机预混5分钟。加入处方量甘露醇，混合15分钟。加入处方量硬脂富马酸钠总混3min。物料转移至压片机直接压片，制成的片剂不包衣。其中，压片参数与实施例2一致，浅凹型圆形冲。按照所述测试方法对该片剂进行测试，结果见表2、表3和图10。
实施例11
制备方法：
将盐酸伐地那非三水合物过80目筛，甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、果糖、香精过60目筛，胶态二氧化硅过30目备用。依次按处方量称取1/2甘露醇、微晶纤维素、盐酸伐地那非三水合物(其D90粒径为180μm)、交联聚维酮、果糖、香精、剩余的1/2甘露醇，置V型混合机或万向混合机混合15分钟。加入处方量胶态二氧化硅总混3min，物料转移至压片机直接压片，制成的片剂不包衣。其中，压片参数与实施例2一致，浅凹型圆形冲。按照所述测试方法对该片剂进行测试，结果见表2、表3和图11。
实施例12
制备方法：
将盐酸伐地那非过80目筛，甘露醇、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联聚维酮、木糖醇、菊糖苷、香精过60目筛，硬脂富马酸钠过30目筛备用。依次按处方量称取1/2甘露醇、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联聚维酮、盐酸伐地那非(其D90粒径为105μm)、木糖醇、菊糖苷、香精、剩余的1/2甘露醇，置V型混合机或万向混合机预混15分钟。加入处方量硬脂富马酸钠总混3min。物料转移至压片机直接压片，制成的片剂不包衣。其中，压片参数与实施例2一致，浅凹型圆形冲。按照所述测试方法对该片剂进行测试，结果见表2、表3和图12。
对比例1
活性成分D90粒径为20μm，其余同实施例11。结果见表2、表3和图13。
对比例2
活性成分D90粒径为250μm，其余同实施例10。结果见表2、表3和图14。
效果实施例1
效果实施例1为实施例1-10与参比制剂的溶出曲线结果。各实施例所得片剂及参比制剂的溶出曲线采用Ch.P 2015版4部0512溶出度与释放度测定法二法(桨法)及FDA公布的盐酸伐地那非口崩片的溶出条件，使用Symphony 7100型溶出仪测定口崩片的溶出曲线(美国Distek公司生产)，溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液；溶出体积900mL；搅拌速度为50rpm；取样时间分别为5min、10min、15min、20min、30min。各时间点的样品均采用高效液相色谱法检测。
表2各实施例与对照药品溶出曲线结果汇总表
效果实施例2
效果实施例2为实施例1-10与参比制剂6个月加速稳定性结果。
对各实施例所得片剂进行稳定性试验，考察含量测定、有关物质、溶出度、崩解时限、含量均匀度等指标，并与对照品比较，试验条件为温度：40℃，湿度：75±5％RH。
使用KBF720型稳定性箱对口崩片稳定性加速试验进行放样以供测定(德国Binder公司生产)。
本发明制得的片剂采用Ch.P 2015版4部9001溶出度二法高效液相色谱法对含量测定、有关物质、含量均匀度(0941含量均匀度检查法)、溶出曲线进行测定；使用e2695型高效液相色谱仪配置DAD检测器测定口崩片的含量、有关物质、含量均匀度等(美国Waters公司生产)。色谱条件如下：缓冲盐：醋酸铵溶液；有机相：乙腈；检测波长：245nm；流速：1.5mL/min；柱温：40℃；进样量：5μm。
表3各实施例的稳定性试验结果(40℃，75±5％RH)
注：以上各实施例均置加速稳定性试验条件(40℃，75±5％RH)下后检测；溶出度的限度为15min内溶出量大于等于85％；有关物质检测项下，杂质A、B为工艺杂质，杂质C为代谢杂质，杂质总和限度为≤1.0％；含量均匀度限度为A+2.2S≤L，其中A为每一个单剂量以标示量100的相对含量与平均含量的绝对值S标准差计算公式为
由以上结果可知，采取实施例1-12制备的口崩片均符合各项指标，尤其可使口崩片在30s内快速崩解，有效地抑制了药效成分的降解而导致杂质的增加，也能有效地规避含量均匀度不合格导致的安全性风险。
除实施例5、6外，本发明的其余实施例采用的各助剂经口服后在人体内均不会增加血糖。由此可知，将这些实施例的口崩片用于患糖尿病的勃起功能障碍患者，安全性高。
实施例11、12的制备方法如下：将活性成分和除润滑剂之外的各辅料混匀，再加入润滑剂进行总混。实施例11和实施例12的口崩片，除含量均匀度勉强合格外，其他检测项均合格。上述实验结果表明，采用该制备方法也能很好的控制质量风险，而采用实施例1-10的制备方法则能更好的控制质量风险。
此处需要说明的是，2015版《中华人民共和国药典》(Ch.P2015版)4部0921崩解时限检查法中对口崩片的崩解时限的限度要求是60s以内，原研产品的崩解时限大约是20s左右，本发明的口崩片的崩解时限大约在15s以内，满足＜30s的要求，且本发明的口崩片和原研的口崩片崩解后吊篮中均无辅料残留。
根据表2和表3可知，对于对比例1来说，活性成分的D90粒径＜粒径保护范围下限45μm，各项指标均能合格。然而，该方案的缺陷在于，活性成分的D90粒径较小，进行微粉化所需的能耗较高，不经济，不环保。
根据表2和表3可知，对于对比例2来说，活性成分的D90粒径＞粒径保护范围上限180μm，活性成分粒径太大，混合不均匀风险很高，从而导致含量均匀度不合格，即临床安全性、有效性风险较大。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (11)

1.一种含盐酸伐地那非的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括活性成分、填充剂和崩解剂，其中，所述活性成分为盐酸伐地那非或盐酸伐地那非三水合物，所述活性成分的D90粒径为45-180μm。
2.如权利要求1所述的含盐酸伐地那非的药物组合物，其特征在于，
所述活性成分的最大粒径≤180μm；
和/或，所述活性成分的D90粒径为45-150μm，较佳地为105μm；
和/或，所述活性成分在所述药物组合物中的质量百分比为1.00％-10.00％，较佳地为5.00％-8.00％，更佳地为5.00％、5.55％、5.92％或6.58％。
3.如权利要求1所述的含盐酸伐地那非的药物组合物，其特征在于，
所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、预胶化淀粉、无水磷酸钙、蔗糖和乳糖中的一种或多种，较佳地为微晶纤维素和甘露醇，更佳地为微晶纤维素、甘露醇和无水磷酸氢钙；
和/或，所述填充剂在所述药物组合物中的质量百分比为50.00％-90.00％，较佳地为60.00％-90.00％，更佳地为66.85％、70.50％、74.58％、77.75％、80.00％、80.04％、80.08％、81.36％、81.70％、81.81％或83.38％。
4.如权利要求1所述的含盐酸伐地那非的药物组合物，其特征在于，
所述崩解剂为交联聚维酮和/或低取代羟丙纤维素；
和/或，所述崩解剂在所述药物组合物中的质量百分比为1.00％-30.00％，较佳地为3.00％-25.00％，更佳地为4.46％、4.90％、4.92％、5.00％、6.00％、7.18％、10.00％、12.50％、14.00％或22.00％。
5.如权利要求1-4任一项所述的含盐酸伐地那非的药物组合物，其特征在于，
所述药物组合物还包含矫味剂，所述矫味剂较佳地为阿司巴坦、三氯蔗糖、木糖醇、果糖、甜蜜素、糖精钠、安赛蜜、甜叶菊类提取物和香精中的一种或多种，更佳地为三氯蔗糖、果糖、香精、木糖醇、阿司巴坦、糖精钠、甜蜜素、菊糖苷和安赛蜜中的一种或多种；
和/或，所述矫味剂在所述药物组合物中的质量百分比为1.00％-10.00％，较佳地为2.00％-8.00％，更佳地为1.00％、1.58％、3.88％、4.85％、4.87％、5.10％、5.86％、6.50％、7.42％、7.70％或10.00％；
和/或，所述药物组合物还包含润滑剂，所述润滑剂较佳地为硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、PEG4000和胶态二氧化硅中的一种或多种，更佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种或多种；
和/或，所述润滑剂在所述药物组合物中的质量百分比为0.50％-10.00％，较佳地为1.00％-8.00％，更佳地为0.50％、0.80％、1.00％、1.70％、1.82％、2.31％或3.00％。
6.如权利要求5所述的含盐酸伐地那非的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如下质量分数的各组分：1.00％-10.00％的所述活性成分、50.00％-90.00％的所述填充剂、1.00％-30.00％的所述崩解剂、1.00％-10.00％的所述矫味剂和0.50％-10.00％的所述润滑剂；较佳地，所述药物组合物包括如下质量分数的各组分：5.00-8.00％的所述活性成分、60.00％-90.00％的所述填充剂、3.00％-25.00％的所述崩解剂、1.00％-8.00％的所述矫味剂和1.00％-8.00％的所述润滑剂；更佳地，所述药物组合物包括如下质量分数的各组分：5.00％-6.58％的所述活性成分、66.85％-83.38％的所述填充剂、4.46％-22.00％的所述崩解剂、1.00％-10.00％的所述矫味剂和0.50％-3.00％的所述润滑剂；
或者，所述药物组合物由如下质量分数的各组分组成：1.00％-10.00％的所述活性成分、50.00％-90.00％的所述填充剂、1.00％-30.00％的所述崩解剂、1.00％-10.00％的所述矫味剂和0.50％-10.00％的所述润滑剂；较佳地，所述药物组合物由如下质量分数的各组分组成：5.00-8.00％的所述活性成分、60.00％-90.00％的所述填充剂、3.00％-25.00％的所述崩解剂、1.00％-8.00％的所述矫味剂和1.00％-8.00％的所述润滑剂；更佳地，所述药物组合物由如下质量分数的各组分组成：5.00％-6.58％的所述活性成分、66.85％-83.38％的所述填充剂、4.46％-22.00％的所述崩解剂、1.00％-10.00％的所述矫味剂和0.50％-3.00％的所述润滑剂。
7.如权利要求6所述的含盐酸伐地那非的药物组合物，其特征在于，
所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇，所述崩解剂为交联聚维酮；
其中，较佳地，所述填充剂中甘露醇与微晶纤维素的质量比为3.14-6.46，更佳地为3.69、5.40或6.33；
其中，较佳地，当所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇，所述崩解剂为交联聚维酮时，所述药物组合物中的润滑剂为胶态二氧化硅，所述药物组合物中的矫味剂为果糖；
或者，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇和无水磷酸氢钙，所述崩解剂为交联聚维酮；
其中，较佳地，所述填充剂中甘露醇与微晶纤维素的质量比为3.14-6.46，更佳地为3.69、5.40或6.33，且所述填充剂中甘露醇与无水磷酸氢钙的质量比为16.33-28；
其中，较佳地，当所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇和无水磷酸氢钙，所述崩解剂为交联聚维酮时，所述药物组合物中的矫味剂为木糖醇。
8.如权利要求1所述的含盐酸伐地那非的药物组合物，其特征在于，
所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.92％盐酸伐地那非三水合物、10.00％微晶纤维素、64.58％甘露醇、10.00％低取代羟丙纤维素、0.50％三氯蔗糖、3.00％果糖、3.00％香精、2.50％胶态二氧化硅和0.50％硬脂酸镁；
或者，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.00％盐酸伐地那非、30.00％微晶纤维素、40.50％山梨醇、14.00％交联聚维酮、6.50％木糖醇、0.50％阿司巴坦、3.00％香精和0.50％十二烷基硫酸镁；
或者，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：6.58％盐酸伐地那非三水合物、50.00％微晶纤维素、20.00％山梨醇、10.00％无水磷酸氢钙、5.00％交联聚维酮、6.92％木糖醇、0.50％香精和1.00％硬脂酸镁；
或者，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.55％盐酸伐地那非、75.75％甘露醇、2.00％无水磷酸氢钙、6.00％交联聚维酮、1.00％糖精钠、5.20％木糖醇、1.50％香精和3.00％硬脂富马酸纳；
或者，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.92％盐酸伐地那非三水合物、62.28％淀粉、8.90％糊精、8.90％蔗糖、12.50％低取代羟丙纤维素、0.50％安赛蜜、0.50％香精、0.25％微粉硅胶和0.25％硬脂酸镁；
或者，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.92％盐酸伐地那非三水合物、50.00％乳糖、31.70％预胶化淀粉、10.00％低取代羟丙纤维素、1.00％菊糖苷、0.58％香精、0.30滑石粉和0.50％硬脂酸镁；
或者，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：6.58％盐酸伐地那非三水合物、70.36％甘露醇、13.02％微晶纤维素、4.46％交联聚维酮、2.88％果糖、0.50％香精、0.50％阿司巴坦、1.20％胶态二氧化硅和0.50％硬脂酸镁；
或者，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：6.58％盐酸伐地那非三水合物、61.70％甘露醇、19.66％微晶纤维素、4.90％交联聚维酮、4.35％果糖、0.50％香精、1.81％胶态二氧化硅和0.50％PEG4000；
或者，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.55％盐酸伐地那非、56.00％甘露醇、8.85％微晶纤维素、2.00％无水磷酸氢钙、22.00％交联聚维酮、1.50％香精、2.60％木糖醇、1.00％甜蜜素和0.50％硬脂酸镁；
或者，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.92％盐酸伐地那非、60.08％甘露醇、16.28％微晶纤维素、3.68％无水磷酸氢钙、7.18％交联聚维酮、4.78％木糖醇、0.58％三氯蔗糖、0.50％香精和1.00％硬脂富马酸钠；
或者，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：6.58％盐酸伐地那非三水合物、62.44％甘露醇、19.77％微晶纤维素、4.92％交联聚维酮、4.37％果糖、0.50％香精和1.82％胶态二氧化硅；
或者，所述药物组合物由下述质量分数的各组分组成：5.92％盐酸伐地那非、60.08％甘露醇、16.28％微晶纤维素、3.68％无水磷酸氢钙、7.18％交联聚维酮、4.78％木糖醇、0.58％菊糖苷、0.50％香精和1.00％硬脂富马酸钠。
9.一种口崩片，其特征在于，所述口崩片包含如权利要求1-8任一项所述的药物组合物；其中，较佳地，所述药物组合物的总质量为5mg-20mg，更佳地为10mg。
10.一种口崩片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将如权利要求1-8任一项所述的药物组合物的粉末直接压片即可；
或者，将如权利要求1-8任一项所述的药物组合物的粉末经干法制粒后再压片即可。
11.一种药物组合物在制备治疗男性勃起功能障碍的药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物由活性成分、填充剂和崩解剂组成，其中，所述活性成分为盐酸伐地那非或盐酸伐地那非，所述活性成分的D90粒径为45-180μm；
其中，较佳地，所述活性成分的最大粒径同权利要求2所述；
其中，较佳地，所述活性成分的D90粒径同权利要求2所述；
其中，较佳地，所述活性成分在所述药物组合物中的质量百分比同权利要求2所述；
其中，较佳地，所述填充剂的种类同权利要求3所述；
其中，较佳地，所述填充剂在所述药物组合物中的质量百分比同权利要求3所述；
其中，较佳地，所述崩解剂的种类同权利要求4所述；
其中，较佳地，所述崩解剂在所述药物组合物中的质量百分比同权利要求4所述。
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